Ces dérivés de 2-aminoéthyl-quinoléine, répondent à la formule générale (I) suivante dans laquelle : -A représente un atome d'hydrogène ou un hydroxy ; -B représente un atome d'hydrogène, un groupe C18 alkyle, C28 alkényle, fluoro-C1-8 alkyleou C12 perfluoroalkyle, phényl-Cl-2 alkyle ; -R1 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe C18 alkyle, C28 alkényle, C3-8 cycloalkyle, C3-8 cycloalkényle, C16 alcoxycarbonyle, hydroxy-C1-6 alkyle, C1-3 alcoxy-C1-4 alkyle, C16 alcoxy, fluoro-Cl8 alkyle, (hydroxy)fluoro-C1-8 alkyle ou Ci. perfluoroalkyle, ou Ri et R2 ensemble, forment une chaîne C3-8 alkylène, C3-8 alkénylène ou forment, avec les carbones auxquels ils sont rattachés, un phényle ; -R2, R3, R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène, un hydroxy, un carboxy, un groupe C18 alkyle, C28 alkényle, C16 alcoxycarbonyle, hydroxy-Cl6 alkyle, C13 alcoxy-Cl4 alkyle, C16 alcoxy, fluoro-Cl-, alkyle ou C12 perfluoroalkyle, ou Ri et R2, ensemble, forment une chaîne C3-8 alkylène, C3-8 alkénylène ou forment, avec les carbones auxquels ils sont

rattachés, un phényle, ou R2 et R3, ensemble, forment une chaîne C3-8 alkylène, C3-8 alkénylène ou forment, avec les carbones auxquels ils sont rattachés, un phényle ; -R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe C18 alkyle, C28 alkényle, C3-8 cycloalkyle, C38 cycloalkyLe-Cl2 alkyle, C3-8 cycloalkényle, C3-8 cycloalkényle-C12 alkyle ou phényl-C12 alkyle, ou R4 et Rs ensemble, avec l'azote auquel ils sont rattachés, forment un cycle répondant à la formule générale (Ia) suivante : où n représente 3,4 ou 5, tel que par exemple un pipéridyle, azétidinyle ou pyrrolidyle, ce cycle étant éventuellement substitué par R7 et/ou R8 ; et -R7 et R8, identiques ou différents, représentent chacun un groupe C1-8 alkyle,C2-8 alkényle, C3_8 cycloalkyle, C3-8 cycloalkényle, Cl6 alcoxycarbonyle, hydroxy-Cl6 alkyle, Cl3 alcoxy-Cl4 alkyle, Cl6 alcoxy, fluoro-C18 alkyle ou Cl2 perfluoroalkyle, à 1'exclusion des composés pour lesquels Ri et R2 représentent simultanément un hydrogène.

Les composés préférés selon l'invention sont ceux pour lesquels B représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-8 alkyle ou phényl-C1-2 Parmi ceux-ci les composés pour lesquels B représente un atome d'hydrogène, un groupe C14 alkyle, plus préférentiellement méthyle, éthyle ou isopropyle, ou un benzyle sont particulièrement préférés.

Parmi ceux-ci, les composés comprenant des radicaux ayant les significations suivantes sont préférés : -Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe Cl8 alkyle, C28 alkényle, C38 cycloalkyle, C3-8 cycloalkényle, fluoro-Cl8 alkyle, (hydroxy) fluoro-Cl_8 alkyle ou ¬1-2 perfluoroalkyle et plus particulièrement un atome d'hydrogène, un groupe C14

alkyle, C3-6 cycloalkyle, fluoro-C14 alkyle, (hydroxy) fluoro- C1-4 alkyle ou C1-2 perfluoroalkyle, ou Ri et R2, ensemble, forment une chaîne C38 alkylène, C3-8 alkénylène ; - R2, R3, R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène, un hydroxy, un carboxy, un groupe C18 alkyle et de préférence C14 alkyle, un groupe C28 alkényle ou C1-6 alcoxycarbonyle, ou Ri et R2, ensemble, forment une chaîne C38 alkylène, C3-8 alkénylène, ou R2 et R3, ensemble, forment une chaîne C38 alkylène, C38 alkénylène, -R4 et Rs, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe Cl-8 alkyle de préférence un groupe Cl-4 alkyle, un groupe C28 alkényle, C3-8 cycloalkyle, C3-8 cycloalkyle-C1-2 alkyle,C3-8 cycloalkényle, C3-8 cycloalkényle-C1-2 alkyle ou phényl-C1-2 alkyle, ou R4 et R5 ensemble, avec l'azote auquel ils sont rattachés, forment un cycle répondant à la formule générale (Ia) où n représente 3,4 ou 5, tel que par exemple un pipéridyle, azétidinyle ou pyrrolidyle, ce cycle pouvant être substitué par R7 et/ou R8 ; et -R7 et R8, identiques ou différents, représentent chacun un groupe Cl8 alkyle de préférence Ci- alkyle, un groupe C2-8 alkényle ou C16 alcoxy de préférence Ci3 alcoxy.

Un groupe de composé particulièrement préféré est le suivant : * A représente un hydroxy ; * B représente un hydrogène ; * Ri représente un groupe C14 alkyle, plus préférentiellement un méthyle, éthyle ou propyle ; CF3CH (OH)-, CF3CH2-, CH3CH (OH)-ou un groupe CF3 ; ou Ri et R2, ensemble, forment une chaîne C3-6 alkylène, * R2 et R3 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, un groupe C14 alkyle, plus préférentiellement un méthyle, éthyle ou propyle ; ou Ri et R2, ensemble, forment une chaîne C3-6 alkylène, * R4 et Rs représentent chacun un groupe C14 alkyle, plus

préférentiellement un groupe méthyle, éthyle ou propyle, ou R4 et Rs ensemble forment un groupe répondant à la formule générale (Ia) dans laquelle n= 4 ou n=5 (pyrrolidyle ou pipéridyle) éventuellement substitué par R7et/ou R8 représentant chacun un groupe Ci- alkyle, plus préférentiellement méthyle, éthyle, ou un groupe CF3, et * R6 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe C13 alcoxycarbonyle, un carboxy ou un hydroxy, de préférence un hydrogène ou un hydroxy.

Les composés de formule générale (I) comportent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diatéréoisomères. Ces enantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.

Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) selon l'invention, peuvent être soit des sels d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, soit des sels d'acides organiques tels l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide fumarique.

Les sels d'acide chlorhydrique sont préférés.

A titre d'autres sels, on peut citer ceux de l'acide oxalique ou pamoique.

Dans la présente demande : -Cl-, (ou C2z ou C3-,), où z peut prendre les valeurs entre 2 et 8, représente une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 (ou 2 ou 3) à z atomes de carbone, -le terme alkyle, alkényle ou alcoxy représente respectivement un alkyle, alkényle ou alcoxy à chaîne carbonée linéaire ou ramifiée, -le terme cycloalkyle ou cycloalkényle représente

respectivement un alkyle ou alkényle à chaîne cyclique, -le terme fluoro alkyle, un alkyle dans lequel certains atomes d'hydrogène ont été substitués par des fluor, de préférence au maximum trois fluor, -le terme perfluoro alkyle, un alkyle dans lequel tous les atomes d'hydrogène ont été substitués par des fluor, -le terme (hydroxy) fluoro alkyle, un fluoro alkyle substitué par un ou deux hydroxy, -le terme alkylène ou alkénylène représente respectivement un alkyle ou alkényle divalent à chaîne carbonée linéaire ou ramifiée, -Pg représente un groupe protecteur ; des exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données dans Protective group in Organic Synthesis Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York), -substitué par R7 et/ou R8 indique que le cycle formé par R4, R5 et l'azote peut être substitué par R7 (ou R8) ou porter les deux substituants R7 et R8, -halogène représente un atome d'iode, brome, chlore ou fluor.

Les composés dérivés de 2-aminoéthyl-quinoléine de formule (I) selon l'invention, peuvent être préparés selon différents procédés. Ces procédés sont décrits ci-après.

1. Les composés de formule (I), en particulier ceux pour lesquels A représente un groupe hydroxy, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel 1.

Schéma1

Selon ce procédé, on fait réagir un aldéhyde de formule II avec un dérivé aminoalkyl stannate de formule III. Les significations de Rl, R2, R3, R4, Rst R6 et B des composés de formule II ou III, sont celles indiquées dans la formule I.

Cette réaction peut être réalisée dans un solvant organique tel que le tétrahydrofurane (THF), en présence de n-butyl lithium.

Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par déshydroxylation d'un composé de formule (I) correspondant, où A est un groupe hydroxy.

La réaction de déshydroxylation peut être effectuée, de manière connue de l'homme du métier, par réaction avec du triéthylsilane et de l'acide trifluroacétique ou selon le procédé décrit par A. G. Myers et al. (J. Am. Chem. Soc.

1997 ; 119 : 8572-8573).

Les composés de formule II peuvent être préparés par une réaction de formylation d'un dérivé quinoléine de formule IV, selon le Schéma 2. La réaction peut être réalisée au moyen d'une catalyse par le palladium selon le procédé décrit par Kotsuki H. et al. (Synthesis 1996,470-472) ou alternativement, par lithiation du dérivé quinoléine de formule IV et traitement par le N, N-diméthylformamide (DMF).

Pour le dérivé quinoléine de formule IV, Y représente un groupe nucléofuge tel que par exemple un halogène, ou un groupe hydroxy activé tel qu'un groupe triflate.

Schéma 2

Les composés de formule III peuvent être préparés par l'homme du métier selon le procédé décrit par A. R. Katrizky et al.

(Synthesis 1994 ; 907).

Les composés de formule IV peuvent être synthétisés selon des méthodes connues de l'homme du métier, parmi celles-ci, certaines qui ont été employées font appel aux procédés décrits ci-dessous.

Ainsi, les composés de formule IV peuvent être préparés, selon le schéma 3, par une réaction de Skraup ou de Doebner- Miller. Les conditions de réaction utilisées sont celles définies par P. Belser (Tetrahedron 1996 ; 52 : 2937-2944) ou par Z. Song (J. Heterocyclic Chem. 1993 ; 30 : 17-21).

Schéma 3 Selon ce schéma, une aniline de formule VI, pour laquelle Y représente un halogène, un hydroxy ou un méthoxy, est chauffée avec un aldéhyde ou une cétone a, ß-insaturée de formule V en présence d'un agent déshydrant, tel que 1'acide sulfurique, et d'un oxydant, tel que l'iodure de sodium, pour former un dérivé quinoléine de formule IV substituée en position 8 par le groupe Y. Dans le cas où R6 et Y sont identiques, ceux-ci peuvent être protégés ou mis en réaction de façon sélective et éventuellement séparés, selon des méthodes connues de 1'homme du métier, pour conduire au composé de formule IV désiré. Les significations de R1, R2, R3 et R6 des composés de formule IV, V et VI sont celles indiquées dans la formule I.

Alternativement, les composés de formule IV pour lesquels Y représente un groupe hydroxy peuvent être préparés par une réaction de cyclisation intramoléculaire dans les conditions définies par Uchiyama K. et al (Synlett 1997 ; 445-446), selon le schéma 4.

Schéma 4

Selon ce procédé, la cyclisation est obtenue en traitant un oxime de phénéthyl cétone de formule VII en présence d'hydrure de sodium et d'un oxydant tel que le 2,3-dichloro- 5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ). L'oxime de formule VII provient de la condensation, connue de l'homme du métier, entre la phénéthylcétone de formule VIII et l'hydroxylamine de formule IX. Les significations de Rl, R2, R3 et R6 des composés de formule IV, VII et VIII sont celles indiquées dans la formule I.

D'autre part, les composés de formule IV peuvent être préparés, selon le schéma 5, par une réaction de condensation d'un ß-cétoester de formule XI, dans laquelle R représente un groupe Cl-4 alkyle, sur une aniline de formule VI, dans laquelle Y représente un groupe O-CH3, par chauffage dans un solvant à haut point d'ébullition, tel que le diphényléther, pour donner une quinol-4-one de formule X. Ce composé est ensuite aromatisé de manière connue de l'homme du métier, pour fournir les composés de formule IV. Les méthodes d'aromatisation sont choisies selon le substituant R3 désiré.

Les significations de Rl, R2, R3 et R6 des composés de formule IV, VI, XI et XI sont celles indiquées dans la formule (I). Schéma 5 O R3 0. _C ;) ! IR2 Y R6 Y R1 y Y R1 Y Vl Xt X

2. Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un groupe hydroxy, peuvent encore être préparés selon le schéma réactionnel 6.

Schéma 6 Selon ce procédé, on fait réagir un dérivé éthényl quinoléine de formule XII avec un oxydant tel que le periodate de sodium, le tétroxyde d'osmium (en série racémique ou chirale par utilisation de l'AD-mix-a ou de l'AD-mix-a) ou l'acide métachloroperbenzoïque, suivie d'une hydrolyse en milieu basique ou acide, de sorte à former un diol de formule XIII dans laquelle W représente un hydroxy. Le groupe hydroxy géminé au groupe B du diol ainsi obtenu, peut ensuite être éventuellement activé sélectivement, de manière connue de l'homme du métier, de sorte à obtenir le composé de formule XIII, dans laquelle W représente un groupe nucléofuge, tel qu'un groupe tosyle, un groupe acétyle ou un atome de brome.

On prépare ensuite le composé de formule (I) selon l'invention à partir du composé de formule XIII, en faisant réagir celui-ci avec une amine NHR4R5. Les significations de Rl, R2, R3, R4, R5, R6 et B dans chacun des composés de formule XII ou XIII et de l'amine NHR4R5, sont celles indiquées dans la formule (I).

Le dérivé éthényl quinoléine de formule XII peut lui-même être préparé par couplage palladique de Stille, dans les conditions définies par D. R. Mc Kean et al. (J. Org. Chem., 52 ; 1987 : 492), à partir d'un dérivé de formule IV tel que défini ci-dessus pour lequel Y représente un groupe nucléofuge, tel qu'un halogène ou un groupe hydroxy activé, tel qu'un groupe triflate.

Alternativement, le dérivé éthényl quinoléine de formule XII peut être préparé à partir d'un dérivé aldéhyde de formule II tel que défini précédemment, par une réaction de Wittig dans des conditions classiques pour l'homme du métier.

3. Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un groupe hydroxy, peuvent encore être préparés selon le schéma réactionnel (7) suivant : Schéma 7 Selon ce procédé, on prépare le composé de formule (I) en faisant réagir un dérivé oxirane de formule XIV avec une amine NHR4R5. Les significations de R1 R2 R3, R4, R5, R6 et B du dérivé oxirane de formule XIV et de ladite amine, sont celles indiquées plus haut dans la formule I.

Le dérivé oxirane de formule XIV peut être préparé selon l'un des procédés suivants : * par réaction d'iodure de triméthylsulfonium sur l'aldéhyde de formule II décrit ci-dessus ; * par action d'un peracide tel l'acide métachloroperbenzoïque sur le dérivé éthényl benzofurane de formule XIV, dans des conditions classiques pour l'homme du métier ; * en traitant en milieu basique le dérivé de formule XIII pour lequel W représente un groupe nucléofuge, tel qu'un groupe tosyle, un groupe acétyle ou un atome de brome.

4. Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A représente un atome d'hydrogène, peuvent encore être avantageusement préparés selon le schéma réactionnel (8) suivant : Schéma 8 Selon ce procédé, on réalise une homologation d'un dérivé aldéhyde de formule II tel que défini plus haut, par exemple au moyen d'une réaction de Wittig dans des conditions classiques pour l'homme du métier.

Le composé de formule XV obtenu peut ensuite être converti en composés de formule (I) selon l'invention par une réaction d'amination réductrice, par exemple, en le faisant réagir avec une amine NHR4R5, telle que définie plus haut, en présence d'un agent réducteur tel que le cyanoborohydrure de sodium.

5. Les composés de formule (I), en particulier ceux pour lesquels A représente un groupe hydroxy et, B et R4 ne représentent pas un hydrogène, peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le schéma 9.

Schéma 9

R3 R6 3 O R R3 + i y y Rl y-pN R 1 N R1 Vl V IV metal 0 B 0 0 B B/ ho N R4 R2'NBJLjL Xi R1 R1 R2/N g R2/N B t w R3 N-R4 R3 N R6 pu R6 H XVI XVII R1 R2N A B i i R3 N-R4 support solide R6 R5 Selon ce procéder les composés de formule (I), pour lesquels R5 représente un atome d'hydrogène, sont obtenus par clivage du support solide des composés de formule XVI provenant de la déprotection du groupe protecteur Pg de l'azote du composé de formule XVII, selon des méthodes connues de 1'homme du métier. Un tel groupe protecteur peut être par exemple un groupe C1 6 alcoxycarbonyle tel que le tert-butyloxycarbonyle (tBoc). Les significations de Rl, R2, R3, R6 des composés de formule XVI et XVII, sont celles indiquées dans la formule (I).

D'autre part, les composés de formule (I), pour lesquels R5 ne représente pas un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus par fonctionalisation de l'amine secondaire de formule XVI

puis clivage du support solide. Cette fonctionalisation peut être réalisée selon des procédés connus de 1'homme du métier, par exemple par amination réductrice selon les conditions décrites par S. Balasubranian et al. (Tetrahedron Lett. 1996 ; 37 : 4819-4822).

Le clivage du support peut être accompli selon diverses méthodes connues de l'homme du métier. Par exemple, le composé peut être clivé du support solide par attaque nucléophile ou par hydrolyse (Hutchins et al. Tetrahedron Lett. 1994 ; 35 : 4055-4058). Pour une résine carboxy, le clivage peut être effectué par hydrolyse au moyen d'hydroxyde de ter-butyl ammonium (Can. J. Chem. 1978 ; 56 : 1031), d'hydrure de diisobutylaluminium (J. Org. Chem. 1994 ; 59 : 5862), de borohydrure de lithium (Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd edition, Pierce Chemical company, p. 92), de méthanoate de sodium (Mol. Div. 1995 ; 1 : 13) ou de carbonate de potassium (Tet. Letters 1996 ; 37 : 8151).

Les composés de formule XVII peuvent être obtenus par capture à l'aide d'un support solide activé du mélange réactionnel provenant de la réaction d'un aldéhyde de formule XVIII, dans laquelle Pg représente un groupe protecteur, connu de l'homme du métier, avec un dérivé obtenu par métallation du dérivé de formule IV dans laquelle Y représente un halogène. Les significations de Rl, R2, R3, R6 des composés de formule V, IV et VI, sont celles indiquées dans la formule (I).

La réaction de métallation du composé de formule IV peut être réalisée dans un solvant organique tel que le tétrahydrofurane en présence de n-butyllithium, le terme "métal"dans le schéma 9 représentant alors du lithium.

Le support solide consiste en un matériau portant une fonctionalisation destinée à capturer un composé chimique.

Des exemples de tels matériaux sont des polymères, plastiques, résines, polysaccharides et dérivés de la silice.

De préférence, les résines sont utilisées et plus

préférentiellement, les résines de polystyrène.

La fonctionalisation dépend de la molécule à capturer. Par exemple, dans le cas d'une molécule portant un hydroxy, la fonctionalisation peut consister en un groupe carboxyle activé en chlorure d'acide, en un dihydropyrane de Ellman, en un chlorotrityle ou en un chlorosilane.

De tels supports solides comprenant la fonctionalisation activée adéquate sont disponibles dans le commerce notamment chez Noavbiochem, Rapp ploymere, Sigma, Aldrich ou Argonaut Technologies ; ou nécessitent préalablement une activation par des méthodes connues de 1'homme du métier. De préférence, les supports comprenant un groupe carboxyle activé en chlorure d'acide sont utilisés, soit par exemple des résines carboxypolystyrène où 1'activation est réalisée selon des méthodes décrites dans Can J. Chem. 1977 ; 55 : 3351 ou J. Am.

Chem. Soc 1987 ; 119 : 12022.

Les aldéhydes de formule (XVIII) peuvent être obtenus par réduction, par exemple selon la méthode décrite par Jurczack J. et al. (Chem. Rev (1989) ; 89 : 149), à partir des dérivés d'a-aminoacides N-protégés correspondants de formule (XIX) provenant eux-mêmes des a-aminoacides naturels ou synthétiques de formule XX. Pg est défini tel que précédemment et D représente un groupe, connu de 1'homme du métier, permettant une réduction contrôlée et qui s'arrête à la formation d'un aldéhyde entre autres, la N-méthyl-0- méthyl-hydroxamine (Nahm et Weinreb Tetrahedron Lett., 1981 ; 22 : 3815).

6. D'autre part, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être obtenus à partir d'autre composés de formule (I) qui portent des substituants fonctionalisables.

On entend par substituant fonctionalisable un substituant qui peut être facilement transformé en un autre substituant selon des méthodes connues de 1'homme du métier. Par exemple, un carboxy peut être réduit en hydroxy,...

7. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme du métier.

8. Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention.

Exemple 1 :2,3-diméthvl-8-f2-diéthvlamino-l- hydroxyéthyDquinoléine,dichlorhydrate : (1) 2,3-diméthyl-8-bromoquinoléine Dans un tricol de 500 ml, muni d'un thermomètre et d'un pousse-seringue, on introduit 55 ml d'acide sulfurique à 70%, 19 g (110,4 mmoles) de 2-bromoaniline et 0,22 g (1,47 mmoles) d'iodure de sodium. Le mélange est chauffé à 110°C. On additionne, à la vitesse de 4,23 ml/h, la 2-méthylbutén-2-al (17 ml ; 176 mmoles) et on poursuit l'agitation pendant 40 min. Le mélange réactionnel, refroidi à température ambiante, est versé sur de la glace pilée (2 1). Le mélange obtenu est rendu basique par l'ajout de carbonate de sodium puis on procède à une extraction par le dichlorométhane (3x300 ml).

Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution cyclohexane : acétate d'éthyle 6 : 4).

On obtient 8,34g (Rendement : 32 %) de 2,3-diméthyl-8-bromo- quinoléine-F : 78°C (2) 2,3-diméthyl-8-formylquinoléine : Dans un ballon de 100 ml, sous atmosphère inerte, on introduit 240 mg (1 mmole) de 2,3-diméthyl-8-bromoquinoléine et 10 ml de tétrahydrofurane anhydre. Le mélange est refroidi à-78°C par un bain de carboglace dans l'acétone. On additionne, goutte à goutte, 0,4 ml de n-butyl lithium (2,5 M dans l'hexane) et on laisse agiter pendant 30 min. On additionne ensuite, goutte à goutte, 0,7 ml de diméthylformamide (10 mmoles) et on laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante. On ajoute 10 ml d'eau, puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x20 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution cyclohexane : acétate d'éthyle 9 : 1).

On obtient 115 mg (Rendement : 62 %) de 2,3-diméthyl-8- formylquinoléine-F : 96-98°C

(3) 2,3-diméthyl-8-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl) quinoléine : Dans un tricol de 100 ml, muni d'une ampoule d'addition de 10 ml, on introduit 0, 87 g (2,3 mmoles) de 1- (N, N- diéthylamino) méthyltributylstannate (préparé selon la procédure de A. R. Katritzky et al, Synthesis 1994,907) et 5 ml de tétrahydrofurane. On refroidit à-78°C par un bain de carboglace dans l'acétone. On additionne, goutte à goutte, 1 ml de n-Butyl lithium (2,5 M dans l'hexane) et on poursuit l'agitation pendant 30 min. On ajoute alors, goutte à goutte, une solution de 2,3-diméthyl-8-formylquinoléine (543 mg, 2,3 mmoles) dans le tétrahydrofurane (5 ml). On poursuit l'agitation pendant 1 heure à-78°C avant de laisser le mélange réactionnel revenir à température ambiante. On ajoute 10 ml d'eau puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x15 ml). Les phases organiques sont rassemblées et extraites par une solution d'acide chlorhydrique 1M (3x20 ml). Les phases aqueuses sont rassemblées, rendue basiques par l'ajout de soude (30%, 2 ml) et extraites par de l'éther éthylique (3x20 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution dichlorométhane : méthanol 95 : 5).

On obtient 376 mg de 2,3-diméthyl-8-(2-diéthylamino-1- hydroxyéthyl) quinoléine sous forme d'une cire jaune pâle.

(4) 2,3-diméthyl-8-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl) quinoléine, dichlorhydatre : On ajoute au 2,3-diméthyl-8-(2-diéthylamino-1- hydroxyéthyl) quinoléine obtenu à l'étape (3), un excès d' acide chlorhydrique en solution 1M dans l'isopropanol et le sel est concentré sous vide, recristallisé à partir d'acétate d'éthyle puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique. On obtient le 2,3-diméthyl-8-(2-diéthylamino-1- hydroxyéthyl) quinoléine, dichlorhydrate-F : 193-194°C.

Exemple 2:2-méthyl-8-(2-diéthylamino-1- hydroxyéthyl) quinoléine dichlorhydrate : (1) Chlorure de l'acide 3- (3-méthoxyphényl) propionique Dans un ballon de 250 ml, on place 9,01 g (50 mmoles) d'acide 3- (3-méthoxyphényl)-propionique, 100 ml de dichlorométhane et 5 gouttes de DMF. La solution est refroidie à 0°C et on additionne lentement 10,8 ml (125 mmoles) de chlorure d'oxalyle. La solution est agitée 5 heures à température ambiante puis concentrée sous vide pour donner le chlorure de l'acide prop-3- (3-méthoxyphényl)-ionique, sous forme d'une huile incolore ; rendement quantitatif.

(2) N-Méthyl, O-méthyl-propan-3- (3-méthoxyphényl)-hydroxamide Dans un ballon de 500 ml, on place le chlorure de l'acide prop-3- (3-méthoxyphényl)-ionique (50 mmoles), 5,36 g (55 mmoles) de N-méthyl-0-méthyl-hydroxamine et 100 ml de dichlorométhane. La solution est refroidie à 0°C et on additionne lentement 15,3 ml (110 mmoles) de triéthylamine.

La solution est agitée 16 heures à température ambiante puis concentrée sous vide. On ajoute au résidu 100 ml d'une solution molaire d'acide chlorhydrique et on extrait par 3 x 100 ml d'éther éthylique. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, concentrées sous vide pour donner 11,1 g de N-méthyl, 0- méthyl-propan-3- (3-méthoxyphényl)-hydroxamide, sous forme d'une huile incolore ; rendement 99%.

(3) N-Méthyl, 0-méthyl-propan-3- (3-hydroxyphényl)-hydroxamide Dans un ballon de 250 ml, on place 4,46 g de N-méthyl, 0- méthyl-propan-3- (3-méthoxyphényl)-hydroxamide (20 mmoles) et 100 ml de dichlorométhane. La solution est refroidie à-78°C, par un bain d'acétone et de carboglace, et on additionne lentement 2,8 ml (30 mmoles) de tribromure de bore. On laisse la température du mélange réactionnel revenir à température ambiante et on ajoute 100 ml d'une solution saturée de

bicarbonate de sodium. On extrait par 3 x 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, concentrées sous vide pour donner le N-méthyl, 0-méthyl-propan-3- (3- hydroxyphényl)-hydroxamide, sous forme d'une huile incolore ; rendement quantitatif.

(4) 4- (3-hydroxyphényl)-butan-2-one Dans un ballon de 1000 ml, on place 13 g de N-méthyl, O- méthyl-propan-3- (3-hydroxyphényl)-hydroxamide (62 mmoles) et 200 ml de THF anhydre. La solution est refroidie à-15°C, par un bain d'acétone et de carboglace, et on additionne lentement 600 ml (180 mmoles) d'une solution (3 M) de bromure de méthyl magnésium dans le tétrahydrofurane (THF). On laisse la température du mélange réactionnel revenir à température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 2 h. On ajoute, lentement, 300 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait par 3 x 200 ml de d'acétate d'éthyle.

Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, concentrées sous vide pour donner 8,2 g de 4- (3-hydroxyphényl)-butan-2-one, sous forme d'une huile incolore ; rendement 80%.

(5) 0- (2,4-dinitrophényl) hydroxlamine Dans un ballon de 250 ml, on place 8,0 g de 2,4- dinitrochlorobenzène (39,6 mmoles), 4 g d'éthyl N- hydroxyacétamidate (38,8 mmoles) et 50 ml de diméthylformamide (DMF). On ajoute à la solution 5 ml d'eau et 2,20 g d'hydroxyde de potassium. Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 h. On ajoute 200 ml d'eau. Le solide jaune obtenu (11 g) est filtré sous vide puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique. On place dans un ballon de 100 ml, 0,50 g (1,85 mmoles) de l'imine précédemment préparée et 5 ml de 1,4-dioxane. La solution est refroidie à 0°C par un bain de glace et on ajoute 1,5 ml d'une solution d'acide perchlorique à 40%. Le mélange est agité à 0°C pendant 10 minutes à température ambiante puis

versé sur 50 ml de glace pilée. Le solide jaune obtenu est filtré sous vide puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique pour donner 0,30 g de 0- (2,4- dinitrophényl) hydroxlamine ; rendement 82%-F : 90°C.

(6) 2-Méthyl-8-hydroxyquinoléine Dans un ballon de 100 ml, on place 0,200 g de o- (2,4- dinitrophényl) hydroxlamine, 0,164 g de 4- (3-hydroxyphényl)- butan-2-one (1 mmole), 20 ml d'éthanol et quelques gouttes d'acide chlorhydrique à 37%. La solution est agitée à température ambiante pendant 30 minutes puis concentrée sous vide pour donner un solide orangé. Ce résidu est dissout dans 20 ml de 1,4-dioxane, on ajoute 240 mg d'une suspension à 60% d'hydrure de sodium dans de l'huile (10 mmoles) et le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 30 minutes. On laisse le mélange revenir à température ambiante et on ajoute 900 mg d'acide acétique (15 mmoles) et 114 mg de DDQ (2,3-dichloro- 5,6-dicyanocyclohexa-2,5-diène-1,4-dione). Le mélange est chauffé à reflux pendant 2 h, on ajoute 50 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x50 ml). Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution cyclohexane : acétate d'éthyle 95 : 5) pour fournir 70 mg de 2- méthyl-8-hydroxyquinoléine sous forme d'un solide blanc.

Rendement 45%. F = 67°C.

(7) 2-Méthyl-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine Dans un ballon de 250 ml, on place 4,64 g de 2-méthyl-8- hydroxyquinoléine (29.2 mmoles) et 100 ml de pyridine. La solution est refroidie à 0°C, par un bain de glace, et on additionne lentement 10 ml (58,4 mmoles) d'anhydride d'acide trifluorométhane sulfonique. On laisse la température du mélange réactionnel revenir à température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 24 h et on ajoute 100 ml d'eau.

On extrait par 3 x 100 ml d'éther éthylique. Les phases

organiques rassemblées sont lavées par une solution d'acide chlorhydrique à 10%, par de la saumure, et sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, concentrées sous vide pour donner le 2-méthyl-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine, sous forme d'une huile incolore ; rendement quantitatif.

(8) 2-Méthyl-8-vinylquinoléine Dans un tricol de 250 ml muni d'un réfrigérant, on place, sous atmosphère inerte, 6.0 g de 2-méthyl-8- trifluorométhanesulfonatequinoléine (22,9 mmoles), 100 ml de 1,4-dioxane préalablement dégazé, 2.8 g de chlorure de lithium (66 mmoles), 9.9 ml de tributylvinylétain (34,3 mmoles) et 0,530 g de tétrakis-triphénylphosphine palladium.

(0,46 mmoles). Le mélange est chauffé à reflux pendant 90 minutes. On laisse le mélange revenir à température ambiante et on ajoute 100 ml d'eau. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3x150 ml). Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution cyclohexane) pour fournir 3,70 g de 2-méthyl-8- vinylquinoléine sous forme d'une huile incolore ; rendement 95,6%.

(9) 2-Méthyl-8-oxirane quinoléine Dans un ballon de 250 ml, on place 3,7 g de 2-méthyl-8- vinylquinoléine (21,9 mmoles) et 100 ml de chloroforme. La solution est refroidie à 0°C, par un bain de glace, et on additionne 5,7 g (33 mmoles) d'acide méta-chloroperbenzoïque.

On laisse la température du mélange réactionnel revenir à température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 3 h et on ajoute 100 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium. On extrait par 3 x 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution cyclohexane : acétate d'éthyle 9 : 1) pour fournir

2,0 g de 2-méthyl-8-oxiranequinoléine (0,80 g de 2-méthyl-8- vinylquinoléine (21%) sont récupérés) sous forme d'une huile incolore ; rendement 50%.

(10) 2-Méthyl-8- (2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl) quinoléine Dans un tricol de 100 ml muni d'un réfrigérant, on place 0,37 g de 2-méthyl-8-oxiranequinoléine (2,0 mmoles), 4,1 ml (40 mmoles) de diéthylamine et 5 ml de chloroforme. La solution est chauffé à reflux pendant 3 h puis concentrées sous vide.

Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution dichlorométhane : méthanol 95 : 5) pour fournir 0,43 g de 2-méthyl-8-(2-diéthylamino-1- hydroxyéthyl) quinoléine sous forme d'une cire brune ; rendement 83%.

(11) 2-Méthyl-8- (2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl) quinoléine, dichlorhydrate Dans un ballon de 100 ml, on place une solution de 0,20 g de 2-méthyl-8-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl) quinoléine(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl) quinoléine (0,775 mmoles) dans 2 ml d'éthanol et on ajoute 0,5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 5 M dans l'isopropanol. Le mélange est concentré sous vide et le résidu est recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique pour fournir 0,21 de dichlorhydrate de 2-méthyl- 8-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl) quinoléine(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl) quinoléine sous la forme d'un solide blanc (F : 193°C).

Exemple 3 : 2,3-diméthyl-8-(2-diéthylamino-1- hydroxyéthyl) quinoléine, dichlorhydrate : (1) 2,3-Diméthyl-4-hydroxy-8-méthoxyquinoléine Dans un tricol de 250 ml, muni d'un Dean-Stark et d'un réfrigérant, on introduit 12,3 g de 2-méthoxyaniline, 14,2 g de 2-méthylacétoacétate d'éthyle et 3 gouttes d'HCl 1N. Le mélange est agité pendant 1 nuit. 100 ml de toluène sont

ajoutés et le mélange est porté à reflux jusqu'à distillation complète de l'azéotrope toluène/eau. Le toluène est ensuite évaporé et 100 ml de diphényléther sont ajoutés. Le mélange est chauffé pendant 1 h à 200°C. On évapore 50 ml de diphényléther et on refroidit le mélange à température ambiante. On ajoute 20 ml d'éther de pétrole et le produit qui cristallise est filtré. On obtient 2,1 g (Rendement : 10%) de 2,3-diméthyl-4-hydroxy-8-méthoxyquinoléine-F : >290°C (2) 2,3-Diméthyl-4-chloro-8-méthoxyquinoléine Dans un bicol de 25 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit 2,09 g de 2,3-diméthyl-4-hydroxy-8-méthoxyquinoléine, 10 ml d'oxychlorure de phosphore et 0,43 g de pentachlorure de phosphore. Le mélange est mis sous reflux pendant 1 h. Le milieu réactionnel, refroidi à température ambiante, est versé sur 100 g de glace et extrait par l'acétate d'éthyle (2x100 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (200 ml), séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution dichlorométhane). On obtient 0,85 g (Rendement : 37%) de 2,3-diméthyl-4-chloro-8-méthoxyquinoléine-F : 130°C (3) 2,3-Diméthyl-8-méthoxyquinoléine Dans un flacon de Parr, on introduit 1,23 g de 2,3-diméthyl- 4-chloro-8-méthoxyquinoléine, 1 g d'acétate d'ammonium, 20 ml d'acide acétique et 1,2 g de palladium sur charbon (5%). On soumet le mélange à une pression d'hydrogène de 50 psi pendant 4 h. Le milieu réactionnel est filtré et neutralisé par 75 ml d'hydroxyde de sodium 1 N. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (2 x 75 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. On obtient 1,32 g (Rendement : 77%) de 2,3- diméthyl-8-méthoxyquinoléine-F : 138-139°C (4) 2,3-Diméthyl-8-hydroxyquinoléine

Dans un bicol de 25 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit 1,25 g de 2,3-diméthyl-8-méthoxyquinoléine et 10 ml d'acide bromhydrique à 48%. On chauffe à 100°C pendant 24 h. Le mélange réactionnel, refroidi à température ambiante, est neutralisé par une solution concentrée (30%) d'hydroxyde de sodium. On ajoute 100 ml d'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées.

On obtient 0,79 g (Rendement : quantitatif) de 2,3-diméthyl- 8-hydroxyquinoléine-F : 170°C (5) 2,3-Diméthyl-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine Dans un bicol de 25 ml, on introduit 0,79 g de 2,3-diméthyl- 8-hydroxyquinoléine, 8 ml de diméthylformamide, 1,21 g de trifluorométhanesulfonate de 4-nitrophenyl et 0,62 g de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 h et, ensuite, versé sur 100 ml d'acétate d'éthyle.

La phase organique est décantée et successivement lavée à l'eau (50 ml) et à la saumure (3 x 50 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution acétate d'éthyle : cyclohexane 1 : 20). On obtient 0,396 g (Rendement : 29%) de 2,3-diméthyl-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine (pureté : 84%) sous la forme d'une huile.

(6) 2,3-Diméthyl-8-vinylquinoléine Dans un bicol de 25 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit 0,38 g de 2,3-diméthyl-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine, 10 ml de dioxane, 0,44 ml de tributylvinylétain, 0,19 g de chlorure de lithium et 0,08 g de palladium tetrakistriphénylphosphine. Le milieu réactionnel est dégazé par un bullage d'azote pendant 30 minutes et, ensuite, mis sous reflux pendant 3 h. Le solvant est évaporé et le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution acétate d'éthyle : cyclohexane 1 : 40). On obtient 0,169 g (Rendement : 68%) 2,3-diméthyl-8-vinylquinoléine sous

la forme d'une huile.

(7) 2,3-Diméthyl-8-oxiranequinoléine Dans un bicol de 25 ml, on introduit 0,169 g de 2,3-diméthyl- 8-vinylquinoléine et 2 ml de chloroforme. On refroidit le mélange réactionnel à l'aide d'un bain de glace et on ajoute 272 mg d'acide 3-chloroperbenzoique (pureté : 70%). Après 10 minutes d'agitation, on verse le mélange réactionnel sur 10 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on extrait avec 10 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec 10 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient 0,196 g (Rendement : quantitatif) de 2,3-diméthyl-8- oxiranequinoléine sous la forme d'une cire.

(8) 2,3-Diméthyl-8-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl) quinoléine Dans un bicol de 25 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit 0,182 g de 2,3-diméthyl-8-oxiranequinoléine, 1,9 ml de diéthylamine et 1 ml de chloroforme. Le mélange est mis sous reflux pendant 3 h et le solvant est évapore, le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution dichlorométhane : méthanol : ammoniaque 28% 95 : 5 : 0,5).

On obtient 85 mg (Rendement : 68%) de 2,3-diméthyl-8-(2- diéthylamino-1-hydroxyéthyl) quinoléine sous la forme d'une cire.

(9) 2,3-Diméthyl-8-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl) quinoléine, dichlorhydrate On dissout 85 mg de 2,3-diméthyl-8-(2-diéthylamino-1- hydroxyéthyl) quinoléine dans 1 ml d'acide chlorhydrique 1 N dans l'isopropanol. On évapore l'isopropanol et on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient 71 mg (Rendement : 62%) de 2,3-diméthyl-8-(2-diéthylamino-1- hydroxyéthyl) quinoléine, dichlorhydrate-F : 193-194°C.

Exemple 4:2, 3-diméthyl-8- (diéthylaminoéthyl)quinoléine(diéthylaminoéthyl)quinolà ©ine : (1) 2,3-Diméthyl-8-(2-méthoxy-éthényl) quinoléine Dans un bicol de 100 ml, on introduit 1,54 g de chlorure de (methoxyméthyl) triphénylphosphine et 50 ml de THF. On refroidit le mélange réactionnel à l'aide d'un bain de glace et on ajoute 2,8 ml de butyllithiun (1,6 M) dans l'hexane. La solution devient rouge vif. On poursuit l'agitation pendant 30 min. à température ambiante. On ajoute ensuite une solution de 0,555 g de 2,3-diméthyl-8-formylquinoléine dans 5 ml de THF. Après 30 minutes d'agitation, on verse le mélange réactionnel sur 60 ml d'eau et on extrait avec 2x60 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution cyclohexane : acétate d'éthyle 9 : 1). On obtient 0,36 g (Rendement : 56%) de 2,3-diméthyl-8- (2-méthoxy- éthényl) quinoléine sous la forme d'une huile.

(2) 2,3-Diméthyl-8-(éthanal) quinoléine Dans un bicol de 50 ml, on introduit 0,107 g de 2,3-diméthyl- 8-(2-méthoxy-éthényl) quinoléine,(2-méthoxy-éthényl) quinoléine, 3 ml de méthanol, 3 ml de THF et 5 ml d'acide chlorhydrique (4 M). La solution devient jaune vif et on poursuit l'agitation pendant 16 h à température ambiante. On ajoute 20 ml de d'acétate d'éthyle et une solution diluée de soude et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient 0,05 g (Rendement : 48%) de 2,3-diméthyl-8- (ethanal) quinoléine sous la forme d'une huile.

(3) 2,3-Diméthyl-8-(diéthylaminoéthyl) quinoléine, pamoate Dans un ballon de 100 ml, on introduit 0,160 g de 2,3- diméthyl-8-(éthanal) quinoléine,(éthanal) quinoléine, 10 ml de méthanol et 0,76 g de chlorhydrate de diéthylamine. La solution est agité 1 h à température ambiante. On ajoute 0,10 g de cyanoborohydrure de

sodium et on poursuit l'agitation pendant 16 h. 10 ml d'eau sont ajoutés. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On ajoute au 0,11 g de 2,3-diméthyl- 8-(diéthylaminoéthyl) quinoléine,(diéthylaminoéthyl) quinoléine, obtenue sous la forme d'une huile, un équivalent d'acide pamoique et le mélange est trituré dans de l'acétone puis filtré. On ajoute au filtrat de l'eau, on filtre et le précipité est séché au dessiccateur sur pentoxyde de phosphore pour donner le pamoate de 2,3- diméthyl-8-(diéthylaminoéthyl) quinoléine(diéthylaminoéthyl) quinoléine sous forme d'un solide jaune-F : 140°C.

Exemple 5 : Synthèse asymétrique du (+)-2-éthyl-8-(2- diéthylamino-l (S)-hydroxyéthyl) quinoléine dichlorhydrate (1) (-)-2-Ethyl-8- (l (R), 2-dihydroxyéthyl) quinoléine Dans un ballon de 250 ml, on introduit 0,903 g de 2-éthyl-8- vinylquinoléine, 25 ml de t-butanol, 25 ml d'eau. La solution est refroidit à 0°C par un bain de glace et on ajoute 6,9 g d'AD mix p (complexe à base de K2OsO2 (OH) 4, de Fe (CN) 6 et, en tant que ligand, de dihydroquinidinel, 4-phtalazinediyl diéther). L'agitation est poursuivie 4h à 0°C et une solution de 4,93 g de sodium sulfite dans 10 ml d'eau est ajouté. Le mélange obtenu est agité 1 h à température ambiante, puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (2x100 ml).

La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution dichlorométhane : méthanol 97.5 : 2,5). On obtient 0,726 g (Rendement : 68%) de (-)-2-éthyl-8-(l (R), 2- dihydroxyéthyl) quinoléine sous la forme d'un solide blanc. F : 58-59°C, [a] 2°D=-47.2 (C=1, méthanol), excès énantiomérique : 98,6 %.

(2) : (-)-2-Ethyl-8-(l (R)-hydroxy-2-acétoxyéthyl) quinoléine Dans un ballon de 25 ml, on introduit 0,690 g de (-)-2-éthyl- 3-méthyl-8-(l (R), 2-dihydroxyéthyl) quinoléine, 0,466 ml de triéthylamine et 12 ml de dichlorométhane. La solution est

refroidit à 0°C par un bain de glace et on ajoute 0,237 ml de chlorure d'acétyle. L'agitation est poursuivie pendant 5 min à 0°C et 10 ml d'eau sont ajoutés. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (2x30 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée.

Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution cyclohexane : acétate d'éthyle 9 : 1).

On obtient 0,705 g (-)-2-éthyl-3-méthyl-8-(l (R)-hydroxy-2- acétoxyéthyl) quinoléine sous forme d'une huile incolore. [a] 20D=-55, 5O (C=1, méthanol) (3) : (-)-2-Ethyl-8-(l (R)-méthanesulfonate-2- acétoxyéthyl) quinoléine Dans un ballon de 25 ml, on introduit 0,501 g de (-)-2-éthyl- 8-(l (R)-hydroxy-2-acétoxyéthyl) quinoléine,(l (R)-hydroxy-2-acétoxyéthyl) quinoléine, 0,201 ml de triéthylamine et 10 ml d'éther éthylique. La solution est refroidie à-30°C par un bain de carboglace/acétone et on ajoute 0,195 ml de chlorure de mésyle. L'agitation est poursuivie pendant 1 h à température ambiante et 10 ml d'eau sont ajoutés. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (2x30 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient 0,592 g (-)-2-éthyl-8- (1 (R)-méthanesulfonate-2-acétoxyéthyl) quinoléine sous forme d'un solide blanc-F : 94°C (4) : (-)-(S)-2-Ethyl-8-oxiranequinoléine Dans un ballon de 25 ml, on introduit 0,501 g de (-)-2-éthyl- 8-(l (R)-hydroxy-2-acétoxyéthyl) quinoléine,(l (R)-hydroxy-2-acétoxyéthyl) quinoléine, 4,2 ml de THF, 2,1 ml de méthanol, 0,167 g d'hydroxyde de potassium et 5 ml d'eau. La solution est agitée pendant 1 h à température ambiante et 10 ml d'eau sont ajoutés. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (2x30 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée.

On obtient 0,364 g (-)-(S)-2-éthyl-8-oxiranequinoléine sous forme d'une huile brune qui est utilisée sans autre purification pour l'étape suivante.

(5) : (+)-(S)-2-Ethyl-8-(2-diéthylamino-1- hydroxyéthyl) quinoléine, dichlorhydrate Dans un bicol de 25 ml, muni d'un réfrigérant, on introduit 0,364 g de (-)-(S)-2-éthyl-8-oxiranequinoléine, 1,5 ml de diéthylamine et 2 ml de chloroforme. Le mélange est mis sous reflux pendant 3 h et le solvant est évaporé. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution dichlorométhane : méthanol : ammoniaque 28% 95 : 5 : 0,5).

On obtient 311 mg (Rendement : 77%) de (+)-(S)-2-éthyl-8-(2- diéthylamino-1-hydroxyéthyl) quinoléine sous la forme d'une cire.

On dissout 311 mg de (+)-(S)-2-éthyl-8-(2-diéthylamino-1- hydroxyéthyl) quinoléine dans 1 ml d'acide chlorhydrique 1 N dans l'isopropanol. On évapore l'isopropanol et on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient 225 mg de (+)-(S)-2-éthyl-8-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl) quinoléine, dichlorhydrate sous forme d'un solide blanc-F : 159°C. [a] 2°D=+40, 6° (C=1, méthanol) De la même manière le composé (+)-(S)-2-Ethyl-3-méthyl-8-(2- diéthylamino-1-hydroxyéthyl) quinoléine, dichlorhydrate est obtenu à partir du (-)-2-Ethyl-3 méthyl-8-(l (R), 2- dihydroxyéthyl) quinoléine. : 129°C. [a] 2°D=+25, 1° (C=1, méthanol).

Exemple 6 : (-)-2-éthyl-8-(2-diéthylamino-l (R)-hydroxy éthyl) quinoléine, dichlorhydrate En utilisant essentiellement le même procédé que celui de l'exemple 4, en utilisant l'AD-mix-a à la place de l'AD-mix- P, on a préparé le (-)-2-éthyl-8-(2-diéthylamino-l (R)- hydroxyéthyl) quinoléine, dichlorhydrate sous forme d'un solide blanc-F : 155°C. [a] 2°p-44, 1° (C=1, méthanol) Exemple 7 : En utilisant essentiellement les mêmes procédés que ceux décrits ci-dessus et à partir des produits de départ

adéquats, d'autres composés de formule (I), conformes à l'invention, ont été préparés. Ces composés ainsi que leurs caractéristiques physiques sont rassemblés dans le tableau 1.

Exemple8 : (2,3-diméthyl-8-(2-éthylméthylaminol-2 (R)-méthyl- lf5)-hydroxyéthyl)quinoléineet2,3-diméthyl-8-(2- ethylméthylaminol-2 (R)-méthyl-l (R)-hydroxyéthyl) quinoléine : (1) Carboxylate greffe sur une résine 1% divinylbenzène- polystyrène de 2,3-diméthyl-8-(2-[carboxylate de 1,1- diméthyléthyle méthylamino-2 (R)-méthyl-l (S)- hydroxyéthyl) quinoléine et de 2,3-diméthyl-8-(2-[carboxylate de 1,1-diméthyléthyle méthylamino-2 (R)-méthyl-l (R)- hydroxyéthyl) quinoléine : Dans un tricol de 100 ml, on place 0,7 g (3 mmoles) de 2,3- diméthylquinoléine et 20 ml de tétrahydrofurane anhydre. La solution est refroidie à-78°C par un bain de carboglace dans l'acétone, et on ajoute, goutte à goutte, 1,875 ml (3 mmoles) d'une solution de n-butyle lithium 1,6 M dans l'hexane puis, à la suite, une solution de 0,347 g (2 mmoles) de (R)-N- carboxylate de 1,1-diméthyléthyle alaninal (obtenu par réduction du l'amide de Weinreb du (R)-N-carboxylate de 1,1- diméthyléthyle alanine par l'hydrure d'aluminium lithium dans le THF) dans 5 ml de THF anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 75 minutes à-78°C puis on ajoute, goutte à goutte 10 ml d'eau. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 40 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 60 ml d'eau, 60 ml de saumure, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est placé dans un tube en verre épais et on ajoute 5 ml de dichlorométhane, 0,50 g de chlorure de carboxyl greffe sur une résine 1% divinylbenzène-polystyrène (préparée selon le procédé décrit par Panek et al Tetrahedron Letters, vol37, n°45,1996, pp 8151-8154), 0,061 g de diméthylaminopyridine (DMAP) et 0,57 ml de triéthylamine. Le tube est fermé par un bouchon en téflon, placé dans un bain à ultrason à 50° pendant 16 h. La résine est filtrée, rincée par du dichlorométhane (10x10 ml), et

séchée sous vide (520 mg obtenu) pour donner le carboxylate greffe sur une résine 1% divinylbenzène-polystyrène de 2,3- diméthyl-8- (2- carboxylate de 1,1-diméthyléthyle méthylamino-2 (R)-méthyl-l (S)-hydroxyéthyl) quinoléine et de 2,3-diméthyl-8-(2-[carboxylate de 1,1-diméthyléthyle méthylamino-2 (R)-méthyl-l (R)-hydroxyéthyl) quinoléine.

Une analyse élémentaire permet de déterminer un pourcentage d'azote de 3,15% soit une résine chargée à 1,1 mmole/g.

(2) Carboxylate greffe sur une résine 1% divinylbenzène- polystyrène de 2,3-diméthyl-8- (2-méthylamino-2 (R)-méthyl- l (S)-hydroxyéthyl) quinoléine et de 2,3-diméthyl-8-(2- méthylamino-2 (R)-méthyl-l (R)-hydroxyéthyl) quinoléine.

Dans un flacon en PTFE, on place 0,10 g de carboxylate greffe sur une résine 1% divinylbenzène-polystyrène de 2,3-diméthyl- 8- (2- carboxylate de 1,1-diméthyléthyle méthylamino-2 (R)- méthyl-l (S)-hydroxyéthyl) quinoléine et de 2,3-diméthyl-8- (2- [carboxylate de 1,1-diméthyléthyle méthylamino-2 (R)-méthyl- l (R)-hydroxyéthyl) quinoléine et 5 ml d'une solution d'acide trifluoroacétique (TFA) dans le dichlorométhane (9/1). La suspension est agitée 4 h à température ambiante. La résine est filtrée, rincée par du dichlorométhane (5x5 ml), une solution méthanol/THF (1/2) (5x5 mL) puis séchée sous vide pour donner le carboxylate greffe sur une résine 1% divinylbenzène-polystyrène de 2,3-diméthyl-8-(2-méthylamino]- 2 (R)-méthyl-l (S)-hydroxyéthyl) quinoléine et de 2,3-diméthyl- 8-(2-méthylamino]-2 (R)-méthyl-l (R)-hydroxyéthyl) quinoléine.

(3) Carboxylate greffe sur une résine 1% divinylbenzène- polystyrène de 2,3-diméthyl-8-(2-éthylméthylamino]-2(R)- méthyl-l (S)-hydroxyéthyl) quinoléine et de 2,3-diméthyl-8-(2- éthylméthylamino-2 (R)-méthyl-l (R)-hydroxyéthyl) quinoléine.

Dans un tube, on place 0,1 g de carboxylate greffe sur une résine 1% divinylbenzène-polystyrène de 2,3-diméthyl-8-(2- méthylamino-2 (R)-méthyl-l (S)-hydroxyéthyl) quinoléine et de 2,3-diméthyl-8-(2-méthylamino]-2 (R)-méthyl-1 (R)-

hydroxyéthyl) quinoléine, 5 ml d'un mélange éthanol/DMF (1/3), 0,4 ml d'acétaldéhyde et 0,4 ml de complexe borane-pyridine (BAP). Le mélange est agité pendant 36 h à température ambiante. La résine est filtrée, rincée par un mélange éthanol/DMF (1/3) (3x5 mL), du dichlorométhane (2x5 ml), du méthanol (2x5 mL), du dichlorométhane (2x5 ml), puis séchée sous vide pour donner le carboxylate greffe sur une résine 1% divinylbenzène-polystyrène de 2,3-diméthyl-8-(2- éthylméthylamino-2 (R)-méthyl-l (S)-hydroxyéthyl) quinoléine et de 2,3-diméthyl-8- (2-éthylméthylamino-2 (R)-méthyl-l (R)- hydroxyéthyl) quinoléine.

(4) 2,3-Diméthyl-8-(2-éthylméthylamino]-2 (R)-méthyl-l (S)- hydroxyéthyl) quinoléine et 2,3-diméthyl-8-(2- éthylméthylamino-2 (R)-méthyl-l (R)-hydroxyéthyl) quinoléine Dans un tube en verre épais, on place 0,10 g de carboxylate greffe sur une résine 1% divinylbenzène-polystyrène de 2,3- diméthyl-8-(2-éthylméthylamino]-2 (R)-méthyl-l (S)- hydroxyéthyl) quinoléine et de 2,3-diméthyl-8-(2- éthylméthylamino-2 (R)-méthyl-1 (R)-hydroxyéthyl) quinoléine, 5 ml de THF et 2,5 mL d'hydroxyde de tétrabutylammonium en solution molaire dans le méthanol. Le tube est fermé par un bouchon en téflon, placé dans un bain à ultrason à 50° pendant 16 h. La résine est filtrée, rincée par de une solution de THF/méthanol (2/1) (5x10 ml). La solution provenant des lavages est concentrée sous vide et on ajoute 15 ml d'acétate d'éthyle. Cette solution est lavée à l'eau (3x10 ml), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide pour donner un mélange de (2,3-diméthyl-8-(2- éthylméthylamino-2 (R)-méthyl-l (S)-hydroxyéthyl) quinoléine et 2,3-diméthyl-8- (2-éthylméthylamino-2 (R)-méthyl-l (R)- hydroxyéthyl) quinoléine.

Exemple 9 : En reproduisant essentiellement le même procédé de 1'exemple 7, avec les produits de départ adéquats, on a préparé d'autres composés de formule (I), conformes à l'invention,

répertoriés dans le tableau 2.

Exemple 10 : On prépare les sels chlorhydriques décrits dans le tableau 1, de la manière suivante : On ajoute à une solution dans le méthanol du composé selon l'invention sous forme de base, un excès d'une solution (1M) d'acide chlorhydrique. Puis le sel obtenu est concentré sous vide.

On prépare les sels chlorhydriques décrits dans le tableau 2, de la manière suivante : On ajoute au composé selon l'invention sous forme de base, un excès d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'iso- propanol anhydre. Puis le sel obtenu est concentré sous vide, recristallisé à partir d'acétate d'éthyle puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique.

TABLEAUX 1. Tableau des composés synthétisés selon 1'exemple 6 ?RiRzR3R4RsR6ABSel F (°C) 1 Me H H Et Et H OH H- 2 Me H H Et Et H OH H 2HC1 193 3Me H H n-Pr n-Pr H OHH- 4 Me H H n-Pr n-Pr H OH H 2HC1 203 5 Me H H n-Pr n-Pr H OH H- 6 Me H H i-Pr Et H OH H 2HC1 203 7 Me H H -(CH2)4- H OH H - 8 Me H H -(CH2)4- H OH H 2HCl 202 9 Me HH- (CH2) 5-H OH H- 10Me H H -(CH2)5- H OH H 2HCl 136 11 H Me H Et Et H OH H 12 H Me H Et Et H OH H 2HC1 197 13 Et H H Et Et H OH H- 14 Et H H Et Et H OH H 2HC1 183 15 Et H H Et Et H OH H- (R) 16 Et H H Et Et H OH H HC1 155 (R) 17 Et H H Et Et H OH H- (S) 18 Et H HEt Et H OH H HC1 159 (S) 19 Et H H i-Pr Et H OH H- N° R1 R2 R3 R4 Rs R6 A B Sel F (°C) 20 Et H H i-Pr Et H OH H 2HCl 128 21 Et H H n-Pr-CH-H OH H- c-Pr 22 Et H H n-Pr-CH2-H OH H 2HC1 161 c-Pr 23 Et H H- (CH2) s~ H OH H- 24 Et H H -(CH2)5- H OHH 2HC1 179 25 i-Pr H H Et Et H OH H- 26 i-Pr H H Et Et H OH H HC1 130- 135 27 i-Pr H H Me n-Pr H OH H- 28 i-Pr H H Me n-Pr H OH H pamo >200 ate 29 i-Pr H H-CH (Et)(CH2)4-H OH H- racémique 30 H H-CH OH H pamo 120- racémique ate 125 31 n-Pr H H Et Et H OH H- 32 n-Pr H H Et Et H OH H HC1 112- 116 33 n-Pr H H Et Me H OH H- 34 n-Pr H H Et Me H OH H pamo 143- ate 150 35 n-Pr H H Et H OHH- 36 n-Pr H H Et i-Pr H OH H pamo 139- ate 145 37 n-Pr H H Me i-Pr H OH H- 38 n-Pr H H Me i-Pr H OH H pamo 148- ate 151 39 n-Pr H H-CH (Me) (CH2) 3 CH (Me)-H OH H-74-78 cis 40 Me Me H Et Et H OH H- ?RiR:RaR<RsPc A B Sel F (°C) 41 Me Me H Et Et H OH H 2HCl 193- 194 42 Me Me H Et Et 6-F OH H- 43 Me Me H Et Et 6-F OH H 2HCl 144 44 Me Me H Et Et H H H - 45 Me Me H Et Et H H H Pamo 140 ate 46 Me H Me Et Et H OH H- 47 Me H Me Et Et H OH H 2HCl 170- 174 48 Me H Me Me Me H OH H - 49 Me H Me Me H H HCl 196- 199 50 Me H Me Me n-Pr H OH H- 51 Me H Me Me n-Pr H OH H HCl 149- 153 52 Me H Me Me Et H OH H - 53 Me H Me Me Et H OH H HCl 158- 160 54 Me H Me Me i-Pr OH H - 55 Me H Me Me i-Pr OH H HCl 165- 170 56 Et Me H Et Et H OH H- 57 Et Me H Et Et H OH H HCl 120- 124 58 Et Me H Et Et H OH H- (S) 59 Et Me H Et Et H OH H HCl 129 (S) 60 Et Me H Me H OH H - 61 Et Me H Et Me H OH H HCl 151- 153 N° R1 Rz R3 R4 Rs R6 A B Sel F (°C) 62 Et Me H i-Pr Me H OH H- 63 Et Me H i-Pr Me H OH H HCl 139- 142 64 Et Me H n-Pr Me H OH H- 65 Et Me H n-Pr Me H OH H HCl 112- 115 66 Et Me H-CH (Me) H OH H- cis 67 Et Me H-CH (Me) (CH:,)4-H OH H HCl 182- cis186 68 Et Me H-CH (Me)(CH2)3 CH(Me)- H OH H - cis 69 Et Me H -CH(Me)(CH2)3 CH(Me)-H OH H HCl >235 cis 70 Et Me H-CH OH H- racémique 71 Et Me H-CH (Et) (CH2) 4-H OH H HCl 109- racémique 114 72 Et Me H i-Pr Et H OH H - 73 Et Me H i-Pr Et H OH H HC1 96- 100 74 Et Et Et H OH H- 75 Et Et H Et Et H OH H 2HC1 155 76 Et Et H Et Me H OH H- 77 Et Et H Et Me H OH H 2ox. 84 78 Et Et H Et Me H OH H- 79 Et Et H Et Me H OH H pam. 141- 145 80 -(CH2)4- H Et Et H OH H- 81- (CH2) 4-H Et Et H OH H HC1 197- 199 82 -(CH2)4- H n-Pr Me H OH H - N° R1 R2 R3 R4 Rs R6 A B Sel F (°C) 83 -(CH2)4- H n-Pr Me H OH H HCl 178- 180 84 -(CH2)4- H -CH(Et)(CH2)4-H OHH- racémique 85-(CH2) 4-H-CH OH HHCl 202- racémique204 86 H- (CH2) 4-Et Et H OH H- 87 H -(CH2)4- Et Et H OH H HCl 90-91 88 H Me Me Et Et H OH H- 89 H Me Me Et H H HCl 208- 210 90 H Me Me Me n-Pr H OH H- 91 H Me Me Me n-Pr H OH H HCl 128 92 Me H H Et Et 6-Me OH H- 93 H H Et Et 6-Me OH H HCl 154- 156 94 CF3 H Et H OH H- 95 H H Et Et H OH H HCl 55-58 96 CF3 H H-CH OH H- cis 97 CF3 H H-CH (Me)(CH2)3CH-(Me)-H OH H HCl 95-99 cis 98 Et H H-CH OH H- (S) cis 99 Et H H-CH OH HHCl 228- (S) cis 229 100 Et Me H-CH OH H- (S) cis 101 Et Me H-CH OH HHCl 281- (S) cis283 102 Me -CH(Me)(CH2)3-H OHH-58-63 103 Et Me H Et Et 6-Cl OH H- N° R1 R2 R3 R4 Rs Re A B Sel F (°C) 104 Et Me H Et Et 6-Cl H HCl 174 105 Me H H Et Et 7-Me OH H- 106 Me H H Et Et 7-Me OH H HCl 101- 102 107 Me H H Et Et 5-Me OH H - 108 Me H H Et Et 5-Me OH H HCl 210- 212 109 Me Me Me Et Et H OH H- 110 Me Me Me Et Et H OH H HCl 205 111 Me Me Me Me Me H OH H- 112 Me Me Me Me Me H OH H 2HCl 220- 226 113 Me Me Et H OH H- 114 Me Me Me Et Me H OH H 2HC1 190 115 Et Me H-CH H OH H- (trans) 116 Et Me H-CH H OH HHCl 212- (trans) 215 117 CF3CH Me H Et Et H OH H- (OH) 118 CF3CH H H Et-Et H OH H HCl 191- (OH) 199 119 Et H H Et Et 6-OH OH H- 120 Et H H Et Et 6-OH OH H HCl 215- 217 121 Et H H Et Et COOMe OH H- (6) 122 Et H H Et Et COOMe OH H HCl 225- (6) 226 123 Et H H Et Et COOH OH H-245- (6) 246 124 Et Me H Et Et H OH H- N° R1 R2 R3 R4 Rs R6 A B Sel F (°C) 125 Et Me H Et Et H OH H HCl 120- 123 126 MeCHOH Me H Et Et H OH H- 127 MeCHOH Me H Et Et H OH H HCl 208 128 CF3CH2 Me H Et H OHH- 129 CF3CH2 Me H Et Et H OH H HCl 142 130 c-Pr Me H Et H OHH- 131 c-Pr Me H Et Et H OH H HC1 181 132 CF3CH2 Me H-CH ((S) H -H -H - 133 CF3CH2 Me H -CH( (S) H OH H HCl 124 2. Tableau des composés préparés selon 1'exemple 8 ?RiRRsRRsRgABSel MS m/z (M+) 1 Me H H Me H H OH (S) Me 2HC1 230 2 Me Me H Me H H OH (S) Me 2HC1 244 3 Me H H Me H 6-Me OH (S) Me 2HC1 244 4 H Me Me Me H H OH (S) Me 2HC1 244 5EtHHMeHHOH (S) Me 2HC1 244 6 n-Pr H H Me H H OH (S) Me 2HC1 258 7 Et Me H Me H H OH (S) Me 2HC1 258 8MeHHMeMeHOH (S) Me 2HC1 244 9 Me Me H Me Me H OH (S) Me 2HC1 258 10 Me H H Me Me 6-Me OH (S) Me 2HC1 258 11HMeMeMeMeHOH (S) Me2HC1258 12 Et H H Me Me H OH (S) Me 2HC1 258 13 n-Pr H H Me Me H OH (S) Me 2HC1 272 14 Et Me H Me Me H OH (S) Me 2HC1 272 15MeHHMeEtHOH (S) Me 2HC1 258 16 Me Me H Me Et H OH (S) Me 2HC1 272 17MeHHMeEt6-MeOH (S) Me2HC1272 18 H Me Me Me Et H OH (S) Me 2HC1 272 19 Et H H Me Et H OH (S) Me 2HC1 272 20 n-Pr H H Me Et H OH (S) Me 2HC1 286 21 Et Me H Me Et H OH (S) Me 2HCl 286 22MeHHMen-PrHOH (S) Me 2HC1 272 23 Me Me H Me n-Pr H OH (S) Me 2HC1 286 N° R1 R2 R3 R4 R5 R6 A B Sel MSm/z (M+) 24 Me H H Me n-Pr 6-Me OH (S) Me 2HC1 286 25HMeMeMen-PrHOH (S) Me 2HC1 286 26 Et H H Me n-Pr H OH (S) Me 2HC1 286- 27n-PrHHMen-PrHOH (S)Me 2HCl 300 28 Et Me H Me n-Pr H OH (S) Me2HC1300 29 Me H H Me i-Pr H OH (S) Me 2HC1 272 30MeMeHMei-PrHOH (S) Me 2HC1 286 31 Me H H Me i-Pr 6-Me OH (S) Me 2HC1 286 32 H Me Me Me i-Pr H OH (S) Me 2HC1 286 33 Et H H Me i-Pr H OH (S) Me 2HC1 286 34 n-Pr H H Me i-Pr H OH (S)Me 2HCl 300 35EtMeHMei-PrHOH (S)Me 2HCl 300 36 Me H H Me i-Bu H OH (S) Me 2HC1 286 37 Me Me H Me i-Bu H OH (S) Me 2HC1 300 38 Me H H Me i-Bu 6-Me OH (S) Me 2HC1 300 39HMeMeMei-BuHOH (S) Me2HC1300 40EtHHMei-BuHOH (S) Me2HC1300 41n-PrHHMei-BuHOH (S)Me 2HCl 314 42 Et Me H Me i-Bu H OH (S) Me 2HC1 314 43 Me H H Me c-Hex H OH (S) Me 2HC1 312 44 Me Me H Me c-Hex H OH (S)Me 2HCl 326 45 Me H H Me c-Hex 6-Me OH (S) Me 2HC1 326 46HMeMeMec-HexHOH (S)Me2HCl 326 47 Et H H Me c-Hex H OH (S) Me 2HC1 326 48 n-Pr H H Me c-Hex H OH (S) Me2HC1330 49EtMeHMec-HexHOH (S)Me 2HCl 330 50MeHHMeBnHOH (S) Me2HC1320 51MeMeHMeBnHOH (S) Me 2HC1 334 52MeHHMeBn6-MeOH (S)Me 2HCl 334 53 H Me Me Me Bn H OH (S)Me 2HCl 334 N° R1 R2 R3 R4 R5 R6 A B Sel MS m/z (M+) 54EtHHMeBnHOH (S) Me 2HC1 334 55 n-Pr H H Me Bn H OH (S) Me 2HC1 348 56 Et Me H Me Bn H OH (S) Me 2HC1 348 57 Me H H Me H H OH (R) i-Pr 2HC1 258 58 Me Me H Me H H OH (R) i-Pr 2HC1 272 59 Me H H Me H 6-Me OH (R) i-Pr 2HC1 272 60 H Me Me Me H H OH (R) i-Pr 2HC1 272 61 Et H H Me H H OH (R) i-Pr 2HC1 272 62n-PrHHMeHHOH (R) i-Pr 2HC1286 63 Et Me H Me H H OH (R) i-Pr 2HC1 286 64 Me H H Me Me H OH (R) i-Pr 2HC1 272 65MeMeHMeMeHOH (R)i-Pr2HCl 286 66 Me H H Me Me 6-Me OH (R) i-Pr 2HCl 286 67 H Me Me Me Me H OH (R) i-Pr 2HC1 286 68EtHHMeMeHOH (R) i-Pr 2HCl 286 69n-PrHHMeMeHOH (R) i-Pr 2HC1300 70 Et Me H Me Me H OH (R) i-Pr 2HCl 300 71MeHHMeEtHOH (R) i-Pr 2HCl 286 72MeMeHMeEtHOH (R) i-Pr 2HC1300 73MeHHMeEt6-MeOH (R) i-Pr 2HC1300 74 H Me Me Me Et H OH (R) i-Pr 2HCl 300 75 Et H H Me Et H OH (R) i-Pr 2HC1 300 76 n-Pr H H Me Et H OH (R) i-Pr 2HCl 314 77EtMeHMeEtHOH (R) i-Pr 2HC1 314 78MeHHMen-PrHOH (R) i-Pr 2HC1 300 79 Me Me H Me n-Pr H OH (R) i-Pr 2HC1 314 80 Me H H Me n-Pr 6-Me OH (R) i-Pr 2HC1 314 81HMeMeMen-PrHOH (R) i-Pr 2HC1 314 82 Et H H Me n-Pr H OH (R) i-Pr 2HC1 314 83 n-Pr H H Me n-Pr H OH (R) i-Pr 2HCl 328 N° R1 R2 R3 R4 R5 R6 A B Sel MS m/z (M+) 84EtMeHMen-PrHOH (R) i-Pr 2HC1 328 85MeHHMei-PrHOH (R)i-Pr 2HCl 300 86MeMeHMei-PrHOH (R) i-Pr 2HC1 314 87MeHHMei-Pr6-MeOH (R) i-Pr 2HC1 314 88 H Me Me Me i-Pr H OH (R)i-Pr 2HCl 314 89 Et H H Me i-Pr H OH (R) i-Pr 2HC1 314 90 n-Pr H H Me i-Pr H OH (R) i-Pr 2HC1 328 91EtMeHMei-PrHOH (R) i-Pr 2HC1 328 92 Me H H Me i-Bu H OH (R) i-Pr 2HC1 314 93 Me Me H Me i-Bu H OH (R)i-Pr 2HCl 328 94MeHHMei-Bu6-MeOH (R)i-Pr 2HCl 328 95 H Me Me Me i-Bu H OH (R) i-Pr 2HC1 328 96EtHHMei-BuHOH (R) i-Pr 2HC1 328 97 n-Pr H H Me i-Bu H OH (R) i-Pr 2HC1 342 98 Et Me H Me i-Bu H OH (R) i-Pr 2HC1 342 99MeHHMec-HexHOH (R) i-Pr2HC1340 100 Me Me H Me c-Hex H OH (R) i-Pr 2HC1 354 101 Me H H Me c-Hex 6-Me OH (R) i-Pr 2HC1 354 102 H Me Me Me c-Hex H OH (R) i-Pr 2HC1 354 103EtHHMec-Hex"HOH (R) i-Pr 2HC1 354 104n-PrHHMec-HexHOH (R)i-Pr 2HCl 368 105EtMeHMec-HexHOH (R)i-Pr 2HCl 368 106MeHHMeBnHOH (R) i-Pr 2HC1 348 107 Me Me H Me Bn H OH (R) i-Pr 2HC1 362 108 Me H H Me Bn 6-Me OH (R) i-Pr 2HC1 362 109 H Me Me Me Bn H OH (R)i-Pr2 HCl 362 110 Et H H Me Bn H OH (R)i-Pr 2HCl 362 111 n-Pr H H Me Bn H OH (R) i-Pr 2HC1 376 112 Et Me H Me Bn H OH (R) i-Pr 2HC1 376 113 Me H H Me H H OH (R) Me 2HC1 230 N° R1 r2 R3 R4 R5 R6 A B Sel MSm/z (M+) 114 Me Me H Me H H OH (R) Me 2HC1 244 115 Me H H Me H 6-Me OH (R) Me 2HC1 244 116HMeMeMeHHOH (R) Me 2HC1 244 117 Et H H Me H H OH (R) Me 2HC1 244 118 n-Pr H H Me H H OH (R) Me 2HC1 258 119 Et Me H Me H H OH (R) Me 2HC1 258 120 Me H H Me Me H OH (R) Me 2HC1 244 121 Me Me H Me Me H OH (R) Me 2HC1 258 122MeHHMeMe6-MeOH (R) Me 2HC1 258 123HMeMeMeMeHOH (R) Me 2HC1 258 124EtHHMeMeHOH (R)Me 2HC1 258 125n-PrHHMeMeHOH (R) Me 2HC1 272 126EtMeHMeMeHOH (R) Me 2HC1 272 127MeHHMeEtHOH (R) Me2HC1258 128 Me Me H Me Et H OH (R) Me 2HC1 272 129MeHHMeEt6-MeOH (R) Me 2HC1 272 130 H Me Me Me Et H OH (R) Me2HC1272 131EtHHMeEtHOH (R) Me 2HC1 272 132 n-Pr H H Me Et H OH (R) Me 2HC1 286 133EtMeHMeEt-HOH (R) Me 2HC1 286 134 Me H H Me n-Pr H OH (R) Me 2HC1 272 135MeMeHMen-PrHOH (R) Me 2HC1 286 136 Me H H Me n-Pr 6-Me OH (R) Me 2HC1 286 137 H Me Me Me n-Pr H OH (R)Me 2HCl 286 138 Et H H Me n-Pr H OH (R) Me 2HC1 286 139 n-Pr H H Me n-Pr H OH (R) Me 2HC1 300 140 Et Me H Me n-Pr H OH (R)Me 2HCl 300 141 Me H H Me i-Pr H OH (R)Me 2HCl 272 142 Me Me H Me i-Pr H OH (R) Me 2HC1 286 143 Me H H Me i-Pr 6-Me OH (R)Me 2HCl 286 ?RiR:,R3RRsRgABSelMSm/z (M+) 144 H Me Me Me i-Pr H OH (R) Me 2HC1 286 145 Et H H Me i-Pr H OH (R) Me 2HC1 286 146 n-Pr H H Me i-Pr H OH (R)Me 2HCl 300 147EtMeHMei-PrHOH (R)Me 2HCl 300 148 Me H H Me i-Bu H OH (R) Me 2HC1 286 149 Me Me H Me i-Bu H OH (R)Me 2HCl 300 150MeHHMei-Bu6-MeOH (R)Me 2HCl 300 151 H Me Me Me i-Bu H OH (R) Me 2HC1 300 152EtHHMei-BuHOH (R) Me2HC1300 153 n-Pr H H Me i-Bu H OH (R)Me 2HCl 314 154EtMeHMei-BuHOH (R)Me 2HCl 314 155 Me H H Me c-Hex H OH (R) Me 2HC1 312 156MeMeHMec-HexHOH (R) Me 2HC1 326 157 Me H H Me c-Hex 6-Me OH (R)Me 2HCl 326 158HMeMeMec-HexHOH (R) Me 2HC1 326 159EtHHMec-HexHOH (R) Me 2HC1 326 160n-PrHHMec-HexHOH (R)Me 2HCl 330 161EtMeHMec-HexHOH (R) Me 2HC1 330 162MeHHMeBnHOH (R) Me 2HC1 320 163MeMeHMeBn-HOH (R) Me2HC1334 164 Me H H Me Bn 6-Me OH (R) Me 2HC1 334 165 H Me Me Me Bn H OH (R) Me 2HC1 334 166EtHHMeBnHOH (R) Me 2HC1 334 167 n-Pr H H Me Bn H OH (R) Me 2HC1 348 168 Et Me H Me Bn H OH (R)Me 2HCl 348 169 Me H H Me H H OH (S) Bn 2HC1 306 170 Me Me H Me H H OH (S)Bn 2HCl 320 171 Me H H Me H 6-Me OH (S) Bn 2HC1 320 172 H Me Me Me H H OH (S) Bn 2HC1 320 173 Et H H Me H H OH (S)Bn 2HCl 320 ?RiRR3RRsReABSelMSm/z (M+) 174 n-Pr H H Me H H OH (S) Bn 2HC1 334 175 Et Me H Me H H OH (S) Bn 2HC1 334 176 Me H H Me Me H OH (S) Bn 2HC1 320 177 Me Me H Me Me H OH (S) Bn 2HC1 334 178MeHHMeMe6-MeOH (S)Bn2HC1334 179 H Me Me Me Me H OH (S)Bn 2HCl 334 180 Et H H Me Me H OH (S) Bn 2HC1 334 181n-PrHHMeMeHOH (S) Bn2HC1348 182EtMeHMeMeHOH(S)Bn2HC1348 183 Me H H Me Et H OH (S) Bn 2HC1 334 184 Me Me H Me Et H OH (S) Bn 2HC1 348 185 Me H H Me Et 6-Me OH (S) Bn 2HC1 348 186 H Me Me Me Et H OH (S) Bn 2HC1 348 187 Et H H Me Et H OH (S) Bn 2HC1 348 188n-PrHHMeEtHOH (S) Bn 2HC1 362 189 Et Me H Me Et H OH (S) Bn 2HC1 362 190 Me H H Me n-Pr H OH (S) Bn 2HC1 348 191MeMeHMen-PrHOH (S)Bn 2HCl 362 192 Me H H Me n-Pr 6-Me OH (S)Bn 2HCl 362 193 H Me Me Me n-Pr H OH (S)Bn 2HCl 362 194 Et H H Me n-Pr H OH (S)Bn 2HCl 362 195n-PrHHMen-PrHOH (S) Bn2HC1376 196 Et Me H Me n-Pr H OH (S) Bn 2HC1 376 197 Me H H Me i-Pr H OH (S) Bn 2HC1 348 198MeMeHMei-PrHOH (S)Bn 2HCl 362 199 Me H H Me i-Pr 6-Me OH (S) Bn 2HC1 362 200 H Me Me Me i-Pr H OH (S) Bn 2HC1 362 201 Et H H Me i-Pr H OH (S) Bn2HC1362 202 n-Pr H H Me i-Pr H OH (S) Bn 2HC1 376 203 Et Me H Me i-Pr H OH (S)Bn 2HCl 376 N° R1 R2 R3 R4 R5 R6 A B Sel MS m/z (M+) 204MeHHMei-BuHOH (S) Bn2HC1362 205MeMeHMei-BuHOH (S)Bn 2HCl 376 206 Me H H Me i-Bu 6-Me OH (S)Bn 2HCl 376 207HMeMeMei-BuHOH (S) Bn 2HC1 376 208 Et H H Me i-Bu H OH (S) Bn 2HC1 376 209 n-Pr H H Me i-Bu H OH (S)Bn 2HCl 390 210EtMeHMei-BuHOH (S) Bn 2HC1 390 211MeHHMec-HexHOH (S)Bn 2HCl 388 212MeMeHMec-HexHOH (S) Bn 2HC1 402 213MeHHMec-Hex6-MeOH (S) Bn 2HC1 402 214HMeMeMec-HexHOH (S) Bn 2HC1 402 215EtHHMec-HexHOH (S) Bn 2HC1 402 216n-PrHHMec-HexHOH (S) Bn2HC1416 217EtMeHMec-HexHOH(S)Bn2HC1416 218MeHHMeBnHOH (S) Bn2HC1396 219MeMeHMeBnHOH (S) Bn 2HC1 410 220 Me H H Me Bn 6-Me OH (S)Bn 2HCl 410 221 H Me Me Me Bn H OH (S) Bn 2HC1 410 222 Et H H Me Bn H OH (S)Bn 2HCl 410 223 n-Pr H H Me Bn H OH (S)Bn 2HCl 424 224 Et Me H Me Bn H OH (S)Bn 2HCl 424

Dans ces tableaux :-ox. représente un sel d'acide oxalique, -pam. représente un sel d'acide pamoique, -HC1 représente un chlorhydrate, -2HC1 représente un dichlorhydrate, -"-"représente un composé sous forme libre, -Me représente un groupe méthyle ; -Et représente un groupe éthyle, -nPr représente un groupe propyle linéaire, -i-Pr représente un groupe iso-propyle, -cPr représente un groupe cyclopropyle, -i-Bu représente un groupe iso-butyle, -Bn représente un groupe benzyle -OMe représente un groupe péthoxy Par ailleurs, tous les composés du Tableau sont des paires de diastéréoisomères : La stéréochimie du carbone portant le groupe A (OH) n'est pas définie, la stéréochimie du carbone portant le groupe B est précisée dans la colonne relative au groupe B.

Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité contractante des muscles lisses sélective.

1. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les muscles lisses urétraux et artériels.

Ces essais ont été réalisés sur des lapins femelles néo- zélandais pesant de 3 à 3,5 kg. Les animaux ont été tués par dislocation vertébrale, puis on a prélevé des anneaux de tissu d'artères mésentériques et d'urètre. Ces anneaux de tissu ont été immergés dans une solution de Krebs modifiée, oxygénée par un mélange de 95 % de 02 et 5 % de CO2. Chaque échantillon de tissu a été soumis à une tension de 1 g puis on a introduit de la phényléphrine à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. Après rinçage des échantillons, on a introduit le composé à étudier à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. L'effet contractile de chaque composé est évalué par le calcul du pD2 (logarithme négatif de la concentration d'agoniste qui induit 50% de la contraction maximale) ainsi que par l'Effet maximum représentant le pourcentage de la contraction maximum obtenue avec la phényléphrine (% EmaX)- Les résultats obtenus montrent que les composés conformes à l'invention, présentent : * un pD2 urètre supérieur à 2,5, habituellement compris entre 4 et 8, plus généralement compris entre 5 et 8, * un pD2 artère inférieur à 3, * un % EmaX urètre supérieur à 30, habituellement compris entre 40 et 90, * un % EmaX artère égal à zéro.

2. L'activité in vivo des composés de l'invention sur la pression sanguine et urétrale a été étudiée chez le rat amyélé et le lapin, selon les protocoles suivants :.

*Rats démodulés Les rats Wistar sont anesthésiés et démodulés (suivant la technique décrite par Gillespie, MacLaren A. and Polock D., A method of stimulating different segments of the autonomic outflow from the spinal column to various organs in the pithed cat and rat Br. J. Pharmacol., 1970,40 : 257-267).

Les cathéters sont introduits par l'aorte et une veine jugulaire. Un autre cathéter est introduit dans l'urètre par une incision exécutée dans la vessie. Les composés à tester sont administrés à des doses croissantes par infusion intra- veineuse.

Les résultats sont exprimés en doses (ug/kg) nécessaires pour augmenter la pression urétrale de 10 cm d'eau (PU10) ou la pression artérielle de 10 mm de Hg (PA1o) ou de 50 mm de Hg (PAso).

Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis l'obtention : -d'une PU10 avec des doses inférieures à 100 ug/kg, habituellement comprises entre 20 et 100 ug/kg, -d'une PA1o avec des doses supérieures à 110 ug/kg, habituellement comprises entre 130 et 250 ug/kg, -La PA50 n'a pu être atteinte.

*Lapins Les expériences sont réalisées sur des lapins femelles néo- zélandais pesant entre 3 et 4 kg, anesthésiés au pentobarbital. Les cathéters sont introduits pour 1'aorte descendante dans l'artère fémorale, dans une veine jugulaire et dans l'urètre (1,5 cm sous le col de la vessie).

Les composés à tester sont administrés 5 à 15 jours suivant l'opération, par administration intra-veineuse (i. v.).

Les composés sont administré par voie i. v. en 5 minutes, en une seule dose (100 ug/kg).

On a mesuré ici l'augmentation de la pression urétrale (PU) et de la pression artérielle (PA), par rapport à la pression basale, respectivement urétrale et artérielle.

Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de valeurs prémédicamenteuses à 5 minutes après dosage.

Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis une augmentation de la PU supérieure à 70%, habituellement comprise entre 90 et 125%. L'augmentation de la PA était toujours inférieure à 10%, habituellement elle était de 0%.

L'ensemble des résultats ci-dessus, montrent que les composés de l'invention ont une forte action urétrale et une faible action artérielle.

Il a pu être déterminé que les composés de l'invention étaient des ligands des récepteurs alpha-adrénergiques mais pas de récepteurs béta-adrénergiques.

Ils peuvent être utilisés comme médicament, en particulier en tant qu'agent contractant des muscles lisses, et plus particulièrement encore, dans le traitement de l'incontinence urinaire, notamment l'incontinence urinaire d'effort. Dans cette indication, les composés selon l'invention présentent une bonne efficacité et, habituellement, des effets secondaires moindres que les médicaments conventionnellement utilisés pour un tel traitement, notamment pour ce qui concerne les effets secondaires affectant les artères.

Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité veinoconstrictrice.

1. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les veines saphènes de micro-porc Yucatan. Le

tissu est découpé en hélice et monté dans une cuve à organes isolés dans une solution de Krebs modifiée oxygénée par un mélange de 95% 02 et 5% CO2 maintenue à 37°C. Le vaisseau est relié à un capteur isométrique sous une tension basale de 1 g et connecté à un polygraphe permettant l'enregistrement des variations tensionnelles. La viabilité de chaque préparation est testée par pré-stimulation avec la noradrénaline 3pM.

Après rinçage, le composé à étudier est introduit et sa courbe concentration-réponse construite de façon cumulative jusqu'à obtention d'une réponse maximale. L'effet contractile de chaque composé est évalué par calcul de la CE50 (concentration produisant 50% de la réponse maximale).

Les composés de l'invention ont permis l'obtention d'une activité veinoconstrictrice avec une valeur de CE50 habituellement comprise entre 1 uM et 100 pM.

Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'insuffisance veineuse et de l'ulcère veineux.

Les composés selon l'invention peuvent aussi être mis en oeuvre pour le traitement de la migraine, des troubles gastro-intestinaux et en tant que vaso-constricteur de la muqueuse nasale.

Les composés selon l'invention peuvent être présentés sous différentes formes pharmaceutiques appropriées à l'administration orale et à l'application topique, le cas échéant en association avec au moins un excipient pharmaceutique. Les formes pharmaceutiques appropriées sont par exemple les comprimés, les gélules, les dragées, les capsules, les solutions buvables ou injectables, les sirops, les suppositoires. Ces formes pharmaceutiques peuvent être dosées pour permettre une dose journalière de 0,1 ug/kg à 50 mg/kg.