2, 13-Disubstituierte Ergoline, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln

Die Erfindung betrifft neue 2 , 13-dιsubstituiert.e Ergoline, deren Herstel¬ lung und Verwendung in Arzneimitteln, sowie Zwischenprodukte zur Herstel¬ lung derselben.

Aus EP-A-220 129 sind 13-substituierte Ergoline bekannt, die Affinität zu zentralen Dopamin-Rezeptoren aufweisen. Die neuen 2, 13-dιsubstituιerteπ Ergoline zeigen eine höhere Affinität zum Dopamin-Rezeptor bei verbesser¬ ter metabolischer Stabilität und somit eine Wirkungssteigerung.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I und deren Saureadditons- salze

worin

Halogen, C, .-Alkyl oder -S-C, ,-Alkyl,

1 - b 1 ^-i t

R C -Alkyl, C ₃ _.-Alkenyl oder C --Cycloalkyl-C „-alky ,

Sauerstoff oder Schwefel,

R ¹³ Chlor, Jod, -S-C^_ _A -Alkyl, C^g-Alkyl, C ₂ _g-Alkerιyl, 1 , 3-Dιthιolan- 2-yl, -C0-R ³ oder -CR ⁴ R ⁵ OH ist und R ³ , R ⁴ und R ⁵ jeweils Wasserstoff oder C _C -Alkyl bedeuten.

Die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze leiten sich von den bekannten anorganischen und organischen Säuren ab wie zum Beispiel Salz¬ säure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure u.a..

Halogen beinhaltet insbesondere Chlor, Brom und Jod.

Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest zu verstehen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Hexyl, 2,2-Dιmethylpropyl, 2-Methylbutyl, Isopentyl u.a..

6 13 Bedeuten R oder R einen Alkenylrest, so kann dieser geradkettig oder verzweigt sein und enthält bevorzugt nur eine Doppelbindung, wobei die c

Doppelbindung in R nicht benachbart zum Stickstoffatom stehen kann. Als Alkenylreste sind beispielsweise geeignet: Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 1-Butenyl, Methallyl.

Bedeutet R eine Cyclo-alkyl-alkyl-Gruppe, so sind Reste mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl und Cyclobutylmethyl bevorzugt.

2 S 13 Bedeuten R , R und R Alkyl- oder Alkenylreffte, so sind solche mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen als bevorzugt zu betrachten.

Die Verbindungen der Formel I können als E- oder Z-Isomere oder, falls ein

2 - 13 chirales Zentrum im Rest R oder R vorhanden ist, als Diastereo ere und als Gemische derselben auftreten. Die Isomeren und Isomerengemische sind von der vorliegenden Erfindung auch umfaßt.

Die Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze sind auf Grund ihrer Affinität zu zentralen Dopa inrezeptoren als Arzneimittel ver¬ wendbar. Je nach Art der Substituenten in 2-, 13- und 6-Stellung sind sie Dopaminagonistisch, -antagonistisch oder -partialagonistisch wirksam und eignen sich beispielsweise zur Behandlung des Morbus Parkinson, der Hyper- prolaktinämie, der positiven oder negativen Symptomatik bei Schizophrenie oder der E esis.

Die dopaminagonistische Wirkung wird beispielsweise mit Hilfe der von Horowski beschriebenen Methode der -automatischen Registrierung von Stereo¬ typien an Ratten bestimmt (Arzneim. Forsch. 12., 2281-2286, 1978): Unmit¬ telbar nach intraperitonealer PrüfSubstanz- bzw. Vehikelverabreichung wer¬ den männliche Wistar-Ratten (90-120 g) einzeln in Zwangskäfige aus Acryl- glas gesetzt. Über ein vor dem Kopf der Tiere angebrachtes elektrodyna¬ misches Aufnahmesyste wird die Zahl der Kontakte an einem stählernen Becher mit einem zentralen Metallstab als Folge der stereotypen Kau-, Leck- und Nagebewegungen während 60 Minuten registriert. Die Mittelwerte - S.E.M. der Anzahl der Kontakte während 60 Minuten für die verschiedenen Behandlungsgruppen, die mit jeweils 12 Tieren besetzt sind, werden berech¬ net und die Signifikanz der Unterschiede zwischen den Mittelwerten der verschiedenen Prüfsubstanzdosen im Vergleich zur Vehikelbehandelten Kontrollgruppe mit Hilfe der einfachen Varianzanalyse in Verbindung niit dem Dunnett-Test ermittelt. Die Ergebnisse sind in der. Tabelle 1 darge¬ legt.

T A B E L E 1

Auslösung von Stereotypien bei Ratten während 60 Minuten nach intraperitonealer Behandlung mit Vehikel bzw. verschiedenen Dosen von Ergolinharnstoff-Derivaten

(x: p < 0.05, xx: p < 0.01, Varianzanalyse/Dunnett-Test vs. Kontrolle; n: Anzahl der Tiere)

Stereotypien (Counts pro 60 Minuten) Mittelwert - S.E.M.) Prüfsubstanzdosis (mg/kg)

n Kontrolle 0.025 0.1 0.39 1.56 6.25

A 12 624 - 101 617 i 124 2582 t 517 5834 i 951xx 7563 ± 804xx 6948 - 1090xx

B 12 928 i 120 1373 - 448 1896 - 270 5060 i 607xx 6929 ± 872xx 4720 - 970xx C 10 944 i 84 1176 ± 183 1482 - 170 5674 ± 662xx 6594 i 1128xx 7111 ± 711xx

A = 1 ,1-Diethyl-3-(2,13-dimethyl-6-propyl-8_t-ergolinyl)-harnstof f

B = 1 ,1-Diethyl-3-(13-ethyl-2-methyl-6-propyl-8α_-ergolinyl)-har nstoff

C •= 8J_.- ( 3 , 3-Diethylureido) -2-methyl-6-propyl-ergolin-1 3-carbaldehyd

Da sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere durch dopaminagonistische Wirkung auszeichnen, eignen sie sich insbesondere zur Behandlung des Morbus Parkinson.

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharma¬ zeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesium- stearat, Talk, pflanzliche Ole, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die phar¬ mazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs- , Stabilisierungs- , Netzmittel oder E ulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einer Dosis von 0,001 bis 10 mg aktiver Substanz in einen physiologisch verträglichen Träger einge¬ bracht. Die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in einer Dosis von 0,00001 bis 0,1 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,001 bis 0,1 mg/kg/Tag analog dem bekannten Mittel Bromocryptin.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden.

Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man a) Verbindungen der Formel II

2 6 worin R , R und X d e obige Bedeutung haben, in Gegenwart einer Säure mit einem elektrophilen Agens umsetzt oder

b) Verbindungen der Formel III

2 13 worin R , R und X die obige Bedeutung haben, alkyliert oder alkenyliert zu Verbindungen mit R in der obigen Bedeutung und gewunschtenfalls anschließend

13 3 3 α) Verbindungen mit R = -C0-R mit R in obiger Bedeutung reduziert zu

13 4 5 Verbindungen mit R = -CR R OH und diese gewunschtenfalls dehydratisiert

13 zu Verbindungen mit R = C. .-Alkenyl oder reduziert zu Verbindungen mit

13 R = C„ _C -Alkyl oder

13 ß) Verbindungen mit R = 1 ,3-Dithιolan-2-yl überfuhrt in Verbindungen mit

R ¹³ = -CHO oder CH oder ^"

γ) den Harnstoff in den Thioharnstoff überführt oder

8) die Isomeren trennt oder die Säureadditionssalze bildet.

Die elektrophile Substitution in 13-Stellung nach Verfahren a) wird in Gegenwart einer Säure bei Temperaturen von 0 °C bis 20 °C durchgeführt und ist im allgemeinen nach 1 bis 24 Stunden beendet.

Als Säuren können anorganische Säuren wie Phosphorsäure, Schwefelsäure, organische Säuren wie Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure - und LewisSäuren wie Aluminiumchlorid, Titanchlorid, Dimethylaluminium- chlorid, Zinntetrachlorid, Borfluorid u. . eingesetzt werden, wobei die organische Säure als Lösungsmittel dienen kann oder inerte aprotische Lösungsmittel zugesetzt werden wie chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Di- chlormethan, Chloroform., Tetrachlorethan oder Nitrobenzol.

Geeignete Elektrophile sind beispielsweise: Acylchloride wie Acetyl- chlorid, Propionylchlorid; Halogenierungsmittel wie N-Chlor-Succinimid, N-Jod-Su cinimid , Trichlorisocyanursäure; Dimethyl-methylthio-sulfoniumt- etrafluorborat; Dichlor ethylalkylether; Chlorameisensäurealkylester; Ameisensäurealkylester und Ethandithiol bzw. Dithiolan u.a..

Die Substitution in 6-Stellung nach dem Verfahren b) kann beispielsweise nach A. Cerny et al. Coll. Czech. Chem. Co m. .££, 2828 (1984) oder nach dem in der EP-21206 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden, indem man die 6-H-Verbindung der Formel II mit den entsprechenden R -Halogeniden (Bromiden, Chloriden, Iodiden) umsetzt. Zweckmäßigerweise erfolgt die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol, Dimethylfor amid , Acetonitril oder Nitromethan in Gegenwart von Basen wie DBU, Alkalihydrox¬ iden oder -carbonaten.

13 3

Verbindungen der Formel I mit R in der Bedeutung einer -C0R -Gruppe können nach den üblichen Verfahren zum Alkohol reduziert werden wie bei¬ spielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumtri-tert. -butoxyalanat in einem aprotischen Lösungsmittel wie cyclischen oder acyclischen Ethern beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether. Durch Grignardierung oder Lithium-alkylierung können auch 1-Hydroxy-alkylierte Substituenten

13 R dargestellt werden. Die Grignardierung kann mit den üblichen Gπgnard-

Reagenzen wie Alkylmagnesium-halogeniden in einem aprotischen Lösungsmit¬ tel wie cyclischen und acyclischen Ethern bei Temperaturen von - 70 °C bis 20 °C erfolgen. Die Umsetzung mit Alkyl-Lithium erfolgt unter analogen Bedingungen.

Die anschließende Dehydratisierung zur Doppelbindung kann in üblicher Weise vorgenommen werden, wie beispielsweise mit Sulfoπaten oder Acetaten in polaren Lösungsmitteln wie Ethern in Gegenwart einer Base und gegeben¬ enfalls unter Erwärmen.

Die Reduktion der Alkohole zu 13-Alkyl-Derivaten kann beispielsweise durch U Ummsseettzzuunngg mmiitt NNaalBH, in Essigsäure oder durch Reduktion mit Lithium in Am-

•t oniak erfolgen.

Zur Einführung der 13-CH -Gruppe kann es vorteilhaft sein, vor der Reduk¬ tion des 13-CH -OH-Restes diesen mit Säuren wie Pivalinsäure, Essigsäure, Benzoesaure zu verestern und anschließend nach den bekannten Verfahren wie in der Deutschen Patentanmeldung P 4020341.7 beschrieben zu reduzieren.

13 Bedeutet R einen Dithiolan-Rest, so kann dieser beispielsweise durch wässrige SiO.-Behandlung und nachfolgender Umsetzung mit Sulfurylchlorid in aprotischen Lösungsmitteln wie chlorierten Kohlenwasserstoffen in das

13-Formyl-Derivat überführt werden. Durch Umsetzung mit Raney-Nickel bei

Raumtemperatur in protischen Lösungsmitteln wie Alkoholen kann das

13-Methyl-Derivat dargestellt werden.

Die Überführung der Harnstoffderivate in die Thioharnstoffe kann bei¬ spielsweise nach dem in der EP-A-217730 beschriebenen Verfahren durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid und einem Thiolierungsmittel erfolgen.

Die Isomerengemische können nach den üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Diastereomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.

Die Verbindungen der Formel I werden entweder als freie Basen oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditonssalze isoliert.

Zur Bildung von Salzen wird eine Verbindung der Formel I beispielsweise in wenig Alkohol oder Methylenchlorid gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten Säure versetzt.

Die Einführung des Substituenten in 6-Stellung kann vor oder nach Substi¬ tution in 13-Stellung erfolgen. Die Erfindung umfaßt auch die Verbindungen der Formel IV, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakolo- gisch wirksamer Verbindungen darstellen. Die Reduzierung des 6-Cyan-Ergo- lins zur 6-H-Verbindung erfolgt beispielsweise nach A. Cerny et al. Coll. Czech. Chem. Comm. S., 2828 (1984). Die Umwandlung der Zwischenprodukte in die Wirksubstanz erfolgt nach dem bei der Verfahrensvariante b) beschrie¬ benen Methode.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier be¬ schriebenen Verfahren herstellbar.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläu¬ tern.

Beispiel 1

1.1-Diethyl-3-C13- ( 1 ■3-dithiolan-2-yl)-2.6-dimethyl-8 -ergolιnyl1-harn- stoff

5,31 g 1 , 1-Diethyl-3-(2,6-dimethyl-8α-ergolinyl)-harnstoff (15 mmol) löst man in 150 ml Chloroform und 50 ml Ameisensäureethylester, gibt 2,8 ml Ethandithiol (33 mmol) und 60 ml einer 1 molaren Lösung von Titantetra¬ chlorid in Dichlormethan (60 mmol) zu und rührt 20 Stunden bei Raumtempe¬ ratur. Dann versetzt man mit 40 ml Methanol und 300 ml Wasser, macht mit 30 ml 25Xiger Ammoniaklösung alkalisch und schüttelt mit Dichlormethan aus. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, einge¬ dampft und der Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan/Methahol chroma- tographiert. Man isoliert 4,14 g Substanz, die aus Essigester kristalli¬ siert, [α] = - 4 ° (0.5Z in Chloroform).

In analoger Weise werden hergestellt:

Aus 1 , 1-Diethyl-3-(2-methyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff der 1,1-Di- ethyl-3-[13-( 1 ,3-dithiolan-2-yl)-2-methyl-6-propyl-8α-ergolinyl]-harnstof f in 38 7. Ausbeute.

Aus 1 , 1-Diethyl-3-(2-ethyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff der 1,1-Di- ethyl-3-[13-(1 ,3-dithiolan-2-yl)-2-ethyl-6-propyl-8α-ergolinyl_-harnstoff in 28 7. Ausbeute.

Beispiel 2

8α-(3.3-Diethylureido)-2.6-dimethyl-ergolin-13-carbaldeh vd

3,26 g 1 , 1-Diethyl-3-[13-(1 ,3-dithiolan-2-yl)-2,6-dimethyl-8α-ergolinyl_- harnstoff (7,1 mmol) löst man in 35 ml Chloroform und versetzt mit 5,3 g Kieselgel und 5,7 ml Wasser. Dann tropft man innerhalb von 10 Minuten die Lösung von 1,37 ml Sulfurylchlorid (17 mmol) in 35 ml Chloroform zu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von 8,5 g Kaliumcarbonat wird 15 Minuten gerührt, etwas Ethanol und gesättigte Kochsalzlösung

zugegeben und mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft, der Rückstand an Kieselgel mit Essig¬ ester/ Methanol chromatographiert, Ausbeute 1,45 g. Diese Substanz wird aus Essigester/Diisopropylether kristallisiert, Ausbeute 1,09 g (40 7. der Theorie), [α] = - 9 ° (0,5 7. in Chloroform).

In analoger Weise werden dargestellt:

Aus 1 , 1 -Diethyl-3- [ 13- ( 1 , 3-dithiolan-2-y- ) -2-methyl-6-propyl-8α-ergolin- yU harnstoff der 8α- ( 3 , 3-Diethylureido ) -2-methyl-6-propyl-ergolin- 13-carb- aldehyd , Ausbeute 51 7 _* .

Aus 1 , 1 -Diethyl-3- [ 13- ( 1 , 3-dithiolan-2-yl ) - 2-ethyl-6-propyl-8α-ergolιnyl ) - harnst off der 8α- ( 3 , 3-Diethylureido ) -2-ethyl-6-propyl-ergolin- 13--carbalde- hyd in 62 7. Ausbeute .

Beispiel 3

2-Brom-8α-(3.3-diethylureido)-6-methvl-ergolin-13-carbal dehvd

Man löst 838 mg 3- (2-Brom-6-methyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethyl-harnstoff (2 mmol) in 100 ml Dichlormethan, gibt 1,2 g wasserfreies Aluminiumchlond (9 mmol) und 1 , 8 ml Dichlormethylmethylether (20 mmol) zu und rührt 15 Minu¬ ten bei Raumtemperatur. Man versetzt die Reaktionsmischung mit Eis, nach 15 Minuten mit einer Lösung von 1,5 g Weinsäure in 50 ml Wasser und macht mit 5 ml konz. Ammoniaklösung alkalisch. Man extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organischen Phasen mit Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Dichlormethan/ Methanol chromatographiert, man isoliert 406 mg (45 7. der Theorie).

In analoger Weise werden dargestellt:

Aus 3- (2-Brom-6-propyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethyl-harnstoff den 2-Brom-8oc- (3 ,3diethylureido)-6-propyl-ergolin-13-carbaldehyd , Ausbeute 27 7 _* .

Aus 3-(2-Chlor-6-methyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethyl-harnstoff den 2-Chlor- 8α- (3 , 3-diethylureido)-6-methyl-ergolin-13-carbaldehyd in 37 ' Ausbeute.

Aus 3-(2-Chlor-6-propyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethyl-harnstoff den 2-Chlor- 8α-(3,3-diethylureido)-6-propyl-ergolin-13-carbaldehyd in 32 7. Ausbeute.

Aus 1 , 1-Diethyl-3- (2-methylthio-6-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff den 8α- (3 ,3-Diethylureido)-2-methylthio-6-propyl-ergolin-13-carbaldeh yd in 42 7. Ausbeute.

Beispiel 4

1.1-Diethyl-3-(2.6-dimethyl-13-hvdroxymethyl-8g-erqolinyl )***harnstoff

370 mg 8 α- (3 ,3-Diethylureido)-2, 6-dimethyl-ergolin-13-carbaldehyd (1 mmol) werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 200 mg Lithiumalu¬ miniumhydrid bei Raumtemperatur 1 Stunde reduziert. Die Mischung wird im Eisbad abgekühlt und nacheinander mit 0,2 ml Wasser, 0,2 ml 15'iger Natronlauge und 0,6 ml Wasser versetzt, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol chromatographiert. Man isoliert 243 mg Alkohol, der aus Essigester kristalliert. Ausbeute 166 mg (44 ϊ der Theorie), tσ__ _n = + 6° (0,5 7. in Chloroform).

In analoger Weise werden aus: den betreffenden Aldehyden dargestellt:

1 , 1-Diethyl-3-( 13-hydroxymethyl-2-methyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff, Ausbeute 73 7. .

1 , 1-Diethyl-3- (2-ethyl-13-hydroκymethyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-harnstof , Ausbeute 43 Z.

3-(2-Brom-13-hydroxymethyl-6-methyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethyl-harnstof , Ausbeute 51 7 _* .

3- (2-Brom-13-hydroxymethyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethyl-harnstoff, Ausbeute 62 7 _* .

3-(2-Chlor-13-hydroxymethyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-1.1-diet hyl-harnstoff, Ausbeute 42 7 _* .

1 , 1-Dieth l-3- ( 13-hydroxymethyl-2-methylthιo-6-propyl-ßα-ergolinyl)-harn ¬ stoff, Ausbeute 34 7. .

Beispiel 5

1.1-Diethyl-3-(2.6.13-trimethyl-8α-ergolin l J-harnstoff

458 mg 1 , 1-Diethyl-3-[13- ( 1 , 3-dithiolan-2-yl)-2 , 6-dimethyl-8α-ergolinyl)- harnstoff (1 mmol) werden in 50 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur mit mehreren Portionen Raney-Nickel behandelt, bis das Ausgangsmaterial nach DC verschwunden ist. Man filtriert durch Kieselgur, dampft das Lösungsmittel ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol, die isolierte Substanz wird aus Methanol kristal¬ lisiert, Ausbeute 117 mg (31 7. der Theorie).

Beispiel 6

1.1-Diethyl-3-(2.6.13-trimethyl-8α-erqolιnyl)-harnstoff

In 10 ml Pyridin löst man 715 mg 1 , 1-Diethyl-3- (2, 6-dimethyl-13-hydroxy- methyl8o ^* -ergolinyl)-harnstoff (1,5 mmol) und versetzt mit 2 ml Trimethyl- acetylchlorid. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur gibt man Eis zu, rührt weitere 30 Minuten, macht mit Ammoniak alkalisch und kühlt die Mischung im Eisbad. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, Aus¬ beute 785 mg, [α] = - 2 ° (0,5 7. in Chloroform). Die Mutterlauge wird mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und eingedampft. Beide Fraktionen werden zusammen in 6 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung in 50 ml kondensierten, wasserfreien Ammoniak eingetropft. Dann versetzt man mit 160 mg Lithium und rührt die blaue Lösung 30 Minuten bei - 40 °C. Nachein¬ ander gibt man festes Ammoniumchlorid bis zur Entfärbung und 5 ml. Wasser zu, dampft den Ammoniak ab und verdünnt mit 80 ml Wasser. Nach 30 Minuten Rühren im Eisbad werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt und im Vakuum getrocknet, Ausbeute 643 mg (94 7. der Theorie), [α] = + 3 0 (0 5 ^■ in Chloroform) .

Aus dem betreffenden Alkohol werden analog dargestellt:

1 , 1-Dιethyl-3-(2, 13-dιmethyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff, Ausbeute 76 Z.

1 , 1-Diethyl-3-(2-ethyl-13-methyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-harns tof , Ausbeu¬ te 81 7* .

Beispiel 7

3-( 13-Acetyl-2.6-dimethyl-8α-erqolinyl)-1.1-diethyl-harnstof

In 70 ml Dichlormethan löst man 2,4 g wasserfreies Aluminiumchlond und 1,3 ml Acetylchlorid und rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur. Dazu gibt man 708 mg 1 , 1-Diethyl-3-(2,6-dimethyl-8α-ergolinyl)-harnstoff (2 mmol) gelöst in 30 ml Dichlormethan und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man fügt Eis und nach 15 Minuten Rühren eine Lösung von 2,8 g Weinsäure in 80 ml Wasser zu. Nach weiteren 15 Minuten macht man mit konz. Ammoniak alka¬ lisch, trennt die organische Phase ab und extrahiert die Wasserphase. Alle organischen Phasen werden mit. Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol chromatographiert, Ausbeute 454 mg.

In analoger Weise werden dargestellt:

3-(13-Acetyl-2-methyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethyl-harnstoff, Aus¬ beute 61 Z.

3-(13-Acetyl-2-ethyl-6-methyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethyl-harnstoff, Ausbeu¬ te 38 Z.

3-( 13-Acetyl-2-ethyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethyl-harnsto f, Ausbeu¬ te 58 7* .

3-( 13-Acetyl-2-brom-6-methyl-8α-ergolinyl)-1 ,1-diethyl-harnstoff, Ausbeute 67 Z.

3- ( 13-Acetyl-2-brom-6-propyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethyl-harnstoff, Ausbeute 47 7 _* .

3- ( 13-Acetyl-2-chlor-6-propyl-8α-ergolinyl)-1 ,1-diethyl-harnstoff, Ausbeu¬ te 71 l .

3- ( 13-Acetyl-6-methyl-2-methylthio-8α-ergolinyl)- , 1-diethyl-harnstoff, Ausbeute 44 7... tα] = + 7 ° (0,5 Z in Chloroform).

Beispiel 8

1.1-Diethyl-3-[2.6-dimethyl-13- ( 1-hvdroxyethyl)-8 -ergolinyl]-harnsto

406 mg 3- ( 13-Acetyl-2 , 6-dιmethyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethyl-harnstoff ^* ( 1 mmol) werden in 50 ml Tetrahydrofuran mit 200 mg Lithi.umaluminiumhydrid wie in Beispiel 4 beschrieben reduziert, aufgearbeitet und aus Essigester kristallisiert, Ausbeute 216 mg (53 7 _* der Theorie), [α] = + 12 ° (0,1 l in Pyridin) .

Analog werden die folgenden Alkohole dargestellt:

1,1-Diethyl-3-[13-( 1-hydroxyethyl)-2-methyl-6-propyl-8α-ergolinyl]-harn¬ stoff, Ausbeute 75 7. .

1 , 1-Diethyl-3-[2-ethyl-13- (1-hydroxyethyl)-6-propyl-βcx-ergolinyl]-harn¬ stoff, Ausbeute 57 Z.

1 , 1-Diethyl-3-[2-ethyl-13-( 1-hydroxyethyl)-6-methyl-8α-ergolinyl]-harn¬ stoff, Ausbeute 43 Z.

3-[2-Brom-13- ( 1-hydroxyethyl)-6-methyl-8α-ergolinyl]-1 , 1-diethyl-harn¬ stoff, Ausbeute 51 7. .

3-[2-Brom-13- ( 1-hydroxyethyl)-6-propyl-8ot-ergolinyl]-1 , 1-diethyl-harn- stoff, Ausbeute 61 Z.

3-[2-Chlor-13-( 1-hydroxyethyl)-6-propyl-8α-ergolinyl]-1 , 1-diethyl-harn¬ stoff, Ausbeute 47 X.

1 , 1-Diethyl-3-[13- ( 1-hydroxyethyl)-6-methyl-2-methylthio-ßα-ergolinyl]- harπstoff, Ausbeute 63 7. »

Beispiel 9

1.1-Diethyl-3-( 13-ethyl-2.6-dimethyl-8α-ergolinyl)-harnstoff

280 mg 1 , -Diethyl-3-[2,6-dimethyl-13- ( 1-hydroxyethyl)-8cx-ergolinyl)-harn¬ stoff (0,7 mmol) werden in 14 ml Essigsäure gelöst und mit 700 mg Natrium¬ borhydrid (Tabletten) 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man Eis. zu, rührt weitere 15 Minuten und macht mit konz. Ammoniak alkalisch. Die Substanz wird mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen getrocknet und eingedampft, der Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan/ Methanol chromatographiert. Die isolierte Substanz wird aus Essigester/ Hexan kristallisiert, Ausbeute 176 mg (65 Z der Theorie), [α] = + 5 ° (0,5 Z in Chloroform) .

Analog werden die entsprechenden Alkohole reduziert:

1 , 1-Diethyl-3-( 13-ethyl-2-methyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff, Ausbeu¬ te 73 Z der Theorie.

1 , 1-Diethyl-3-(2, 13-diethyl-6-methyl-8α-ergolinyl)-harnstoff, Ausbeute 64 Z der Theorie.

1 , 1-Diethyl-3-(2, 13-diethyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff, Ausbeute 47 Z der Theorie.

3- (2-Brom-13-ethyl-6-methyl-8c--ergolinyl)-1 , 1-diethyl-harnstoff, Ausbeute 28 7. .

3- (2-Brom-13-ethyl-6-propyl-8o ^* -ergolinyl)-1 , 1-diethyl-harnstoff, Ausbeute 23 7* .

3- (2-Chlor-13-ethyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethyl-harnstof , Ausbeute 44 7 _* .

1 , 1-Diethyl-3-( 13-ethyl-2-methylthio-6-propyl-8α-ergolinyl)-harnsto , Ausbeute 33 Z.

Beispiel 10

3-(2-Brom-6.13-dimethyl-8α-ergolinyl)-1.1-diethyl-harnst off

Aus 3- (2-Brom-13-hydroxymethyl-6-methyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethyl-harn¬ stoff durch Reduktion wie im Beispiel 9 beschrieben, Ausbeute 43 '/ .

Analog werden synthetisiert:

3-(2-Brom-13-methyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethyl-harnstoff, Ausbeute 24 Z.

3-(2-Chlor-13-methyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethyl-harnstoff, Ausbeu¬ te 45 7* .

1 , 1-Diethyl-3-(13-methyl-2-methylthio-6-propyl-8α-ergolinyl)- harnstoff, Ausbeute 37 7. . -

Beispiel 11

1.1-Diethyl-3-C13-( 1-hvdroxy-1-methyl-ethyl)-2-6-dimethyl-8α-ergolinyl)- harnstoff

396 mg 3-( 13-Acetyl-2,6-dimethyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethyl-harnstoff (1 mmol) werden in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung auf - 65 °C gekühlt. Es werden 0,8 ml einer 1,6 molaren Lösung von Methyl¬ lithium in Ether zugegeben (1,3 mmol), dann läßt man die Lösung auf Raum¬ temperatur anwärmen und rührt weitere 30 Minuten. Man gießt auf Eis, macht mit konz. Ammoniaklösung alkalisch und extrahiert mit Essigester. Die organischen Phasen werden getrocknet und abgedampft, der Rückstand an Kie¬ selgel mit Dichlormethan/Methanol chromatographiert, Ausbeute 285 mg (67 Z der Theorie) .

Analog werden aus den 13-Acetylverbindungen dargestellt:

1 , 1-Diethyl-3-[13-( 1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-2-methyl-6-propyl-8α-ergolin¬ yl]1 , 1-harnstoff, Ausbeute 54 Z.

3-[2-Brom-13-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-6-propyl-8α-ergo linyl]-1 , 1-di- ethylharnstoff, Ausbeute 73 ϊ .

3-[2-Chlor-13-( 1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-6-propyl-8α-ergolinylJ-1 , i-di- ethylharnstoff, Ausbeute 67 Z.

Beispiel 12

1.1-Diethyl-3(2.6-dimethyl-13-isopropenyl-8α-ergolinyl)- harnstoff

Man löst 208 mg 1 , 1-Diethyl-3-[13-( 1-hydroxy-1-methyl-ethyl1-2 ^' ,6-dimethyl- 8α-ergolinyl]-harnstoff (0,5 mmol) in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, versetzt mit 0,7 ml Triethylamin (5 mmol) und 0,4 ml Methansulfonsäure- chlorid (5 mmol) und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man gibt Eis zur Mischung, macht mit konz. Ammoniak alkalisch und schüttelt mit Essigester aus. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Dichlomethan/Methanol chromato¬ graphiert, Ausbeute 99 mg (50 Z der Theorie).

Auf analoge Weise werden dargestellt:

1 , 1-Diethyl-3-(13-isopropenyl-2-methyl-6-propyl-8α-ergolinyl) -harnstoff, Ausbeute 34 Z.

3-(2-Brom-13-isopropenyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethyl-harnstoff, Ausbeute 45 7. .

Beispiel 13

1.1-Diethyl-3- (2.6-dimethyl-13-isopropyl-8α-erqolinyl)-harnstof

Man löst 1 , 1-Diethyl-3-[ 13- { 1-hydroxy-1-methyl-1-ethyl)-2, 6-dιmethyl-8α- ergolinylj-harnstoff (0,5 mmol) in 5 ml Eisessig und gibt 0,25 g Natrium¬ borhydrid zu. Nach 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur gibt man Eis zu, macht mit konz. Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Essigester. Die organischen Phasen wrden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol chromatographiert, Aus¬ beute 76 mg (38 7. der Theorie).

Auf analoge Weise werden dargestellt:

1 , 1-Diethyl-3- ( 13-isopropyl-2-methyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-harnstof , Ausbeute 47 Z.

3- (2-Chlor-13-isopropyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethyl-harnstoff, Aus¬ beute 33 7 _* .

Beispiel 14

3-(2-Brom-13-chlor-6-methvl-8α-ergolinvl)-1.1-diethvl-ha rnstoff

In 100 ml Trifluoressigsäure löst man 2,1 g 3- ( 2-Brom-6-methyl-8α-ergolin- yl)-1 , 1-diethyl-harnstoff (5 mmol) und 388 mg Trichlorisocyanursäure (1,67 mmol) bei Raumtemperatur. Nach 15 Minuten gibt man Eis zu, macht mit konz. Ammoniak alkalisch und schüttelt mit Dichlormethan aus. Die organischen Phasen wrden getrocknet und eingedampft, der Rückstand chromatographiert und das Produkt aus Essigester/Ether kristallisiert, Ausbeute 480 mg (21 l der Theorie) .

In analoger Weise werden dargestellt:

3- (2-Brom-13-chlor-6-propyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethyl-harnstoff, Ausbeute 38 7 _* .

3-(2, 13-Dichlor.-6-propyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethyl-harnstoff, Ausbeute 33 Z.

3-( 13-Chlor-2-methyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethyl-harnstoff, Ausbeu¬ te 21 7* .

3-(13-Chlor-2,6-dimethyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethyl-harnstoff, Ausbeute

28 Z.

3-(13-Chlor-2-ethyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethyl-harnsto f,. Ausbeute

41 Z.

Beispiel 15

3-(2-Brom-13-iod-6-methyl-8α-ergolinyl)-1.1-diethyl-harn stoff

42 mg 3-(2-Brom-6-methyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethyl-harnstoff (0,1 mmol) werden in 2 ml Trifluoressigsäure gelöst und mit 22 mg N-Iodsuccinimid (0,1 mmol) versetzt. Nach 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur gibt man Eis zu, macht mit Ammoniak alkalisch und schüttelt mit Dichlormethan aus. Die organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft, der Rückstand chromatographiert. Die reine Substanz kristallisiert aus Dichlormethan, Ausbeute 9 mg (16 Z der Theorie).

In analoger Weise werden dargestellt:

3-(2-Brom-13-iod-6-propyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethyl-harnstof , Ausbeute 25 Z.

1 , 1-Diethyl-3-(2,6-dimethyl-13-iod-8α-ergolinyl)-harnstoff, Ausbeute 17 X.

1 , 1-Diethyl-3- ( 13-iod-2-methyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff, Ausbeute

29 X.

Beispiel 16

1.1-Diethyl-3- (2.6-dimethyl-13-methylthio-8α-ergolinyl)-harnstoff

Man löst 3,54 g 1 , 1-Diethyl-3- (2, 6-dimethyl-8α-ergolir ^* yl)-harnstoff (10 mmol) in 200 ml Trifluoressigsäure und versetzt im Abstand von 15 Minuten in drei Portionen mit je 0,98 g Dimethyl-methylthio-sulfonium-tetrafluor- borat (15 mmol) bei Raumtemperatur. Nach 15 Minuten gießt man die Mischung auf Eis, macht Ammoniak alkalisch und schüttelt mit Dichlormethan aus. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/Hexan chromatogra¬ phiert. Die Substanz wird aus Essigester/Hexan kristallisiert, Ausbeute 138 mg (4 X der Theorie).

In analoger Weise wird dargestellt:

1 , 1-Diethyl-3-(2-methyl-13-methylthio-6-propyl-8o ^* -ergolinyl)-harnstof , Ausbeute 13 X.

Beispiel 17

1.1-Diethvl-3-(2.6.13-trimethvl-8ct-erαolinvl)-thioharπ stoff

In 20 ml Dichlormethan löst man 0,5 ml frisch destilliertes Phosphoroxy- chlorid (5,6 mmol) und 368 mg 1 , 1-Diethyl-3-(2, 6-13-trimethyl-8α-ergolin- yl)-harnstoff (1 mmol) bei - 20 °C und läßt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Nun werden die flüchtigen Anteile im Vakuum abgezo¬ gen, der Rückstand in 40 ml Acetonitril gelöst und mit einer Lösung von 0,8 g Kaliumxanthogenat (5,6 mmol) in 80 ml Acetonitril versetzt. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, gibt dann Eis und konz. Ammoniaklösung zu und schüttelt mit Dichlormethan aus. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der Rückstand an Kieselgel mit Essigester chromatographiert und aus Essigester/Diisopropylether kristal¬ lisiert, Ausbeute 43 X.

In analoger Weise werden die folgenden Thioharnstoffe durch Thio.lierung der Harnstoffe dargestellt:

1 , 1-Dιethyl-3-(2, 13-dιmethyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-thioharnstoff, Ausbeu¬ te 42 X.

1 , 1-Dιethyl-3-( 13-ethyl-2-methyl-6-propyl-8α-ergolιnyl)-thioharnstoff, Ausbeute 56 Z.

3-( 13-Chlor-2-methyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethyl-thιoharnstoff, Ausbeute 37 Z.

1 , 1-Diethyl-3- (2-ethyl-13-methyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-thioharnstoff

3-(2-Brom-6,13-dimethyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethyl-thioharnsto f, Ausbeute 61 X.

3-(2-Brom-13-methyl-6-propyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethyl-thioharnstoff, Aus¬ beute 34 X.

3- (2-Brom-13-iod-6-propyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethyl-thιoharnstoff, Ausbeu¬ te 23 X.

3-(2-Brom-13-chlor-6-propyl-8α-ergolιnyl)-1 ,1-diethyl-thioharnstoff, Aus¬ beute 59 X.

3-(2-Chlor-13-methyl-6-propyl-8α-*ergolinyl)-diethyl-thi oharnstoff, Ausbeu¬ te 65 X.

3-(2, 13-Dichlor-6-propyl-8α-ergolinyl)-1 , 1-diethyl-thioharnstoff, Ausbeute 42 X.

1 , 1-Diethyl-3-( 13-methyl-2-methylthio-6-propyl-8α-ergolinyl)-thioharn¬ stoff, Ausbeute 34 X.