3,6-Dihydro-2-oxo-6H-[1,3,4]thiadiazinderivate

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

0 Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung von

Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der Tyrosinkinasen und/oder Serin/Threonin-Kinasen eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische 5 Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die

Verwendung der Verbindungen zur Behandlung kinasebedingter

Krankheiten.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen und die _n Verwendung von Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Met-Kinase eine Rolle spielt.

Einer der Hauptmechanismen, durch den die Zellregulation bewirkt wird, 5 ist durch die Transduktion der extrazellulären Signale über die Membran, die wiederum biochemische Wege in der Zelle modulieren. Protein- Phosphorylierung stellt einen Ablauf dar, über den intrazelluläre Signale von Molekül zu Molekül propagiert werden, was schließlich in einer ^ Zellantwort resultiert. Diese Signaltransduktionskaskaden sind hoch reguliert und überlappen häufig, wie aus dem Vorliegen vieler Proteinkinasen wie auch Phosphatasen hervorgeht. Phosphorylierung von Proteinen tritt vorwiegend bei Serin-, Threonin- oder Tyrosinresten auf, 5 und Proteinkinasen wurden deshalb nach ihrer Spezifität des Phosporylie- rungsortes, d. h. der Serin-/ Threonin-Kinasen und Tyrosin-Kinasen

klassifiziert. Da Phosphorylierung ein derartig weit verbreiteter Prozess in Zellen ist und da Zellphänotypen größtenteils von der Aktivität dieser Wege beeinflusst werden, wird zur Zeit angenommen, dass eine Anzahl von Krankheitszuständen und/oder Erkrankungen auf entweder abweichende Aktivierung oder funktionelle Mutationen in den molekularen

Komponenten von Kinasekaskaden zurückzuführen sind. Folglich wurde der Charakterisierung dieser Proteine und Verbindungen, die zur Modulation ihrer Aktivität fähig sind, erhebliche Aufmerksamkeit geschenkt (übersichtsartikel siehe: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).

Die Rolle der Rezeptortyrosinkinase Met bei der menschlichen Onkogenese, sowie die Möglichkeit der Inhibierung der HGF(hepatocycte growth factor)-abhängigen Met-Aktivierung wird von S. Berthou et al. in Oncogene, Vol. 23, Nr. 31 , Seiten 5387-5393 (2004) beschrieben. Der dort beschriebene Inhibitor SU11274, eine Pyrrol-Indolin-Verbindung, ist potentiell zur Krebsbekämpfung geeignet. Ein anderer Met-Kinase-Inhibitor zur Krebstherapie ist von J. G. Christensen et al. in Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55 beschrieben. Von einem weiterem Tyrosinkinase-Inhibitor zur Krebsbekämpfung berichten H. Hov et al. in Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004). Die Verbindung PHA-665752, ein Indolderivat, ist gegen den HGF- Rezeptor c-Met gerichtet. Weiter wird dort berichtet, daß HGF und Met erheblich zum malignen Prozess verschiedener Krebsformen, wie z.B. multipler Myeloma, betragen.

Die Synthese von kleinen Verbindungen, die die Signaltransduktion der Tyrosinkinasen und/oder Serin/Threonin-Kinasen, insbesondere der Met- Kinase spezifisch hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische

Eigenschaften besitzen.

Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I ₁ die die Signaltransduktion der Met-Kinase hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von Met-Kinase- bedingten Krankheiten und Leiden wie Angiogenese, Krebs, Tumorentstehung, -Wachstum und -Verbreitung, Arteriosklerose, Augenerkrankungen, wie altersbedingte Makula-Degeneration, choroidale Neovaskularisierung und diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen, Arthritis, Thrombose, Fibrose, Glomerulonephritis, Neuro- degeneration, Psoriasis, Restenose, Wundheilung, Transplantat- abstossung, metabolische und Erkrankungen des Immunsystems, auch

Autoimmunerkrankungen, Zirrhose, Diabetes und Erkrankungen der

Blutgefässe, dabei auch Instabilität und Durchlässigkeit (Permeabilität) und dergleichen bei Säugetieren.

Feste Tumore, insbesondere schnell wachsende Tumore, können mit Met- Kinasehemmern behandelt werden. Zu diesen festen Tumoren zählen die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom.

Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verfahren zur Regulation,

Modulation oder Hemmung der Met-Kinase zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter Met-Kinase-Aktivität. Insbesondere lassen sich die Verbindungen der Formel I auch bei der Behandlung gewisser Krebsformen einsetzen.

Weiterhin können die Verbindungen der Formel I verwendet werden, um

- A -

bei gewissen existierenden Krebschemotherapien additive oder synergistische Effekte bereitzustellen, und/oder können dazu verwendet werden, um die Wirksamkeit gewisser existierender Krebschemotherapien und -bestrahlungen wiederherzustellen.

Weiterhin können die Verbindungen der Formel I zur Isolierung und zur Untersuchung der Aktivität oder Expression von Met-Kinase verwendet werden. Außerdem eigenen sie sich insbesondere zur Verwendung in diagnostischen Verfahren zu Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter Met-Kinase-Aktivität.

Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine in vivo antiproliferative

Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an einen Patienten mit einer hyperproliferativen Erkrankung verabreicht, z. B. zur Inhibition des Tumorwachstums, zur Verminderung der mit einer lymphoproliferativen Erkrankung einhergehenden Entzündung, zur

Inhibition der Transplantatabstoßung oder neurologischer Schädigung aufgrund von Gewebereparatur usw. Die vorliegenden Verbindungen sind nützlich für prophylaktische oder therapeutische Zwecke. Wie hierin verwendet, wird der Begriff „Behandeln" als Bezugnahme sowohl auf die Verhinderung von Krankheiten als auch die Behandlung vorbestehender Leiden verwendet. Die Verhinderung von Proliferation wird durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen vor Entwicklung der evidenten Krankheit, z. B. zur Verhinderung des Tumorwachstums, Verhinderung metastatischen Wachstums, der Herabsetzung von mit kardiovaskulärer Chirurgie einhergehenden Restenosen usw. erreicht. Als Alternative werden die Verbindungen zur Behandlung andauernder Krankheiten durch Stabilisation oder Verbesserung der klinischen

Symptome des Patienten verwendet.

Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden,

Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von

Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des

Menschen zur Verfügung stellen.

Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt.

Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.

Zur Identifizierung eines Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen wurden von verschiedenen Wissenschaftlern geeignete Modelle oder

Modellsysteme entwickelt, z.B. Zellkulturmodelle (z.B. Khwaja et al.,

EMBO, 1997, 16, 2783-93) und Modelle transgener Tiere (z.B. White et

al., Oncogene, 2001 , 20, 7064-7072). Zur Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (z.B. Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden.

Die Messung der Kinaseaktivität ist eine dem Fachmann wohlbekannte Technik. Generische Testsysteme zur Bestimmung der Kinaseaktivität mit Substraten, z.B. Histon (z.B. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, Seiten 333-338) oder dem basischen Myelinprotein sind in der Literatur beschrieben (z.B. Campos-Gonzalez, R. und Glenney, Jr., J. R. 1992, J. Biol. Chem. 267, Seite 14535).

Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay- Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als

Substrat mit γATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbin- düng ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar.

Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).

Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., 2002, Biochem. J.).

Es gibt viele mit einer Deregulation der Zellproliferation und des Zelltods (Apoptose) einhergehende Erkrankungen. Die Leiden von Interesse schließen die folgenden Leiden ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die 5 erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung einer

Reihe verschiedener Leiden, bei denen Proliferation und/oder Migration glatter Muskelzellen und/oder Entzündungszellen in die Intimaschicht eines Gefäßes vorliegt, resultierend in eingeschränkter Durchblutung

10 dieses Gefäßes, z. B. bei neointimalen okklusiven Läsionen. Zu okklusiven Transplantat-Gefäßerkrankungen von Interesse zählen Atherosklerose, koronare Gefäßerkrankung nach Transplantation, Venentransplantat- stenose, peri-anastomotische Prothesenrestenose, Restenose nach

,. _C Angioplastie oder Stent-Platzierung und dergleichen.

STAND DER TECHNIK

Andere Thiadiazinone sind in WO 03/037349 beschrieben.

20

4,5-Dihydropyrazole zur Krebsbekämpfung sind in WO 03/079973 A2 beschrieben.

Chinolinderivate sind als Met-Kinase-Inhibitoren in EP 1 411 046 A1 offenbart.

25 Pyrrol-indolin-derivate kennt man als Met-Kinase-Inhibitoren aus WO 02/096361 A2.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

30

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

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worin

R ¹ H, A ₁ HaI ₁ OH ₁ OA, SH, SA, SOA ₁ SO ₂ A ₁ NO ₂ . NH ₂ , NHA ₁ NAA ¹ ,

SO ₂ NH ₂ , SO ₂ NHA, SO ₂ NAA ¹ , CONH ₂ , CONHA, CONAA ¹ , NACOA", NASO ₂ A ¹ , COOH, COOA oder CN,

R ² H ₁ A, HaI, SO ₂ NH ₂ , SO ₂ NHA, SO ₂ NAA ¹ , CONH ₂ , CONHA,

CONAA ¹ , NACOA ¹ , NASO ₂ A ¹ , COOH, COOA oder CN,

R ¹ und R ² zusammen auch Methylendioxy, B fehlt, NHCOCONH(CH ₂ ) _n R ³ , NHCOCONA(CH ₂ ) _n R ³ ,

NHCOCOO(CH ₂ ) _n R ³ , OCONH(CH ₂ ) _n R ³ , OCONA(CH ₂ ) _n R ³ , NHCONH(CH ₂ ) _n R ³ , NACONH(CH ₂ ) _n R ³ , N(CH ₂ ) _n R ³ , CONH(CH ₂ ) _n R ³ , SO ₂ NH(CHz) _n R ³ , SO ₂ NA(CHz) _n R ³ ,

NHSO ₂ (CHz) _n R ³ oder NASO ₂ (CH ₂ ) _n R ³ ,

Q fehlt oder Alkylen mit 1-4 C-Atomen,

R ³ R ¹ , Het oder unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch R ⁴ substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3-8 C- Atomen,

R ⁴ A, HaI, OH, OA, SH, SA, SOA ₁ SO ₂ A, NO ₂ , NH ₂ , NHA, NAA ¹ ,

SO ₂ NH ₂ , SO ₂ NHA, SO ₂ NAA ¹ , CONH ₂ , CONHA, CONAA ¹ , NACOA ¹ , NASO ₂ A ¹ , COOH, COOA oder CN, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis

4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch R ⁴ , CHO ₁ COA ₁ =S, =NH, =NA und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,

A, A ¹ jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen,

worin 1-7 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können,

Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen oder Cycloalkylalkylen mit 4-10 C-Atomen, HaI F ₁ CI, Br oder I, n O ₁ 1 , 2 oder 3, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.

Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen

Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder

Alkoholate.

Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen. Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden. Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. H5, 61-67 (1995) beschrieben ist.

Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen

hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.

Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese

Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer

Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines

Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.

Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im

Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000.

Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-11 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren

Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel Ia

worin

B NH ₂ bedeutet, und R ¹ , R ² und Q die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

in eine Verbindung der Formel I, worin B NHCONH(CH ₂ ) _n R ³ bedeutet,

umwandelt,

indem man eine Verbindung der Formel Ia mit einem Kupplungsreagenz ausgewählt aus der Gruppe a) Isoproylidenchloroformiat, b) p-Nitrophenylchloroformiat, c) Diphosgen, d) Triphosgen,

und einer Verbindung der Formel Il

H ₂ N(CH ₂ ) _n R ³

worin n und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt,

oder

b) eine Verbindung der Formel Ia acyliert oder sulfonyliert

und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.

Vor- und nachstehend haben die Reste R ¹ , R ² , Q und B die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

A bzw. A ¹ bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.- Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1- , 1 ,2- oder 2,2-

Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl- 1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.

A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-

Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1-Trifluorethyl. Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.

Cycloalkylalkylen bedeutet vorzugsweise Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cylopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder Cycloheptylmethyl.

Het bedeutet vorzugsweise einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A und/oder =0

(Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann.

Het bedeutet besonders bevorzugt Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholin-4-yl, Piperazinyl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl oder Imidazolidinyl, wobei die Reste auch ein- oder zweifach durch A substituiert sein können.

R ¹ bedeutet vorzugsweise HaI, OH oder CN, insbesondere Cl oder OH, ganz besonders bevorzugt 4-CI.

R ² bedeutet vorzusgweise H oder HaI, besonders bevorzugt H.

B bedeutet vorzugsweise NHCOCONH(CH ₂ ) _n R ³ , NHCOCOO(CH ₂ ) _n R ³ , NHCONH(CHa) _n R ³ oder NHSO ₂ (CH ₂ ) _n R ³ . Der Rest B ist vorzugsweise in meta-Stellung zu Q.

Q bedeutet vorzugsweise CH ₂ .

R ³ bedeutet vorzugsweise H, Het oder unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch R ⁴ substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen.

R ³ bedeutet besonders bevorzugt H, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl,

Pyrrolidinyl, N-Methyl-pyrrolidinyl, Morpholin-4-yl, 3-(N,N-Diethylamino)- propyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, Methyl, Ethyl oder Propyl.

R ⁴ bedeutet vorzugsweise OH, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino oder Diethylamino.

HaI bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I, besonders bevorzugt F oder Cl.

Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind. Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen.

Die Formel I umschließt alle diese Formen.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I ₁ in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ii ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch

in Ia R ¹ HaI, OH oder CN bedeutet;

in Ib R ² H oder HaI bedeutet;

in Ic B NHCOCONH(CH ₂ ) _n R ³ , NHCOCOO(CH ₂ ) _n R ³ ,

NHCONH(CH ₂ ) _n R ³ oder NHSO ₂ (CH ₂ ) _n R ³ bedeutet;

in Id Q CH ₂ bedeutet;

₃ in Ie R H, Het oder unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch R ⁴ substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, bedeutet;

in If R ⁴ OH, NH ₂ , NHA oder NAA ¹ bedeutet;

in Ig A, A ¹ jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können bedeuten;

in Ih Het einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2

N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zwei- fach durch A substituiert sein kann, bedeutet;

in Ii R ¹ HaI, OH oder CN,

R ² H oder HaI,

B NHCOCONH(CH ₂ ) _n R ³ , NHCOCOO(CH ₂ ) _n R ³ , NHCONH(CH ₂ ) _n R ³ oder NHSO ₂ (CH ₂ )nR ³ ,

Q CH ₂ ,

R ³ H, Het oder unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch R ⁴ substituiertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder

Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, R ⁴ OH, NH ₂ , NHA oder NAA ¹ ,

A, A ¹ jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können,

Het einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2

N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zwei- fach durch A substituiert sein kann, HaI F ₁ CI, Br oder I, n 0, 1 , 2 oder 3, bedeuten; sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl,

Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)

beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln Ia und Il sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Verbindungen der Formel I, worin B NHCONH(CH ₂ ) _n R ³ bedeutet, können vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel Ia mit einem Kupplungsreagenz ausgewählt aus der Gruppe a) Isoproylidenchloroformiat, b) p-Nitrophenylchloroformiat, c) Diphosgen, d) Triphosgen, und einer Verbindung der Formel Il umsetzt. Die Umsetzung erfogt vorzugsweise als Eintopfreaktion.

Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -15° und 150°, normalerweise zwischen -5° und 90°, besonders bevorzugt zwischen 20° und 60 ⁰ C.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether,

Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen-

glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff;

Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie 5

Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Besonders bevorzugt ist THF, Dichlormethan und/oder DMF.

10 Die Umsetzung erfolgt in der Regel in Gegenwart eines säurebindenden

Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin,

Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin.

Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats ^ _c oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der

Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums,

Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.

Verbindungen der Formel I ₁ worin B NHCOCONH(CH ₂ ) _n R ³ oder

20 ₃

NHCOCOO(CH ₂ ) _n R bedeutet, können vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel Ia mit einem Alkylchloro- formylformiat umsetzt, anschließend den Oxalaminsäure-alkylester hydrolysiert und die erhaltene Oxalaminsäure mit einer Verbindung der

25 Formel Il umsetzt.

Dabei wird zweckmäßig in situ ein aktivierter Ester gebildet, z. B. durch Zusatz von HOBt (Hydroxybenzotriazol) oder N-Hydroxysuccinimid. Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen

3 _Q Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart;) beschrieben. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines Carbodiimids, wie z.B. EDCI

(N-Ethyl-N,N'-(dimethylaminopropyl)-carbodiimid) oder

35

Dicyclohexylcarbodiimid, einer organischen Base, wie z.B. N-Methyl- morpholin und in einem inerten Lösungsmittel wie oben angegeben.

Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -15° und 150°, normalerweise zwischen -5° und 90°, besonders bevorzugt zwischen 20° und 6O ⁰ C.

Verbindungen der Formel I können weiterhin erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Ia acyliert oder sulfonyliert. Dies geschieht unter Standardbedingungen. Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel.

Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -15° und 150°, normalerweise zwischen -5° und 90°, besonders bevorzugt zwischen 20° und 60 ⁰ C.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich die oben genannten.

Die Umsetzung erfolgt in der Regel in Gegenwart eines säurebindenden

Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin,

Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin.

Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.

Pharmazeutische Salze und andere Formen

Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch

bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und 5

Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und

Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der

10 Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren

A _c entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat,

Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dement-

20 sprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid,

25 Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogen- phosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat,

_O Q Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxy- ethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat,

Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-

35

Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine

Einschränkung darstellt.

Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I ₁ die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N.N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethyl- aminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N- Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin,

Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine,

Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C _r C ₄ ) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(Ci-C ₄ )Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (Ci ₀ - C ₁₈ )Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(Ci-C ₄ )Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quartemisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße

Verbindungen hergestellt werden.

Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemi- succinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat,

Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, 5

Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden 10 dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche ^ _c Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen. 20

Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. 25 Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.

_O0 Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch

In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien

35

Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in

bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.

Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.

Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis

1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen

Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.

Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen.

Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.

An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder öI-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-öI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.

So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer

Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nicht-

toxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen

Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise

Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.

Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.

Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-,

Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süß- Stoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia,

Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit

einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang- samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer-

10 materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur

Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe

A _c von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tabletteng ußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten

Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs-

20 oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden.

Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen 5 Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.

Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form O _Q von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene

Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden.

35

Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel,

wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden. 5

Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert 10 wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.

Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch - _{j e} funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- zuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B.

Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden. 0

Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle

25 gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, PoIy- hydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol

_OQ oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton,

Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxy-

35 pyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Block- copolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.

An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.

An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder öle formuliert sein.

Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren

Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer

Creme mit einer öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-öI-Basis formuliert werden.

Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharma- zeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.

An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische

Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.

An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.

An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500

Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder öl.

An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.

An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische

Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten,

Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.

Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektions- lösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für

Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist.

Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.

Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen

Geschmacksstoffe enthalten.

Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und

Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandeln- den Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro

Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung perse bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren

Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von

(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und

(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.

Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren

Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.

VERWENDUNG

Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von tyrosinkinasebedingten Krankheiten. Zu diesen Krankheiten zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung (oder Angiogenese), die das Wachstum fester Tumoren fördert, die Gefäß neu- bildung im Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-

Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).

Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von

Krebs. Bevorzugte Karzinome für die Behandlung stammen aus der Gruppe Hirnkarzinom, Urogenitaltraktkarzinom, Karzinom des lymphatischen Systems, Magenkarzinom, Kehlkopfkarzinom und Lungenkarzinom. Eine weitere Gruppe bevorzugter Krebsformen sind Mono- 5 zytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome,

Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom.

Ebensfalls umfasst ist die Verwendung der erfindungsgemäßen

Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenk- 10 liehen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur

Behandlung oder Vorbeugung einer Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist.

Eine derartige Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist, ist eine _{^ c} Augenkrankheit, wie Retina- Vaskularisierung, diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen.

Die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines

Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrank-

20 heiten, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Zu solchen Entzündungskrankheiten zählen zum Beispiel rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis, Spät-Typ der überempfindlichkeitsreaktion und dergleichen. 5 Ebenfalls umfasst ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer tyrosinkinasebedingten Krankheit bzw. eines tyrosinkinasebedingten

_OQ Leidens bei einem Säugetier, wobei man diesem Verfahren einem kranken Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die therapeutische Menge hängt von der jeweiligen Krankheit ab und kann vom Fachmann ohne allen großen Aufwand bestimmt werden.

35

Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und

Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Retina-Vaskularisierung.

Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Augenkrankheiten wie diabetischer Retinopathie und altersbedingter Makuladegeneration sind ebenfalls ein Bestandteil der Erfindung. Die Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten wie rheumatoider Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis und Spät-Typen der überempfindlichkeitsreaktion, sowie die Behandlung oder Vorbeugung von Knochen- Pathologien aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Der Ausdruck „tyrosinkinasebedingte Krankheiten oder Leiden" bezieht sich auf pathologische Zustände, die von der Aktivität einer oder mehrerer Tyrosinkinasen abhängig sind. Die Tyrosinkinasen sind entweder direkt oder indirekt an den Signaltransduktionswegen verschiedener Zellaktivitäten, darunter Proliferation, Adhäsion und Migration sowie Differenzierung beteiligt. Zu den Krankheiten, die mit Tyrosinkinaseaktivität assoziiert sind, zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneu- bildung, die das Wachstum fester Tumore fördert, Gefäßneubildung im

Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).

Die Verbindungen der Formel I können an Patienten zur Behandlung von Krebs, insbesondere schnell wachsenden Tumoren, verabreicht werden.

Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen der Formel I ₁ sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von

Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.

Bevorzugt ist hierbei die Met-Kinase.

Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I ₁ sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, 5 einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der Tyrosinkinasen durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.

10

Besonders bevorzugt ist die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von Met-Kinase durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.

^ _c Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung einer Krankheit, wobei die Krankheit ein fester Tumor ist.

Der feste Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der

Tumoren der Lunge, des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der 0

Nieren, von Kopf und Hals, des ösophagus, des Gebärmutterhals, der

Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens und/oder des Kehlkopfs. 25

Der feste Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom.

30

Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie

35 und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.

Die offenbarten Verbindungen der Formel I können in Verbindung mit anderen Therapeutika, einschließlich Antikrebsmitteln, verabreicht werden. Wie hier verwendet, betrifft der Begriff "Antikrebsmittel" jedes Mittel, das einem Patienten mit Krebs zum Zweck der Behandlung des Krebses verabreicht wird.

Die hier definierte Antikrebsbehandlung kann als alleinige Therapie angewendet werden oder zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Verbindung herkömmliche Operation oder Strahlungstherapie oder Chemotherapie umfassen. Eine derartige Chemotherapie kann eine oder mehrere der folgenden Kategorien von Antitumormitteln umfassen: (i) antiproliferative/antineoplastische/DNA schädigende Mittel und Kombinationen davon, wie in der medizinischen Onkologie verwendet, wie Alkylierungsmittel (zum Beispiel Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Nitrogen Mustard, Melphalan, Chlorambucil, Busulphan und Nitroso- harnstoffe); Antimetaboliten (z.B. Antifolate, wie Fluorpyrimidine, wie 5-

Fluoruracil und Tegafur, Raltitrexed, Methotrexat, Cytosinarabinosid,

Hydroxyharnstoff und Gemcitabin); Antitumor-Antibiotika (z.B. Anthra- cycline, wie Adriamycin, Bleomycin, Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin und Mithramycin); antimitotische Mittel (zum Beispiel Vinca-Alkaloide, wie Vincristin, Vinblastin, Vindesin und Vinorelbin, und Taxoide, wie Taxol und Taxoter); Topoisomerase- Inhibitoren (zum Beispiel Epipodophyllotoxine, wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan, Irinotecan und Camptothecin) und zell- differenzierende Mittel (zum Beispiel all-trans-Retinsäure, 13-cis- Retinsäure und Fenretinid);

(ii) zytostatische Mittel, wie Anti-östrogene (z.B. Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen und lodoxyfen), den östrogenrezeptor nach unten regulierende Mittel (zum Beispiel Fulvestrant), Anti-Androgene

(z.B. Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid und Cyproteronacetat), LHRH-

Antagonisten oder LHRH-Agonisten (zum Beispiel Goserelin, Leuprorelin und Buserelin), Progesterone (zum Beispiel Megestrolacetat), Aromatase-

Inhibitoren (zum Beispiel Anastrozol, Letrozol, Vorazol und Exemestan) und Inhibitoren der 5α-Reduktase, wie Finasterid;

(iii) Mittel, die die Invasion von Krebszellen hemmen (zum Beispiel

Metalloproteinase-Inhibitoren, wie Marimastat und Inhibitoren der

Urokinase-Plasminogenaktivator-Rezeptor-Funktion);

(iv) Inhibitoren der Wachstumsfaktor-Funktion, zum Beispiel umfassen solche Inhibitoren Wachstumsfaktor-Antikörper, Wachstumsfaktor- Rezeptor-Antikörper (zum Beispiel den Anti-erbb2-Antikörper Trastuzumab [Herceptin™] und den Anti-erbb1 -Antikörper Cetuximab [C225]), Farnesyl- transferase-lnhibitoren, Tyrosinkinase-Inhibitoren und Serin / Threonin- Kinase-Inhibitoren, zum Beispiel Inhibitoren der epidermalen Wachstumsfaktor-Familie (zum Beispiel Inhibitoren der Tyrosinkinasen der EGFR- Familie, wie N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)- chinazolin-4-amin (Gefitinib, AZD1839), N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2- methoxyethoxy)chinazolin-4-amin (Erlotinib, OSI-774) und 6-Acrylamido-N- (3-chlor-4-fluorphenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4- amin (Cl

1033)), zum Beispiel Inhibitoren der von Plättchen abstammenden Wachs- tumsfaktor-Familie und zum Beispiel Inhibitoren der Hepatozytenwachs- tumsfaktor-Familie;

(v) antiangiogene Mittel, wie solche, die die Wirkungen des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors hemmen (zum Beispiel der Antikörper gegen den vaskulären Endothelzell-Wachstumsfaktor

Bevacizumab [Avastin™], Verbindungen, wie die in den veröffentlichten internationalen Patentanmeldungen WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 und WO 98/13354 offenbarten) und Verbindungen, die durch andere Mechanismen wirken (zum Beispiel Linomid, Inhibitoren der lntegrin-αvß3-Funktion und Angiostatin);

(vi) gefäßschädigende Mittel, wie Combretastatin A4 und in den internationalen Patentanmeldungen WO 99/02166, WO 00/40529, WO

00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 und WO 02/08213 offenbarte

Verbindungen;

(vii) Antisense-Therapien, zum Beispiel diejenigen, die gegen die vorstehend aufgelisteten Ziele gerichtet sind, wie ISIS 2503, ein anti-Ras- Antisense;

(viii) Genetherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ansätze zum Ersetzen von veränderten Genen, wie verändertem p53 oder verändertem BRCA1 oder BRCA2, GDEPT- (gene-directed enzyme pro-drug-Therapie-) Ansätze, die diejenigen, die Cytosindesaminase, Thymidinkinase oder ein bakterielles Nitroreduktase-Enzym verwenden, sowie Ansätze zur Erhöhung der Patiententoleranz gegenüber Chemotherapie oder Strahlungstherapie, wie Multi-Drug-Resistence-Gen-Therapie; und (ix) Immuntherapieansätze, einschließlich beispielsweise Ex-vivo- und In-vivo-Ansätzen zur Erhöhung der Immunogenität von Patiententumor- zellen, wie Transfektion mit Cytokinen, wie Interleukin 2, Interleukin 4 oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor, Ansätze zur Verringerung der T-Zell-Anergie, Ansätze unter Verwendung transfizierter Immunzellen, wie mit Cytokin transfizierter dendritischer Zellen, Ansätze unter Verwendung mit Cytokin transfizierter Tumorzelllinien und Ansätze unter Verwendung anti-idiotypischer Antikörper.

Bevorzugt aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der nachstehenden Tabelle 1 mit den Verbindungen der Formel I kombiniert.

Tabelle 1.

Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin

Busulfan Procarbazin

Ifosfamid Altretamin

Melphalan Estramustinphosphat

Hexamethylmelamin Mechlorethamin

Thiotepa Streptozocin

Chlorambucil Temozolomid

Dacarbazin Semustin

Carmustin

Platinmittel Cisplatin Carboplatin

Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)

Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)

Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson

Tetraplatin Matthey)

Ormiplatin BBR-3464 (Hoffrnann-La

Iproplatin Roche)

SM-11355 (Sumitomo)

AP-5280 (Access)

Antimetabolite Azacytidin Tomudex

Gemcitabin Trimetrexate

Capecitabin Deoxycoformycin

5-Fliioruracil Fludarabin

Floxuridin Pentostatin

2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed

6-Mercaptopurin Hydroxyhamstoff

6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)

Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)

2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)

Methotrexat DMDC (Hoffmann-La

Idatrexate Roche)

Ethinylcytidin (Taiho )

Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)

Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)

Etoposid Quinamed (ChemGenex)

Teniposid oder Gimatecan (Sigma- Tau)

Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour-

Irinotecan (CPT-11) Ipsen)

7-Ethyl-10- TAS-103 (Taiho) hydroxycamptothecin Elsamitrucin (Spectrum)

Topotecan J- 107088 (Merck & Co)

Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik)

(TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun

Pixantron (Novuspharrna) Dang)

Rebeccamycin-Analogon KW-2170 (Kyowa Hakko)

(Exelixis)

BBR-3576 (Novuspharrna)

Antitumor- Dactinomycin (Actinomycin Amonafid

Antibiotika D) Azonafid

Doxorubicin (Adriamycin) Anthrapyrazol

Deoxyrubicin Oxantrazol

Valrubicin Losoxantron

Daunorubicin Bleomycinsulfat

(Daunomycin) (Blenoxan)

Epirubicin Bleomycinsäure

Therarubicin Bleomycin A

Idarubicin Bleomycin B

Thymectacin (NewBiotics) (Paligent)

Edotreotid (Novartis)

Farnesyltrans- Arglabin (NuOncology Tipifarnib (Johnson & ferase-lnhibitoren Labs) Johnson) lonafarnib (Schering- Perillylalkohol (DOR

Plough) BioPharma)

BAY-43-9006 (Bayer)

Pumpen- CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar-Trihydrochlorid

Inhibitoren Tariquidar (Xenova) (EIi Lilly)

MS-209 (Schering AG) Biricodar-Dicitrat (Vertex)

Histonacetyltrans- Tacedinalin (Pfizer) Pivaloyloxymethylbutyrat ferase-lnhibitoren SAHA (Aton Pharma) (Titan)

MS-275 (Schering AG) Depsipeptid (Fujisawa)

Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)

Inhibitoren Laboratories) BMS-275291 (Celltech)

Ribonucleosidred Marimastat (British Tezacitabin (Aventis) uktase- Biotech) Didox (Molecules for

Inhibitoren Galliummaltolat (Titan) Health)

Triapin (Vion)

TNF-alpha- Virulizin (Lorus Revimid (Celgene)

Agonisten / AntaTherapeutics) gonisten CDC-394 (Celgene)

Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)

Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)

Antagonisten

Retinsäure- Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand) rezeptor- Johnson)

Agonisten LGD-1550 (Ligand)

ImmunInterferon Dexosom-Therapie modulatoren Oncophage (Antigenics) (Anosys)

GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer

Adenokarzinom-Impfstoff Technology)

(Biomira) JSF-154 (Tragen)

CTP-37 (AVI BioPharma) Krebsimpfstoff (Intercell)

JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)

PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)

Synchrovax-Impfstoffe MGV (Progenics)

(CTL Immuno) !3-Alethin (Dovetail)

Melanom-Impfstoff (CTL CLL-Thera (Vasogen)

Immuno) p21-RAS-lmpfstoff

(GemVax)

Hormonelle und östrogene Prednison antihormonelle konjugierte östrogene Methylprednisolon

Mittel Ethinylestradiol Prednisolon

Chlortrianisen Aminoglutethimid

Idenestrol Leuprolid

Hydroxyprogesteron- Goserelin caproat Leuporelin

Medroxyprogesteron Bicalutamid

Testosteron Flutamid

Testosteronpropionat Octreotid

Fluoxymesteron Nilutamid

Methyltestosteron Mitotan

Diethylstilbestrol P-04 (Novogen)

Megestrol 2-Methoxyöstradiol

Tamoxifen (EntreMed)

Toremofin Arzoxifen (EIi Lilly)

Dexamethason

Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid

Mittel Theralux (Yeda)

(Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin

Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)

(Pharmacyclics) Hypericin

Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)

Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon)

(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)

ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)

Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis)

Science) Phenoxodiol O

Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech)

Squalamin (Genaera) C225 (ImCIone)

SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)

SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex)

ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)

ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex)

Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)

PK1166 (Novartis) IMC-1C11 (ImCIone)

GW2016

(GlaxoSmithKline)

EKB-509 (Wyeth)

EKB-569 (Wyeth)

Verschiedene SR-27897 (CCK-A- BCX-1777 (PNP-Inhibitor,

Mittel Inhibitor, Sanofi- BioCryst)

Synthelabo) Ranpirnase

Tocladesin (cyclisches- (Ribonuclease-Stimulans,

AMP-Agonist, Ribapharm) Alfacell)

Alvocidib (CDK-Inhibitor, Galarubicin (RNA-

Aventis) Synthese-Inhibitor, Dong-

CV-247 (COX-2-lnhibitor, A)

Ivy Medical) Tirapazamin

P54 (COX-2-lnhibitor, (Reduktionsmittel, SRI

Phytopharm) International)

CapCell™ (CYP450- N-Acetylcystein

Stimulans, Bavarian (Reduktionsmittel,

Nordic) Zambon)

GCS-IOO (gal3- R-Flurbiprofen (NF-

Antagonist, kappaB-lnhibitor, Encore)

GlycoGenesys) 3CPA (NF-kappaB-

G17DT-Immunogen Inhibitor, Active Biotech)

(Gastrin-Inhibitor, Aphton) Seocalcitol (Vitamin-D-

Efaproxiral (Oxygenator, Rezeptor-Agonist, Leo)

Allos Therapeutics) 131-I-TM-601 (DNA-

PI-88 (Heparanase- Antagonist,

Inhibitor, Progen) TransMolecular)

Tesmilifen (Histamin- Eflornithin (ODC-Inhibitor,

Antagonist, YM ILEX Oncology)

BioSciences) Minodronsäure

Histamin (Histamin-H2- (Osteoclasten-Inhibitor,

Rezeptor- Agonist, Maxim) Yamanouchi)

Tiazofurin (IMPDH- Indisulam (p53-Stimulans,

Inhibitor, Ribapharm) Eisai)

Cilengitid (Integrin- Aplidin (PPT-Inhibitor,

Antagonist, Merck KGaA) PharmaMar)

SR-31747 (IL-1- Rituximab (CD20-

Antagonist, Sanofi- Antikörper, Genentech)

Synthelabo) Gemtuzumab (CD33-

CCI-779 (mTOR-Kinase- Antikörper, Wyeth Ayerst)

Inhibitor, Wyeth) PG2 (Hämatopoese-

Exisulind (PDE-V-Inhibitor, Verstärker,

Cell Pathways) Pharmagenesis)

CP-461 (PDE-V-Inhibitor, Immunol™ (Triclosan-

Cell Pathways) Oralspülung, Endo)

AG-2037 (GART-Inhibitor, Triacetyluridin (Uridin-

Pfizer) Prodrug, Wellstat)

WX-UK1 SN-4071 (Sarkom-Mittel,

(Plasminogenaktivator- Signature BioScience)

Inhibitor, Wilex) TransMID-107™

PBI-1402 (PMN-Stimulans, (Immunotoxin, KS

ProMetic LifeSciences) Biomedix)

Bortezomib (Proteasom- PCK-3145 (Apoptose-

Inhibitor, Millennium) Förderer, Procyon)

SRL-172 (T-ZeII- Doranidazol (Apoptose-

Stimulans, SR Pharma) Förderer, PoIa)

TLK-286 (Glutathion-S- CHS-828 (cytotoxisches

Transferase-Inhibitor, Mittel, Leo)

Telik) trans-Retinsäure

PT-100 (Wachstumsfaktor- (Differentiator, NIH)

Agonist, Point MX6 (Apoptose-Förderer,

Therapeutics) MAXIA)

Midostaurin (PKC-Inhibitor, Apomin (Apoptose-

Novartis) Förderer, ILEX Oncology)

Bryostatin-1 (PKC- Urocidin (Apoptose-

Stimulans, GPC Biotech) Förderer, Bioniche)

CDA-II (Apoptose- Ro-31-7453 (Apoptose-

Förderer, Everlife) Förderer, La Roche)

SDX-101 (Apoptose- Brostallicin (Apoptose-

Förderer, Salmedix) Förderer, Pharmacia)

Ceflatonin (Apoptose-

Förderer, ChemGenex)

Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin

Busulfan Procarbazin

Ifosfamid Altretamin

Melphalan Estramustinphosphat

Hexamethylmelamin Mechlorethamin

Thiotepa Streptozocin

Chlorambucil Temozolomid

Dacarbazin Semustin

Carmustin

Platinmittel Cisplatin Carboplatin

Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)

Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)

Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson

Tetraplatin Matthey)

Ormiplatin BBR-3464 (Hoffrnann-La

Iproplatin Roche)

SM-11355 (Sumitomo)

AP-5280 (Access)

Antimetabolite Azacytidin Tomudex

Gemcitabin Trimetrexate

Capecitabin Deoxycoformycin

5-Fluoruracil Fludarabin

Floxuridin Pentostatin

2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed

6-Mercaptopurin Hydroxyharnstoff

6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)

Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)

2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)

Methotrexat DMDC (Hoffmann-La

Idatrexate Roche)

Ethinylcytidin (Taiho )

Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)

Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)

Etoposid Quinamed (ChemGenex)

Teniposid oder Gimatecan (Sigma- Tau)

Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour-

Irinotecan (CPT-11) Ipsen)

7-Ethyl-10- TAS-103 (Taiho) hydroxycamptothecin Elsamitrucin (Spectrum)

Topotecan J-107088 (Merck & Co)

Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik)

(TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun

Pixantron (Novuspharrna) Dang)

Rebeccamycin-Analogon KW-2170 (Kyowa Hakko)

(Exelixis)

BBR-3576 (Novuspharrna)

Antitumor- Dactinomycin (Actinomycin Amonafid

Antibiotika D) Azonafid

Doxorubicin (Adriamycin) Anthrapyrazol

Deoxyrubicin Oxantrazol

Valrubicin Losoxantron

Daunorubicin Bleomycinsulfat

(Daunomycin) (Blenoxan)

Epirubicin Bleomycinsäure

Therarubicin Bleomycin A

Idarubicin Bleomycin B

Rubidazon Mitomycin C

Plicamycinp MEN-10755 (Menarini)

Porfiromycin GPX-100 (Gem

Cyanomorpholinodoxorubi Pharmaceuticals) ein

Mitoxantron (Novantron)

Antimitotische Paclitaxel SB 408075

Mittel Docetaxel (GlaxoSmithKline)

Colchicin E7010 (Abbott)

Vinblastin PG-TXL (Cell

Vincristin Therapeutics)

Vinorelbin IDN 5109 (Bayer)

Vindesin A 105972 (Abbott)

Dolastatin 10 (NCI) A 204197 (Abbott)

Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF)

Mivobulin (Warner- D 24851 (ASTA Medica)

Lambert) ER-86526 (Eisai)

Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS)

RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrin-B

TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)

Epothilon B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca)

T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)

T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)

Cryptophycin 52 (EIi Lilly) !DN-5109 (lndena)

Vinflunin (Fabre) AVLB (Prescient

Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma)

Hormone) Azaepothilon B (BMS)

BMS 247550 (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik)

BMS 184476 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE)

BMS 188797 (BMS) Dolastatin-10 (NrH)

Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)

Aromatase- Aminoglutethimid Exemestan

Inhibitoren Letrozol Atamestan (BioMedicines)

Anastrazol YM-511 (Yamanouchi)

Formestan

Thymidylatsyntha Pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias) se-lnhibitoren < ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)

DNA- Trabectedin (PharmaMar) Mafosfamid (Baxter

Antagonisten Glufosfamid (Baxter International)

International) Apaziquon (Spectrum

Albumin + 32P (Isotope Pharmaceuticals)

Solutions) O6-Benzylguanin

Thymectacin (NewBiotics) (Paligent)

Edotreotid (Novartis)

Farnesyltransfera Arglabin (NuOncology Tipifarnib (Johnson & se-lnhibitoren Labs) Johnson) lonafarnib (Schering- Perillylalkohol (DOR

Plough) BioPharma)

BAY-43-9006 (Bayer)

Pumpen- CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar-Trihydrochlorid

Inhibitoren Tariquidar (Xenova) (EIi Lilly)

MS-209 (Schering AG) Biricodar-Dicitrat (Vertex)

Histonacetyltransf Tacedinalin (Pfizer) Pivaloyloxymethylbutyrat erase- SAHA (Aton Pharma) (Titan)

Inhibitoren MS-275 (Schering AG) Depsipeptid (Fujisawa)

Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)

Inhibitoren Laboratories) BMS-275291 (Celltech)

Ribonucleosidred Marimastat (British Tezacitabin (Aventis) uktase- Biotech) Didox (Molecules for

Inhibitoren Galliummaltolat (Titan) Health)

Triapin (Vion)

TNF-alpha- Virulizin (Lorus Revimid (Celgene)

Agonisten/Antago Therapeutics) nisten CDC-394 (Celgene)

Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)

Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)

Antagonisten

Retinsäurerezepto Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand) r-Agonisten Johnson)

LGD-1550 (Ligand)

Immun- Interferon Dexosom-Therapie modulatoren Oncophage (Antigenics) (Anosys)

GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer

Adenokarzinom-Impfstoff Technology)

(Biomira) JSF-154 (Tragen)

CTP-37 (AVI BioPharma) Krebsimpfstoff (Intercell)

JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)

PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)

Synchrovax-Impfstoffe MGV (Progenics)

(CTL Immuno) !3-Alethin (Dovetail)

Melanom-Impfstoff (CTL CLL-Thera (Vasogen)

Immuno) p21-RAS-lmpfstoff

(GemVax)

Hormonelle und östrogene Prednison antihormonelle konjugierte östrogene Methylprednisolon

Mittel Ethinylöstradiol Prednisolon

Chlortrianisen Aminoglutethimid

Idenestrol Leuprolid

Hydroxyprogesteroncaproa Goserelin t Leuporelin

Medroxyprogesteron Bicalutamid

Testosteron Flutamid

Testosteronpropionat Octreotid

Fluoxymesteron Nilutamid

Methyltestosteron Mitotan

Diethylstilbestrol P-04 (Novogen)

Megestrol 2-Methoxyöstrad iol

Tamoxifen (EntreMed)

Toremofin Arzoxifen (EIi Lilly)

Dexamethason

Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid

Mittel Theralux (Yeda)

(Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin

Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)

(Pharmacyclics) Hypericin

Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)

Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon)

(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)

ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)

Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis)

Science) Phenoxodiol O

Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech)

Squalamin (Genaera) C225 (ImCIone)

SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)

SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex)

ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)

ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex)

Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)

PK1166 (Novartis) IMC-1C11 (ImCIone)

GW2016

(GlaxoSmithKline)

EKB-509 (Wyeth)

EKB-569 (Wyeth)

Verschiedene SR-27897 (CCK-A- BCX-1777 (PNP-Inhibitor,

Mittel Inhibitor, Sanofi- BioCryst)

Synthelabo) Ranpirnase (Ribonuclease-

Tocladesin (cyclisches- Stimulans, Alfacell)

AMP-Agonist, Ribapharm) Galarubicin (RNA-

Alvocidib (CDK-Inhibitor, Synthese-Inhibitor, Dong-A)

Aventis) Tirapazamin

CV-247 (COX-2-lnhibitor, (Reduktionsmittel, SRI

Ivy Medical) International)

P54 (COX-2-lnhibitor, N-Acetylcystein

Phytopharm) (Reduktionsmittel, Zambon)

CapCell™ (CYP450- R-Flurbiprofen (NF-

Stimulans, Bavarian kappaB-lnhibitor, Encore)

Nordic) 3CPA (NF-kappaB-

GCS-IOO (gal3- Inhibitor, Active Biotech)

Antagonist, Seocalcitol (Vitamin-D-

10 GlycoGenesys) Rezeptor-Agonist, Leo)

G17DT-Immunogen 131-I-TM-601 (DNA-

(Gastrin-Inhibitor, Aphton) Antagonist,

Efaproxiral (Oxygenator, TransMolecular)

Allos Therapeutics) Eflornithin (ODC-Inhibitor,

PI-88 (Heparanase- ILEX Oncology)

15 Inhibitor, Progen) Minodronsäure

Tesmilifen (Histamin- (Osteoclasten-Inhibitor,

Antagonist, YM Yamanouchi)

BioSciences) Indisulam (p53-Stimulans,

Histamin (Histamin-H2- Eisai)

Rezeptor- Agonist, Aplidin (PPT-Inhibitor,

Maxim) PharmaMar)

20 Tiazofurin (IMPDH- Rituximab (CD20-

Inhibitor, Ribapharm) Antikörper, Genentech)

Cilengitid (Integrin- Gemtuzumab (CD33-

Antagonist, Merck KGaA) Antikörper, Wyeth Ayerst)

SR-31747 (IL-1- PG2 (Hämatopoese-

Antagonist, Sanofi- Verstärker,

Synthelabo) Pharmagenesis)

25

CCI-779 (mTOR-Kinase- Immunol™ (Triclosan-

Inhibitor, Wyeth) Oralspülung, Endo)

Exisulind (PDE-V- Triacetyluridin (Uridin-

Inhibitor, Cell Pathways) Prodrug, Wellstat)

CP-461 (PDE-V-Inhibitor, SN-4071 (Sarkom-Mittel,

Cell Pathways) Signature BioScience)

30 AG-2037 (GART-Inhibitor, TransMID-107™

Pfizer) (Immunotoxin, KS

WX-UK1 Biomedix)

(Plasminogenaktivator- PCK-3145 (Apoptose-

Inhibitor, Wilex) Förderer, Procyon)

PBI-1402 (PMN- Doranidazol (Apoptose-

Stimulans, ProMetic Förderer, PoIa)

35

LifeSciences) CHS-828 (cytotoxisches

Bortezomib (Proteasom- Mittel, Leo)

Inhibitor, Millennium) trans-Retinsäure

SRL-172 (T-ZeII- (Differentiator, NIH)

Stimulans, SR Pharma) MX6 (Apoptose-Förderer,

TLK-286 (Glutathion-S- MAXIA)

Transferase-Inhibitor, Apomin (Apoptose-

Telik) Förderer, ILEX Oncology)

PT-100 Urocidin (Apoptose-

(Wachstumsfaktor- Förderer, Bioniche)

Agonist, Point Ro-31-7453 (Apoptose-

Therapeutics) Förderer, La Roche)

Midostaurin (PKC- Brostallicin (Apoptose-

Inhibitor, Novartis) Förderer, Pharmacia)

Bryostatin-1 (PKC-

Stimulans, GPC Biotech)

CDA-II (Apoptose-

Förderer, Everlife)

SDX-101 (Apoptose-

Förderer, Salmedix)

Ceflatonin (Apoptose-

Förderer, ChemGenex)

Eine derartige gemeinsame Behandlung kann mithilfe gleichzeitiger, aufeinander folgender oder getrennter Dosierung der einzelnen Komponenten der Behandlung erzielt werden. Solche Kombinationsprodukte setzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein.

ASSAYS

Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I wurden in den unten beschriebenen Assays geprüft, und es wurde gefunden, dass sie eine kinasehemmende Wirkung aufweisen. Weitere Assays sind aus der Literatur bekannt und könnten vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z.B. Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121 ; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441 ; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549).

Messung der Met Kinase Aktivität

Die Met Kinase wird laut Herstellerangaben (Met, active, Upstate, Katalog- Nr. 14-526) zum Zweck der Proteinproduktion in Insektenzellen (Sf21 ; S. frugiperda) und der anschließenden affinitätschromatographischen Aufreinigung als „N-terminal 6His-tagged" rekombinantes humanes Protein in einem Baculovirus-Expressionsvektor exprimiert.

Zur Messung der Kinase-Aktivität kann auf verschiedene zur Verfügung stehender Meßsysteme zurückgegriffen werden. Beim Scintillation- Proximity- (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), dem FlashPlate-Verfahren oder dem Filterbindungstest wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit radioaktiv markiertem ATP ( ³² P-ATP, ³³ P-ATP) gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).

Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-Antikörper bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase-konjugierten Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., 2002, Biochem. J.).

Flashplate-Verfahren (Met Kinase):

Als Testplatten dienen 96-well Flashplate ^R Mikrotiterplatten der Firma

Perkin Eimer (Kat.-Nr. SMP200). In die Assay Platte werden die Komponenten der unten beschriebenen Kinasereaktion pipettiert.

Die Met Kinase und das Substrat poly Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6:2:5:1). werden mit radioaktiv markiertem ³³ P-ATP in An- und Abwesenheit von Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 100 μl bei Raumtemperatur 3 Std. inkubiert. Die Reaktion wird mit 150 μl einer 6OmM EDTA-Lösung abgestoppt. Nach Inkubation für weitere 30 min bei Raumtemperatur werden die überstände abgesaugt und die Wells dreimal mit je 200 μl 0,9% NaCI-Lösung gewaschen. Die Messung der gebundenen Radioaktivität erfolgt mittels eines Szintillationsmessgerätes (Topcount

10 NXT, Fa. Perkin-Elmer).

Als Vollwert wird die Inhibitor-freie Kinasereaktion verwendet. Dieser sollte ca. im Bereich von 6000-9000 cpm liegen. Als pharmakologischer Nullwert wird Staurosporin in einer Endkonzentration von 0,1 mM verwendet. Eine

,J,- Bestimmung der Hemmwerte (IC50) erfolgt unter Verwendung des Programms RS1_MTS ().

Kinase-Reaktionsbedingungen pro well:

30 μl Assaypuffer

20

10 μl zu testende Substanz in Assaypuffer mit 10 % DMSO

10 μl ATP (Endkonzentration 1 μM kalt, 0,35 μCi ³³ P-ATP) 50 μl Gemisch Met Kinase/Substrat in Assaypuffer; (10 ng Enzym/well, 50 ng pAGLT/well) 25

Verwendete Lösungen: - Assay-Puffer:

50 mM HEPES

3 mM Magnesiumchlorid 30 3 μM Natrium orthovanadat

3 mM Mangan (M) Chlorid

1 mM Dithiothreitol (DTT) pH= 7,5 (einzustellen mit Natriumhydroxid)

35 - Stopp-Lösung:

60 mM Titriplex IM (EDTA)

- ³³ P-ATP: Perkin-Elmer;

- Met Kinase: Upstate, Kat.-Nr. 14-526, Stock 1 μg/10 μl; spez. Aktivität 954 U/mg; - Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1 : Sigma Kat.-Nr. P1152

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in ⁰ C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1. Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M ⁺

FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H) ⁺

ESI (Electrospray lonization) (M+H) ⁺

APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry)

(M+H) ⁺ .

Retentionszeit RT [mini : Bestimmung erfolgt mit HPLC

Säule: ChromolithPerformance RP-18e (Merck KGaA, Cat. 1.02129.0001)

Eluenten:

Eluent A: 0.1 M wässr. NaH ₂ PO ₄

Eluent B: Acetonitril + 10 % Wasser

Flußrate: 4 ml/min

Gradient:

0 min 1 % B

1 min 1 % B

7 min 99 % B

8 min 99 % B Wellenlänge (Detektion): 220 nm

Beispiel 1

Die Herstellung von 1-{3-[5-(4-Chlor-phenyl)-2-oxo-6H-[1 ,3,4]thiadiazin-3- ylmethyl]-phenyl}-3-(1-methyl-pyrrolidin-3-ylmethyl)-harnsto ff ("A1") erfolgt analog nachstehendem Schema

a)

Sofern die benötigten Haloacetophenone nicht kommerziell verfügbar sind können sie analog der folgenden Synthesevorschrift hergestellt werden:

In einem 250 ml Dreihalskolben, versehen mit Magnetrührer, Kühler, Thermometer, Tropftrichter mit Druckausgleich und Trockenröhrchen,

werden 5,57 g 3,4-Dimethoxyacetophenon in 60 ml Diethylether und 30 ml 1 ,4-Dioxan gelöst und bei RT 1 ,54 ml Brom unter Rühren zugetropft, wobei sich schon nach kurzer Zeit ein Niederschlag bildet. Es wird 1 h bei RT nachgerührt, wobei sich der Niederschlag wieder auflöst, die Temperatur sich um ca. 3°C erhöht und eine hellgelbe, klare Lösung entsteht. Diese wird auf Eis gegossen, gut durchgerührt und den zwischen den Phasen gebildeten Niederschlag abgesaugt. Es wird mit Wasser und dann mit wenig MTB-Ether gewaschen und getrocknet (=K1). Die Mutterlauge wird mit MTB-Ether extrahiert, getrocknet, filtriert und zum Rückstand abgezogen. Der Rückstad wird mit wenig MTB-Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet (=K2). K1 und K2 werden vereinigt. Man erhält 2'-Brom-4- chlor-acetophenon, F. 91-92°; Ausbeute: 5,88 g (76%).

b)

Zu einer Lösung von 25,65 g Kalium-O-ethyldithiocarbonat in 24 ml

Wasser tropft man unter Rühren 8,09 ml Hydraziniumhydroxid langsam zu und rührt 6 h bei Raumtemperatur nach. Es wird 16 h bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann 12 ml Wasser zugegeben und mit Ether extrahiert.

Die vereinigten Etherphasen werden getrocknet, filtriert und zum

Rückstand abgezogen.

Man erhält 16,4 g Hydrazincarbothionsäure-ethylester.

c)

Eine Lösung von 10,04 g 2'-Brom-4-chloracetophenon (43 mmol) in 40 ml Acetonitril wird mit 5,17 g Hydrazinecarbothionsäure-ethylester (43 mmol) versetzt und 3 h bei RT gerührt, wobei sich nach und nach ein Niederschlag bildet. Das Reaktionsgemisch wird abgesaugt, mit wenig Acetonitril und dann mit Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält 6,59 g (68 %) 5-(4-Chlorphenyl)-3,6-dihydro[1 ,3,4]thiadiazin-2-on.

d)

Zu einer Lösung von 4,00 g 5-(4-Chlorphenyl)-3,6-dihydro-[1 ,3,4]thiadiazin- 2-on in 80 ml Acetonitril gibt man 4,19 g 3-Nitrobenzylbromid und 9,95 g Kaliumcarbonat und rührt 2h bei 80° nach. Es wird in Wasser gegossen, 2x mit Diethylether extrahiert, getrocknet, filtriert und zum Rückstand abgezogen. Der Rückstand wird mit wenig Diethylether versetzt, kristallisiert und im Vakuumtrockenschrank bei 50 ⁰ C getrocknet. Man erhält 5,5 g (86 %) 5-(4-Chlorphenyl)-3-(3-nitrobenzyl)-3,6-dihydro- [1 ,3,4]thiadiazin-2-on.

e)

5,47 g 5-(4-Chlorphenyl)-3-(3-nitrobenzyl)-3,6-dihydro-[1 ,3,4]thiadiazin-2- one wird in 100 ml THF gelöst und anschließend 1 ,3 g RaNi zugegeben. Anschließend erfolgt das Einleiten von Wasserstoff bis kein Edukt mehr zu detektieren ist. Zur Aufarbeitung wird der Katalysator abfiltiert, mit THF gewaschen und das Filtrat zur Trockne eingeengt und aus

Dichlormethan/Diethylether umkristallisiert.

Man erhält 4,6 g (94%) 3-(3-Amino-benzyl)-5-(4-chlor-phenyl)-3,6-dihydro-

[1 ,3,4]thiadiazin-2-on.

f) In einem Multirührergefäß werden 200 mg (0.603 mmol) 3-(3-Amino- benzyl)-5-(4-chlor-phenyl)-3,6-dihydro-[1 ,3,4]thiadiazin-2-on, 121 mg (0.603 mmol) 4-Nitrophenylchloroformiat und 50 μl Pyridin (0.6 mmol) in 2 ml Dichlormethan gelöst und anschließend 40 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 104 mg (0.904 mmol) C-(1- Methyl-pyrrolidin-3-yl)-methylamin und 230 μl Diisopropylethylamin in 1 ml Dichlormethan zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit 20 ml Dichlormethan verdünnt, die org. Phase mit 10 ml 1 N NaOH gewaschen, über Natrium- sulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Die

Aufreinigung erfolgt chromatographisch (ca. 10 g Kieselgel Si 60, 25 - 40

μm, Gradient (Dichlormethan/Methanol):30 Min 10 - 60 % MeOH / 15 ml/Min) Die Produktfraktionen werden zum Rückstand abgezogen und aus Dichlormethan/Diethylether kristallisiert. Ausbeute: 67 mg (24%) ("A1"), F. 105-107°; RT 4,45 Min;

¹ H NMR (250 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.453 (S, 1H), 7.859 (D, 2H), 7.550 (D, 2H), 7.406 (S, 1 H), 7.308 (D, 1 H), 7.180 (T, 1 H), 6.872 (D, 1 H), 6.203 (T, 1 H), 4.976 (S, 2H), 4.331 (S ₁ 2H), 3.053 (T, 2H), 2.493 (M ₁ 2H), 2.422 (M, 2H), 2.238 (M, 2H), 2.238 (S, 3H), 1.862 (M, 1H), 1.408 (M, 1 H).

Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten

Beispiel 2

Die Herstellung von N-{3-[5-(4-Chlor-phenyl)-2-oxo-6H-[1 ,3,4]thiadiazin-3- ylmethyl]-phenyl}-N ^l -(2-dimethylamino-ethyl)-oxalamid ("A7") erfolgt analog nachstehendem Schema

2.1

400 mg (1.205 mmol) 3-(3-Amino-benzyl)-5-(4-chlor-phenyl)-3,6- dihydro[1 ,3,4]thiadiazin-2-on (aus Beispiel 1e) und 126 μl (1.567 mmol) Pyridin werden in einem 8 ml Multirührergefäß in 5 ml Dichlormethan gelöst und anschließend bei RT 147 μl (1.325 mmol) Ethylchloro- formylformiat zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird noch 15 min nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Dichlormethan verdünnt und anschließend mit 10 ml 1 N wässriger HCl gewaschen, über Na ₂ SO ₄ getrocknet und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol/Diethylether kristallisiert. Ausbeute 445 mg (85%) N-{3-[5-(4-Chlor-phenyl)-2-oxo-6H- [1 ,3,4]thiadiazin-3-ylmethyl]-phenyl}-oxalaminsäure-ethyleste r ("A9"), RT 5,68.

2.2

400 mg (0.926 mmol) N-{3-[5-(4-Chlor-phenyl)-2-oxo-6H-[1 ,3,4]thiadiazin- 3-ylmethyl]-phenyl}-oxalaminsäure-ethylester werden in 4 ml Methanol gelöst und anschließend 47 mg (1.111 mmol) LiOH x H ₂ O zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml Dichlormethan verdünnt und anschließend mit 10 ml 1 N wässriger HCl gewaschen. Dabei fällt im Scheidetrichter das Produkt aus. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Diethylether verrieben und im Trockenschrank bei 50 ⁰ C getrocknet. Ausbeute 319 mg (85%) N- {3-[5-(4-Chlor-phenyl)-2-oxo-6H-[1 ,3,4]thiadiazin-3-ylmethyl]-phenyl}- oxalaminsäure ("A8"), RT 4,27.

2.3

In einem 8 ml Multirührergefäß werden 120 mg (0.297 mmol) N-{3-[5-(4- Chlor-phenyl)-2-oxo-6/-/-[1 ,3,4]thiadiazin-3-ylmethyl]-phenyl}-oxalamin- säure, 27 mg (0.3 mmol) N,N-Dimethylethandiamin, 115 mg EDCI (0.6 mmol), 41 mg (0.3 mmol) Hydroxybenzotriazol und 61 mg (0.6 mmol) N- Methylmorpholin in 1 ml Dimethylformamid gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch RP-HPLC (Acetonitril/H ₂ O / 0.1 % TFA: Gradient 1-60 % B) aufgereinigt. Ausbeute: 45 mg (32 %) N-{3-[5-(4-Chlor-phenyl)-2-oxo-6H-[1 ,3,4]thiadiazin-3- ylmethyl]-phenyl}-N'-(2-dimethylamino-ethyl)-oxalamid (Trifluoracetat) ("A7").

Beispiel 3

Durch Umsetzung von

mit Methylsulfonylchlorid erhält man unter Standardbedingungen die Verbindung "A13"

Analog erhält man die Verbindung "A14"

Pharmakologische Daten

Met-Kinase-Inhibierung Tabelle 1

IC ₅₀ : 10 nM - 1 μM = A 1 μM - 10 μM = B > 1O mM = C

Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:

Beispiel A: Injektionsgläser

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 N SaIz- säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B: Suppositorien

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C: Lösung

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH ₂ PO ₄ • 2 H ₂ O, 28,48 g Na ₂ HPO ₄ • 12 H ₂ O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D: Salbe

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E: Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I ₁ 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kar- toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F: Dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G: Kapseln

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H: Ampullen

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.