17-perfluoralkylierte Verbindungen der Estran-und 13-Ethyl-Gonan-Reihe sind bekannt.

17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-estr-4-en-3-on, 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-estr-4, 9- dien-3-on und 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-estr-4, 9,11-trien-3-on, 13-Ethyl-17ß- hydroxy-17a-trifluormethyl-gon-4-en-3-on, 13-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-trifluormethyl-gon- 4,9-dien-3-on und 13-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-trifluormethyl-gon-4, 9,11-trien-3-on wurden in Sci. China, Ser. B : Chem. (1997), 40 (3), 294-301, CN 94-11218 bzw. Bioorg. Med.

Chem. Lett. (1995), 5 (17), 1899-1902 beschrieben. Die Verbindungen sollen gestagene Aktivität aufweisen. 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-androst-4-en-3-on ist als Zwischenprodukt in WO 9313122 beschrieben. 17-Pentafluorethylalkylierte-Steroide der Estran-bzw. Androstanreihe sind bisher nicht bekannt.

Die vorliegende Erfindung stellt 17a-Fluoralkylsteroide der allgemeinen Formel (I) bereit R2 Ri t STEROID worin R1 für eine C14-Alkylgruppe, R2 rür eine Hydroxygruppe, eine Gruppe OC (O)-R20 oder OR21 steht, wobei R20 und R eine C112-Alkylgruppe, eine C3-8-Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aryl-C14- Alkylgruppe bedeuten, R3 für einen Rest der Formel CnFmHo, wobei n=1, 2,3,4,5 oder 6, m > 1 und m+o = 2n+1 ist, R4 und R5 jeweils für ein Wasserstoffatom, gemeinsam für eine Doppelbindung oder eine Methylenbrücke, R5 und R6 je für ein Wasserstoffatom, gemeinsam für eine Doppelbindung oder eine Methylenbrücke, STEROID für ein steroidales ABC-Ringsystem der Teilformeln A, B, C, D, E und F stehen :

wobei sich in A und C in 1,2-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung und sich in B in 8,9 Stellung und 11,12 Stellung eine oder zwei zusätzliche Doppelbindungen befinden können, R7 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, X ein Sauerstoffatom, zwei Wasserstoffatome oder eine Hydroxyiminogruppe bedeutet, R8 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-oder Ethylgruppe bedeutet, R9 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet oder gemeinsam mit RIO für eine Doppelbindung steht, R10 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Methyl-oder Ethylgruppe bedeutet oder gemeinsam mit R9 für eine Doppelbindung steht, R11 ein Wasserstoffatom, eine C14-Alkylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine Hydroxymethylen-oder Formylgruppe bedeutet, R12 ein Wasserstoffatom, eine C14-Alkylgruppe oder eine Nitrilgruppe bedeutet, R11 und R12 neben den vorstehend genannten Bedeutungen zusammen eine Methylenbrücke bedeuten,

R13 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R7 eine Doppelbindung bedeutet, R14 und R15 zusammen für eine Doppelbindung, einen Oxiranring, einen Thiiranring, einen [2,3c] 0xadiazolring, einen [3,2c] Isoxazolring oder einen [3,2c] Pyrazolring stehen, Y für ein Sauerstoff-oder Stickstoffatom steht, wobei die geschlängelten Linien an R7, R8, R11 R, R13 R und R15 bedeuten, daß diese Substituenten a-oder ß-ständig sein können und die folgenden Verbindungen ausgenommen sind : <BR> <BR> <BR> 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-androst-4-en-3-on<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 17ß-Hydroxy-17α-trifluormethyl-estr-4-en-3-on, 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-estr-4, 9-dien-3-on, 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-estr-4,9,11-trien-3-on, 13-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-trifluormethyl-gon-4-en-3-on, 13-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-trifluormethyl-gon-4, 9-dien-3-on und 13-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-trifluormethyl-gon-4,9,11-trien-3- on.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen androgene Aktivität.

Unter #C1-4-Alkylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Erfindung ein verzweigter oder geradkettiger Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Als Beispiele seien eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-oder tert.-Butylgruppe genannt.

Unter #C1-12-ALkylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Erfindung ein verzweigter oder geradkettiger Alkylrest 1 bis 12 Kohlenstoffatomen verstanden. Als Beispiele seien eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, i-Pentyl-, n- Hexyl-, 2-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutylgruppe, eine Octyl-, Nonyl-, Decyl-oder Undecylgruppe genannt.

Die vorstehend genannte"C3_8-Cycloalkylgruppe"bedeutet erfindungsgemäß eine mono-oder bicyclische Gruppe, wie beispielsweise eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-oder Cyclohexylgruppe.

Unter dem Begriff"Arylgruppe"wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, wie eine Halogenphenylgruppe oder eine Nitrophenylgruppe, oder eine Naphtylgruppe verstanden.

Unter dem Begriff"Aryl-C-4-Alkylgruppe"wird im Sinne der vorliegenden Anmeldung ein mit einem Arylrest substituierter Alkylrest, die zusammen 7 bis 15 Kohlenstoffatomen aufweisen, verstanden, wobei der Arylrest weitere Substituenten, wie beispielsweise ein Halogenatom tragen kann. Beispiele sind eine freie oder aromatisch substituierte Benzylgruppe, wie eine Benzylgruppe oder eine Halogenbenzylgruppe.

Unter dem Begriff"Halogenatom"wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder lodatom verstanden.

Der Rest der Formel CnFmHo, wobei n=1, 2,3,4,5 oder 6, m > 1 und m+o = 2n+1 ist, kann ein verzweigter oder geradkettiger Fluoralkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, wobei Beispiele eine Trifluormethyl-, Pentafluorethyl-, Heptafluor-n-propyl-oder Heptafluor-iso-propylgruppe sind, wobei eine Trifluormethyl-oder Pentafluorethylgruppe erfindungsgemäß bevorzugt sind.

Wenn STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel A steht, bedeutet R7 vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Hydroxygruppe, R10 vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und R9 vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom.

Wenn STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel B steht, bedeutet R7 vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Hydroxygruppe und R8 vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.

Wenn STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel C steht, bedeutet R7 vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Hydroxygruppe und R" vorzugsweise eine Hydroxymethylengruppe oder eine Formylgruppe oder R11 und R12 stehen zusammen für eine Doppelbindung.

Wenn STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel D steht, bedeutet R7 vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Hydroxygruppe, R8 vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R13 und R7 bedeuten vorzugsweise zusammen eine Doppelbindung und Y bedeutet vorzugsweise ein Sauerstoffatom.

Wenn STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel E steht, bedeutet R8 vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R, 4 und R15 stehen vorzugsweise zusammen für einen Thiiranring oder einen [3,2c] Pyrazolring, Wenn STEROID für ein steroidales Ringsystem der Teilformel F steht, bedeutet R vorzugsweise eine C14-Alkylgruppe oder Nitrilgruppe.

R'bedeutet vorzugsweise eine Methylgruppe.

R2 bedeutet vorzugsweise eine Hydroxygruppe, eine Formyloxygruppe, Acetyloxygruppe, Propionyloxygruppe, Butyryloxygruppe, [ (trans-4- Butylcyclohexyl) carbonyl] oxygruppe, Phenylpropionyloxygruppe, iso-Butyryloxygruppe, Heptanyloxygruppe oder Undecanyloxygruppe.

R3 bedeutet vorzugsweise eine Trifluormethylgruppe oder eine Pentafluorethylgruppe.

Besonders bevorzugte 17a-Fluoralkylsteroide sind nachfolgend aufgeführt : 1) 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-7a-methyl-androst-4-en-3-on, 2) 17ß, 4-Dihydroxy-17a-trifluormethyl-androst-4-en-3-on, 3) 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-4-chlor-androst-4-en-3-on, 4) 17ß-Hydroxy-17α-trifluormethyl-4-brom-androst-4-en-3-on, 5) 17ß-Hydroxy-17α,4-bis(trifluormethyl)-androst-4-en-3-on, 6) 17ß, 11 ß-Dihydroxy-17a-trifluormethyl-androst-4-en-3-on, 7) 17ß, 11 ß-Dihydroxy-17a-trifluormethyl-9a-fluor-androst-4-en-3-on, 8) 17ß-Hydroxy-17α-trifluoromethyl-androst-1, 4-dien-3-on, 9) 17ß-Hydroxy-17α-trifluormethyl-4-chloro-androst-1, 4-dien-3-on,

10) 17ß, 4-Dihydroxy-17a-trifluormethyl-androst-1, 4-dien-3-on, 11) 17ß-Hydroxy-17α-trifluormethyl-7α-methyl-androst-1, 4-dien-3-on, 12) 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-7a-methyl-4-chlor-androst-1, 4-dien-3-on, 13) 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-androst-4-en-3-on, 14) 17ß-Hydroxy-17α-pentafluorethyl-7α-emthyl-androst-4-en-3- on, 15) 17ß, 4-Dihydroxy-17a-pentafluorethyl-androst-4-en-3-on, 16) 17ß-Hydroxy-17α-pentafluorethyl-4-chloro-androst-4-en-3-on , 17) 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-4-brom-androst-4-en-3-on, 18) 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-4-trifluormethyl-androst-4- en-3-on, 19) 17ß, 11 ß-Dihydroxy-17a-pentafluorethyl-androst-4-en-3-on, 20) 17ß, 11ß-Dihydroxy-17α-pentafluorethyl-9α-fluoro-androst-4-en- 3-on, 21) 17fß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-androst-1, 4-dien-3-on, 22) 17ß-Hydroxy-17α-pentafluorethyl-4-chlor-androst-1, 4-dien-3-on, 23) 17ß, 4-Dihydroxy-17α-pentafluorethyl-androst-1, 4-dien-3-on, 24) 1773-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-4-trifluormethyl-androst-1, 4-dien-3-on, 25) 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-7a-methyl-androst-1, 4-dien-3-on, 26) 1773-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-7a-methyl-4-chlor-androst-1 , 4-dien-3-on, 27) 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-7a-methyl-estr-4-en-3-on, 28) 17ß, 4-Dihydroxy-17a-trifluormethyl-estr-4-en-3-on, 29) 17ß-Hydroxy-17α-trifluormethyl-4-chlor-estr-4-en-3-on, 30) 17fß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-4-brom-estr-4-en-3-on, 31) 17ß-Hydroxy-17a, 4-bis (trifluormethyl)-estr-4-en-3-on, 32) 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-7a-methyl-estr-4, 9-dien-3-on, 33) 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-7a-methyl-estr-4, 9,11-trien-3-on, 34) 17fß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-estr-4-en-3-on, 35) 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-7a-methyl-estr-4-en-3-on, 36) 17ß, 4-Dihydroxy-17a-pentafluorethyl-estr-4-en-3-on, 37) 17ß-Hydroxy-17α-4-chlor-estr-4-en-3-on, 38) 17ß-Hydroxy-17α-pentafluorethyl-4-brom-estr-4-en-3-on, 39) 17ß-Hydroxy-17α-pentafluorethyl-4-trifluormethyl-estr-4-en -3-on, 40) 17fß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-estr-4, 9-dien-3-on, 41) 17fß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-estr-4, 9,11-trien-3-on,

42) 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-7a-methyl-estr-4, 9-dien-3-on, 43) 17ß-Hydroxy-17α-pentafluorethyl-7α-methyl-estr-4,9,11-tri en-3-on, 44) 13-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-trifluormethyl-4-chlor-gon-4-en-3- on, 45) 13-Ethyl-17ß, 4-dihydroxy-17a-trifluormethyl-gon-4-en-3-on, 46) 13-Ethyl-17fß-hydroxy-17a-trifluormethyl-7a-methyl-gon-4-en -3-on, 47) 13-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-trifluormethyl-7a-methyl-gon-4, 9-dien-3-on, 48) 13-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-trifluormethyl-7a-methyl-gon-4, 9,11-trien-3-on, 49) 13-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-pentafluorethyl-gon-4-en-3-on, 50) 13-Ethyl-17ß-hydroxy-173035-pentafluorethyl-7α-methyl-gon- 4-en-3-on, 51) 13-Ethyl177ß, 4-Dihydroxy-17a-pentafluorethyl-gon-4-en-3-on, 52) 13-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-pentafluorethyl-4-chlor-gon-4-en-3 -on, 53) 13-Ethyl-17ß-hydroxy-17α-pentafluorethyl-4-brom-gon-4-en-3 -on, 54) 13-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-pentafluorethyl-4-trifluormethyl-g on-4-en-3-on, 55) 13-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-pentafluorethyl-gon-4, 9-dien-3-on, 56) 13-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-pentafluorethyl-gon-4, 9,11-trien-3-on, 57) 13-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-pentafluorethyl-7a-methyl-gon-4, 9-dien-3-on, 58) 13-Ethyl-17ß-hydroxy-17a-pentafluorethyl-7a-methyl-gon-4, 9,11-trien-3-on, 59) 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-5a-androstan-3-on, 60) 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-5a-androstan-3-on, 61) 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-7a-methyl-5a-androstan-3-on, 62) 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-7a-methyl-5a-androstan-3-on , 63) 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-2-hydroxymethylen-5a-androst an-3-on, 64) 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-2-hydroxymethylen-5a-andros tan-3-on, 65) 17ß-Hydroxy-17α-trifluroemthyl-2α-methyl-5α-androstan-3- on, 66) 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-2a-methyl-5a-androstan-3-on , 67) 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-1 a-methyl-5a-androstan-3-on, 68) 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-1 a-methyl-5a-androstan-3-on, 69) 17ß-Hydroxy-17α-trifluormethyl-5α-androst-2-en, 70) 17ß-Hydroxy-17α-pentafluorethyl-5α-androst-2-en, 71) 17ß-Hydroxy-17α-trifluormethyl-2-methyl-5α-androst-2-en, 72) 17ß-Hydroxy-17α-pentafluorethyl-2-methyl-5α-androst-2-en, 73) 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-2-cyano-5a-androst-2-en,

74) 17ß-Hydroxy-17α-pentafluoretyl-2-cyano-5α-androst-2-en, 75) 17ß-Hydroxy-17α-trifluormethyl-2-formyl-5α-androst-2-en, 76) 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-2-formyl-5a-androst-2-en, 77) 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl- [2, 3c] oxadiazol-5a-androstan, 78) 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl- [2, 3c] oxadiazol-5a-androstan, 79) 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl- [3, 2c] isoxazol-5a-androstan, 80) 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl- [3, 2c] isoxazol-5a-androstan, 81) 17ß-Hydroxy-17α-trifluormethyl-[3, 2c] pyrazol-5a-androstan, 82) 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl- [3, 2c] pyrazol-5a-androstan, 83) 17fß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-2ß, 3ß-epithio-5a-androstan, 84) 17ß-Hydroxy-17α-pentafluorethyl-2ß,3ß-epithio-5α-andros tan, 85) 17ß-Hydroxy-17α-trifluormethyl-2α,3α-epithio-5α-androst an, 86) 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-2a, 3a--epithio-5a-androstan, 87) 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-2-oxa-5a-androstan-3-on, 88) 17ß-Hydroxy-17α-pentafluorethyl-2-oxa-5α-androstan-3-on, 89) 17ß-Hydroxy-17α-trifluormethyl-5α-androst-1-en-3-on, 90) 1773-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-5a-androst-1-en-3-on, 91) 17fß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-1-methyl-5a-androst-1-en-3- on, 92) 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-1-methyl-5a-androst-1-en-3- on, 93) 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-2-methyl-5a-androst-1-en-3-o n und 94) 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-2-methyl-5a-androst-1-en-3- on.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegeneden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung von 17a-Fluoralkylsteroiden der aligemeinen Formel (I), in dem Verbindungen der allgemeinen Formel (11) 0 o STEROID R6 Re Rs in der R', R4, R5, R6 und STEROID, die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Fluorid mit Perfluoralkyltrialkylsilanen, (Alk) 3SiCnFmHo, oder mit Fluoralkyllithium, LiCnFmHo, bzw. Fluoralkylgrignardreagenzien, ZMgCnFmHo,

umgesetzt werden, wobei n = 1,2,3,4,5 oder 6, m > 1 und m+o = 2n ist, Z ein Chlor-, Brom-oder lodatom ist und Alk ein C14-Alkylrest ist.

Die Einführung der fluorierten 17a-Alkylkette kann durch Addition von (Perfluoralkyl) trimethylsilanen in Gegenwart von Fluorid (Rupperts Reagenz und seine Homologen, J. Org. Chem. 1991,56,984-989) oder durch Addition von Fluoralkyllithium bzw. Fluoralkylgrignardreagenzien an die 17-Oxo-Gruppe der aligemeinen Formel II erfolgen. Die Einführung von 17a-Perfluoralkylketten kann durch Addition von Perfluoralkyllithium an die 17-Oxo-Gruppe der allgemeinen Formel 11 erfolgen (Tetr. Lett.

1985,26,5243 ; J. Org. Chem. 1987,52,2481).

Die in der allgemeinen Formel II genannten Substituenten R4, R5 und R6 werden in den Steroid-D-Ring günstigerweise vor der Einführung der fluorierten 17a-Alkylkette, nach dem Fachmann bekannten Methoden, eingeführt.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 11 mit den Teilstrukturen A bis F kann man sich bekannter Steroidgrundkörper bedienen.

Folgende Steroidgrundkörper können Beispielsweise verwendet werden : Für den Steroidgrundkörper A : Androst-4-en-3, 17-dion und Dehydroepiandrosteron.

Für den Steroidgrundkörper B : 19-Nortestosteron und 3,3-Dimethoxy-estr-5 (10)-17-on (DD 79-213049).

Für die Steroidgrundkörper C, D bzw. E : Epiandrosteron.

Für den Steroidgrundkörper F : 5a-Androst-2-en-17-on aus Epiandrosteron (US-A- 3,098,851).

Die in den Teilstrukturen der Ausgangsmaterialien für die Steroidgrundkörper A bis F enthaltenen funktionellen Gruppen können gegebenenfalls nach dem Fachmann bekannten Methoden geschützt werden.

So können Ketogruppen in den Ausgangsmaterialien der Teilstrukturen A bis F als Ketale oder Thioacetale nach dem Fachmann bekannten Methoden geschützt werden.

Die Einführung der Substituenten R bis R15 in die Teilstrukturen A bis F kann sowohl vor als auch nach dem Einbau der fluorierten 17a-Alkylkette nach dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen androgene Aktivität, wie nachfolgende Rezeptorbindungsaffinitäten an den Androgenrezeptor illustrieren.

Verbindung RBA % Testosteron 35 R 1881 (Methyltrienolon) 100 17ß,4-Dihydroxy-17a-trifluormethyl-estr-4-en-3-on 15 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-7a-methyl-estr-4-en-3-on 40 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-4-chlor-estr-4-en-3-on 41 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-androst-4-en-3-on 9, 4 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-4-chlor-androst-4-en-3-on 20 17ß, 11 ß-Dihydroxy-17a-trifluormethyl-androst-4-en-3-on 8, 6 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-7a-methyl-androst-4-en-3-on 30 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-estr-4-en-3-on 21 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-7a-methyl-estr-4-en-3-on 34 17ß,4-Dihydroxy-17a-pentafluorethyl-estr-4-en-3-on 20 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-4-chlor-estr-4-en-3-on 27 Diese Testergebnisse eröffnen den erfindungsgemäßen Verbindungen der aligemeinen Formel (I) vielfältige Möglichkeiten für die Fertilitätskontrolle beim Mann, die Hormon- Replacement-Therapie (HRT) bei Mann und Frau oder die Behandlung hormonell bedingter Erkrankungen bei Mann und Frau, wie beispielsweise Endometriose, Mammacarcinom oder Hypogonadismus.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens ein 17a-Fluoralkylsteroid der allgemeinen Formel (I), gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs-und Trägerstoffen enthalten.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel können zur oralen, rektalen, vaginalen, subcutanen, percutanen, intravenösen oder intramuskulären

Applikation vorgesehen sein. Sie enthalten neben üblichen Träger-und/oder Verdünnungsmitteln mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I.

Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharma- zeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder auch Depotformen.

Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien und Mittel zur vaginalen Anwendung genannt.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden.

Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummitarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der aligemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt

enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcar- boxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung (en) der allgemeinen Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne sie einzuschränken.

Beispiel 1 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-androst-4-en-3-on 10 g 3ß-Acetoxy-Dehydroepiandrosteron werden in 300 mi THF gelöst und mit 0,5 g Tetrabutylammoniumfluorid versetzt. Unter Rühren bei Raumtemperatur werden langsam 15 ml Trifluormethyltrimethylsilan zugetropft und es wird 3 Stunden gerührt.

Dann gibt man 200 mi halbkonzentrierte Natriumhydrogencarbonatlösung zu und destilliert das THF im Vakuum ab. Der Rückstand wird drei mal mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 12 g 3ß-Acetoxy- 17ß-trimethylsilyloxy-17a-trifluormethyl-androst-5-en.

12 g 3ß-Acetoxy-17ß-trimethylsilyloxy-17a-trifluormethyl-andros t-5-en werden in 100 ml THF gelöst und bei Raumtemperatur mit 20 ml 30 %-iger Fluorwasserstoffsäure versetzt. Nach 3 Stunden gießt man auf 200 mi 12%-ige Ammoniaklösung, extrahiert mit 3 mal 100 mi Essigester, trocknet die organischen Extrakte und engt ein. Man erhält 9 g 3ß-Acetoxy-17ß-hydroxy-17a-trifluormethyl-androst-5-en welches in 300 ml Methanol gelöst und mit 6 g Kaliumhydroxid versetzt wird. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird mit 2n Salzsäure neutralisiert und das Methanol wird im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird mit 4 mal 100 ml Essigsäureethylester ausextrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Man erhält 7,5 g 3ß, 17ß-Dihydroxy-17a-trifluormethyl-androst-5-en, welches mit 80 mi

Cyclohexanon, 5 g Aluminiumtriisopropanolat und 250 ml Toluol 3 Stunden am Rückfluß erhitzt wird. Man läßt abkühlen, versetzt mit 200 ml 2n Natrium-Kalium-Tartrat-Lösung, trennt die organische Phase ab und extrahiert mit 2 mal 100 ml Essigsäureethylester nach. Die vereinigten organischen Extrakte werden eingeengt, der Rückstand wird chromatografisch gereinigt und aus Methanol kristallisiert. Man erhält 17ß-Hydroxy-17a- trifluormethyl-androst-4-en-3-on.

H-NMR (DMSO-D6) : 0,89 (s, 3H, H-18), 1,15 (s, 3H, H-19), 5,62 (s, 1H, H-4) 9F-NMR :-75. 3 Beispiel 2 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-7a-methyl-androst-4-en-3-on 7 g 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-androst-4-en-3-on werden mit 8,5 g Chloranil in 200 ml tert.-Butanol 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Man läßt abkühlen und engt zur Trockene ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Zur weiteren Reinigung wird aus Dichlormethan/Hexan umkristallisiert. Man erhält 17ß-Hydroxy-17a- trifluormethyl-androst-4, 6-dien-3-on.

'H-NMR : 1,04 (s, 3H, H-18), 1,13 (s, 3H, H-19), 5,69 (s, 1H, H-4), 6,11 (m, 2H, H-6, H- 7) F-NMR :-75. 3 Zu einer Lösung von Methylmagesiumiodid (bereitet aus 2,5 g Magnesium und 6,4 mi Methyliodid in 80 mi Diethylether) werden 80 mi THF gegeben, man kühit auf-5°C und gibt 1 g Kupferacetat-Monohydrat, gelöst in 50 ml THF, zu. Es wird auf-20°C gekühit, dann wird eine Lösung von 5 g 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-androst-4, 6-dien-3-on zugegeben in 80 mi THF zugetropft. Nach 2 Stunden gießt man auf Eiswasser/2N Schwefelsäure und extrahiert mit 3 mal 80 ml Essigester. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Zur weiteren Reinigung wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 17ß-Hydroxy-17a- trifluormethyl-7a-methyl-androst-4-en-3-on.

1H-NMR : 0,77 (d, J=7Hz, 3H, H-7-Methyl), 0,99 (s, 3H, H-18), 1.20 (s, 3H, H-19), 5.73 (m, 1 H, H-4) 9F-NMR :-75. 3 Beispiel 3

17ß-Hyd roxy-17a-trifluormethyl-4-chlor-androst-4-en-3-on Stufe 1 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-4e. 5E-epoxy-androstan-3-on 2g 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-androst-4-en-3-on werden in 120 ml Methanol sowie 70 ml THF gelost und bei 10 °C mit 20 ml Wasserstoffperoxidlösung (35%) versetzt.

Unter Rühren werden 5 ml 10 %-ige Natriumhydroxidlösung zugegeben und es wird 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 50 ml eingeengt, dann mit 50 ml Dichlormethan und 25 ml Wasser versetzt und die organische Phase wird abgetrennt.

Man wäscht mit halbkonzentrierter Thiosulfatlösung, trocknet und engt bis zur Trockene ein. Der erhaltene Rückstand besteht aus einem Gemisch von 4a, 5α- bzw. 4ß,5ß- Epoxiden und wird ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt.

Stufe 2 17ß-Hydroxy-17a,-trifluormethyl-4-chlor-androst-4-en-3-on 2 g Epoxidgemisch (Stufe 1) werden in 200 ml Aceton gelöst und bei 5°C mit 12 mi konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach 2 Stunden wird mit Sodalösung neutralisiert und das Aceton wird abgezogen. Der Rückstand wird mit Dichlormethan ausextrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Nach Kristallisation aus Dichlormethan/Hexan erhält man 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-4-chlor-androst-4-en- 3-on.

H-NMR : 0,99 (s, 3H, H-18), 1,24 (s, 3H, H-19) 9F-NMR:-75, 3 Beispiel 4 17ß,4-Dihydroxy-17a-trifluormethyl-androst-4-en-3-on 2 g Epoxidgemisch (Stufe 1, Herstellung 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-4-chlor- androst-4-en-3-on) werden in 20 ml Essigsäure, welche 2 Vol.-% konzentrierte Schwefelsäure enthält, gelöst. Die Lösung wird 24 h bei 10 °C stehengelassen. Danach versetzt man mit 200 ml Essigsäureethylester und neutralisiert mit Sodalösung. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und aus Essigsäureethylester/Hexan kristallisiert.

1H-NMR : 0,99 (s, 3H, H-18), 1,19 (s, 3H, H-19), 6,10 (s, 1H, 4-OH) 9F-NMR :-75, 3

Beispiel 5 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-androst-1, 4-dien-3-on 2 g 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-androst-4-en-3-on werden mit 1,8 g DDQ in 60 ml Toluol 60 Stunden bei 85 °C gerührt. Es wird vom Niederschlag abfiltriert, mit Toluol nachgewaschen und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und aus Essigsäureethylester umkristallisiert.

'H-NMR : 1,02 (s, 3H, H-18), 1,24 (s, 3H, H-19), 6,07 (m, 1H, H-4), 6,22 (dd, J =1,6,10 Hz, 1 H, H-2), 7,04 (d, J = 10 Hz, 1 H, H-1) 9F-NMR :-75, 4 Beispiel 6 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-4-chlor-androst-1. 4-dien-3-on Herstellung aus 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-4-chlor-androst-4-en-3-on analog der Vorschrift für 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-androst-1, 4-dien-3-on.

'H-NMR : 1,02 (s, 3H, H-18), 1,31 (s, 3H, H-19), 6,36 (d, J=10 Hz, 1H, H-2), 7.07 (d, J = 10 Hz, 1H, H-1) 9F-NMR :-75,8 Beispiel 7 17ß-Hydroxy-17α-trifluormethyl-7α-methyl-estr-4-en-3-on Stufe 1 7a-Methyl-estr-4-en-3. 17-dion 10 g 17ß-Hydroxy-7a-methyl-estr-4-en-3-on (Herstellung : Steroids 1963,317) werden in 200 ml Aceton gelöst und bei-20 °C mit 15 ml 8n Chromschwefelsäure oxidiert. Nach beendeter Reaktion werden 10 ml Methanol zugegeben und man faßt auf Raumtemperatur erwärmen. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgezogen und der Rückstand wird mit 300 mi Wasser versetzt, wobei das Produkt ausfällt. Es wird abgesaugt und man erhält 6,5 g 7a-Methyl-estr-4-en-3, 17-dion.

Stufe 2 3,3-Ethylendith io-7a-methyl-estr-4-en-17-on 5 g 7a-Methyl-estr-4-en-3, 17-dion werden in 50 ml Methanol gelost und mit 3 ml Ethandithiol versetzt. Man gibt 1,5 mi Bortrifluorid-Diethyletherat zu und rührt bei

Raumtemperatur 2 Stunden wobei das Produkt auskristallisiert. Es wird abgesaugt und man erhält 6 g 3,3-Ethylendithio-7a-methyl-estr-4-en-17-on.

Stufe 3 17ß-Hvdroxy-17a-trifluormethyl-7a-methyl-estr-4-en-3-on 5 g 3,3-Ethylendithio-7a-methyl-estr-4-en-17-on werden bei Raumtemperatur in 150 ml THF mit 0,25 g Tetrabutylammoniumfluorid versetzt und man tropft langsam 8 mi Trifluormethyltrimethylsilan zu. Nach 3 Stunden Rühren gibt man 200 ml halbkonzentrierte Natriumhydrogencarbonatlösung zu und destilliert das THF im Vakuum ab. Der Rückstand wird dreimal mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3 g 17ß-Trimethylsilyloxy-17a-trifluormethyl-3, 3- ethylendithio-7a-methyl-estr-4-en.

3 g 17ß-Trimethylsilyloxy-17a-trifluormethyl-3, 3-ethylendithio-7a-methyl-estr-4-en werden in 40 ml THF gelost und bei Raumtemperatur mit 5 ml 30 %-iger Fluorwasserstoffsäure versetzt. Nach 3 Stunden gießt man auf 200 ml 12 %-ige Ammoniaklösung, extrahiert mit 3 mal 100 ml Essigester, trocknet die organischen Extrakte und engt ein. Der Rückstand wird in 100 ml 95 %-igem Methanol aufgenommen, mit 9 ml Methyliodid sowie 2,5 g Calciumcarbonat versetzt und 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und das Filtrat wird zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und aus Dichlormethan/Hexan kristallisiert. Man erhält 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-7a- methyl-estr-4-en-3-on.

H-NMR (D6-DMSO) : 0,70 (d, J = 7,7 Hz, 3H, 7-Methyl), 0,93 (s, 3H, H-18), 5,71 (s, 1H, H-4) 9F-NMR :-75, 5 Beispiel 8 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-4-chlor-estr-4-en-3-on und 17ß, 4-Dihydroxy-17a- trifluormethyl-estr-4-en-3-on Stufe 1 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-estr-4-en-3-on 10 g 3,3-Dimethoxy-estr-5 (10)-en-17-on werden in 300 ml THF gelöst und mit 0,5 g Tetrabutylammoniumfluorid versetzt. Unter Rühren bei Raumtemperatur werden

langsam 15 mi Trifluormethyltrimethylsilan zugetropft und es wird 3 Stunden gerührt.

Dann gibt man 200 ml halbkonzentrierte Natriumhydrogencarbonatlösung zu und destilliert das THF im Vakuum ab. Der Rückstand wird dreimal mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Man erhält 17ß-Trimethylsilyloxy-17a-trifluormethyl-3, 3-dimethoxy-estr- 5(10)-en.

12 g 17ß-Trimethylsilyloxy-17a-trifluormethyl-3, 3-dimethoxy-estr-5 (10)-en werden in 100 ml THF gelöst und bei Raumtemperatur mit 20 ml 30 %-iger Fluorwasserstoffsäure versetzt. Nach 24 Stunden gießt man auf 200 ml 12 %-ige Ammoniaklösung, extrahiert mit 3 mal 100 ml Essigester, trocknet die organischen Extrakte und engt ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt und man erhält 17ß- Hydroxy-17a-trifluormethyl-estr-4-en-3-on.

H-NMR (CDC13) : 1,00 (s, 3H, H-18), 5,82 (s, 1H, H-4) 19F-NMR :-75, 1 Stufe 2 17ß-Hydroxy-17α-trifluormethyl-4#,5#-Epoxy -estran-3-on Die Herstellung erfolgt analog 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-4t, 5t-epoxy-androstan-3- on. Der erhaltene Rückstand besteht aus einem Gemisch von 4a, 5α- bzw. 4ß,5ß- Epoxiden und wird ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt.

Stufe 3 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-4-chlor-estr-4-en-3-on Die Herstellung erfolgt aus 17ß-Hydroxy-17α-trifluormethyl-4#,5#-epoxy-estran-3-on analog zu 17ß-Hydroxy-17α-trifluormethyl-4-chlor-androst-4-en-3-on.

1H-NMRv (CDCI3) : 1,00 (s, 3H, H-18) 9F-NMR :-75, 3 Stufe 4 17ß, 4-Dihydroxy-17a-trifluormethyl-estr-4-en-3-on Die Herstellung erfolgt aus 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-4t, 54-epoxy-estran-3-on analog zu 17ß,4-Dihydroxy-17α-trifluormethyl -androst-4-en-3-on.

1H-NMR (CDCI3) : 1,00 (s, 3H, H-18), 6,1 (s, 1H, 4-OH)

9F-NMR :-75, 3 Beispiel 9 1 (3-Hydroxy- 7a-pentafluorethyl-androst-4-en-3-on 20 g 3,3-Ethylendithio-androst-4-en-17-on werden in 600 ml Diethylether suspendiert und unter Rühren auf-78°C gekühlt. Es werden 48 g Pentafluorethyliodid zugegeben, dann werden langsam 76 ml einer 1,5 m Lösung von Methyllithium- Lithiumbromidkomplex in Diethylether zugetropft. Es wird 2 Stunden bei-78°C gerührt und dann auf 21 gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet und eingeengt.

Der Rückstand wird in 500 ml 95 % igem Methanol aufgenommen, mit 72 ml Methyliodid sowie 20 g Calciumcarbonat versetzt und 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und das Filtrat wird zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhält 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-androst-4-en-3-on.

'H-NMR (CDC13) : 0,99 (s, 3H, H-18), 1,19 (s, 3H, H-19), 5,74 (s, 1H, H-4) 9F-NMR :-77,3 (3F, CF3),-119 (2F, CF2) Beispiel 10 17ß-Hvdroxy-17a-pentafluorethyl-4-chlor-androst-4-en-3-on und 17ß. 4-Dihydroxy-17a- pentafluorethyl-androst-4-en-3-on Stufe 1 17ß-Hydroxy-17α-pentafluorethyl-4#,5#-epoxy-androstan-3-on Die Herstellung erfolgt analog 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-4t, 5Ç-epoxy-androstan-3- on. Der erhaltene Rückstand besteht aus einem Gemisch von 4a, 5α- bzw. 4ß,5ß- Epoxiden und wird ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt.

Stufe 2 17ß-Hydrox--/17a-pentafluorethyl-4-chlor-androst-4-en-3-on Die Herstellung erfolgt aus 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-4t, 5#-epoxy-androstan-3- on analog zu 17ß-Hydroxy-17α-trifluormethyl-4-chlor-androst-4-n-3-on.

'H-NMR (CDC13) : 0,99 (s, 3H, H-18), 1,23 (s, 3H, H-19) 9F-NMR :-77,4 (3F, CF3),-119. 2 (2F, CF2)

Stufe 3 17ß-Hydroxy-17α-pentafluorethyl-androst-4-en-3-on Die Herstellung erfolgt aus 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-44, 5-epoxy-androstan-3- on analog zu 17ß, 4-Dihydroxy-17a-trifluormethyl-androst-4-en-3-on.

H-NMR (CDCI3) : 0,98 (s, 3H, H-18), 1,18 (s, 3H, H-19), 6,09 (s, 1H, 4-OH) 9F-NMR :-77,4 (3F, CF3),-119. 5 (2F, CF2) Beispiel 11 17ß-Hvdroxy-17a-pentafluorethvl-7a-methyl-androst-4-en-3-on Stufe 1 17ß-Hydroxy-17α-pentafluorethyl-androst-4,6-dien-3-on 1 g 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-androst-4-en-3-on wird mit 1,2 g Chloranil in 50 ml tert.-Butanol 30 Minuten am Rückfluss gekocht. Man läßt abkühlen und engt zur Trockene ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert.

'H-NMR (CDC13) : 1,04 (s, 3H, H-18), 1,12 (s, 3H, H-19), 5,68 (s, 1H, H-4), 6,11 (m, 2H, H-6, H-7) 19F-NMR :-77,4 (3F, CF3),-119, 0 (2F, CF2) Zu einer Lösung von Methylmagesiumiodid (bereitet aus 5 g Magnesium und 13 mi Methyliodid in 150 ml Diethylether) werden 160 ml THF gegeben, man kühlt auf-5°C und gibt 2 g Kupferacetat-Monohydrat, gelöst in 100 ml THF, zu. Es wird auf-20°C gekühit und dann wird eine Lösung von 10 g 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-androst- 4,6-dien-3-on in 120 ml THF zugetropft. Nach 2 Stunden gießt man auf Eiswasser/2N Schwefelsäure und extrahiert mit 3 mal 80 ml Essigester. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Zur weiteren Reinigung wird aus Essigester umkristallisiert.

H-NMR (CDCl3) : 0.78 (d J=8Hz, 3H, H-7Me) 1.01 (s, 3H, H-18), 1.21 (s, 3H, H-19), 5.74 (s, 1 H, H-4) 9F-NMR :-77.4 (3F, CF3),-119.3 (2F, CF2) Beispiel 12 17ß-Hydroxy-17α-pentafluorethyl-estr-4-en-3-on

20 g 3,3-Dimethoxy-estr-5 (10)-en-17-on werden in 600 ml Diethylether gelost und unter Rühren auf-78°C gekühit. Es werden 48 g Pentafluorethyliodid zugegeben, dann werden langsam 76 ml einer 1,5 m Lösung von Methyllithium-Lithiumbromidkomplex in Diethylether zugetropft. Es wird 2 Stunden bei-78°C gerührt und dann auf 21 gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet und eingeengt.

Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhält 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-estr-4-en-3-on.

H-NMR (CDCI3) : 1,02 (s, 3H, H-18), 5,83 (s, 1H, H-4) 9F-NMR :-77,3 (3F, CF3),-119, 2 (2F, CF2) Beispiel 13 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-7a-methyl-estr-4-en-3-on 3,3-Ethylendithio-7a-methyl-estr-4-en-17-on (siehe Herstellung von 17ß-Hydroxy-17a- trifluormethyl-7a-methyl-estr-4-en-3-on) wird analog wie voranstehend mit Pentafluorethyliodid/Methyllithium-Lithiumbromidkomplex umgesetzt. Das Rohprodukt wird in 500 ml 95 %-igem Methanol aufgenommen, mit 72 ml Methyliodid sowie 20 g Calciumcarbonat versetzt und 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und das Filtrat wird zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhält 1 7ß- Hydroxy-1 7a-pentafluorethyl-7a-methyl-estr-4-en-3-on.

H-NMR (CDC13) : 0,77 (d, J = 8 Hz, 3H, H-7Me), 1,02 (s, 3H, H-18), 5,84 (s, 1H, H-4) 9F-NMR :-77,3 (3F, CF3),-119, 2 (2F, CF2) Beispiel 14 17ß, 4-Dihydroxy-17a-pentafluorethyl- estr-4-en-3-on Stufe 1 17ß-Hydroxy-17α-pentafluorethyl-4#,5#-epoxy -estran-3-on Die Herstellung erfolgt analog 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-4t, 54-epoxy-androstan-3- on. Der erhaltene Rückstand besteht aus einem Gemisch von 4a, 5a-bzw. 4ß, 5ß- Epoxiden und wird ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt.

Stufe 2 17ß-Hydroxy-17α-pentafluorethyl-estr-4-en-3-on Die Herstellung erfolgt aus 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-4i, 5-epoxy-estran-3-on analog zu 17ß, 4-Dihydroxy-17a-trifluormethyl-androst-4-en-3-on.

H-NMR (CDC13) : 1,00 (s, 3H, H-18), 6,10 (s, 1H, 4-OH) 19F-NMR :-77,3 (3F, CF3),-119, 2 (2F, CF2) Beispiel 15 17ß-Hydroxy-17α-pentafluorethyl-4-chlor- estr -4-en-3-on Die Herstellung erfolgt aus 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-4i, 54-epoxy-estran-3-on analog zu 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-4-chlor-androst-4-en-3-on.

'H-NMR (CDC13) : 1,01 (s, 3H, H-18) 9F-NMR :-77,3 (3F, CF3), -119, 2 (2F, CF2) Beispiel 16 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-5a-androstan-3-on Stufe 1 3ß-Acetoxy-17ß-trimethylsilyloxy-17α-trifluormethyl-5α-a ndrostan 10 g 3ß-Acetoxy-epiandrosteron werden in 300 mi THF gelöst und mit 0,5 g Tetrabutylammoniumfluorid versetzt. Unter Rühren bei Raumtemperatur werden langsam 15 ml Trifluormethyltrimethylsilan zugetropft und es wird 3 Stunden gerührt.

Dann gibt man 200 mi halbkonzentrierte Natriumhydrogencarbonatlösung zu und destilliert das THF im Vakuum ab. Der Rückstand wird dreimal mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 9 g 3ß-Acetoxy- 17ß-triemthylsilyloxy-17α-trifluormethyl-5α-androstan.

Stufe 2 3ß-Acetoxv-17ß-hydroxv-17a-trifluormethyl-5a-androstan 9 g 3ß-Acetoxy-17ß-trimethylsilyloxy-17a-trifluormethyl-5a-and rostan werden in 100 mi THF gelost und bei Raumtemperatur mit 20 ml 30 %-iger Fluorwasserstoffsäure versetzt. Nach 3 Stunden gießt man auf 200 ml 12 %-ige Ammoniaklösung, extrahiert

mit 3 mal 100 ml Essigester, trocknet die organischen Extrakte und engt ein. Man erhält 7 g 3ß-Acetoxy-17ß-hydroxy-17α-trifluormethyl-5α-androstan.

Stufe 3 3ß,17ß-Dihydroxy-17α-trifluormethyl-5α-androstan 7 g 3ß-Acetoxy-17ß-hydroxy-17a-trifluormethyl-5a-androstan wird in 300 mi Methanol gelöst und mit 6 g Kaliumhydroxid versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird mit 2n Salzsäure neutralisiert und das Methanol wird im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird mit 4 mal 100 ml Essigsäureethylester ausextrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Man erhält 4,5 g 3ß, 17ß-Dihydroxy-17α-trifluormethyl-5α-androstan.

Stufe 4 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-5a-androstan-3-on Das in Stufe 3 erhaltene Produkt wird in 50 ml Aceton mit 9 ml 8 n Chromschwefelsäure bei 0 °C oxidiert. Nach beendeter Reaktion gibt man 2 ml Methanol sowie 50 mi Wasser zu und zieht das Aceton im Vakuum ab, wobei das Produkt ausfällt. Es wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Zur Reinigung wird chromatographiert und aus Essigsäureethylester kristallisiert. Man erhält 17ß-Hydroxy- 17a-trifluormethyl-5a-androstan-3-on.

H-NMR (CDC13) : 0,96 (s, 3H, H-18), 1,02 (s, 3H, H-19) 9F-NMR :-75, 4 Beispiel 17 17ß-Hydrox-y117a-pentafluorethyl-5a-androstan-3-on Stufe 1 3ß-TrimethVlsilvloxv-5a-androstan-17-on 10 g Epiandrosteron werden in 75 ml DMF und 20 mi Pyridin gelost und mit 10 ml Trimethylchlorsilan versetzt. Nach 3 Stunden wird in 300 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und erhält 15 g 3ß-Trimethylsilyloxy-5a-androstan-17-on.

Stufe 2

3ß.17ß-Dihydroxv-17a-pentafluorethyl-5a-androstan 15 g 3ß-Trimethylsilyloxy-5a-androstan-17-on werden in 300 ml Diethylether gelöst und auf-78°C gekühit. Es werden 14 g Pentafluorethyliodid zugegeben und dann 38 ml einer 1,5 m Lösung von Methyllithium-Lithiumbromidkomplex in Diethylether zugetropft.

Man läßt 1 Stunde Rühren und gießt auf 1 I gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Essigsäureethylester und engt ein. Der Rückstand wird in 100 ml THF aufgenommen und mit 8 g Tetrabutylammoniumfluorid versetzt. Nach 30 Minuten werden 200 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und das THF wird im Vakuum abgezogen, wobei die Substanz ausfällt. Es wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält 13 g 3ß, 17ß-Dihydroxy-17a-pentafluorethyl-5a- androstan.

Stufe 3 17ß-Hydroxy-17α-pentafluorethyl-5α-androstan-3-on 10 g 3ß, 17ß-Dihydroxy-17a-pentafluorethyl-5a-androstan werden in 100 ml Aceton mit 16 ml 8n Chromschwefelsäure bei 0 °C oxidiert. Man gibt 3 ml Methanol, 100 ml Wasser zu und zieht das Aceton im Vakuum ab, wobei das Produkt auskristallisiert. Es wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl- 5a-androstan-3-on.

1 H-NMR (CDC13) : 0,96 (s, 3H, H-18), 1,02 (s, 3H, H-19) 9F-NMR :-77,3 (3F, CF3),-119, 3 (2F, CF2) Beispiel 18 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethVl-2-hydroxymethylen-5a-androst an-3-on 4 g 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-5a-androstan-3-on werden in 150 ml Toluol mit 3,2 g Natriumhydrid und 8 mi Ameisensäurethylester versetzt. Nach 24 Stunden wird vorsichtig mit Wasser hydrolysiert. Man säuert mit 5 n Salzsäure an, trennt die organische Phase ab, trocknet und engt ein. Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert und aus Aceton/Hexan kristallisiert. Man erhält 17ß-Hydroxy-17a- trifluormethyl-2-hydroxymethylen-5a-androstan-3-on.

H-NMR (CDCI3) : 0,76 (s, 3H, H-18), 0,97 (s, 3H, H-19), 8,62 (m, 1H, H-2-CHO) 9F-NMR :-75, 2

Beispiel 19 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-2-hydroxymethylen-5a-andros tan-3-on Die Verbindung wird analog Beispiel 17 [?] aus 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-5a- androstan-3-one erhalten.

H-NMR (CDC13) : 0,77 (s, 3H, H-18), 0.96 (s, 3H, H-19)), 8,62 (m, 1H, H-2-CHO) 9F-NMR :-77,3 (3F, CF3),-119, 2 (2F, CF2) Beispiel 20 17ß-Hydroxv-17g-triftuormethy!-[3.2c]pvrazo!-So-androstan 1 g 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-2-hydroxymethylen-5a-androst an-3-on wird in 50 ml Ethanol unter Zusatz von 0,3 ml Hydrazinhydrat 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Dann wird eigeengt, mit Wasser gefällt und abgesaugt. Das Produkt wird durch Kristallisation aus tert.-Butyl-methylether/Hexan gereinigt. Man erhält 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl- [3,2c] pyrazol-5a-androstan.

'H-NMR (CDC13) : 0,74 (s, 3H, H-18), 0,96 (s, 3H, H-19) 9F-NMR :-75,3 Beispiel 21 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl- [3, 2c] pyrazol-5a-androstan Wird analog Beispiel 19 Verbindung aus 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-2- hydroxymethylen-5a-androstan-3-on erhalten.

H-NMR (CDOs) : 0,74 (s, 3H, H-18), 0,96 (s, 3H, H-19) 9F-NMR :-77,3 (3F, CF3), -119. 3 (2F, CF2) Beispiel 22 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-5a-androst-1-en-3-on 10 g 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-5a-androstan-3-on werden unter Rühren in 200 mi THF mit 9 g Pyridinium-Hydrobromid-Perbromid versetzt. Nach 15 Minuten gibt man 250 mi gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zu, extrahiert mit Chloroform, trocknet und engt ein. Der Rückstand wird mit 10 g Lithiumcarbonat und 20 g Lithiumbromid in 100 ml DMF 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man läßt abkühlen, verdünnt mit 500 ml Toluol, wäscht mit Wasser, trocknet und engt ein. Zur Reinigung wird an Kieselgel

chromatographiert und aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhält 17ß- Hydroxy-17a-trifluormethyl-5a-androst-1-en-3-on.

'H-NMR (CDC13) : 0,98 (s, 3H, H-18), 1,02 (s, 3H, H-19), 5,85 (d, J = 10 Hz, 1H, H-2), 7,12 (d, J = 10 Hz, 1 H, H-1) 9F-NMR :-75, 3 Beispiel 23 179-Hydroxy-Iß-Hydroxy-17α-pentafluorethyl-5α-androst-1-e n-3-on Wird analog Beispiel 21 aus 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-5a-androstan-3-on erhalten.

'H-NMR (CDC13) : 0,98 (s, 3H, H-18), 1,02 (s, 3H, H-19), 5.85 (d, J = 10 Hz, 1H, H-2), 7,12 (d, J = 10 Hz, 1H, H-1) 9F-NMR :-77,3 (3F, CF3),-119,2 (2F, CF2) Beispiel 24 17ß-Hydroxy-17α-trifluormethyl-2-oxo-5α-androstan-3-on 4 g 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-5a-androst-1-en-3-on werden in 200 ml 90 %-iger Essigsäure mit 30 g Bleitetraacetat und 280 mg Osmiumtetroxid umgesetzt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wird mit 500 ml Wasser verdünnt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2n Natronlauge alkalisiert und dreimal mit 200 ml 2n Natronlauge extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit 5n Salzsäure angesäuert und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt.

Der Rückstand wird in 80 ml THF und 80 ml Methanol gelöst. Unter Rühren werden nacheinander eine Lösung von 1 g Natriumhydrogencarbonat in 75 ml Wasser und 4,2 g Natriumborhydrid zugegeben. Nach 2 Stunden wird mit konz. Salzsäure angesäuert, mit Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet und eingeengt. Zur Reinigung wird an Kieselgel chromatographiert und aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Man erhält 17fß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-2-oxa-5a-androstan-3-on.

'H-NMR (CDC13) : 0,94 (s, 3H, H-18), 1,00 (s, 3H, H-19), 2,22 (dd, J = 19,1,13,1 Hz, 1H, H-4), 2,53 (dd, J = 18,7,5,8 Hz, 1H, H-4), 3,92 (d, J = 10 Hz, 1H, H-1), 4,21 (d, J = 10 Hz, 1H, H-1) 19F-NMR :-75, 4

Beispiel 25 17ß-Hydroxv-17a-pentafluorethyl-2-oxa-5a-androstan-3-on Wird analog Beispiel 23 aus 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-5a-androst-1-en-3-on erhalten.

'H-NMR (CDC13) : 0, 94 (s, 3H, H-18), 1,00 (s, 3H, H-19), 2,22 (dd, J = 19,1,13,0 Hz, 1H, H-4), 2,53 (dd, J = 19, 1,6,2 Hz, 1H, H-4), 3,93 (d, J = 10 Hz, 1H, H-1), 4,22 (d, J = 10 Hz, 1H, H-1) 9F-NMR :-77,3 (3F, CF3),-119,2 (2F, CF2) Beispiel 26 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-5a-androst-2-en Stufe 1 17ß-Trimethylsilyloxy-17a-trifluormethyl-5a-androst-2-en 10 g 5a-Androst-2-en-17-on (Herstellung nach US-A-3,098,851) werden in 300 ml THF gelöst und mit 0,5 g Tetrabutylammoniumfluorid versetzt. Unter Rühren bei Raumtemperatur werden langsam 15 ml Trifluormethyltrimethylsilan zugetropft und es wird 3 Stunden gerührt. Dann gibt man 200 mi halbkonzentrierte Natriumhydrogencarbonatlösung zu und destilliert das THF im Vakuum ab. Der Rückstand wird dreimal mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert.

Man erhält 10 g 17ß-Trimethylsilyloxy-17a-trifluormethyl-5a-androst-2-en.

Stufe 2 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-5a-androst-2-en 10 g 17ß-Trimethylsilyloxy-17a-trifluormethyl-5a-androst-2-en werden in 100 ml THF gelöst und bei Raumtemperatur mit 20 ml 30 %-iger Fluorwasserstoffsäure versetzt.

Nach 3 Stunden gießt man auf 200 ml 12 %-ige Ammoniaklösung, extrahiert mit 3 mal 100 ml Essigester, trocknet die organischen Extrakte und engt ein. Nach Kristallisation aus Methanol erhält man 17ß-Hydroxy-17a-trifluormethyl-5a-androst-2-en.

'H-NMR (CDC13) : 0,76 (s, 3H, H-18), 0,93 (s, 3H, H-19), 5,60 (m, 2H, H-2, H-3) 9F-NMR :-75,1

Beispiel 27 17ß-Hydroxy-17a-pentafluorethyl-5a-androst-2-en 15 g 5a-Androst-2-en-17-on werden in 300 ml Diethylether gelöst und auf-78°C gekühlt. Es werden 14 g Pentafluorethyliodid zugegeben und dann 38 ml einer 1,5 m Lösung von Methyllithium-Lithiumbromidkomplex in Diethylether zugetropft. Man läßt 1 Stunde Rühren und gießt auf 1 I gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Essigsäureethylester und engt ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und man erhält 17ß-Hydroxy-17α-pentafluorethyl-5α-androst-2-en.

H-NMR (CDC13) : 0,76 (s, 3H, H-18), 0,95 (s, 3H, H-19), 5,62 (m, 2H, H-2, H-3) 9F-NMR :-77,5 (3F, CF3),-119, 3 (2F, CF2)