Beschreibung

Die Erfindung betrifft 2-Hydroxy-3-phenoxy-propyl-substituierte Piperazine und Homopiperazine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimitte .

Es sind bereits zahlreiche verschiedenartige Piperazine bekannt. So sind z. B. aus der Reihe der Benzhydryl- und Diarylbutylpiperazine Flunarizin und lidoflazin als Therapeutika von Herz-Kreislauf- und cerebrovaskulären Erkrankungen bekannt. Ihre Wirkungsweise beruht auf einer Hemmung des Calciumeinstroms in die Zelle.

Dieser Wirkmechanismus gilt auch für die in der DE-OS 3.600.390 beschriebenen ω-Phenoxy-alkyl-piperazine. Das therapeutische Ziel dieser Verbindungen ist, ebenso wie das der in der DE-OS 3.326.148 beschriebenen Benzhydryl-phenylalkanol-substituierten Piperazine, die Behandlung cerebraler Kreislauferkrankungen.

N-Arylpiperazina kanamide mit Diarylbutylsubstituenten am Piperazinring (vgl. EP-OS 68544) verbessern die Durchblutung des Herzens und schützen es vor den Folgen einer Ischaemie, Anoxie oder Hypoxie.

Weiter bekannt sind -3-Aryloxy-2-Propanol-derivate des Phenylpiperazins, die jedoch keine calciumantagonistischen oder antihypoxischen Wirkungen aufweisen. (Arzneim. Forsch. (1978) 2 241-246) .

Es wurde nun gefunden, daß 2-Hydroxy-3-phenoxy-propyl-substituierte Piperazine bzw. Homopiperazine der Formel I

worin

Ri und R2 Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratome, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylgruppen,

R3, R4 und R5 Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratome, Methyl-,

Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe mit bis zu 3 C-Atomen,

Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,

m 1, 2 oder 3 und

n 2 oder 3

bedeuten, starke Calcium-Antagonisten mit hoher cerebral-antihypoxischer Wirkung darstellen, welche die regionale Hirndurchblutung signifikant verbessern.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen erscheinen daher für die Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen im allgemeinen und insbesondere zur Behandlung von akuten und chronischen Sauerstoffmangel-Zustände des Gehirns geeignet. Hierunter sind akute hypoxische bzw. ischämische Zustände zu verstehen, die z.B. infolge Hirninfarkt, Schädel-Hirn-Trauma oder Gefäßspasmen sowie infolge von Herz-Kreislauf-Versagen, z.B. bei Herzstillstand, kardialen Arrhythmien oder Kreislaufschock auftreten. Als Krankheitsbilder mit chronischen Sauerstoffmangel-Zuständen kommen z.B. in Betracht: transitorische ischämische Attacken (TIAs) und prolongierte reversible ischämische neurologische Defizite (PRINDs), aber auch Multiinfarktdemenz ^" und atherosklerotische Demenz, außerdem Migräne und Epilepsien.

Als physikalisch verträgliche Säuren kommen in Betracht: Anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder organische Säuren wie Weinsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fu arsäure, Oxalsäure, Essigsäure, Glukonsäure oder Schleimsäure.

In der Formel I sind Rl und R2 vorzugsweise Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratome, R3 und R* sind vorzugsweise Wasserstoffatome, während R5 insbesondere ein Fluor- oder Chloratom ist. n ist vorzugsweise 2 und m vorzugsweise 2 oder 3. Y ist isbesondere ein Sauerstoffatom. Die Substituenten Ri, 2 und R5 stehen insbesondere in der 3- oder 4-Stellung der Phenylringe. Die 4-Stellungen sind bevorzugt.

Die Verbindungen der Formel I besitzen in dem Strukturelement des Aryloxy- propanols ein Chiralitätszentru . Sie liegen daher in Form optischer Anti¬ poden (Enantiomere) vor. Die Racemate können nach gebräuchlichen Methoden durch Salzbildung mit chiralen Hilfskomponenten wie Dibenzoylweinsäure, fraktionierte Kristallisation und anschließende Freisetzung der Basen aus den Salzen oder auch synthetisch aus geeigneten chiralen Vorstufen erhalten werden.

Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbin¬ dungen der Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man entweder

a) eine Verbindung der Formel II

in welcher Ri, R2, m und n die angegebene Bedeutung haben, mit einem Epoxid der Formel III,

worin Y, R3, R* und R5 die angegebene Bedeutung haben, oder

b) eine Verbindung der Formel IV

worin Y, R3, R4, R5 un n die angegebene Bedeutung haben,

mit einer Verbindung der Formel V

wobei Rl, R2, und m die angegebene Bedeutung haben und X einen reaktions- fähigen Säurerest bedeutet, umsetzt. Die so erhaltenen Verbindungen können anschließend mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt werden.

Die an sich bekannte Umsetzung von Epoxiden der Formel III mit sekundären A iπen der Formel II wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder einem niederen Alkohol vorzugsweise Methanol oder Ethanol bei erhöhten Temperaturen (30 - 120°C), vorzugsweise bei Siedetemperaturen des Lösungsmittels, durchgeführt.

Verfahren b) wird vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel wie Alkohlen z. B. Methanol, Ethanol, isopropanol oder einem niederen Keton, vorzugsweise Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon oder in Dimethylformamid. Dimethylsulfoxid, Acetonitril, gegebenenfalls auch in einem Kohlenwasserstoff wie Toluol vorteilhaft in Gegenwart einer Hilfs¬ base zum Abfangen der sich bildenden Säure wie beispielsweise Natrium- carbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarboπat, Triethylamin oder Pyridin bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 20 und 120°C durchgeführt. Als reaktionsfähige Säurereste X eignen sich Chlor-, Brom- oder lodatome sowie Sulfonsäuregruppen, vorzugsweise Methansulfonyl-, Benzolsulfonyl-, p-Toluolsulfonyl- oder Trifluormethansulfonylreste.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II bis V sind literaturbekannt oder lassen sich in an sich bekannter Weise analog herstellen. So erhält man durch Umsetzung von optisch aktivem (R)-oder (S)-Epichlorhydrin mit Phenolen oder Thiophenolen der Formel VI

worin Y, R3, RA und R5 die angegebenen Bedeutungen haben, optisch aktive Epoxide der Formel III, durch deren Umsetzung mit den Verbindungen der Formel II optisch aktive Verbindungen der Formel I erhalten werden können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral, rektal oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, transdermal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.

Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,1 und 20 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,01 und 2 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe. Im Normalfall werden mit täglichen Dosen von 10 - 100 mg oral und 1 - 10 mg parenteral zufriedenstellende Ergebnisse erzielt.

Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Appli- kationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes, Sprays oder transdermale therapeutische Systeme. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilsmitteln wie Tablettenbindern, Füll- Stoffen, Konservierungsstoffen, Tablettensprengmitteln, Fließregulier-

mittein, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen 5 enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 1 bis 75 Gewichtsprozent.

Beispiele

10 1. l-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3(4-chlorphenox y) propyllpiperazin

6,6 g (0,02 ol) l-[4, 4-Bis(4-fluorphenyl)]butylpiperazin und 3,7 g (0,02 mol) 3-(4-Chlorphenoxy)-l,2-epoxipropan wurden in 100 ml Ethanol

15 2 h zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand mit etherischer Salzsäure versetzt, der Niederschlag abgesaugt und das Produkt mit Isopropanol-Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 5, 2 g

20 Di-Hydrochlorid C29H33CIF2N2O2 ^• 2 HCl, Fp. 205-211°C.

Analog wurden hergestellt:

2. l-[4, -Bis(4-Fluorphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3(4-fluorphenoxy)prop yl]- 25 piperazin, Di-Hydrochlorid C29H33F3N2O2 ^• 2 HCl, Fp. 225-227°C,

3. l-[4, 4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3-phenoxypropyl]pipe r- azin, Di-Hydrochlorid C29H34F2N2O2 ^• 2 HCl, Fp. 237-240°C

304. l-[4,4-Diphenylbutyl]-4-[2-hydroxy-3-phenoxypropyl]piperazin , Di-Hydrochlorid C29H36N2O2 ^• 2 HCl, Fp. 237-242°C

5. l-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphe noxy)pro- pyllpiperazin, Di-Hydrochlorid C30H36F2 2O3 ^• 2 HCl, Fp. 199.-201°c

35

6. l-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3-(2-allyloxyph enoxy)- propyl]piperazin, Di-Hydrochlorid C32H38F2N2O3 ^• 2 HCl, Fp. 154-156°C

7. l-[3,3-Diphenylpropyl]-4-[2-hydroxy-3-phenoxypropyl]piperazi n, 0 Di-Hydrochlorid C28H34 2O2 ^• 2 HCl, Fp. 242-250°C

8. l-[3,3-Diphenylpropyl]-4-[2-hydroxy-3(4-chlorphenoxy)prop l]piperazin, Di-Hydrochlorid C28H33CIN2O2 ^• 2 HCl, Fp. 235-240°C

9. l-[2, 2-Diphenylethyl ]-4-[2-hydroxy-3-(4-chlorphenoxy)propyl ]piperazin, Di-Hydrochlorid C27H29CI3 2O3 ^• 2 HCl, Fp. 240-245°C

10. l-[4, 4-Bis (4-trifluormethylphenyl )butyl ]-4-[2-hydroxy-3(4-fluorphen- 5 oxy)propyl ]piperazin, Di-Hydrochlorid C31H31F7N2O2 ^• 2 HCl,

Fp . 195-198°C

11. l-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3(3-trifluormet hylphen- oxy)propyl]piperazin, Di-Hydrochlorid C30H33F5N2O2 * 2 HCl,

10 Fp. 180-185°C

12. ϊ-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3-(3,4-dichlor phenoxy)- propyl]piperazin, Di-Hydrochlorid C29H32CI2F2N2O2 ^• 2 HCl,

Fp. 202-209°C 15

13. l-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3-(c-Chlorpheno xy)pro- pyl]piperazin, Di-Hydrochlorid C29H33CIF2N2O2 ^• 2HCI, Fp. 205-211°C

14. l-[4, 4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3(4-methylphenoxy)pr o- 20 pyl]piperazin, Di-Hydrochlorid C30H36 2N2O2 ^• 2HCI, Fp. 229-235°C

15. l-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3(3,4-dimethylp henoxy)- propyl]piperazin, Di-Hydrochlorid C31H33F2N2O2 ^• 2HC1, Fp. 224-229°C

25 16. l-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3-(4-nitropheno xy)pro- pyllpiperazin, Di-Hydrochlorid C29H33F3N3O • 2HC1, Fp. 217-224°C

17. l-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3-(2-cyanopheno xy)pro- pyl]piperazin, Di-Hydrochlorid C30H33F2N3O2 • 2HC1, Fp. 216-224°C

30

18. l-[4,4-Bis(4-trifluormethylphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3-(3-c hlor- phenoxy)propyl]piperazin, Di-Hydrochlorid C31H31CIF5N2O2 - 2HC1, Fp. 190-195°C,

35 19. l-[4,4-Bis(4-trifluormethylphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3-(3,4 -dichlor- phenoxy)propyl]piperazin, Di-Hydrochlorid C31H30CI2F6 2O2 ^• 2HC1, Fp. 190-197°C,

20. l-[4,4-Bis(4-trifluormethylphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3-(3-t rifluor- 40 methy!phenoxy)propyl]piperazin, Di-Hydrochlorid C32H31F9N2O2 ^• 2HC1,

Fp. 193-200°C,

21. l-[4,4-Bis(4-trifluormethylphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3-(4-n itrophen- oxy)propyl]piperazin, Di-Hydrochlorid C3iH3iFgN3θ ^• 2HC1,

Fp. 124-127°C (amorph),

22. l-[4,4-Diphenylbutyl]-4-[2-hydroxy-3-(4-fluorphenoxy)propyl] piperazin, Di-Hydrochlorid C29H35FN2O2 • 2HC1, Fp. 198-201°C

23. l-[4, 4-Diphenylbutyl]-4-[2-hydroxy-3-(3,4-dichlorphenoxy)propyl]- 5 piperazin, Di-Hydrochlorid C29H34CI2N2O2 ^• 2HC1, Fp. 200-205°C

24. l-[4, 4-Bis(4-methylphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3-(4-fluorphenoxy)p ro- pyllpiperazin, Di-Hydrochlorid C31H39FN2O2 ^• 2HCI, Fp. 192-196°C

1025. l-[4, 4-Bis(4-methoxyphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3-phenoxypropyl]- pi.perazin, Di-Hydrochlorid C31H 0N2O2 ^• 2HC1, Fp. 214-216°C

26. l-[4, 4-Bis(4-methoxyphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3-(3.4.5-trimethox y- phenoxy)propyl]piperazin, Di-Hydroch-lorid C34H45N2O7 • 2HC1,

15 Fp. 190-193°C

27. l-[ 4, 4-Bi s (3-fluorphenyl )butyl ]-4-[2-hydroxy-3- (4-fluorphenoxy ) - propyl lpiperazin, Di-Hydrochlorid C24H33F3N2O2 ^• 2HC1, Fp . 222-225°C

20.28. l-[4,4-Bis(4-chlorphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3-(4-chlorpheno xy)- propyllpiperazin, Di-Hydrochlorid C29H33CI3N2O2 ^• 2HC1, Fp. 190-196°C

Durch Umsetzung der Enantiomeren 3-(4-Fluorphenoxy)-l, 2-epoxy-propane (erhalten durch Synthese aus 4-Fluorphenol und (R)- bzw. (S)-Epichlor- 25 hydrin) mit l-[4, 4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]piperazin analog Beispiel 1 wurden erhalten:

29. ,(-)-l[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3(4-fluorph enoxy)pro- pyllpiperazin, Di-Hydrochlorid C29H33F3N2O2 ^• 2 HCl, Fp. 208 - 216°C,

20 [α] = -9,4° (Methanol, 10 mg/ml), 589 mm

30

30. (+)-l[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3(4-fluorphe noxy) propyllpiperazin, Di-Hydrochlorid C29H33F3N2O2 ^• 2 HCl, Fp. 208 -216°C, 0 , _v

[ ] = -9,4° (Methanol, 10 mg/ml), 589 mm

35 31. (-)-1(3,3-Diphenylpropyl)-3-[2-hydroxy-3(4-fluorphenoxy)prop yll¬ piperazin, Di-Hydrochlorid C28H33 2O2 ^• 2 HCl, Fp. 230-233°C,

20 [α] = -10,9° (Methanol, c = 15 mg/ml), 589 mm

32. (+)-l(3,3-Diphenylpropyl)-3-[2-hydroxy-3(4-fluorphenoxy)prop yl]- piperazin, Di-Hydrochlorid C28H33FN2O2 ^• 2 HCl, Fp. 230 -233°C,

20 [α] = +10,6° (Methanol, c = 15 mg/ml), 589 mm

33. l-[4, 4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3(4-fluorphenoxy)pro - pyllhomopiperazin

5,9 g (0,022 mol) l-[2-Hydroxy-3-(4-fluorphenoxy)propyl]homopiperazin und 6,2 g (0,022 mol) 4,4-Bis(4-fluorphenyl)butylchlorid wurden mit 3,2 g Calciu carbonat in 100 ml Toluol gelöst und 2,5 h unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde abgesaugt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie gereinigt. (Kieselgel, Elutionsmittel Methylenchlorid mit 4 % Methanol). Ausbeute 4,0 g, Oxalat, C30H35F3N2O2 ^• 2 C2H2O , Fp. 160-165°C.

34. Analog Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzung von l-[4, 4-Bis(4-fluor- pheny1)buty1]piperazin mit 3-(4-F1uor-thiophenox )1, 2-epoxipropan (erhalten durch Umsetzung von 4-Fluor-thiophenol mit Epichlorhydrin)- l-[4,4-Bis(4-Fluorphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3-(4-fluor-thio phenoxy)- propyl]piperazin, Di-Hydrochlorid C29H33F3N2OS • 2HC1, Fp. 212-215°C.

Ebenso wurde hergestellt:

35. 1-(3,3-Diphenylpropyl)-3-[(2-hydroxy-3-thiophenoxy)propyl]pi perazin, Di-Hydrochlorid C28H34N2OS • 2HC1, Fp. 236-240°C.

Die Wirkung der neuen Substanzen wurde wie folgt gemessen:

1. Schutz gegen akute zerebrale Hypoxie

Weibliche Mäuse (Gewicht 22-28 g) wurden in ein Glasrohr (Durchmesser 6 cm) gesetzt, durch welches ein Gemisch aus 3,5 Teilen Sauerstoff und 96,5 Teilen Stickstoff geleitet wurde. Nicht behandelte Kontrolltiere überleben in einem solchen Glasrohr im Mittel 138 See. Ermittelt wurde die Dosis an Wirksubstaπzen, nach deren iπtraperitonealer Gabe die Überlebenszeit der Tiere um 50 % steigt.

2. Schutz gegen globale zerebrale Ischämie

Weibliche Mäuse (Gewicht 24-27 g) erhielten die Wirksubstanz intraperitoneal vor Gabe von 0,1 ml einer 80 igen Lösung (g/1) von 5 MgCl ₂ • 6H2O. Nicht vorbehandelte Kontrolltiere überleben nach Gabe von MgCl ₂ im Mittel 24 sec. Ermittelt wurde die Oosis an Wirksubstanzen, die die Überlebenszeit der Tiere um 50 % gegenüber Placebo-behandelten Tieren erhöht.

103. Affinität der Prüfsubstanzen zum Calcium-Kanal.

Die Affinität der Prüfsubstanzen zum Calcium-Kanal wurde durch Hemmung der spezifischen (S)-3H-Devapamil-Bindung an Meerschweinchen-Skelett¬ muskel-Membranen bestimmt (FEBS Lett. 176, 371 (1984)). Dazu wurden 5 die Membranen mit einer festen Konzentration von 1 nM (S)-3H-Devapamil und steigenden Konzentrationen an Prüfsubstanz in 50 mM Tris-HCl/0, 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid, (pH 7,4) 60 Minuten bei 20°C inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10~6 M (S)-Devapamil bestimmt. Anschließend wurden die Ansätze über Glas- 0 faserfilter filtriert und die Menge des auf dem Filter zurück¬ gehaltenen (S)-3H-Devapamils mittels Flüssigkeitszintillationsmessung bestimmt. Die Ki-Werte wurden durch nichtlineare Regressionsanalyse ermittelt.

5 Die folgende Tabelle zeigt die in den oben genannten Tests erhaltenen Ergebnissen. Als Vergleichssubstanzen dienten die Substanzen Flunarizin und Lidoflazin, die Wirkstoffe von Handelsprodukten sind.

0

5

0