说明书 发明名称： 2,4-二取代嘧啶衍生物作为 CDK抑制剂及其应用 技术领域

[0001] 本发明涉及药物制备技术领域， 特别是涉及一种 2,4-二取代嘧啶衍生物衍生物 作为 CDK抑制剂及其应用。

背景技术

[0002] 周期蛋白依赖性蛋白激酶 （cyclin-dependentkinase, CDK) 和周期蛋白 （cyclin ) 是细胞周期调控中的重要因子。 CDK可以和 cyclin结合形成异二聚体， 其中 CD K为催化亚基， cyclin为调节亚基， 形成各种 cyclin-CDK复合物， 使不同底物磷 酸化， 对细胞周期不同的吋相起推进和转化作用。

[0003] 在哺乳动物中至少存在 9种 CDK。 细胞由 G1期向 S期转化主要受 G1期 CDK激酶 控制。 与 G1期细胞周期蛋白 （cyclin) 结合的 CDK激酶主要包括 CDK2、 CDK4 和 CKD6。 CyclinD主要与 CDK4和 CKD6结合并调节后者活性； cyclinE在 G1/S期 与 CDK2结合， 呈现 CDK 2的激酶活性促进细胞进入 S期。 G2/M期主要受 CDK1 激酶调控， CyclinA、 CyclinB与 CDKl结合， CDKl使底物蛋白磷酸化， 如将组蛋 白 HI磷酸化则导致染色体凝缩， 如将核纤层蛋白磷酸化则使核膜解体。 在 M期 ， M期促发因子 （MPF) 激活后期促进因子 APC， 将泛连接在 CyclinA和 CyclinB 上， 通过多泛素化作用， 使它们被蛋白酶体降解， 完成一个细胞周期 (Malumbres M.etal.NatCellBioll l: 1275,2009;MalumbresM.etal.NatRevCancer9: 153,2009)=

[0004] 过去十年来， CDK抑制剂作为抗肿瘤新药幵发为全球药业的一 个热点， 有超过 20个 CDK抑制剂进入临床幵发。 尽管 CDK抑制剂抗肿瘤临床前药效学结果显著 ， 但是早前多数临床试验结果不尽人意。 主要问题包括在实体瘤缺乏疗效和毒 性较大。 （Guha M . NatRe vDrugDis 11： 892,2012) 。 而在分析产生严重毒副作 用吋发现， 部分 CDK抑制剂药物对 CDK亚型缺乏选择性， 因此产生了较大的毒 副作用。

[0005] CDK4和 CDK6是两个密切相关的激酶， 在肿瘤细胞周期中与 CyclinD结合促使

G1期进入 S期， 是 DNA复制细胞分裂的细胞周期进程必需的。 而超过 90%的人类 肿瘤中， 均发现通过各种的基因和生化适应导致 G1-S期的过渡控制机制改变。 P 16和人视网膜母细胞瘤抑制蛋白 （retinoblastom^Rb) 是重要的肿痛抑制蛋白， 其能调控细胞周期。 P16基因蛋白抑制 CDK4、 CyclinDl和 Rb的反馈回路， 并通 过调节 Rb的蛋白活性， 从而防止细胞过度增殖， 以达到抑制肿瘤的目的。 已经 证明在人体肿瘤中 （如乳腺癌和骨髓瘤） ， CDK4和 CDK6激活导致细胞周期改 变发生。 而抑制 CDK4和 CDK6， 可阻止肿瘤抑制蛋白 Rb的失活和干扰肿瘤细胞 周期进展 （ChoiYJandAndersL,Oncogene33: 1890-903,2014) 。

[0006] 由于 CDK4/6在各种实体肿瘤和血液肿瘤的细胞周期控 制失调中起关键作用。

目前， 选择性 CDK4/6抑制剂目前有多个处于临床阶段 （如 Palb _OC iclib、 LY28352 19和 LEE011) 。 这些药物的临床评价还包括转移性乳腺癌、 卵巢癌、 脂肪肉瘤 、 非小细胞肺癌、 肝癌、 胶质母细胞瘤、 黑素瘤、 多发性骨髓瘤和淋巴瘤等。

[0007] 虽然有许多 CDK抑制剂类化合物已经被公幵， 但是， 由于受 CDK介导的病理的 原因， 仍然需要大量用于治疗与 CDK有关的障碍的大量药物， 特别是 CDK4/6抑 制类药物。

技术问题

[0008] 本发明的目的之一在于提供一种新的 2,4-二取代嘧啶衍生物衍生物或其可药用 的盐。

[0009] 本发明的目的之二是提供该类化合物作为新型 CDK4/6抑制剂在制备预防或治 疗与 CDK4/6相关疾病的药物中的用途， 所述与 CDK4/6所参与的周期控制失调导 致的各种疾病， 特别是指恶性肿瘤的治疗， 包括但不限于乳腺癌、 卵巢癌、 前 列腺癌、 结直肠癌、 胰腺癌、 肝癌、 黑色素瘤、 胃癌和实体瘤等。

问题的解决方案

技术解决方案

[0010] 为实现上述目的， 本发明提供了如下通式 I表示的 2,4-二取代嘧啶衍生物或其可 药用的盐：

[0011] 其中：

[0012] R t表氢、 Ci-Cj的烧基、 C ₃ -C ₇ 的环烷基；

[0013] R ₂ 表氢、 卤素、 甲基、 甲氧基、 三氟甲基;

[0014] n为 0或 1;

[0015] A环为：

[0016] 且当 A环为

时， η为 0;

[0017] ！^代表^- ^勺垸基、 C ₃ -C ₇ 的环烷基；

[0018] R ₄ ， R ₅ 分别代表氢、 C「C ₃ 的烷基、 C ₃ -C ₅ 的环垸基、 乙酰基、 卤素、 三氟甲 基、 氰基或 CONR ₇ R ₈ ；

[0019] R ₆ 代表氢、 卤素；

[0020] R ₇ . R _s 分别代表氢、 甲基；

[0021] X为 CR ₆ 或 N;

[0022] Υ,Ζ分别为 C或N。

[0023] 本发明还提供了药物组合物， 该药物组合物包含至少一种药用载体， 和至少一 种本申请所述式 （I) 化合物及其药用盐， 以作为 CDK4/6抑制剂的应用。

[0024] 本申请所述的 "d-C;的垸基 "是指甲基、 乙基、 正丙基或异丙基； "^-^的烷 基"是指甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 1- 戊基、 2-戊基、 3-戊基、 2-甲基 -3-丁基、 1,1-二甲基小丙基、 2,2-二甲基小丙基 ； 所述"卤素"是指 F、 Cl、 Br、 I； 所述" C ₃ -C ^、烷基"是指环丙基、 环丁基、 环 戊基、 环己基、 环庚基； 所述" c ₃ -c ^、烷基"是指环丙基、 环丁基、 环戊基。 本发明的典型化合物包括， 但不限于以下表 1化合物：

[表 1]

CC68.0/.T0ZN3/X3d 9^LL\IL\dZ OAV

££68L0/Ll0Z l3/13d 9£8LLI/L10Z OAV

[0026] 或其可药用的盐。

[0027] 可药用盐的例子包括无机盐和有机盐， 例如盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 磷酸 盐、 柠檬酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐、 马来酸盐、 富马酸盐、 扁桃体酸盐和草

[0028] 本发明的化合物可采用如下的合成通法一制备 :

[0029] 根据文献 （COATESDAVIDANDREW等 WO2010075074A1) 中报道的程序制 备终产物 I， 即取代 2-氯嘧啶 （1 与胺 （1 ₂ ) 经催化反应制得目标产物 I

[0030] 其中 2-氯嘧啶 （1 的制备可按下列通法二和通法三进行。

[0031] 通法二：

[] 、■ i·

[0032] 参照文献 （BCorbel,FOMichaud等 J.Heter.Chem.2007,pp793和 MOFrederick,DPKj ell, Tetra.Lett.2015,pp949) 方法， 原料 I ₃ 在碱性条件下与溴化物 （ 1 ₄ ) 反应制 得 I _s ， I _s 分别与双联硼酸频那醇酯、 2,4-二氯嘧啶 （1 ₇ ) 经 Suzuki偶联反应制得

[0033] 按通法二方法还可制备如下 I ^七合物:

[0035]

. ,

ΐ [0036] 参照文献 （AJMajeed,0Antonsen,等 Tetra. l989,pp993 ; GattiMcarthur,Silvia, Goe tschi,Erwin等 WO2007110337A1和 Chen,Yuzhong;Sharpe,等 WO2009061761A2) 方 法， 原料 1 ₈ 在碱性条件下与溴化物 （1 ₄ ) 反应制得 1 ₉ ， 1 ₉ 分别与六正丁基二锡 、 2,4-二氯嘧啶 （1 ₇ ) 经偶联反应制得 I i。

[0037] 按通法三方法还可制备如下 I ^七合物：

[0038] 本发明涉及所述 2,4-二取代嘧啶衍生物为 CDK4/6抑制剂， 所述化合物可用于 C DK4/6所参与的细胞周期控制失调导致的各种临� ��疾病， 如癌症。 这类疾病包括 但不限于乳腺癌、 卵巢癌、 前列腺癌、 结直肠癌、 肝癌、 黑色素瘤、 急性淋巴 细胞白血病、 慢性淋巴细胞白血病、 多发性骨髓瘤、 肺癌、 胃癌、 胰腺癌。

[0039] 本发明的衍生物在实施疾病治疗过程中， 可以组合物的形成通过口服、 注射等 方式， 用于治疗相关癌症及其他疾病。

[0040] 所述组合物包括治疗有效量的上述化合物或其 可药用的盐和医学上可接受的载 体。

[0041] 所述及的载体是指药学领域常规的载体， 如： 稀释剂、 赋形剂如水等； 粘合剂 如纤维素衍生物、 明胶、 聚乙烯吡咯烷酮等； 填充剂如淀粉等； 崩裂剂如碳酸 钙、 碳酸氢钠； 另外， 还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和 甜味剂。

[0042] 用于口服吋， 可将其制备成常规的固体制剂如片剂、 粉剂或胶囊等； 用于注射 吋， 可将其制备成注射液。

[0043] 本发明的组合物的各种剂型可以采用医学领域 常规的方法进行制备， 其中活性 成分的含量为 0.1<¾〜99.5<¾ (重量比)。

[0044] 本发明的施用量可根据用药途径、 患者的年齢、 体重、 所治疗的疾病的类型和 严重程度等进行变化， 其日剂量为 0.005-30mg/kg体重（口服)或 0.005-30mg/kg体重 (注射)。

发明的有益效果

有益效果

[0045] 本发明提供一种新的 2,4-二取代嘧啶衍生物衍生物或其可药用的盐� � 该类化合 物作为新型 CDK4/6抑制剂在制备预防或治疗与 CDK4/6相关疾病的药物中的用途 ， 所述与 CDK4/6所参与的周期控制失调导致的各种疾病， 特别是指恶性肿瘤的 治疗， 包括但不限于乳腺癌、 卵巢癌、 前列腺癌、 结直肠癌、 胰腺癌、 肝癌、 黑色素瘤、 胃癌和实体瘤等。

本发明的实施方式

[0046] 实施例 1

[0047] 化合物 （1-1

) N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-异丙基 -1H-吲哚 -5-基)嘧啶 -2-胺

[0048] 步骤 1 : 5-溴吲哚 ( l.Og, 5.1mmol) 、 2-溴丙烷 （0.94g， 7.65mmol) 、 氢氧化 钾 (0.43g, 7.65mmol) 加入 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （DMF， 10mL) 中， N ₂ 保护下 70°C反应 10h。 反应液中加 H ₂ 0 (50mL) /乙酸乙酯 （50mL) 搅拌萃取， 有机层干燥、 过滤、 浓缩后过硅胶柱 （洗脱剂乙酸乙酯 /石油醚： 1/30-1/10) 得 白色固体 1-异丙基 -5-溴 -1H-吲哚 （0.8g， 收率 66%) 。

[0049] 步骤 2: 1-异丙基 -5-溴 -1H-吲哚 （0.8g， 3.36mmol) 、 双联硼酸频那醇酯 （1.02 g， 4.0mmol) 、 Pd(dppf)Cl ₂ (0.25g， 0.34mmol) 、 醋酸钾 （0.66g， 6.72mmol) 加入 1,4-二氧六环 （15mL) 中， N ₂ 保护下 80°C反应 5h。 浓缩溶剂至干， 剩余物 中加 H ₂ 0 (50mL) /乙酸乙酯 （50mL) 搅拌萃取， 有机层干燥、 过滤、 浓缩后 得粗品 1-异丙基 -5-硼酸频哪醇酯 -1H-吲哚 （0.96g， 按 100%收率算） 。

[0050] 步骤 3: 1-异丙基 -5-硼酸频哪醇酯 -1H-吲哚 (0.96g， 3.36mmol) 、 2,4-二氯 -5- 氟嘧啶 （0.62g， 3.7mmol) 、 Pd(PPh ₃ ) ₂ C1 ₂ (0.23g, 0.34mmol) 、 K ₂ CO ₃

(0.93g， 8.66mmol) 加入四氢呋喃 （15mL) /H ₂ 0 (3mL) 中， N ₂ 保护下 80°C 反应 6h。 反应液中加 H ₂ 0 (50mL) /乙酸乙酯 （50mL) 搅拌萃取， 有机层干燥 、 过滤、 浓缩后过硅胶柱 （洗脱剂乙酸乙酯 /石油醚： 1/30-1/20) 得白色固体 1- 异丙基 -5-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -1H-吲哚 （0.5g， 二步收率 51.5%) ， MS(m/z ):291[M+H] +。

[0051] 步骤 4: 1-异丙基 -5-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -1H-吲哚 （150mg， 0.52mmol) 、 5-[(4 -乙基哌嗪 -1-基）甲基]吡啶 -2-胺 （114mg， 0.52mmol) 、 Pd ₂ (dba) ₃

(50mg， 0.052mmol) 、 Xantphos (45mg， 0.05278mmol) 和碳酸铯 （254mg， 0 .78mmol) 加入 1,4-二氧六环 （815mL) 中， N ₂ 保护下 100°C反应 8h。 浓缩溶剂至 干， 剩余物加 H ₂ 0 (30mL) /二氯甲烷 （DCM， 50mL) 搅拌萃取， 有机层干燥 、 过滤、 浓缩得淡黄色固体， 过硅胶柱 （洗脱剂二氯甲院 /甲醇： 1/30-1/20) 得 淡黄色固体 N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-异丙基 -1H-吲哚 -5-基） 嘧啶 -2-胺 （1-1， 125mg， 收率 50.9%) ， MS( m/ : 474[M+H] +。 ¹

HNMR(DMSO-d ₆ ):d:11.91(br,lH),11.62(br,lH),8.78-8.77(d, /

=4.0Hz,lH),8.60(s,lH),8.41(s,lH),8.38-8.36(d,/=8.0Hz,lH),8.0 3-8.01(d,J

=8.0Hz,lH),7.97-7.95(d, J=8.0Hz,lH),7.76-7.74(d, J=8.0Hz,lH),7.67-7.66(d, J =4.0Hz,lH),6.69-6.68(d,J

=4.0Hz,lH),4.89-4.82(m,lH),4.42(m,6H),3.17(m,4H),1.50-1.49(d ,J

=4.0Hz,6H),1.28-1.24(t,/=8.0Hz,3H)。

[0052] 实施例 2

[0053] 化合物 （1-2

) N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(l-异丙基 -1H-吲哚 -5-基)嘧啶 -2-胺

[0054] 化合物 1-2

的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 1-异丙基 -5-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -1H-吲 哚和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯， 按实施例 1步骤 4反应后得 N-(5-(4- 羧酸叔丁酯 -1-哌嗪基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-异丙基 -1H-吲哚 -5-基)嘧啶 -2-胺， 该 中间体再经 3N盐酸乙酸乙酯脱 BOC保护后， 得淡黄色固体目标产物 N-(5- (哌嗪 -1 -基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-异丙基 -1H-吲哚 -5-基)嘧啶 -2-胺盐酸盐 （1-2) 。 MS( m I z):432[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d ₆ ):d:11.65(br,lH),9.70(br,2H),8.77-8.76(d, J =4.0Hz,lH),8.39(s,lH),8.01-8.00(d,/=4.0Hz,lH),7.96(s,lH),7.9 3(s,lH),7.85-7.83(d,J =8.0Hz,lH),7.76-7.74(d, J=8.0Hz,lH),7.68-7.67(d, J=4.0Hz,lH),6.69-6.68(d, J

/'Ρ)56'Δ-Δ6'Δ'(Η '^)9ε'8-6ε'8'(Ηΐ'8)ΐΐ7'8'(Ηΐ'8)ΐ9'8'(Ηΐ'ζΗ0Ί7=

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££68L0/Ll0Z l3/13d 9£8LLI/L10Z OAV (t, /=8.0Hz,3H)。

[0061] 实施例 5

[0062] 化合物 （1-5) N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(2,3-二甲基 -2H-吲唑 -6-基)嘧 啶 -2-胺

[0063] 化合物 1-5

的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2,3-二甲基 -6-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -2H-吲 唑 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟嘧啶和 2,3-二甲基 -6-溴 -2H -吲 P坐)和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯。 得淡黄色固体目标产物 N-(5- (哌 嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(2,3-二甲基 -2H-吲挫 -6-基)嘧啶 -2-胺盐酸盐 （1-5

) 。 MS( m/ z):419[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d ₆

):d: 11.68(br,lH),9.75(br,2H),9.37(s,lH),8.80-8.78(d, J

=8.0Hz,lH),8.75(s,lH),8.00-7.97(m,2H),7.72-7.69(m,2H),4.53(s ,3H),4.35-4.21(m,l l

H)。

[0064] 实施例 6

[0065] 化合物 （1-6) N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(3-异丙基 -[1,2,4]三 唑并 [4,3-a]吡啶 -6-基)嘧啶 -2-胺

[0066] 化合物 1-6

的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 3-异丙基 -6-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a]吡啶 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟嘧啶和 3- 异丙基 -6-溴 -[1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶)和 5-[(4-乙基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得 淡黄色固体目标产物 N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(3-异丙基 -[1,2,4 ]三唑并 [4,3-a]吡啶 -6-基)嘧啶 -2-胺 （1-6) 。 MS( m/ z):476[M+H] +。 ¹

HNMR(DMSO-d ₆

):d: 11.93(br,lH),11.61(br,lH),9.67(s,lH),9.37(s,lH),8.83-8.79(m, 2H),8.51(s,lH),7.79 -7.77(d, J=8.0Hz,lH),7.03-7.01(d, J

=8.0Hz,lH),4.88-4.83(m,lH),4.57(s,2H),4.21-4.02(m,9H),1.53-1 .51(d, J

=8.0Hz,6H),1.28-1.24(t, /=8.0Hz,3H)。

[0067] 实施例 7 [0068] 化合物 （1-7

) N-(5- (哌嗪小基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(3-异丙基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶 -6-基)嘧 啶 -2-胺

[0069] 化合物 1-7

的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 3-异丙基 -6-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a]吡啶和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 - 1-羧酸叔丁酯。 得淡黄色固体目标 产物 N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(3-异丙基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶 -6-基） 嘧啶 -2-胺盐酸盐 （1-7) 。 MS( m/ : 434[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d ₆

):d: 11.69(br, lH),9.81(br,2H),9.67(s,lH),9.38(s, lH),8.82-8.78(m,2H),8.48(s,lH),7.79- 7.75(m,2H),4.33-4.20(m,9H), 1.51- 1.49(d, /=8.0Hz,6H)。

[0070] 实施例 8

[0071] 化合物 （1-8) N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(9-异丙基 -8-甲基 -9H-嘌呤 -2- 基)嘧啶 -2-胺

[0072] 2-氯 -9-异丙基 -8-甲基 -9H-嘌呤 (合成方法按实施例 1步骤 1， 500mg， 2.38mmol) 、 Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ (167mg， 0.24mmol)、 六正丁基二锡 (1.45g， 2.50mmol)加入 1,4- 二氧六环 （10mL) 中， N ₂ 保护下 80°C反应 5h。 浓缩溶剂至干， 剩余物过硅胶柱 (洗脱剂乙酸乙酯 /石油醚： 1/30- 1/20) 得 2-三正丁基锡 -9-异丙基 -8-甲基 -9H-嘌 呤 （700mg， 收率 63.2%) 。

[0073] 2-三正丁基锡 -9-异丙基 -8-甲基 -9H-嘌呤 （700mg， 1.51mmol) 、 2,4-二氯 -5-氟 嘧啶 （276mg， 1.65mmol) 、 Pd(PPh ₃ ) ₂ C1 ₂ ( l lOmg , 0.15mmol) 、 K ₂ CO ₃

(415mg , 3.01mmol) 加入 1,4-二氧六环 （lOmL) 中， N ₂ 保护下 80°C反应 6h。 反应液中加 H ₂ 0 (50mL) /乙酸乙酯 （50mL) 搅拌萃取， 有机层干燥、 过滤、 浓缩后过硅胶柱 （洗脱剂乙酸乙酯 /石油醚： 1/30- 1/20) 得白色固体 9-异丙基 -8- 甲基 -2-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -9H-嘌呤 （350mg， 收率 76.1%) ， MS( ml z

):308[M+H] +。

[0074] 化合物 1-8的制备按实施例 1和 2的方法， 以 9-异丙基 -8-甲基 -2-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4- 基) -9H-嘌呤和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯为原料， 得淡黄色固体目标 产物 N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(9-异丙基 -8-甲基 -9H-嘌呤 -2-基)嘧啶 -2- 胺盐酸盐 （1-8) 。 MS( m/ : 449[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d ₆

):d:11.68(br,lH),9.83(br,2H),9.81(s,lH),9.39(s,lH),8.85(s,lH ),8.02-8.00(d, J

=8.0Hz,lH),7.93-7.91(d, J

=8.0Hz,lH),5.86-5.81(m,lH),4.32-4.20(m,8H),2.85(s,3H),1.55-1 .54(d, /=4.0Hz,6H) _o [0075] 实施例 9

[0076] 化合物 （1-9

) N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(9-异丙基 -8-甲基 -9H-嘌呤 -2-基)嘧 啶 -2-胺

[0077] 化合物 1-9的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 9-异丙基 -8-甲基 -2-(2-氯 -5- 氟嘧啶 -4-基) -9H-嘌呤和 5-[(4-乙基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得淡黄色固体目标 产物 _N -(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(9-异丙基 -8-甲基 -9H-嘌呤 -2-基） 嘧啶 -2-胺 ( 1-9) 。 MS( m/ : 491[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d ₆

):d:11.95(br,lH),11.64(br,lH),9.82(s,lH),9.38(s,lH),8.84(s,l H),8.05-8.03(d, / =8.0Hz,lH),7.03-7.01(d, J

=8.0Hz,lH),5.88-5.83(m,lH),4.58(s,2H),4.21-4.02(m,13H),1.54- 1.53(d, J

=4.0Hz,6H),1.28-1.24(t, /=8.0Hz,3H)。

[0078] 实施例 10

[0079] 化合物 （1-10) N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(5-氟 -6-甲酸二甲酰胺基 -7- 异丙基 -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -4-基)嘧啶 -2-胺

[0080] 化合物 1-10的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 5-氟 -6-甲酸二甲酰胺基 -7- 异丙基 -4-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 (合成方法类似于实施例 8， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟嘧啶和 2-氯 -5-氟 -6-甲酸二甲酰胺基 -7-异丙基 -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶)和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯。 得淡黄色固体目标产物 N- (5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(5-氟 -6-甲酸二甲酰胺基 -7-异丙基 -7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶 -4-基)嘧啶 -2-胺盐酸盐 （1-10) 。 MS( m/ : 523[M+H] +。 ¹

HNMR(DMSO-d ₆

):d:11.67(br,lH),9.82(br,2H),9.83(s,lH),9.37(s,lH),8.83(s,lH ),8.02-8.00(d, J

=8.0Hz,lH),7.94-7.92(d, J =8.0Hz, lH),5.85-5.82(m,lH),4.32-4.20(m,14H),1.56-1.55(d, /=4.0Hz,6H) _o

[0081] 实施例 11

[0082] 化合物 （1-11

) N-(5-(4-乙基哌嗪 - 1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(6-甲基 -7-环戊基 -7H-吡咯并 [2,3-d ]嘧啶 -4-基)嘧啶 -2-胺

[0083] 化合物 1-11的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 6-甲基 -7-环戊基 -4-(2-氯 -5- 氟嘧啶 -4-基) -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 (合成方法类似于实施例 10， 起始原料为 2,4- 二氯 -5-氟嘧啶和 6-甲基 -7-环戊基 -4-溴 -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶)和 5-[(4-乙基哌嗪 - 1- 基)甲基]吡啶 -2-胺。 得淡黄色固体目标产物 N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) - 5-氟 -4-(6-甲基 -7-环戊基 -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -4-基)嘧啶 -2-胺 （1-11) 。 MS( m/ : 516[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d ₆

):d: 11.93(br, lH),11.62(br,lH),9.84(s,lH),9.38(s, lH),8.83(s, lH),8.04-8.02(d, / =8.0Hz, lH),7.00-6.98(d, J

=8.0Hz, lH),6.63(s, lH),4.89-4.83(m, lH),4.59(s,2H),4.21-4.03(m,10H),2.10- 1.68(m,l l H), 1.26- 1.22(t, /=8.0Hz,3H)。

[0084] 实施例 12

[0085] 化合物 （1-12) N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(2-甲基 -3-环戊基 -2H-7-氮杂 吲挫 -6-基)嘧啶 -2-胺

[0086] 化合物 1-12的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-甲基 -3-环戊基 -6-(2-氯 -5- 氟嘧啶 -4-基) -2H-7-氮杂吲唑 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟 嘧啶和 2-甲基 -3-环戊基 -6-溴 -2H-吲挫)和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯 。 得淡黄色固体目标产物 N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(2-甲基 -3-环戊基 -2 H-7-氮杂吲唑 -6-基)嘧啶 -2-胺盐酸盐 （1-12) 。 MS( m/ : 474[M+H] +。 ¹ HNMR(DMSO-d ₆ ):d: 11.71(br,lH),9.79(br,2H),9.38(s, lH),8.80-8.78(d, /

=8.0Hz, lH),8.73(s, lH),7.58(s,lH),7.23-7.19(m,2H),4.47(s,3H),4.36-4.21(m,8H), 1.57- 1.29(m,8H)。

[0087] 实施例 13

[0088] 化合物 （1-13 ^ -^(¾¾1-£)-1)-^-5-(¾-^-¾¾ - (¾ώ-ΐ-»¾ώ^)-5)-Ν (Sl-I ) [1/600]

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[0095] 化合物 1-15的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 1-(3-戊基) -2-乙酰基 -5-(2- 氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -1H-吲哚 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟 嘧啶和 1-(3-戊基) -2-乙酰基 -5-硼酸频哪醇酯 -1H-吲哚 （起始原料为 3-溴戊烷和 2- 乙酰基 -5-溴 -1H-吲哚） ） 和 5-[(4-甲基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得白色固体目 标产物 N-(5-(4-甲基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氯 -4-(1-(3-戊基) -2-乙酰基 -1H-吲哚 -5-基)嘧啶 -2-胺 （1-15) 。 MS( m/ z):547[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d ₆

):d:11.91(br,lH),11.62(br,lH),9.38(s,lH),8.76-8.75(d, /

=4.0Hz,lH),8.60(s,lH),8.40(s,lH),8.37-8.34(m,2H),7.97-7.95(d , J

=8.0Hz,lH),7.66-7.64(d, J

=8.0Hz,lH),4.87-4.82(m,lH),4.56(s,2H),4.40-4.21(m,8H),2.42(s ,3H),2.37(s,3H),2.03- 1.98(m,4H), 1.02-0.98(m,6H)。

[0096] 实施例 16

[0097] 化合物 （1-16) N-(5-(4-异丙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -4-(l,2-二甲基 -3-三氟甲 基 _ _1H -吲哚 -5-基)嘧啶 -2-胺

[0098] 化合物 1-16

的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 1,2-二甲基 -3-三氟甲基 -5-(2-氯 -嘧啶 -4- 基) -1H-吲哚 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯-嘧啶和 1,2-二甲基 -3- 三氟甲基 -5-硼酸频哪醇酯 -1H-吲哚 （起始原料为碘甲烷和 2-甲基 -3-三氟甲基 -5- 溴 -1H-吲哚） ） 和 5-[(4-异丙基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得白色固体目标产物 N -(5-(4-异丙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -4-(1,2-二甲基 -3-三氟甲基 -1H-吲哚 -5-基)嘧 啶 -2-胺 （1-16) 。 MS( m/ : 524[M+H] +。 'HNMRiDMSO-c

):d:11.90(br,lH),11.63(br,lH),9.35(s,lH),8.78-8.77(d, /

=4.0Hz,lH),8.58(s,lH),8.38-8.35(m,2H),7.93-7.88(m,2H),7.35(s ,lH),4.57(s,2H),4.52( s,3H),4.42-4.19(m,12H),1.25-1.21(d, /=8.0Hz,6H) _o

[0099] 实施例 17

[0100] 化合物 （1-17) N-(5-(4-环丙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(l-环丙基 -2-氰 基 -3-异丙基 -1H-吲哚 -5-基)嘧啶 -2-胺 -驚 丄、 ^ί-ε-¾3^-ΐΐ^诚 ^¾ [ωιο]

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££68L0/Ll0Z l3/13d 9£8LLI/L10Z OAV -环己基 -3-环丁基 -5-硼酸频哪醇酯 -1H-吲哚 （起始原料为溴代环己烷和 3-环丁基- 5—溴- _1H -吲哚） ） 和 5-[(4-环己基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得淡黄色固体目标 产物 N-(5-(4-环己基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-环己基 -3-环丁基 -1H-吲哚- 5-基)嘧啶 -2-胺 （1-19) 。 MS( m/ : 622[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d ₆

):d:11.92(br,lH),11.63(br,lH),9.37(s,lH),8.80-8.78(d, /

=8.0Hz,lH),8.57(s,lH),8.39-8.36(m,2H),7.90-7.88(d, /=8.0Hz,lH),7.67-7.65(d, J =8.0Hz,lH),7.37(s,lH),4.83-4.68(m,3H),4.60-4.56(m,lH),4.45-4 .11(m,15H),1.27-1.01 (m,20H)。

[0108] 实施例 20

[0109] 化合物 （1-20) N-(5-(4-环戊基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(l-环庚基 -3-乙 酰基 -1H-吲哚 -5-基)嘧啶 -2-胺

[0110] 化合物 1-20的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 1-环庚基 -3-乙酰基 -5-(2-氯- 嘧啶 -4-基) -1H-吲哚 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟-嘧啶和 1 -环庚基 -3-乙酰基 -5-硼酸频哪醇酯 -1H-吲哚 （起始原料为溴代环庚烷和 3-乙酰基- 5-溴 -1H-吲哚） ） 和 5-[(4-环戊基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得白色固体目标产 物 _N _( ₅ _(4-环戊基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-环庚基 -3-乙酰基 -1H-吲哚 -5- 基)嘧啶 -2-胺 （1-20) 。 MS( m/ : 610[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d ₆

):d:11.91(br,lH),11.63(br,lH),9.57(s,lH),9.35(s,lH),8.81-8.7 9(d, /

=8.0Hz,lH),8.57(s,lH),8.41-8.37(m,2H),7.90-7.88(d, /=8.0Hz,lH),7.66-7.65(d, J =4.0Hz,lH),4.81-4.69(m,3H),4.43-4.21(m,12H),1.29-1.03(m,20H) _o

[0111] 实施例 21

[0112] 化合物 （1-21

) N-(5-(4-环丁哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-异丙基 -2-环戊基 -1H-吲哚 -5-基)嘧 啶 -2-胺

[0113] 化合物 1-21的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 1-异丙基 -2-环戊基 -5-(2-氯- 嘧啶 -4-基) -1H-吲哚 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟-嘧啶和 1 -异丙基 -2-环戊基 -5-硼酸频哪醇酯 -1H-吲哚 （起始原料为溴代异丙烷和 2-环戊基- 5-溴 -1H-吲哚） ） 和 5-(4-环丁哌嗪 -1-基)吡啶 -2-胺。 得白色固体目标产物 N-(5-(4- 环丁哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(l-异丙基 -2-环戊基 -1H-吲哚 -5-基)嘧啶 -2-胺 （

1- 21) 。 MS( m/ : 554[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d ₆

):d: 11.92(br,lH),11.65(br,lH),9.38(s,lH),8.80-8.78(d, /

=8.0Hz,lH),8.56(s,lH),8.40-8.37(m,2H),7.90-7.88(d, /=8.0Hz,lH),7.67-7.65(d, J =8.0Hz,lH),7.37(s,lH),5.81-5.70(m,lH),4.41-4.21(m,10H),1.57- 1.02(m,20H) _o

[0114] 实施例 22

[0115] 化合物 （1-22) N-(5-(4-乙基哌嗪小甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-环戊基 -2-甲酸 二甲酰胺基 -1H-吲哚 -5-基)嘧啶 -2-胺

[0116] 化合物 1-22的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 1-环戊基 -2-甲酸二甲酰胺 基 -5-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -1H-吲哚和 5-[(4-乙基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得淡 黄色固体目标产物 N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-环戊基 -2-甲酸 二甲酰胺基 -1H-吲哚 -5-基)嘧啶 -2-胺 （1-22) 。 MS( m/ : 572[M+H] +。 ¹

HNMR(DMSO-d ₆ ):d: 11.92(br,lH),11.65(br,lH),9.37(s,lH),8.78-8.76(d, /

=8.0Hz,lH),8.59(s,lH),8.39-8.36(m,2H),7.98-7.96(m,2H),7.67-7 .65(d, J

=8.0Hz,lH),4.89-4.83(m,lH),4.57(s,2H),4.21(s,6H),3.68-3.48(m ,10H),2.02-1.69(m,8 H),1.26-1.22(t, /=8.0Hz,3H)。

[0117] 实施例 23

[0118] 化合物 （1-23) N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(l-异丙基 -2-乙酰基 -1H-吲 哚 -5-基)嘧啶 -2-胺

[0119] 化合物 1-23

的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 1-异丙基 -2-乙酰基 -5-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4- 基) -1H-吲哚 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟嘧啶和 1-异丙基-

2-乙酰基 -5-硼酸频哪醇酯 -1H-吲哚 （起始原料为溴代异丙烷和 2-乙酰基 -5-溴 -1H- 吲哚） ）和4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯。 得淡黄色固体目标产物 N-(5-( 哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-异丙基 -2-乙酰基 -1H-吲哚 -5-基)嘧啶 -2-胺盐酸盐

( 1-23) 。 MS( ml z):474[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d ₆

):d: 11.69(br,lH),9.75(br,2H),9.38(s,lH),8.82(s,lH),8.69-8.67(d, J

=8.0Hz,lH),8.01-7.97(m,2H),7.92(s,lH),7.73-7.69(m,2H),4.89-4 .83(m,lH),3.69-3.48( m,8H),2.75(s,3H),1.67-1.65(d, /=8.0Hz,6H)。

[0120] 实施例 24

[0121] 化合物 （1-24) N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(l-异丙基 -2-乙酰 基 _m-吲哚 -5-基)嘧啶 -2-胺

[0122] 化合物 1-24

的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 1-异丙基 -2-乙酰基 -5-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4- 基) -1H-吲哚和 5-[(4-乙基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得淡黄色固体目标产物 N-(5- (4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-异丙基 -2-乙酰基 -1H-吲哚 -5-基)嘧啶 -2- 胺 （1-24) 。 MS( m/ : 516[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d ₆

):d:11.93(br,lH),11.67(br,lH),9.36(s,lH),8.78-8.76(d, /

=8.0Hz,lH),8.58(s,lH),8.39-8.36(m,2H),7.98-7.95(m,2H),7.67-7 .65(d, J

=8.0Hz,lH),4.89-4.82(m,lH),4.58(s,2H),3.68-3.51(m,10H),2.67( s,3H),1.67-1.65(d, J =8.0Hz,6H),1.27-1.23(t, /=8.0Hz,3H)。

[0123] 实施例 25

[0124] 化合物 （1-25) N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(l-异丙基 -2-甲酸二甲酰胺 基 -1H-4-氮杂吲哚 -5-基)嘧啶 -2-胺

[0125] 化合物 1-25的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 1-异丙基 -2-甲酸二甲酰胺 基 -5-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -1H-4-氮杂吲哚 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟嘧啶和 1-异丙基 -2-甲酸二甲酰胺基 -5-硼酸频哪醇酯 -1H-4-氮杂吲哚

(起始原料为溴代异丙烷和 2-甲酸二甲酰胺基 -5-溴 -1H-4-氮杂吲哚） ）和4-(6-氨 基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯。 得淡黄色固体目标产物 N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2 -基) -5-氟 -4-(1-异丙基 -2-甲酸二甲酰胺基 -1H-4-氮杂吲哚 -5-基)嘧啶 -2-胺盐酸盐 （ 1-25) 。 MS( m/ : 504[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d ₆

):d:11.69(br,lH),9.77(br,2H),9.39(s,lH),8.82(s,lH),8.69-8.67 (d, J

=8.0Hz,lH),8.01-7.98(m,lH),7.92(s,lH),7.73-7.69(m,lH),6.87(s ,lH),4.82-4.51(m,15 H),1.67-1.65(d, /=8.0Hz,6H)。

[0126] 实施例 26

[0127] 化合物 （1-26) N-(5-(4-乙基哌嗪小甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(l-异丙基 -2-甲酸 ((((((,,,,,NS9:L69.69.8.858.698.6HMRDMddl7brlH7br2H41slHslH7 d- l

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CC68.0/.T0ZN3/X3d 9^LL\IL10Z OAV ) N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(2-甲基 -3-甲酸二甲酰胺基 -2H-7-氟-吲 P坐 -6- 基)嘧啶 -2-胺

[0143] 化合物 1-31

的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 2-甲基 -3-甲酸二甲酰胺基 -7-氟 -6-(2-氯 -5 -氟嘧啶 -4-基) -2H-吲挫和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯。 得淡黄色固体 目标产物 N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(2-甲基 -3-甲酸二甲酰胺基 -2H-7-氟- 吲唑 -6-基)嘧啶 -2-胺盐酸盐 （1-31) 。 MS( m/ : 494[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d ₆ ):d:11.70(br,lH),9.81(br,2H),9.37(s,lH),8.80-8.78(d, J

=8.0Hz, lH),8.79(s, lH),8.00-7.98(d, J

=8.0Hz,lH),7.72-7.69(m,2H),4.78(s,3H),4.41-4.18(m,14H)。

[0144] 实施例 32

[0145] 化合物 （ 1-32) N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(l-乙酰基 -3-环丙基 -8-氟-咪 唑并 [ 1 ,5-a]吡啶 -6-基)嘧啶 -2-胺

[0146] 化合物 1-32

的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 1-乙酰基 -3-环丙基 -8-氟 -6-(2-氯 -5-氟嘧 啶 -4-基) -咪唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)嘧啶和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁酯。 得淡黄色固体目标产物 N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-乙酰基 -3-环丙基 -8- 氟-咪唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)嘧啶 -2-胺盐酸盐 （1-32) 。 MS( m/ z):491[M+H] +。 ¹ HNMR(DMSO-d ₆

):d:11.71(br,lH),9.79(br,2H),9.71(s,lH),9.38(s,lH),8.21(s,lH ),7.79-7.75(m,2H),7.21(s ,lH),4.32-4.20(m,8H),2.79(s,3H),2.01-1.51(m,5H)。

[0147] 实施例 33

[0148] 化合物 （1-33) N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(3-三氟甲基 -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a]吡啶 -6-基)嘧啶 -2-胺

[0149] 化合物 1-33的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 3-三氟甲基 -6-(2-氯 -5-氟嘧 啶 -4-基) -[1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯- 5-氟嘧啶和 3-三氟甲基 -6-溴 -[1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶)和 5-[(4-乙基哌嗪 -1-基)甲基 ]吡啶-2-胺。 得淡黄色固体目标产物 N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-( 3-三氟甲基 -[1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶 -6-基)嘧啶 -2-胺 （1-33) 。 MS( m/ z

):502[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d ₆

):d: 11.91(br, lH),11.63(br,lH),9.68(s,lH),9.38(s, lH),8.83-8.79(m,2H),8.45(s,lH),7.80 -7.78(d, J=8.0Hz, lH),7.02-7.00(d, J

=8.0Hz, lH),4.55(s,2H),3.58-3.42(m, 10H), 1.28- 1.24(t, /=8.0Hz,3H)。

[0150] 实施例 34

[0151] 化合物 （1-34

) N-(5-(4-乙基哌嗪 - 1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(3-氰基-咪唑并 [1,2-a]吡啶 -6-基)嘧 啶 -2-胺

[0152] 化合物 1-34的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 3-氰基 -6-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4- 基) -咪唑并 [1,2-a]吡啶 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟嘧啶和 3-氰基 -6-溴-咪唑并 [1,2-a]吡啶)和 5-[(4-乙基哌嗪 - 1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得淡黄色 固体目标产物 N-(5-(4-乙基哌嗪 - 1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(3-氰基-咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6-基)嘧啶 -2-胺 （1-34) 。 MS( m/ : 458[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d ₆ ):d: 11.93(br, lH),11.67(br,lH),9.71(s,lH),9.58(s, lH),9.37(s, lH),8.82-8.78(m,3H),7.80 -7.78(d, J=8.0Hz, lH),7.04-7.02(d, J

=8.0Hz, lH),4.57(s,2H),3.59-3.42(m, 10H), 1.26- 1.22(t, /=8.0Hz,3H)。

[0153] 实施例 35

[0154] 化合物 （1-35) N-(5-(4-乙基哌嗪 - 1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(3-乙酰基 -[1,2,4]三 唑并 [4,3-a]吡啶 -6-基)嘧啶 -2-胺

[0155] 化合物 1-35

的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 3-乙酰基 -6-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -[1,2,4] 三唑并 [4,3-a]吡啶 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟嘧啶和 3- 乙酰基 -6-溴 -[1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶)和 5-[(4-乙基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得 淡黄色固体目标产物 N-(5-(4-乙基哌嗪 - 1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(3-乙酰基 -[1,2,4 ]三唑并 [4,3-a]吡啶 -6-基)嘧啶 -2-胺 （1-35) 。 MS( m/ : 476[M+H] +。 ¹

HNMR(DMSO-d ₆

):d: 11.93(br, lH),11.68(br,lH),9.71(s,lH),9.43(s, lH),8.81-8.77(m,2H),8.47(s,lH),7.79 iM^ ¾9io]

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CC68.0/.T0ZN3/X3d 9^LL\IL10Z OAV [0163] 化合物 （1-38) N-(5-(4-甲基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(9-异丙基 -8-乙酰 基 -9H-嘌呤 -2-基)嘧啶 -2-胺

[0164] 化合物 1-38

的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 9-异丙基 -8-乙酰基 -2-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4- 基) -9H-嘌呤 (合成方法类似于实施例 8， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟嘧啶和 9-异丙基- 8-乙酰基 -2-溴 -9H-嘌呤)和 5-[(4-甲基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得淡黄色固体目 标产物 N-(5-(4-甲基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(9-异丙基 -8-乙酰基 -9H-嘌呤- 2-基)嘧啶 -2-胺 （1-38) 。 MS( m/ : 505[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d ₆

):d:11.92(br,lH),11.62(br,lH),9.83(s,lH),9.37(s,lH),8.85(s,l H),8.04-8.02(d, /

=8.0Hz,lH),7.03-7.01(d, J

=8.0Hz,lH),5.88-5.83(m,lH),4.59(s,2H),4.51(s,3H),4.23-4.04(m ,l lH),2.24-2.23(d, / =4.0Hz,6H)。

[0165] 实施例 39

[0166] 化合物 （1-39) N-(5-(4-甲基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(9-(3-戊基) -8-异丙 基 -9H-嘌呤 -2-基)嘧啶 -2-胺

[0167] 化合物 1-39的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 9-(3-戊基) -8-异丙基 -2-(2- 氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -9H-嘌呤 (合成方法类似于实施例 8， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟 嘧啶和 9-(3-戊基) -8-异丙基 -2-溴 -9H-嘌呤)和 5-[(4-甲基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺 。 得淡黄色固体目标产物 N-(5-(4-甲基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(9-(3-戊基） -8-异丙基 -9H-嘌呤 -2-基)嘧啶 -2-胺 （1-39) 。 MS( m/ : 533[M+H] +。 ¹

HNMR(DMSO-d ₆

):d:11.91(br,lH),11.62(br,lH),9.81(s,lH),9.37(s,lH),8.82(s,l H),8.06-8.04(d, /

=8.0Hz,lH),7.01-6.99(d, J

=8.0Hz,lH),4.89-4.83(m,lH),4.58-4.55(m,3H),4.20-4.03(m, 11H),2.15-2.10(m,4H), 1.5 5-1.54(d, J=4.0Hz,6H),1.26-1.24(d, /=8.0Hz,6H)。

[0168] 实施例 40

[0169] 化合物 （1-40) N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(9-甲基 -8-甲酸二 甲酰胺基 -9H-嘌呤 -2-基)嘧啶 -2-胺 [0170] 化合物 1-40

的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 9-甲基 -8-甲酸二甲酰胺基 -2-(2-氯 -5-氟 嘧啶 -4-基) -9H-嘌呤 (合成方法类似于实施例 8， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟嘧啶和 9- 甲基 -8-甲酸二甲酰胺基 -2-溴 -9H-嘌呤)和 5-[(4-乙基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得 淡黄色固体目标产物 N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(9-甲基 -8-甲酸 二甲酰胺基 -9H-嘌呤 -2-基)嘧啶 -2-胺 （1-40) 。 MS(m/ : 520[M+H] +。 ¹

HNMR(DMSO-d ₆

):d:11.91(br,lH),11.62(br,lH),9.83(s,lH),9.39(s,lH),8.84(s,l H),8.02-8.00(d,/ =8.0Hz,lH),7.00-6.98(d,J

=8.0Hz,lH),4.89(s,3H),4.58(s,2H),4.22-4.02(m,16H), 1.28- 1.24(t, /=8.0Hz,3H)。

[0171] 实施例 41

[0172] 化合物 （1-41) N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(6-乙酰基 -7-环丙 基 -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -4-基)嘧啶 -2-胺

[0173] 化合物 1-41

的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 6-乙酰基 -7-环丙基 -4-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4- 基) -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 (合成方法类似于实施例 10， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟 嘧啶和 6-乙酰基 -7-环丙基 -4-溴 -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶)和 5-[(4-乙基哌嗪 -1-基)甲基 ]吡啶-2-胺。 得淡黄色固体目标产物 N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-( 6-乙酰基 -7-环丙基 -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -4-基)嘧啶 -2-胺 （1-41) 。 MS( m/ z ):516[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d ₆

):d:11.91(br,lH),11.62(br,lH),9.83(s,lH),9.39(s,lH),8.83(s,l H),8.04-8.02(d,/ =8.0Hz,lH),7.01-6.99(d,J

=8.0Hz,lH),6.68(s,lH),4.59(s,2H),4.23-4.04(m,llH),3.57(s,3H) ,1.28-1.24(t,J

=8.0Hz,3H),2.08-1.68(m,4H)。

[0174] 实施例 42

[0175] 化合物 （1-42) N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(5-氰基 -7-甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -4-基)嘧啶 -2-胺

[0176] 化合物 1-42的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 5-氰基 -7-甲基 -4-(2-氯 -5-氟 嘧啶 -4-基) -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 (合成方法类似于实施例 10， 起始原料为 2,4-二 氯 -5-氟嘧啶和 5-氰基 -7-甲基 -4-溴 -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶)和 5-[(4-乙基哌嗪 -1-基） 甲基]吡啶 -2-胺。 得淡黄色固体目标产物 N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5- 氟 -4-(5-氰基 -7-甲基 -7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶 -4-基)嘧啶 -2-胺 （1-42) 。 MS( m/ z ):473[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d ₆

):d:11.91(br,lH),11.63(br,lH),9.85(s,lH),9.39(s,lH),8.84(s,l H),8.03-8.01(d,/

=8.0Hz,lH),7.05(s,lH),6.636.61(d,J

=8.0Hz,lH),4.59(s,2H),4.52(s,3H),4.21-4.03(m,10H),1.25-1.21( t,/=8.0Hz,3H) _o

[0177] 实施例 43

[0178] 化合物 （1-43) N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(l-环戊基 -3-甲酸二甲酰胺 基 -1H-吲唑 -5-基)嘧啶 -2-胺

[0179] 化合物 1-43的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 1-环戊基 -3-甲酸二甲酰胺 基 -5-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -1H-吲挫 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二 氯 -5-氟嘧啶和 1-环戊基 -3-甲酸二甲酰胺基 -5-溴 -1H-吲唑 （起始原料为溴代环戊 烷和 3-甲酸二甲酰胺基 -5-溴 -1H-吲唑） ） 和 4-(6-氨基吡啶 -3-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁 酯。 得淡白色固体目标产物 N-(5- (哌嗪 -1-基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-环戊基 -3-甲酸 二甲酰胺基 -1H-吲唑 -5-基)嘧啶 -2-胺盐酸盐 （1-43) 。 MS(m/ : 530[M+H] +。 ¹ HNMR(DMSO-d ₆

):d:11.67(br,lH),9.70(br,2H),9.38(s,lH),8.69-8.65(m,2H),8.02 -8.00(d,/

=8.0Hz,lH),7.97(s,lH),7.72-7.69(m,2H),4.88-4.82(m,lH),3.69-3 .47(m,14H),2.10-1.57 (m,8H)。

[0180] 实施例 44

[0181] 化合物 （1-44) N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-异丙基 -3-乙酰 基 -1H-吲唑 -5-基)嘧啶 -2-胺

[0182] 化合物 1-44

的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 1-异丙基 -3-乙酰基 -5-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4- 基) -1H-吲唑 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟嘧啶和 1-异丙基- 3-乙酰基 -5-溴 -1H-吲挫 （起始原料为溴代异丙烷和 3-乙酰基 -5-溴 -1H-吲挫） ） 和 5-[(4-乙基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得米白色固体目标产物 N-(5-(4-乙基哌嗪 -1- 甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-异丙基 -3-乙酰基 -1H-吲唑 -5-基)嘧啶 -2-胺 （1-44

) 。 MS( m/ z):517[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d ₆

):d:11.90(br,lH),11.69(br,lH),9.38(s,lH),8.80-8.77(m,2H),8.5 0(s,lH),8.04-8.02(d, / =8.0Hz,lH),7.79-7.77(d, J=8.0Hz,lH),6.88-6.86(d, J

=8.0Hz,lH),4.65-4.60(m,lH),4.56(s,2H),3.59-3.47(m,10H),2.79( s,3H),1.69-1.67(d, J

=4.0Hz,6H),1.29-1.25(t, /=8.0Hz,3H)。

[0183] 实施例 45

[0184] 化合物 （1-45

) N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(l-环戊基 -3-甲基 -4-氟 -1H-吲唑 -5- 基)嘧啶 -2-胺

[0185] 化合物 1-45的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 1-环戊基 -3-甲基 -4-氟 -5-(2- 氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -1H-吲唑 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二氯 -5-氟 嘧啶和 1-环戊基 -3-甲基 -4-氟 -5-溴 -1H-吲唑 （起始原料为溴代环戊烷和 3-甲基 -4- 氟—5—溴- _1H -吲唑） ） 和 5-[(4-乙基哌嗪 -1-基)甲基]吡啶 -2-胺。 得白色固体目标产 物 N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(1-环戊基 -3-甲基 -4-氟 -1H-吲唑 -5- 基)嘧啶 -2-胺 （1-45) 。 MS( m/ : 533[M+H] +。 'HNMRiDMSO-d ₆

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=8.0Hz,lH),6.91-6.89(d, J

=8.0Hz,lH),4.66-4.60(m,lH),4.57(s,2H),3.61-3.49(m,10H),2.15- 1.67(m,l lH),1.28-1.2 4(t, /=8.0Hz,3H)。

[0186] 实施例 46

[0187] 化合物 （1-46) N-(5-(4-乙基哌嗪 -1-甲基) -吡啶 -2-基) -5-氟 -4-(l-环戊基 -3-三氟 甲基 -4-氮杂 -1H-吲唑 -5-基)嘧啶 -2-胺

[0188] 化合物 1-46的合成按实施例 1方法进行， 起始原料为 1-环戊基 -3-三氟甲基 -4-氮 杂 -5-(2-氯 -5-氟嘧啶 -4-基) -1H-吲挫 (合成方法类似于实施例 1， 起始原料为 2,4-二 氯 -5-氟嘧啶和 1-环戊基 -3-三氟甲基 -4-氮杂 -5-溴 -1H-吲唑 （起始原料为溴代环戊 /'P)66 -I0'8'(HI's)l78'8'(HI's)8£'6'(HI's) 8·6'(Ηΐ'·¾)ΐ79·ΐΐ'(Ηΐ'·¾)88·ΐΐ:Ρ:(

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=8.0Hz,lH),5.88-5.83(m,lH),4.33-4.25(m,8H),3.17(s,3H),2.67-2 .61(q, J

=8.0Hz,2H),2.01-2.00(d, J=4.0Hz,6H),1.67-1.63(t, /=8.0Hz,3H)。

[0195] 实施例 49

[0196] 生物测试

[0197] 活性测试： 采用 Caliper迁移率变动检测技术 （Calipermobilityshiftassay) 测定 C DK4蛋白激酶活性 （参见 J.Biomol.Screen,2009,PP31) 。 将待测化合物以 DMSO 溶解后用激酶缓冲溶液 QOmMHEPES-pH A Ol^TritonX-lOO, lOmMMgCl ₂ ， 2mMDTT)稀释， 在 384孔板中加入 5μί的 10%DMSO溶解的 5倍反应终浓度的化 合物， 无化合物对照孔是 5μί的 10%DMSO， 无没活性对照孔是 5μί的激酶缓冲 液。 加入 1( L稀释 2.5倍后的 CDK4酶溶液 （GST-CDK4(l-303end)) 后在室温下 孵育 lOmin， 再加入 ΙΟμί的稀释 2.5倍后的底物溶液 PeptideFAM-P8。 28°C下孵育 3 h后加 25 L终止液终止反应， CaliperEZReaderll (CaliperLifeSciences) 上读取转 化率数据， 按照上述方法把转化率转化成抑制率数据。 其中， 抑制率 <¾= (max- 转化） I (max-min) χ100<¾。

[0198] 活性测试： 采用 Caliper迁移率变动检测技术 （Calipermobilityshiftassay) 测定 C DK6蛋白激酶活性 （参见 J.Biomol.Screen,2009,PP31) 。 将待测化合物以 DMSO 溶解后用激酶缓冲溶液 QOmMHEPES-pH A Ol^TritonX-lOO, lOmMMgCl ₂ ， 2mMDTT)稀释， 在 384孔板中加入 5μί的 10%DMSO溶解的 5倍反应终浓度的化 合物， 无化合物对照孔是 5μί的 10%DMSO， 无没活性对照孔是 5μί的激酶缓冲 液。 加入 1( L稀释 2.5倍后的 CDK6酶溶液 （GST-CDK6(l-326end)) 后在室温下 孵育 lOmin， 再加入 ΙΟμί的稀释 2.5倍后的底物溶液 PeptideFAM-P8。 28°C下孵育 4 Omin后加 25 L终止液终止反应， CaliperEZReaderll (CaliperLifeSciences) 上读取 转化率数据， 按照上述方法把转化率转化成抑制率数据。 其中， 抑制率 <¾= (ma X-转化) I (max-min) χ100%=

[0199] 上述实验结果如表 2所示。

[0200] 表 2.测试结果：

[] [表 2]

[0201]

[0202] 注： A表示 IC ₅₍₎ 〉500nM， B表示 500nM≥IC ₅₍₎ 〉 100nM， C表示 100nM≥IC

> 20nM， D表示 IC ₅ 。≤20nM。