本发明涉及二垸基 (2，4，6-或 2，6-烷氧基取代苯基)膦及其四氟硼酸盐的结� �、 一种简洁一步合成二烷基 (2，4，6-或 2，6-垸氧基取代苯基)膦及其四氟硼酸盐的方 法， 以及其在钯催化的碳-氯键活化后的 Suzuki偶联反应及碳氮键偶联反应中的 应用。具体的讲就是合成稳定的二垸基 (2，4，6-或 2,6-垸氧基取代苯基)膦及其四氟 硼酸盐，利用其在反应体系内当场生成的高活 性有机膦与钯催化剂进行配位进而 高选择性的激活惰性碳-氯键的方法。

背景技术

有机卤化物是有机合成中的重要砌块。然而在 以往的应用中，人们往往是利 用昂贵但活性相对较高的有机溴化物和碘化物 来进行偶联反应构建目标分子 . (Cfew. Rev. 1994, ^, 1047)。 倘若能够高选择性的激活惰性碳-氯键， 利用廉价的氯 化物来进行这一系列反应，无论从原子经济性 还是工业成本上来讲，都将是一种 革新。目前已经有一些有机膦配体可以用来激 活惰性碳 -氯键 Chem. Int. Ed. 2002， 41, 4176； Acc. Chem. Res. 2007, 40, 275； Acc. Chem. Res. 2007， 40, 676； Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461； Eur. J. Org. Chem. 2008, 2013； Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338 ) c 然而 本发明人在研究具有光学活性 β-氯代 -α，β-不饱和五元环状内酯类化合物的碳-氯 键偶联反应中发现， 一些常见的用于碳-氯键活化的配体（如： 三环己基膦四氟 硼酸盐或二环己基（2'，6'-二甲氧基 -2-联苯基）膦等）都无法高选择性的得到对 应的光学活性偶联产物（具体例子请见实施例 ）。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新型的有机膦配体 ——二垸基 (2,4,6-或 2,6-垸氧 基取代苯基)膦及其四氟硼酸盐以及其制备方� �。

本发明的目的还包括公开在上述有机膦及其四 氟硼酸盐与钯催化剂的存在 下， 高选择性的激活惰性 sp ² 碳-氯键的用途和方法。

本发明的二烷基 (2,4,6-或 2,6-垸氧基取代苯基)膦及其四氟硼酸盐与钯催� �� 剂进行配位可以高选择性的激活惰性碳-氯键� � 并与体系中的芳基硼酸发生 Suzuki偶联反应， 或者与有机胺发生碳氮键的偶联反应。 与现有的用于碳 -氯键 活化的配体的合成方法相比， 本发明的合成方法路线短， 操作简 ， 这无疑具有 很高的研究意义及实用价值。

本发明所述的二烷基 (2，4，6-或 2，6-烷氧基取代苯基)膦及其四氟硼酸盐结构 式如下'：

结构式中， R ¹ , R ² 为:，异丙基、 环丙基、 环戊基、 环己基或金刚烷基； R ³ 为 C1~C4的烷基。

本发明所述的二垸基 (2,4,6-或 2,6-垸氧基取代苯基)膦及其四氟硼酸盐的 制备方法， 以三氯化磷， 烷基氯化镁， 垸氧基取代的苯和正丁基锂为原料， 用 1,3-或 1，3，5-院氧基取代的苯与丁基锂在四氢呋喃� �得到对应的锂试剂， 烷基 氯化镁与三氯化磷反应生成二垸基氯化膦，上 述锂试剂与二烷基氯化膦反应生 成二垸基 (2，4，6-或 2，6-垸氧基取代苯基)膦。 可以用四氟硼酸的水溶液淬灭反 应，通过重结晶则得到对应的二烷基 (2，4，6-或 2，6-烷氧基取代苯基)膦四氟硼酸 盐。

进一步的描述可以通过下述步骤获得：

1 ) 以四氢呋喃为有机溶剂， 在室温下， 垸氧基取代的苯 （R ³ 0) „C6H _((J- „> 与丁基锂反应 2~15小时得到对应的锂试剂（R ³ 0)„C6H _(5- „) Li;

2)将上述制备的锂试剂（R ³ 0) „C6H c5.„) Li与二垸基氯化膦 i MgCl在 -78~30°C下反应 2~10小时， 生成二垸基 (2,4,6-或 2，6-烷氧基取代苯基)膦

(R ³ 0) ^eH ^ P R'R ² , 用四氟硼酸的水溶液淬灭反应， 得到对应的二 烷基 (2,4,6-或 2，6-烷氧基取代苯基)膦四氟硼酸盐（（RSO CeH^wP i^R ² )

(i^BF^); 所述的二垸基氯化膦和（2，4，6-或 2，6-垸氧基取代苯基）锂的 摩尔比为 0.8~1.2： 1； 上述的 I ¹ 、 R ² 和 R ³ 如前所述。 反应的产物可以通 过重结晶纯化。

典型的反应式如下：

反应式中， R ¹ , R ² 为: 异丙基、 环丙基、 环戊基、 环己基或金刚垸基； R ³ 为 C1-C4的垸基。

本发明所述的二垸基 (2，4，6-或 2，6-烷氧基取代苯基)膦及其四氟硼酸盐可以 用于高选择性的惰性碳-氯键的 Suzuki偶联反应制备联苯类化合物。

上述用途的进一步的描述如下： 在惰性气体保护条件下， 80~120°C和有机 溶剂中， 碱、 醋酸钯、 二烷基（2,4,6-或 2，6-浣氧基取代苯基） 膦或其四氟硼酸 盐、 芳基硼酸、 水和芳基氯化物反应 0.6~28小时得到联苯型化合物； 所述的碱， 醋酸钯， 二浣基（2，4，6-或 2，6-垸氧基取代苯基）膦或其四氟硼酸盐， 芳基硼酸， 水， 芳基氯化物当量比为 2.0~4.0： 0.03-0.05： 0.06-0.10： 1.5-2.5： 0-5.0： 1.0； 所述的有机溶剂为 1，4-二氧六环或甲苯； 所述的碱为碳酸钾、磷酸钾、 碳酸铯或 氟化铯； 二垸基 (2,4,6-或 2，6-烷氧基取代苯基)膦及其四氟硼酸盐如前� �述； 所述 的芳基氯化物是 R ⁴ 取代的氯苯； 芳基硼酸为 R ⁵ C ₆ B (OH) ₂ ； R ⁴ 为邻、 间、 对位取代的 C1~C4的烷基， 垸氧基或氢； R ⁵ 为邻、 间、对位取代的 C1~C4的烷 基， 垸氧基或氢。

或者以甲苯为有机溶剂， 在惰性气体保护条件下、 反应温度为 80~120°C， 醋酸钯， 二垸基（2，4，6-或 2，6-垸氧基取代苯基）膦或其四氟硼酸盐， 碳酸钾， 芳基硼酸和光学活性氯代内酯反应 5~60分钟得到光学活性的芳基取代的内酯类 化合物； 所述的醋酸钯、 二垸基（2，4，6-或 2，6-烷氧基取代苯基） 膦或其四氟硼 酸盐、碳酸钾、芳基硼酸和光学活性氯代内酯 的当量比为 0.05: 0.05~0.10 _: 3.0~ .5： 1.2-2.0： 1.0； 所述的芳基硼酸为 R ⁵ C ₆ B (OH) _2; 光学活性氯代内酯的结构式 为 ； 光 基硼酸发生偶联反应得到的构型且光学 纯度保持的产物， R ⁵ 为邻、 间、 对位取代的 C1~C4的烷 基， 烷氧基或氢； R ⁶ 为 C1~C10的烷基、苯基或杂环基；； 所述的杂环基是噻吩、 呋喃或吡啶； R ⁷ 为 C1~C4的垸基； *为光学活性碳。

典型的制备 Suzuki偶联化合物的方法可以采用如下反应式表 示：

其中 R ⁴ 为邻、 间、 对位取代的 C1~C4的烷基， 院氧基或氢； R ⁵ 为邻、 间、 对位取代的 C1~C4的烷基，垸氧基或氢； R ⁶ 为 C1~C10的烷基、苯基或杂环基;； 所述的杂环基是噻吩、吡喃或吡啶； R ⁷ 为 CK4的垸基， 碱为碳酸钾、磷酸钾、 碳酸铯或氟化铯； 有机膦为二垸基（2,4,6-或 2，6-烷氧基取代苯基）膦。

本发明所述的二烷基 (2，4，6-或 2，6-垸氧基取代苯基)膦或其四氟硼酸盐可以 用于高选择性的惰性碳-氯键与有机胺的碳氮� �偶联反应制备芳香仲胺或叔胺类 化合物。

换言之， 在惰性气体保护条件下、 80~120°C和有机溶剂中， 碱、.钯催化剂、 二烷基 (2，4，6-或 2,6-烧氧基取代苯基)膦或其四氟硼酸盐、有机� ��和芳基氯化物反 应 1~36小时得到对应的偶联产物芳香仲胺或叔胺� �化合物； 所述的碱， 钯催化 剂， 二烷基 (2，4，6-或 2，6-烧氧基取代苯基)膦或其四氟硼酸盐， 有机胺， 芳基氯化 物当量比为 1.5-4.0： 0.01-0.05： 0.015-0.10： 1.2-2.5： 1.0； 所述的有机溶剂为 1,4-二氧六环或甲苯； 所述的钯催化剂为醋酸钯或三 (二亚苄基丙酮)二钯（即 Pd2(dba) ₃ CHCl ₃ ); 碱为叔丁醇钾、 叔丁醇钠、 磷酸钾、 氢氧化钾、 氢氧化钠、 氢化钠等能够提供烷氧基负离子、 氢负离子或者氢氧根负离子的碱； 二垸基 (2,4,6-或 2,6-'垸氧基取代苯基)膦及其四氟硼酸盐如权利 要求 1所述；芳基氯化物 是 R ⁴ 取代的氯苯； 有机胺为 R ⁸ , R ⁹ 取代的有机伯胺和仲胺； R ⁸ 为 C1~C10的垸 基、苯基或杂环基； R ⁹ 为 C1~C10的垸基、苯基、杂环基或氢； 所述的杂环基是 噻吩、 呋喃或吡啶。.

典型的制备碳氮键偶联化合物的方法可以采用 如下反应式表示- 本发明制备联苯类化合物的方法， 以二焼基 (2,4,6-或 2,6-院氧基取代苯基） 膦或其四氟硼酸盐， 磷酸钾， 醋酸钯， 芳基硼酸， 芳基氯化物为原料， 以甲苯或 1，4-二氧六环为溶剂， 利用二烷基 (2，4，6-或 2，6-烷氧基取代苯基)膦或其四氟硼酸 盐与钯催化剂进行配位进而高选择性的激活惰 性碳 -氯键制备联苯类化合物； 其 步骤是： 向反应器中加入 3.5当量的无水磷酸钾粉末， 在真空状态下加热烘烤并 回冲氮气三次； 冷却后向反应器中加入 0.03当量的醋酸钯， 0.06当量的二垸基 (2,4,6-或 2，6-院氧基取代苯基)膦或其四氟硼酸盐， 2.0当量的芳基硼酸， 3.0当量 的水， 2.0当量芳基氯化物以及 1毫升 1，4-二氧六环， 110°C下搅拌 0.6~28小时 得到对应的联苯型化合物。

本发明制备光学活性内酯类化合物的方法， 以二垸基（2，4，6-或 2,6-烷氧基 取代苯基）膦或其四氟硼酸盐， 磷酸钾， 醋酸钯， 芳基硼酸， 光学活性氯代内酯 为原料， 以甲苯为溶剂， 利用二垸基 (2,4,6-或 2,6-垸氧基取代苯基)膦或其四氟硼 酸盐与钯催化剂进行配位进而高选择性的激活 惰性碳 -氯键制备光学活性内酯类 化合物； 其步骤是： 向充满氮气的反应器中加入 0.05当量的醋酸钯， 0.05~0.10 当量的二院基 (2，4，6-或 2，6-垸氧基取代苯基)膦或其四氟硼酸盐， 3.0~4.5当量碳 酸钾， 1.5当量的芳基硼酸，光学活性氯代内酯以及适 量甲苯， 110°C下搅拌 5~60 分钟得到对应的偶联产物光学活性内酯类化合 物。

本发明制备苯胺类化合物的方法， 以二垸基 (2,4,6-或 2，6-院氧基取代苯基） 膦或其四氟硼酸盐， 叔丁醇钾， 三 (二亚苄基丙酮)二钯（即 Pd ₂ (dba) ₃ CHCl ₃ )或 醋酸钯， 有机胺， 芳基氯化物为原料， 以甲苯为溶剂， 利用二垸基 (2，4，6-或 2，6- 烷氧基取代苯基)膦或其四氟硼酸盐与钯催化� �进行配位进而高选择性的激活惰 性碳-氯键制备芳香仲胺或叔胺类化合物； 其步骤是： 在惰性气体保护下， 向反 应器中加入 0.05当量的醋酸钯， 0.075当量的二垸基 (2，4,6-或 2,6-垸氧基取代苯 基)膦或其四氟硼酸盐， 叔丁醇钾， 芳基氯化物以及甲苯， 110°C下搅拌 1~36小 时得到对应的偶联产物芳香仲胺或叔胺类化合 物。

本发明涉及一类新型二垸基 (2,4,6-或 2，6-垸氧基取代苯基)膦及其四氟硼酸 盐的合成以及其在惰性碳 -氯键活化的 Suzuki偶联反应及有机胺的碳氮键偶联 反应中的应用。具体说是合成空气中能稳定存 在的二垸基 (2,4,6-或 2,6-院氧基取 代苯基)膦及其四氟硼酸盐，并利用其在反应� �系中当场产生的高活性有机膦配 体与钯催化剂进行配位， 从而对 sp ² 碳 -氯键进行高选择性激活， 并与体系中的 芳基硼酸发生 Suzuki偶联反应或者与有机胺发生碳氮键偶联反 应。本发明中的 有机膦化合物可以用在光学活性 β-氯代 -α,β-不饱和五元环状内酯类化合物的碳 -氯键活化中， 得到对应的光学活性 Suzuki偶联产物； 而利用常见的两种碳-氯 键活化的有机膦化合物， 三环己基膦四氟硼酸盐或二环己基（2'，6'-二� ��氧基 -2- 联苯基）膦， 则得到消旋化的产物。

本发明简洁一步合成了空气中能稳定存在的二 烷基 (2，4，6-或 2,6-烷氧基取代 苯基)膦及其四氟硼酸盐， 发展了一种高效制备可用于惰性碳 -氯键活化反应的新 型有机膦化合物（二垸基 (2，4，6-或 2，6-浣氧基取代苯基)膦及其四氟硼酸盐）以� � 在惰性氯化物 Suzuki偶联反应和碳氮键偶联反应中的应用， 与其他已知的用于 碳-氯键活化的配体的合成方法相比， 不仅本发明的合成方法路线短， 操作简单， 而且该类配体用于光学活性的氯代内酯与芳基 硼酸发生 Suzuki偶联反应得到的 构型且光学纯度保持的产物。

具体实施方式

以下实施例有助于理解本发明， 但不限于本发明的 f¾容。

实施例 1 二环己基（2A6-三甲氧基苯基） 膦的合成

在氮气保护下， 向溶有间三甲氧基 （1.0062 g， 6 mmol) 的 20 mL干燥的四 氢呋喃溶液中滴入正丁基锂的正己垸溶液（2.6 mL， 2.5 M, 6.6 mmol)并室温 搅拌 4.5小时； 随后将体系降至 -78°C, 滴加二环己基氯化膦， 搅拌 30分钟后回 置室温搅拌 18 小时后用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥。 石油醚 /乙酸乙酯 =10/1-5/1柱层析得产物 0.5514g， 产率 25%。

1H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 6.08 (d, J = 1.5 Hz, 2H). 3.81 (s， 3H), 3.77 (s， 6H): 2.30-2.16 (m， 2H), 1.92-1.54 (m， 8H), 1.48-0.90 (m, 12H); ³¹ P NMR (121 MHz, CDCI3) δ -14.6.

在氮气保护下， 向溶有间三甲氧基（2.0182 g, 12 mmol) 的 50 mL干燥的 四氢呋喃溶液中滴入正丁基锂的正己烷溶液（ 4.8 mL, 2.5 M, 12 mmol)并在室 温搅拌 11.5小时备用。

-40°C下， 向氮气保护的溶有三氯化磷（0.92 mL， 10 mmol) 的 50 mL干燥 乙醚溶液中滴入环己基氯化镇乙醚溶液（25 mL， 0.8 M, 20 mmol),滴毕后 30°C 下搅拌 7.5小时。将上一步合成的间三甲氧基苯基锂溶 液一次性倒入其中， 保持 30°C继续搅拌 11.5小时。 反应体系用 40 mL 38%的四氟硼酸水溶液淬灭, 并继 续搅拌 20分钟。 产物^二氯甲垸提取， 无水硫酸钠干燥。用二氯甲^/乙醚混合 溶剂重结晶得到产物二环己基（2,4,6-三甲氧基 苯基）膦四氟硼酸盐 1.4092 g， 总 产率 31%。

m.p.: 142.6-143.4 °C; 1H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 6.55 (dt, Ji = 480 Hz, J ₂ = 6.9 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 9H)， 2.80-2.58 (m, 2H), 2.12-1.97 (m, 2H)， 1.90-1.60 (m, 8H)， 1.51-1.09 (m, 10H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDC1 ₃ ) δ 168.4， 164.2， 91.5 (d， J = 6.4 Hz), 78.9 (d, J = 88.3 Hz), 56.5， 56.1， 29.0 (d, J = 45.8 Hz), 27.9 (d， J= 2.1 Hz), 26.7 (d， J= 3.2 Hz), 25.8 (d， J= 14.2 Hz), 25.6 (d, J= 13.0 Hz), 24.9; ³¹ P NMR (121 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.09; IR (KBr) v (cm' ¹ ) 3417， 2933, 2854, 1599, 1577, 1468, 1452, 1416， 1344, 1233, 1210, 1164， 1130， 1108， 1084; MS (70 eV, EI) m/z (%): 364 GVT-HBF4, 26.75), 349 (lv -HBF ₄ -Me， 7.41), 333 (M ⁺ -HBF ₄ -OMe, 31.52), 309 (M ⁺ -BF ₄ -C ₄ H ₈ , 19.82), 282 (M ⁺ -BF ₄ -Cy, 100)， 199 (M ⁺ -BF ₄ -2Cy, 78.01);

(计算值 Anal. Calcd. For) C ₂₁ H ₃₄ BF ₄ 0 ₃ P: C: 55.77; H: 7.58.实测值 Found: C: 55.83; H: 7.54. 实施例 3 二环己基（2,6-二甲氧基苯基）膦四氟硼酸盐� �合成

具体操作同实施例 2，不同的是原料为三氯化磷（0.92 mL, 1.38 g, lO mmol), 环己基氯化镁（0.8 M in Et ₂ O)， 间苯二甲醚（1.60 mL， 1.68 g, 12 mmol)和正 丁基锂（2.5 M in hexane), 在乙 ϋ/四氢呋喃中反应完毕后用四氟硼酸水溶液淬 灭反应， 得到二环己基（2，6-二甲氧基苯基）膦四氟硼 酸盐， 总产率为 15%。 1H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.63-7.71 (m, 1H), 6.80-6.65 (m, 2H), 6.77 (dt, J _x = 486 Hz, J ₂ = 6.31Hz, 1H); 3.95 (s, 6H)， 2.90-2.70 (m， 2H), 2.20-2.06 (m, 2H), 1.95-1.63 (m, 8H), 1.56-1.10 (m, 10H); ³¹ PNMR (121 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.36. 实施例 4 4-甲氧基联苯的合成

向反应器中加入磷酸钾粉末 （298.4 mg, 1.4 mmol), 在真空状态下加热烘 烤并回冲氮气三次。 依次向反应器中加入醋酸钯（2.7 mg， 0.012 mmol), 二环 己基（2，4，6-三甲氧基苯基）膦四氟硼酸盐� �l l .O mg, 0.024 mmol ),苯硼酸（99.8 mg, 98%, 0.80 mmol) 以及 0.5 mL 1，4-二氧六环溶液， 室温下搅拌 5分钟。 进 而向反应体系中加入对甲氧基氯苯（56.5 mg， 0.40 mmol),水（21.5 μί, 1.2 mmol) 以及 0.5 mL 1,4-二氧六环。 反应器加热到 110 C并保持 11小时。 随后冷却， 加 入 10 mL二氯甲垸淬灭， 过滤， 浓缩后快速柱层析（石油 ϋ: 乙醚 =60: 1 )得 到产物 4-甲氧基联苯 65.9 mg， 产率 90%。

m.p.: 87.2-87.8 °C; 1H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.65-7.55 (m， 4H)， 7.52-7.41 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 3.89 (s, 3H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDC1 ₃ ) δ 159.1, 140.7, 133.7， 128.7, 128.1, 126.7, 126.6， 114.1, 55.3; IR (KBr) v (cm- ¹ ) 3069， 3027, 3003, 2955, 2895, 2829, 1606, 1522, 1488, 1464， 1288, 1270, 1251, 1201, 1184, 1035; MS (70 eV， EI) m/z (%): 185 (M^+l, 14.24), 184 (IVT, 100). 实施例 5 (R)-(-)- 3-丙基 -4，5-二苯基 -2(5H)-呋喃酮的合成

在氮气保护下， 向反应器中依次加入苯硼酸（ 19.1 mg, 98%, 0.15 mmol) , 醋 酸钯（ 1.2 mg， 0.0054 mmol) , 二环己基（2, 4， 6-三甲氧基苯基）膦四氟硼酸盐 ( l l .O mg, 0.024 mmol), 碳酸钾（63.1 mg， 0.46 mmol )及 0.5 mL干燥甲苯， 室 温搅拌 3 min后加入 ( -(-)- 3-丙基 -4-氯 5-苯基 -2(5H)-呋喃酮（22.8 mg, 0.096 mmol, 97% ee)及 0.5 mL干燥甲苯。 110°C下反应 6分钟后加入 10 mL水淬灭反 应， 用乙醚提取， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 浓縮后快速柱层析得到 (/?)_(_)_ 3-丙基 -4, 5-二苯基 -2(5H)-呋喃酮 20.1 mg， 产率 75%， 98% ee。

HPLC条件： Chiralpak OD-H, rate: 0.8 mL/min, λ = 230 nm, «-hexane//-PrOH = 65/35. m.p.: 103.8-104.9。C ("-hexane). 1H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.37-7.15 (m, 10H), 6.16-6.14 (m, 1H)， 2.58-2.42 (m, 2H), 1.78-1.60 (m， 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDC1 ₃ ) δ 174.1, 159.1， 134.9， 131.5， 129.5, 12901, 128.7, 128.5, 127.8, 127.3, 83.7， 26.3, 21.5, 14.1 ; IR (KBr) v (cm' ¹ ) 3057, 3027, 2958, 2939, 2870, 1749, 1734, 1649， 1498， 1455， 1445， 1355， 1340, 1206, 1126, 1090, 1072: 1014; MS (70 eV, EI) m/z (%): 279 (lVT+l, 16.57), 278 (M+, 77.10)， 173 (100); Anal. Calcd. for Ci ₉ H ₁₈ 0 ₂ : C, 81.99; H， 6.52. Found: C， 82.00; H, 6.53. [a] ²⁰ _D = - 152.0. 实施例 6

(对比例）以 Cy ₃ P HBF ₄ 作为催化剂的光学活性 4-氯代环丁烯酸内 的偶联 反应:

具体操作同实施例 5， 不同的是反应物为 (R)-(-)-3-丙基 -4-氯 -5-苯基 -2(5H)- 呋喃酮（23.9 mg, 0.10 mmol, 97% ee) , 苯硼酸（19.2 mg, 98%, 0.15 mmol ) , 醋酸 钯（1.1 mg, 0.005 mmol), 三环己基膦四氟硼酸盐（1.8 mg, 0.005 mmol), 碳酸 ( 62.0 mg, 0.45 mmol)及 1 mL干燥甲苯， 110°C下反应 1小时得到 3-甲基 -4， 5-二苯基 -2(5H)-呋喃酮， 产率 67%， 0%ee。 9%原料回收。 实施例 7

(对比例） 以二环己基（2'，6'-二甲氧基 -2-联苯基）膦作为催化剂的光学活 性 4-氯代环丁烯酸内酯的偶联反应：

具体操作同实施例 5， 不同的是反应物为 (i?)-(-)-3-甲基 ·4-氯 -5-苯基 -2(5H)- 呋喃酮 (22.9 mg, 0.097 mmol, 97% ee), 苯硼酸 ( 19.0 mg, 98%, 0.15 mmol), 醋 酸钯（1,1 mg, 0.005 mmol) ,二环己基（2，，6，-二甲氧基 -2-联苯基）膦（2.1 mg, 0.005 mmol), 碳酸钾 （62.1 mg, 0.45 mmol)及 1 mL干燥甲苯， 110°C下反应 1小时 得到 3-甲基 -4， 5-二苯基 -2(5H)-呋喃酮， 产率 40%, <16%ee。 11%原料回收。 实施例 8 (R)-(-)- 3-丙基 -4,5-二苯基 -2(5H)-呋喃酮的合成

具体操作同实施例 5，不同的是以 5%mol二环己基（2， 4, 6-三甲氧基苯基) 膦为配体在标准条件下反应 5分钟可以以 70%产率， 96%ee得到 (J?)- (-) - 3-丙基 -4，5-二苯基 -2(5H)-呋喃酮。 实施例 9 (5)-3-甲基 -4,5-二苯基 -2(5H)-呋喃酮的合成

具体操作同实施例 5， 不同的是反应物为 (5)-3-甲基 -4-氯 -5-苯基 -2(5H)-呋喃 酮 (20.2 mg， 0.097 mmol), 苯基硼酸 (19.0 mg， 98%， 0.15 mmol)，醋酸钯（1.1 mg， 0.01 mmol),二环己基（2，4，6-三甲氧基苯基）膦四� �硼酸盐 (2.5 mg, 0.0055 mmol), 碳酸钾 （62.3 mg, 0.45 mmol)在 2 mL甲苯中 110°C下反应 6分钟得到 (S)-3-甲基 -4,5-二苯基 -2(5H)-呋喃酮 20.1 mg， 产率为 83%， 99%ee。

[a] ²⁰ _D = + 179.5 (c = 0.96, CHC1 ₃ ); liquid; Ή NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.40-7.17 (m, 10H), 6.21-6.16 (m, 1H)， 2.16 (d, J= 1.8 Hz, 3H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDC1 ₃ ) δ 174.5， 158.3， 135.0, 131.4, 129.6, 129.2, 128.79, 128.77， 128.0, 127.5, 124.1， 83.7, 10.3. 实施例 10 (5)-(+)- 3-甲基 -4- (对甲氧基苯基） -5-苯基 -2(5H)_呋喃酮的合成

具体操作同实施例 5， 不同的是以 （S)-(+)-3-甲基 -4-氯 -5-苯基 -2(5H)-呋喃酮 (42.1 mg， 0.20 mmol, 97%ee),对甲氧基苯基硼酸 (47.3 mg， 97%, 0.30 mmol),曄酸 钯（2.2 mg， 0.0098 mmol),二环己基（2,4,6-三甲氧基苯基）膦四氟硼 酸盐 (4.6 mg， 0.010 mmol),碳酸钾（123.4 mg， 0.89 mmol)在 2 mL甲苯中 110°C下反应 6分钟 得到 (5)-3-甲基 -4- (对甲氧基苯基) -5-苯基 -2(5H)-呋喃酮 56.5 mg， 产率为 100%， 97%ee=

[α] ²⁰ ο = + 229.7 (c = 1.05, CHC1 ₃ ); liquid; 1H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.32-7.19 (m， 7H), 6.90-6.83 (m, 2H), 6.18-6.13 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.18 (d, J = 1.5 Hz, 3H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 174.7, 160.4, 157.6， 135.4， 129.6, 129.1, 128.7, 127.5, 123.6, 122.1, 114.1, 83.4, 55.2, 10.5; IR (neat) v (cm" ¹ ) 3063, 3033, 3003, 2934, 2840, 1747， 1651, 1607， 1572, 1515， 1456, 1421, 1383, 1343, 1295, 1256 _: 1182, 1095, 1035; MS (70 eV, EI) m/z (%): 281 (M"+l, 15.43), 280 (M^, 78.42), 175 (100); HRMS calcd for C ₁₈ H ₁₆ 0 ₃ (IVT): 280.1099. Found: 280.1097. _(_)_3_甲基 _5-正戊基 -4- (对甲苯基) -2(5H)-呋喃酮的合成

具体操作同实施例 5，不同的是以 (i?)-(-)-3-甲基 -5-正戊基 -4-氯 -2(5H)-呋喃酮 (19.7 mg， 0.097 mmol, 97% ee)及 2.0当量的对甲基苯硼酸为原料， 在标准条件下 可以以 81%的产率， 98%的 ee值得到对应的 (/?)-(-)-3-甲基 -5-正戊基 -4- (对甲苯 基) -2(5H)-呋喃酮。

[α] ²⁰ ο = - 268.2 (c = 1.00, CHC1 ₃ ); 1H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.31-7.21 (m, 4H), 5.36-5.29 (m， 1H), 2.42 (s， 3H)， 2.04 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.85-1.75 (m, 1H)， 1.49-1.31 (m, 3H), 1.31-1.10 (m, 4H), 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDC1 ₃ ) δ 174.8， 159.5， 140.0， 129.7, 128.7, 127.6， 122.8， 81.7， 33.0, 31.3, 24.1, 22.4, 21.4, 13.9, 10.0; ER. (neat) v (cm' ¹ ) 2955, 2927, 2860, 1752， 1656, 1614， 1515， 1454, 1383, 1337, 1228, 1090， 1056; MS (70 eV， EI) m/z (%): 259 (M^+l, 2.67), 258 (M" _; 13.76), 159 (100); HRMS calcd for C ₁₇ H ₂₂ 0 ₂ (M ): 258.1620. Found: 258.1620.

具体操作同实施例 5, 不同的是以（S)-(+)-3-甲基 -4-氯 -5-苯基 -2(5H)-呋喃酮 (20.1 mg， 0.096 mmol, 97%ee), 对甲基苯基硼酸 (20.4 mg, 98%, 0.15 mmol),醋酸 钯（1.2 mg, 0.0054 mmol),二环己基（2,4,6-三甲氧基苯基）膦四氟硼 酸盐 (2.2 mg, 0.0049 mmol),碳酸钾（62.8 mg, 0.46 mmol)在 1 mL甲苯中 110°C下反应 5分钟 得到 (5)-3-甲基 4- (对甲基苯基 )-5-苯基 -2(5H)-呋喃酮 18.3 mg, 产率为 72%， 96%ee ₀

[α] ²⁰ ο = + 191.3 c = 0.83, CHC1 ₃ ); liquid; 1H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) 8 7.31-7.12 (m， 9H), 6.20-6.16 (m， 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (d, J = 1.5 Hz, 3H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 174.7， 158.2, 140.0， 135.3, 129.5, 129.1, 128.8, 128.5, 127.9, 127.5, 123.3, 83.6, 21.3, 10.4. 实施例 13 3-甲基 4- (对甲氧基苯基) -5-苯基 -2(5H 呋喃酮的合成

具体操作同实施例 4， 不同的是反应物为 3-甲基 -4-氯 -5-苯基 -2(5H)-呋喃酮 (42.0 mg, 0.2 mmol),对甲氧基苯硼酸 (46.5 mg， 97%, 0.3 mmol),醋酸钯（2.3 mg， 0.01 mmol),二环己基（2，4,6-三甲氧基苯基）膦(7.3 1^, 0.02 1^ ₀ 1)，碳酸钾（82.3 mg, 0.6 mmol)在 2 mL甲苯中 110°C下反应 35分钟以 100%产率得到 3-甲基 -4- (对 甲氧基苯基) -5-苯基 -2(5H)-呋喃酮。

实施例 14 2,6-二甲基 -3'，5'-二甲氧基联苯的合成

3 mol% Pd(OAc) ₂

13 h, 94%

具体操作同实施例 4， 不同的是反应物为 3,5—二申氧基氯苯 (169.9 mg， 0.98 mmol), 2，6—二甲氧基苯硼酸 (332.0 mg, purity: 90%, 2.0 mmol), 醋酸钯（6.7 mg， 0.030 mmol), 二环己基（2,4,6-三甲氧基苯基）膦四氟硼酸盐 （27.3 mg, 0.060 mmol), 磷酸钾（742.5 mg， 3.5 mmol), 水（54.0 μί， 3.0 mmol) 以及 2.5 mL l , 4-二氧六环 110°C反应 11小时得到产物 2，6-二甲基 -3，，5， _: 二甲氧基联苯 223.5 mg, 产率 94%。

1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.18-7.02 (m, 3H), 6.45 (t， J = 2.2 Hz, 1H)， 6.31 (d， J= 2.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H)， 2.08 (s, 6H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDC1 ₃ ) 6 160.8， 143.0, 141.7, 135.8， 127.1, 127.0, 106.8, 98.5， 55.1， 20.5; IR (neat) v (cm ^-1 ) 3057, 2999， 2955, 2835， 1592, 1455， 1421, 1377， 1344， 1327, 1296, 1250， 1205， 1154， 1064: 1033; MS (70 eV, EI) m/z (%): 243 (IVT+l, 18.52), 242 (M^ 100). 实施例 15 2,6-二甲基 -3'-甲氧基联苯的合成 3 mol% Pd(OAc) ₂

12.5 h, 97%

具体操作同实施例 4， 不同的是反应物为 2，6-二甲氧基氯苯 (139.1 mg, 0.99 mmol), 3-甲氧基苯硼酸 (313.8 mg, 97%, 2.0 mmol),醋酸钯（6.5 mg, 0.029 mmol), 二环己基（2,4，6-三甲氧基苯基）膦四氟硼酸� ��（27.1 mg， 0.060 mmol), 磷酸钾 (742.6 mg, 3.5 mmol), 水（54.0 μί， 3.0 mmol) 以及 2.5 mL 1,4-二氧六环 110°C 反应 11小时得到产物 2，6-二甲基 -3'-甲氧基联苯 202.8 mg, 产率 97%。

1H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.34-7.26 (m， 1H), 7.17-7.05 (m， 3H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.75-6.67 (m， 2H), 3.77 (s， 3H), 2.04 (s， 6H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDC1 ₃ ) δ 159.6, 142.4, 141.6, 135.9, 129.4, 127.2, 127.0, 121.3, 114.4, 112.0, 55.0, 20.7; IR (neat) v (cm" ¹ ) 3063, 2999， 2954, 2833, 1608, 1578, 1466, 1430, 1377， 1309, 1288, 1247, 1208, 1177， 1050， 1026; MS (70 eV， EI) m/z (%): 213 (I +l, 17.22), 212 (M+, 100) _o 实施例 16 4-甲氧基联苯的合成

具体操作同实施例 4， 不同的是以 0.06当量的二环己基（2，6-二甲基）苯基 膦四氟硼酸盐为催化剂， 反应 12小时后以 41%核磁产率得到对应的 4-甲氧基联 苯。 实施例 17 4-甲氧基联苯的合成

具体操作同实施例 4， 不同的是以 0.06当量的二环己基（2，6-二异丙基基） 苯基膦四氟硼酸盐为催化剂， 反应 12小时后以 100%产率得到对应的 4-甲氧基 联苯。 实施例 18 4-甲氧基联苯的合成

具体操作同实施例 4，不同的是以 3.0当量的碳酸钾做碱，甲苯作溶剂， 110°C 下反应 28小时后以 41%的产率得到对应的 4-甲氧基联苯 实施例 19 4-甲氧基联苯的合成

具体操作同实施例 4, 不同的是以 3.0当量的碳酸钾做碱， 110°C下反应 28 小时后以 88%的产率得到对应的 4-甲氧基联苯。 实施例 20 4-甲氧基联苯的合成

具体操作同实施例 4，不同的是以 3.0当量的氟化铯做碱， 110°C下反应 24 小时后以 80%的产率得到对应的 4-甲氧基联苯。 实施例 21 4-甲氧基联苯的合成

具体操作同实施例 4，不同的是以 3.0当量的碳酸铯做碱， 110°C下反应 13 小时后以 88%的产率得到对应的 4-甲氧基联苯。 实施例 22 N-苯基 甲基 -3,5-二甲氧基苯胺的合成

在氮气保护下， 依次向反应器中加入醋酸钯（4.4 mg， 0.02 mmol), 二环己 基（2,6-二异丙氧基苯基）膦四氟硼酸盐（14.4 mg， 0.03 mmol),叔丁醇钠（155.1 mg, 97%, 1.6 mmol), 3,5-二甲氧基氯苯（68.8 mg， 0.4 mmol)及 1 mL甲苯。 室温下搅拌 4分钟后， 进而向反应器中加入 N-甲基苯胺 （86.1 mg， 0.8 mmol) 及另外 I mL甲苯。反应器加热到 110 并保持 24小时。随后冷却， 加入 10 mL 二氯甲垸淬灭， 过滤， 浓缩后快速柱层析（石油醚: 乙酸乙酯： 三乙胺 =100: 1： 1 )得到产物 N-苯基 甲基 -3,5-二甲氧基苯胺 74.5 mg, 产率 77%。

!H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.38-7.29 (m, 2H), 7.16-7.10 (m， 2H), 7.09-7.01 (m, 1H)， 6.16 (d, J = 2.1 Hz, 2H)， 6.10 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 3.76 (s， 6H), 3.32 (s, 3H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDC1 ₃ ) δ 161.3, 150.8, 148.6, 129.2, 122.4, 122.3, 97.4, 92.4, 55.2， 40.3. 实施例 23 N-苯基 -N-甲基 -3,5-二甲氧基苯胺的合成

5 mol%醋酸钯

在氮气保护下， 0.05当量的醋酸钯， 0.075当量的二环己基（2,6-二异丙氧 基苯基）膦四氟硼酸盐， 2.0当量的氢氧化钾， 1.0当量的 3，5-二甲氧基氯苯及 1.2 当量的苯胺在甲苯中 110 °C下反应 3小时，以 93%的产率得到 N-苯基 甲基 -3,5- 二甲氧基苯胺。 实施例 24 N-苯基 甲基 -3，5-二甲氧基苯胺的合成

在氮气保护下， 0.025当量的三（二亚苄基丙酮）二钯（即 Pd ₂ (dba) ₃ CHCl ₃ )， 0.075当量的二环己基（2，4，6-三甲氧基苯基） 膦四氟硼酸盐， 4.0当量的叔丁醇 钾， 1.0当量的 3，5-二甲氧基氯苯及 2.0当量的苯胺在甲苯中 110 °C下反应 24小 时， 以 57%的产率得到 N-苯基 甲基 -3，5-二甲氧基苯胺。

实施例 25 N-苯基 甲基 -3,5-二甲氧基苯胺的合成

具体操作同实施例 22， 不同的是以 4.0当量的氢化钠作为碱， 110°C下反应 24小时后以 56%核磁产率得到 N-苯基 甲基 -3,5-二甲氧基苯胺。