Schmerz gehört zu den Basissymptomen in der Klinik. Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind. So sind beispielsweise aus der DE-A-44 26 245 1-Phenyl-3-dimethylamino-propan- verbindungen mit analgetischer Wirkung bekannt.

Klassische Opioide, wie z. B. das Morphin, sind bei der Therapie starker bis sehr starker Schmerzen wirksam. Als unerwünschte Begleiterscheinungen weisen sie jedoch unter anderem Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation, sowie eine Toleranzentwicklung auf. Sie sind außerdem bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, wie sie insbesondere bei Tumorpatienten häufig auftreten, weniger wirksam.

Tramadolhydrochlorid- (1 RS, 2RS)-2- [ (Dimethylamino) methyl]-1- (3- methoxyphenyl)-cyclohexanol-nimmt unter den zentral wirksamen Analgetika eine Sonderstellung ein, da dieser Wirkstoff eine starke Schmerzhemmung ohne die für Opioide bekannten Nebenwirkungen hervorruft. (J. Pharmacol.

Exptl. Ther. 267,33 (1993)).

2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propan und das entsprechende Methyljodid sind in J. Am. Chem. Soc., 1966,88,5518-5521 als Zwischenprodukt einer y-Eliminierungsreaktion beschrieben. Die analgetische Wirkung von 1,3 Diphenylpropanolderivaten und ß-Phenylpropiophenon- derivaten ist in J. Med. Chem., 1964,7, S 716-721 und Bull. Soc. Chim. Fr., 1963,12,2747-2748 beschrieben, eine weitergehende Untersuchung erfolgte jedoch aufgrund unerwünschter Nebenwirkungen nicht.

Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand in dem zur Verfügung stellen von analgetisch wirksamen Substanzen, die sich zu der Behandlung von starken Schmerzen, insbesondere zu der Behandlung von chronischen und neuropathischen Schmerzen, eignen. Darüber hinaus sollten diese Wirkstoffe möglichst wenig Nebenwirkungen der Opioid-Analgetika wie z. B.

Übelkeit, Erbrechen, Abhängigkeit, Atemdepression, Obstipation aufweisen.

Erfindungsgemäß wird dies durch substituierte 3-Amino-2-benzyl-1-phenyl- propane der allgemeinen Formel I erreicht, wobei diese Verbindungen eine ausgeprägte analgetische Wirkung aufweisen. Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte 3-Amino-2-benzyl-1- phenyl-propanderivate der allgemeinen Formel I, worin R° = H, OH oder eine Einfach-Bindung, R'= H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl-oder einen über eine C, 6-Alkylen- Gruppe gebundenen Aryl-Rest, vorzugsweise = H, einen C1-3-Alkyl- oder einen über eine C, 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest R2 = H, einen Aryl-odereinenübereineC1-6-Alkylen-einen Gruppe gebundenen Aryl-Rest, vorzugsweise = H, einen C, 3-Alkyl-oder einen über eine C, 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest R3 = H, OH, NH2, Halogen, OR', OHR8, CHR9, einen C1-C10-Alkyl-, einen C2-10- Alkenyl-, einen Aryl-oder einen C1-8-Alkylen-Gruppegebundeneneine Aryl-Rest, vorzugsweise = H, F, C1-3-Alkyl-,einenC2-3-Alkenyl-odereinen einen über eine C, 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest oder zusammen mit R° eine Gruppe =O, =CHR"oder =N-OH, vorzugsweise =O, R4-Reste, gleich oder verschieden, = H, OH, CN, OR7, SR7, Halogen, einen C1-C10-Alkyl-, einen PO (OR'°) 3-, einen Aryl-, einen Heterocyclyl-, einen über eine C, 6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-oder Heterocyclyl-Rest, vorzugsweise = H, F, Cl, einen Ca 6-Alkyl-, einen über eine C, 3-Alkylen- Gruppe gebundenen Heterocyclyl-Rest,oder R5-Reste, gleich oder verschieden, = H, OH, CN, OR7, SR7, Halogen, einen C,-, o-Alkyl-, einen PO (OR'°) 3-, einen Aryl-, einen Heterocyclyl-, einen über eine C, 6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-oder Heterocyclyl-Rest, vorzugsweise = H, F, Cl, einen C1-6-Alkyl-, einen über eine C, 3-Alkylen- Gruppe gebundenen Aryl-oder Heterocyclyl-Rest, R6-Reste, gleich oder verschieden, = H, OH, CN, OR, SR7, Halogen, einen PO(OR10)3-,einenAryl-,einenHeterocyclyl-,einenüberC1-10-Alk yl-,einen eine C, 6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-oder Heterocyclyl-Rest, vorzugsweise = H, F, Cl, einen C1-C6-Alkyl-, einen über eine C, 3-Alkylen- Gruppe gebundenen Aryl-oder Heterocyclyl-Rest, R7-Reste, gleich oder verschieden, = einen C,, O-Alkyl-, einen Aryl-oder einen über eine C, 6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest, vorzugsweise einen Ci- 3-Alkyl-oder einen über eine C, 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest, einenC1-10-Alkyl-,einenAryl-odereinenübereineC1-8-Alkylen-G ruppeR8= gebundenen einenC1-3Alkyl-odereinenübereinevorzugsweise C, 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest R9 = OH, Halogen, OR'°, SR'° oder einen C1-10-Alkyl-Rest, vorzugsweise = F, Cl oder einen C, 3-Alkyl-Rest einenC1-10-Alkyl-odereinenC4-8-Cycloalkyl-Rest,vorzugsweisee inenR10= C, 3-Alkyl-Rest R"= einen C1-10-Alkyl-Rest, vorzugsweise einen C,-3-Alkyl-Rest R12-Reste, gleich oder verschieden, = H, einen C1-10-Alkyl-, einen C4-6- Cycloalkyl-, einen Aryl-oder einen über eine C, 6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest, vorzugsweise einen C, 3-Alkyl-Rest bedeuten, und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel I' worin die Reste R° bis R6 und die Reste R4'bis R6'= H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten sowie das entsprechende Methyljodid, worin die Reste R0 und R3 zusammen die Gruppe =O und R', R2, R4 bis R6 und R4'bis R6'= H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid, worin R° und R3 zusammen die Gruppe =O, R die Gruppe OCH3 und R', R2, R4, R5 und R4'bis R6'= H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid, worin R0 und R3 zusammen die Gruppe =O, R6'die Gruppe OCH3 und R', R, R4 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid worin R° und R3 zusammen die Gruppe =0, R6' = Cl und R', R, R4 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, worin R° und R3 zusammen die Gruppe =O, R5' und R6' jeweils die Gruppe OCH3 und R', R2, R4 bis R6 und R4'= H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid, worin R° und R3 zusammen die Gruppe =O, R4, R und R6'jeweils die Gruppe <BR> <BR> <BR> OCH3 bedeuten und R', R1, R5, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils =<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> CH3 bedeuten als Hydrochlorid, worin R° = OH, R3 = H, CH3, unverzweigtes C3H7, unverzweigtes CsH", Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl und R', R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie die entsprechenden Hydrochloride, worin R° = OH, R3 = C2H5 und R', R2, R4 bis R6 und R4'bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid und das entsprechende Methyljodid, worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6 = Cl, R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6' = Cl, R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid worin R° = OH, R3 = Phenyl, R5', R6'= jeweils die Gruppe OCH3, R', R', R bis R6 und R4' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6 die Gruppe OCH3, R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid, worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6' die Gruppe OCH3, R', R2, R4 bis R6, R4' und R5'= H bedeuten sowie die Reste R12 jeweils = CH3, sowie das entsprechende Hydrochlorid und das entsprechende Methyljodid worin R0 = OH, R3 = undR6'jeweilsdieGruppeOCH3,R1,R2,R4,R6 R5, R4' und R5' = H bedeuten sowie die Reste R12 jeweils = CH3, sowie das entsprechende Hydrochlorid, worin R° = OH, R6' = OCH3, R1 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid, worin R°, R', R2, die Reste R4 bis R6, die Reste R4' bis R6' jeweils = H, der Rest R3 = Phenyl sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten sowie das entsprechende Hydrochlorid, worin R', R2, die Reste R4 bis R6, die Reste R4'bis R6'jeweils = H, die Reste R3 und R° zusammen die Gruppe =CHR"sowie der Rest R"und jeweils die Reste R12 = CH3 bedeuten als Hydrochlorid worin R', R2, die Reste R4 bis R6, die Reste R4' bis R6' jeweils = H, die Reste R3 und R° zusammen die Gruppe =N-OH sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten sowie das entsprechende Hydrochlorid und worin R', R2, die Reste R4 bis R6, die Reste R4' bis R6' jeweils = H, die Reste R3 und R° zusammen die Gruppe =O sowie die Reste R12 jeweils = C2H5 bedeuten als Hydrochlorid ausgenommen sind.

Unter Alkyl-Resten werden auch mindestens einfach, vorzugsweise mit Halogen, besonders bevorzugt mit Fluor, substituierte Kohlenwasserstoffe verstanden. Enthalten diese mehr als einen Substituenten, so können diese gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise sind die Alkyl-Reste Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl,1,1- Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2- Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Heptyl, Nonyl oder Decanyl.

Unter Alkenyl-Resten werden auch mindestens einfach, vorzugsweise mit Halogen, besonders bevorzugt mit Fluor, substituierte Kohlenwasserstoffe verstanden, die mindestens eine Doppelbindung aufweisen. Enthält der Alkenyl-Rest mehr als einen Substituenten, so können diese gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise sind die Alkenyl-Reste 2-Propenyl, 2-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl oder 2-Methyl-2-propenyl.

Unter einem Aryl-Rest werden auch mindestens einfach mit einem OH-, einem Halogen-, vorzugsweise F-und/oder Cl-, einem CF3-, einem C, 6-Alkyl-, einem C16-Alkoxy-, einem C, 7-Cycloalkoxy-, einem C37-Cycloalkyl-, einem C26- Alkylen-oder Phenyl-Rest substituierte Phenyle oder Naphtyl-Reste verstanden. Die Phenylreste können auch mit weiteren Ringen kondensiert sein.

Unter einem Heterocyclyl-Rest werden sowoh ! gesättigte, wie auch ungesättigte heterocyclische Verbindungen, bevorzugt 5-7-gliedrige heterocyclische Verbindungen verstanden, die mindestens ein Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, besonders bevorzugt Stickstoff und/oder Sauerstoff enthalten. Vorzugsweise sind die gesättigten Heterocyclen 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,4 Thioxan. Vorzugsweise sind die ungesättigten Heterocyclen Furan, Thiophen, Pyridin, Pyrimidin, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Pyridazin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin oder Chinazotin. Besonders bevorzugt sind folgende substituierte 2-Benzyl-3-dimethylamino-1- phenyl-propanderivate : (E)-RS)-(3RS)-3-Benzyl-4-dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)- butan-2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-3- [1- (1-Benzyl-2-dimethylamino-ethyl)-vinyl]-phenol oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-1- (3-Benzyloxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-3-phenyl-propan-1 -on oder das entsprechende Hydrochlorid <BR> <BR> E- (2RS)- (3RS)-2-Benzyl-1-dimethylamino-3- (3-methoxy-phenyl)-pentan-3-ol- oder das entsprechende Hydrochlorid (3RS)-2-Benzyl-1- (4-chlor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid E- (2RS)- (3RS)-2-Benzyl-3- (3-benzyloxy-phenyl)-1-dimethylamino-pentan-3-ol oder das entsprechende Hydrochlorid E- (2RS)- (3RS)-3- (2-Benzyl-3-dimethylamino-1-hydroxy-propyl)-phenol oder das entsprechende Hydrochlorid <BR> <BR> E- (2RS)- (4RS)-3-Benzyl-2- (3-benzyloxy-phenyl)-4-dimethyl-amino-butan-2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid E-(2RS)- (3RS)-3- (2-Benzyl-3-dimethylamino-1-methyl-1-hydroxy-propyl)- phenol oder das entsprechende Hydrochlorid E- (2RS)- (3RS)-3- (2-Benzyl-3-dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-phenol oder das entsprechende Hydrochlorid (Z/E)- (2RS)-3- (1- (1-Benzyl-2-dimethylamino-ethyl)-propenyl]-phenol oder das entsprechende Hydrochlorid <BR> <BR> (2RS)-3-Dimethylamino-2- (4-methoxy-benzyl)-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1- on oder das entsprechende Hydrochlorid <BR> <BR> Z- (1 RS)- (2RS)-2-Benzyl-1- (4-chlor-phenyl)-3-dimethyl-amino-1- (3-methoxy- phenyl)-propan-1-ol oder das entsprechende Hydrochlorid E- (2RS)- (3RS)-2-Benzyl-3- (4-chlor-phenyl)-1-dimethyl-amino-pentan-3-ol oder das entsprechende Hydrochlorid <BR> <BR> E- (2RS)- (3RS)-3-Benzyl-2- (4-chlor-phenyl)-4-dimethylamino-1-phenyl-butan- 2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid Z-(2RS)- (3RS)-3-Benzyl-2- (4-chlor-phenyl)-4-dimethylamino-1-phenyl-butan- 2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid <BR> <BR> E- (2RS)- (3RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1, 1-bis- (3-methoxy-phenyl)-propan- 1-ol oder das entsprechende Hydrochlorid E- (2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3- (3-methoxy-phenyl)-1-phenyl-hex-5- en-ol oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3-trifluormethyl-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3-hydroxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-2-Benzyl-1- (3, 5-dimethoxy-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-2-Benzyl-1- (2, 5-dimethoxy-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (1RS)- (2RS)-2-Benzyl-1- (3-methoxy-phenyl)-N, N-dimethyl-propan-1,3-diamin oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-2-Benzyl-1- (2, 3-dimethoxy-phenyl)-3-dimethyl-amino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (+)- (R)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (-)- (S)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-2-Benzyl-1- (2,3-dichlor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-2-Benzyl-1-(2, 5-dichlor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (2,3,4-trimethoxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3,4,5-trimethoxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid Z- (2RS)- [2-Benzyl-3- (3-methoxy-phenyl)-pent-3-enyl]-dimethyl-amin oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-2-Benzyl-1-(2, 5-dihydroxy-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid E- (2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3- (3-methoxy-phenyl)-1, 3-diphenyl- propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (2-methoxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-naphthalin-2-yl-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenanthren-3-yl-propan-1-o n oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (2-hydroxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (2-fluor-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3-methylsulfanyl-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid <BR> <BR> (E)- (2RS)- (3RS)- [2-Benzyl-3- (3-methoxy-phenyl)-pentyl]-dimethyl-amin oder das entsprechende Hydrochlorid (Z/E)- (2RS)- (3RS)- [2-Benzyl-3- (3-methoxy-phenyl)-pentyl]-dimethyl-amin oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (2-hydroxy-5-methoxy-phenyl)-propan-1- on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-3- (2-Benzyl-3-dimethylamino-propionyl)-benzonitril oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1,3,3-tris- (3-methoxy-phenyl)-propan-1- on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-2-Benzyl-1-biphenyl-3-yl-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid <BR> <BR> (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1, 3-bis- (3-methoxy-phenyl)-3-phenyl- propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid <BR> <BR> Z- (2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl)-3, 4-diphenyl- butan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid <BR> <BR> (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (6-hydroxy-naphthalin-2-yl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)- (3RS)-3- (2-Benzyl-3-dimethylamino-1-ethyl-propyl)-phenol oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-2-Benzyl-1-biphenyl-2-yl-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl)-3-phenyl-pentan- 1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-2-Benzyl-1- (2-chlor-4-fluor-phenyl)-3-dimetliylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-2-Dimethylaminomethyl-1- [ (1 RS)-3- (1-hydroxy-3-phenyl-propyl)- phenyl]-3-phenyl-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid <BR> <BR> (2RS)-3-Dimethylamino-2- (2-fluor-benzyl)-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-3-Dimethylamino-2- (3-fluor-benzyl)-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-3-Dimethylamino-2- (4-fluor-benzyl)-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3, 3-bis- (3-methoxy-phenyl)-1- naphthalin-2-yl-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid Z- (2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1, 3-diphenyl-pentan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminornethyl-1, 3-diphenyl-3-p-tolyl-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1,3,6-triphenyl-hexan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid E- (2RS)- (3RS)-3-Benzyl-4-dimethylamino-2- (3-methoxy-phenyl)-1-phenyl- butan-2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)- (3RS)-3-Benzyl-4-dimethylamino-1,1,1-trifluoro-2- (3-methoxy-phenyl)- butan-2-ol E-(2RS)- [2-Benzyl-3- (3-methoxy-phenyl)-pent-3-enyl]-dimethyl-amin oder das entsprechende Hydrochlorid (+)- (R)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3-hydroxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-3-Dimethylamino-2- (3-methyl-benzyl)-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1- on oder das entsprechende Hydrochlorid (-)- (S)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3-hydroxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid <BR> <BR> (2RS)-2-Dimethylamino-2- (3-fluor-benzyl)-l- (3-hydroxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid <BR> <BR> (2RS)-3-Dimethylamino-2- (3-methoxy-benzyl)-1- (3-methoxyphenyl)-propan-1- on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (4-methoxy-2, 3-dimethyl-phenyl)-propan- 1-on oder das entsprechende Hydrochlorid <BR> <BR> (2RS)-2- (3-Chloro-benzyl)-3-dimethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1- on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-3-Dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-2-(3-methyl-benzy l)-propan-1- on oder das entsprechende Hydrochlorid (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pr opan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid <BR> <BR> (S)- (-)-3-Dimethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)-2- (3-fluoro-benzyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid <BR> <BR> (R)- (+)-3-Dimethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)-2- (3-fluoro-benzyl)-propan-1- on oder das entsprechende Hydrochlorid (RS)-3-Dimethylamino-1- (3-hydroxy-phenyl)-2- (3-methyl-benzyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (RS)-2-Benzyl-1- (2, 4-dichloro-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid <BR> <BR> (RS)-3-Dimethylamino-2- (4-fluoro-benzyl)-1- (3-hydroxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (RS)-1- (3-Methoxyphenyl)-2-methylaminomethyl-3-m-tolyl-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (RS)-2- (3-Chlorbenzyl)-3-dimethylamino-1- (3-hydroxyphenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (RS)-3- (3, 4-Difluoro-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl)- propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (RS)-3- (3-Fluoro-phenyl)-1- (3-methoxyphenyl)-2-methylaminomethyl-1- propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (RS)-3- (3-Fluoro-phenyl)-1- (3-hydroxyphenyl)-2-methylaminomethyl-propan-1- on oder das entsprechende Hydrochlorid (RS)-1- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl)-2-dimethylaminomethyl-3-phenyl- propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (RS)-2-Dimethylaminomethyl-1- (3-phenoxy-phenyl)-3-phenyl-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (RS)-3- (3, 4-Difluoro-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-1- (3-hydroxy-phenyl)- propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (RS)-2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl)-3- (3- trifluormethylphenyl) propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid (RS)-2-Dimethylaminomethyl-1- (3-hydroxyphenyl)-3- (3- trifluormethylphenyl) propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Z/E- (2RS) (3RS)-1- (4-Chloro-phenyl)-3-dimethylaminomethyl-2- (3-methoxy- phenyl)-4-phenyl-butan-2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid Z/E- (2RS) (3RS)-1- (3-Chloro-phenyl)-3-dimethylaminomethyl-2- (3-methoxy- phenyl)-4-phenyl-butan-2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Z/E- (2RS) (3RS)-1- (2-Chloro-phenyl)-3-dimethylaminomethyl-2- (3-methoxy- phenyl)-4-phenyl-butan-2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Amino-2-benzyl-1-phenyl-propanderivaten der allgemeinen Formel I, in denen R° und R3 zusammen eine Gruppe =0 und R'= H bedeuten, R2 und R4 bis R6 sowie R12 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß man substituierte Aldehyde der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel 111, worin X = Br, Cl oder 1, vorzugsweise Br bedeuten, in Gegenwart von Magnesium in einer Grignard-Reaktion zu Verbindungen der aligemeinen Formel IV umsetzt und nach üblichen Methoden reinigt und isoliert, Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden in Lösung, vorzugsweise in wäßriger oder etherischer Lösung mit einem Oxidationsmittel, vorzugsweise mit anorganischen Salzen, besonders bevorzugt mit Kaliumdichromat oder Natriumhypochlorit zu Verbindungen der allgemeinen Formel V oxidiert Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden dann mit einem Iminiumsalz aus einem Aldehyd und einer Verbindung der allgemeinen Formel NH (R'2) 2 HCI, worin R12 die Bedeutung gemäß der aligemeinen Formel I hat in einer Mannich-Reaktion zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI umsetzt und nach üblichen Methoden gereinigt und als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Amino-2-benzyl-1-phenyl-propanderivaten der allgemeinen Formel I, worin R° = OH und R'= H bedeuten und R2 bis R6 sowie R12 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit einer Organometaliverbindung der allgemeinen Formel R3MX, worin M = Li, Mg oder Zn und X = Cl, Br oder I bedeuten, zu Verbindungen der allgemeinen Formel VII umsetzt Bei der Umsetzung eines ß-Dimethylaminoketons der allgemeinen Formel VI mit einer Organometaliverbindung der aligemeinen Formel R3MX werden bevorzugt tertiäre Alkohole der allgemeinen Formel VII mit einer Konfiguration erhalten, in welcher die Aminogruppe cis, threo (oder Z, E) zu der Hydroxylgruppe angeordnet ist : Die resultierenden tertiären Alkohole der allgemeinen Formel Vil lassen sich durch säulenchromatographische Trennung oder durch Kristallisation ihrer Salze, vorzugsweise der Hydrochloride, diastereomerenrein erhalten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Amino-2-benzyl-1-phenyl-propanderivaten der aligemeinen Formel I, worin R° und R3 zusammen eine Gruppe =CHR11 und R1 = H bedeuten und R2 und R4 bis R6 sowie R12 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß man Verbindungen der aligemeinen Formel VII mit Bromwasserstoff behandelt und die entsprechenden Olefine der aligemeinen Formel VIII als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Amino-2-benzyl-1-phenyl-propanderivaten der attgemeinen Formel I, worin R° = H und R'= H bedeuten, und R2 bis R6 sowie R12 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß man Verbindungen der aligemeinen Formel VIII in Gegenwart eines Palladium/Kohlenstoff Katalysators mit Wasserstoff zu den entsprechenden Alkanen der allgemeinen Formel IX hydriert und diese als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Amino-2-benzyl-1-phenyl-propanderivaten der aligemeinen Formel I, worin R° und R3 zusammen eine Gruppe =O bedeuten und R'w H ist und R, sowie R4 bis R6 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß man substituierte Acetaldehyde der allgemeinen Formel X mit substituierten Benzaldehyden der allgemeinen Formel XI in einer Aldolkondensation zu substituierten 1, 3-Diphenyl-propenonen der allgemeinen Formel XII umsetzt, welche nach den üblichen Methoden gereinigt und isoliert werden.

Diese Verbindungen der allgemeinen Formel XII werden mit Verbindungen, die aus Verbindungen der allgemeinen Formel R1Br mit Magnesium in eine Grignardverbindung und durch eine Transmetallierung mit Kupfer (I)-jodid in die entsprechenden Cuprate überführt worden sind, zu einem Enolat umsetzt, welches man dann in situ mit dem Iminiumsalz aus einem Aldehyd und einer Verbindung der allgemeinen Formel NH (R'2) 2 HCI, worin R12 die Bedeutung gemäß der allgemeinen Formel I hat, umsetzt. Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XIII werden nach üblichen Methoden gereinigt und als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Amino-2-benzyl-1-phenyl-propanderivaten der allgemeinen Formel I, worin R° = OH ist und R' H ist und R2 bis R6 sowie R12 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß man die allgemeinen Verbindungen der Formel XIII mit Verbindungen der aligemeinen Formel R3MX umsetzt, worin M = Li, Mg oder Zn und X = Cl, Br oder I bedeuten, die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XIV werden nach üblichen Methoden gereinigt und als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Amino-2-benzyl-1-phenyl-propanderivaten der aligemeinen Formel I, worin R° und R3 zusammen eine Gruppe =CHR"und R'X H bedeuten und R2 und R4 bis R6 sowie R'2 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, welche dadurch gekennzeichnet sind, daS man Verbindungen der allgemeinen Formel XIV mit Bromwasserstoff behandelt und die entsprechenden Olefine der aligemeinen Formel XV nach üblichen Methoden reinigt und als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.

Ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Amino-2-benzyl-1-phenyl-propanderivaten der allgemeinen Formel 1, worin R° = H ist und R' H ist und R2bis R6 sowie R12 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man Verbindungen der aligemeinen Formel XV in Gegenwart eines Palladium/Kohlenstoff Katalysators mit Wasserstoff zu den entsprechenden Alkanen der aligemeinen Formel XVI hydriert und diese nach üblichen Methoden reinigt und als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der aligemeinen Formel I, worin R4 und/oder R5 und/oder R6 eine OH-Gruppe bedeuten und R° bis R3 sowie R12 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R4 und/oder R5 und/oder R6 eine Methoxygruppe bedeuten und R° bis R3 sowie R12 die in der aligemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Methionin in Methansulfonsäure, insbesondere bei einer Temperatur # 60°C behandelt.

(J. C. S. Perkin 11977,2288-2289) Die Verbindungen der aligemeinen Formel I lassen sich mit physiologisch verträglichen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Ameisensäure,Essigsäure,Oxalsäure,Schwefelsäure,Methan-s ulfonsäure, Mandelsäure,Fumarsäure,Milchsäure,Bernsteinsäure,Weisäu re, Zitronensäure, glutaminsäure und/oder Asparaginsäure, in an sich bekannter Weise in ihre Salze überführen. Vorzugsweise wird die Salzbildung in einem Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, Diisopropylether, Essigsäurealkylester, Aceton und/oder 2-Butanon durchgeführt. Zur Herstellung der Hydrochloride eignet sich darüber hinaus Trimethylchlorsilan in Methylethylketon.

Die erfindungsgemäßen substituierten 3-Amino-2-benzyl-1-phenyl- propanderivate der allgemeinen Formel I sind toxikologisch unbedenklich und stellen daher geeignete pharmazeutische Wirkstoffe dar.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel, die als Wirkstoff wenigstens ein substituiertes 3-Amino-2-benzyl-1-phenyl- propanderivat der allgemeinen Formel I und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren und gegebenenfalls weitere Wirk-und/oder Hilfsstoffe enthalten. Ausgenommen sind Verbindungen der allgemeinen Formel I' worin die Reste R° und R3 zusamrnen die Gruppe =O und R', R2, R4 bis R6 und R4'bis R6'= H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid, worin R° und R3 zusammen die Gruppe =O, R6 die Gruppe OCH3und R', R, R4, R5 und R4'bis R6'= H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid, worin R° und R3 zusammen die Gruppe =O, R6'die Gruppe OCH3 und R', R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten sowie die Reste R12 jeweils = CH3, sowie das entsprechende Hydrochlorid worin R° und R3 zusammen die Gruppe =O, R6' = Cl und R', R2, R4 bis R6 R4' und R5'= H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, worin R° und R3 zusammen die Gruppe =O, R5'und R6'jeweils die Gruppe OCH3 und R', R2, R4 bis R6 und R4'= H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid, worin R° und R3 zusammen die Gruppe =O, R4, R6 und R6' jeweils die Gruppe OCH3 bedeuten und R', R2, R5, R4' und R5' = H sowie die Reste R'2 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid, worin R° = OH, R3 = H, CH3, unverzweigtes C3H7, unverzweigtes C5H11, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl und R', R2, R4 bis R5 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie die entsprechenden Hydrochloride, worin R° = OH, R3 = C2H5 und R', R 2, R4bis R 6und R4'bis R6'= H bedeuten, sowie die Reste R12 jeweils = CH3 sowie das entsprechende Hydrochlorid und das entsprechende Methyljodid, worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6 = Cl, R1, R2, R4, R5 und R4'bis R6'= H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6' = Cl, R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid worin R° = OH, R3 = Phenyl, R5', R6'= jeweils die Gruppe OCH3, R', R2, R4 bis R6 und R4'= H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid worin R° = OH, R'= Pheny !, R'die Gruppe OCH3, R', R2, R4, R5 und R4'bis R6'= H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid, worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6'die Gruppe OCH3, R', R2, R4 bis R6, R4' und R5'= H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid und das entsprechende Methyljodid worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6 und R6' jeweils die Gruppe OCH3, R', R2, R4, R5, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid, worin R0 = OH, R6' = OCH3, R'bis R6, R4'und R5'= H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid worin R°, R', R2, die Reste R4 bis R6, die Reste R4'bis R6' jeweils = H, der Rest R3 = Phenyl sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten sowie das entsprechende Hydrochlorid, worin R', R2, die Reste R4 bis R6, die Reste R4'bis R6' jeweils = H, die Reste R3 und R° zusammen die Gruppe =CHR"sowie der Rest R"und jeweils die Reste R12 = CH3 bedeuten als Hydrochlorid und worin R', R2, die Reste R4 bis R6, die Reste R4'bis R6' jeweils = H, die Reste R3 und R° zusammen die Gruppe =N-OH sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten sowie das entsprechende Hydrochlorid.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von wenigstens einem substituierten 3-Amino-2-benzyl-1-phenyl-propanderivat der allgemeinen Formel I und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Schmerzen, wobei die Verbindungen der allgemeinen I', worin die Reste R° und R3 zusammen die Gruppe =O und R', R2, R4 bis R6 und R4'bis R6'= H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid, worin R° und R3 zusammen die Gruppe =O, R die Gruppe OCH3 und R1, R2, undR4'bisR6'=HsowiedieResteR12jeweils=CH3bedeutenalsR4,R5 Hydrochlorid, worin R0 und dieGruppe=O,R6'dieGruppeOCH3undR1,R2,zusammen R4 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid worin R0 und dieGruppe=0,R6'=ClundR1,R2,R4bisR6,R4,zusammen und R5'= H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, worin R° und R3 zusammen die Gruppe =O, R5'und R6'jeweils die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4 bis R6 und R4' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid, worin R0 und dieGruppe=O,R4,R5undR6'jeweilsdieGruppezusammen OCH3 bedeuten und R', R2, R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid, worin R° = OH, R3 = H, CH3, unverzweigtes C3H7, unvezweigtes C5H11, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl und R', R2, R4 bis R6 und R4' bis R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie die entsprechenden Hydrochloride, worin R° = OH, R3 = C2H5 und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid und das entsprechende Methyljodid, worin R° = OH, R3 = Phenyl, R5 = Cl, R1, R2, R4, R5 und R4'bis R6'= H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6' = Cl, R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid worin R° = OH, R3 = Phenyl, R5', R6'= jeweils die Gruppe OCH3, R', R2, R4 bis R6 und R4'= H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten als Hydrochlorid worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6 die Gruppe OCH3, R', R2, R4, R5 und R4'bis R6'= H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid, worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6'die Gruppe OCH3, R', R2, R4 bis R6, R4' und R5'= H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid und das entsprechende Methyljodid worin R° = OH, R3 = Phenyl, R6 und R6'jeweils die Gruppe OCH3, R', R2, R', R5, R4' und R5' = H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid, worin R° = OH, R6' = OCH3, R'bis R6, R4'und R5'= H sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid worin R°, R', R2, die Reste R4 bis R6, die Reste R4' bis R6' jeweils = H, der Rest R3 = Phenyl sowie die Reste R12 jeweils = CH3 bedeuten sowie das entsprechende Hydrochlorid, und worin R', R2, die Reste R4 bis R6, die Reste R4' bis R6' jeweils = H, die Reste R3 und R° zusammen die Gruppe =CHR"sowie der Rest R"und jeweils die Reste R12 = CH3 bedeuten als Hydrochlorid ausgenommen sind.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von wenigstens einem substituierten 3-Amino-2-benzyl-1-phenyl-propanderivat der allgemeinen Formel I und/oder deren Enantiomere, Diastereornere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Sauren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Harninkontinenz, Entzündungen, Allergien, Depressionen, Drogen-oder Alkoholmißbrauch, Gastritis, Diarrhoe, cardiovaskulären Erkrankungen, Atemwegserkrankungen, Husten, seelischen Erkrankungen oder Epilepsie.

Zur Zubereitung entsprechender pharmazeutischer Formulierungen werden neben mindestens einem substituierten 3-Amino-2-benzyl-1-phenyl- propanderivat der allgemeinen Formel I Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemitte ! eingesetzt.

Die Auswahl der Hilfsstoffe, sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays.

Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der aligemeinen Formel I verzögert freisetzen.

Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Ublicherweise werden 50 bis 500 mg/kg wenigstens eines 3-Amino-2-benzyl-1-phenyl-propanderivates der allgemeinen Formel I appliziert.

Beispiele Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, schränken aber den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.

Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.

Alle Schmelztemperaturen sind unkorrigiert.

Soweit nicht anders angegeben, wurde Petrolether mit dem Siedebereich von 50-70°C, benutzt. Die Angabe Ether bedeutet Diethylether.

Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.

Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.

Die Racemattrennungen wurden auf einer Chiracel OD Säule durchgeführt.

Die Mischungsverhältnisse der Laufmittel für alle chromatographischen Untersuchungen sind in Volumen/Volumen angegeben.

Beispiel 1 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Hydrochlorid 1. Stufe 1-(3-Methoxy-phenyl)-3-phenyl-propan-1-ol 19.1 ml (0.14 mol) 2-Phenylethylbromid wurden in 100 mi Ether gelost und zu einer Suspension von 3.4 g (0.14 mol) Magnesium in 300 ml Ether getropft.

Anschließend wurde eine Stunde bei 40°C nachgerührt und dann auf 0°C abgekühtt. 20.4 g (0.15 mol) 3-Methoxybenzaldehyd in 100 ml Ether wurden unter Eiskühlung zugegeben und die Reaktionslösung wurde über Nacht bei 20°C nachgerührt. Anschließend wurden zu der Reaktionslösung 150 ml einer 20%-igen Ammoniumchloridlösung bei 0°C zugegeben. Die Reaktionslösung wurde dreimal mit jeweils 200 ml Ether extrahiert und die vereinigten Etherextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach der Trocknung erhielt man 28.5 g (98 %) 1- (3- Methoxy-phenyl)-3-phenyl-propan-1-ol als graues Öl.

2. Stufe 1- (3-Methoxy-phenyl)-3-phenyl-propan-1-on Zu einer Lösung von 34 g (0,14 mol) 1- (3-Methoxy-phenyl)-3-phenyl-propan- 1-ol in 500 ml Ether wurden unter Eiskühlung 14,9 g (0.05 mol) Kaliumdichromat in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 10 ml konz.

Schwefelsäure zugegeben und über Nacht bei 20°C. Die wäßrige, grüne Phase wurde abgetrennt und zweimal mit jeweils 100 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel anschließend im Vakuum entfernt. Man erhielt 28.0 g (83%) der Verbindung 1-(3-Methoxy-phenyl)-3-phenyl-propan-1-on als gelbes Öl, welches ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.

3. Stufe <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Hydrochlorid 28 g (0.12 mol) 1- (3-Methoxy-phenyl)-3-phenyl-propan-1-on wurden in 200 ml Acetonitril gelöst und unter Stickstoffatmosphäre mit 11.3 g (0.12 mol) des Iminiumsalzes aus Paraformaldehyd und Dimethylamin-Hydrochlorid versetzt.

Dann wurde der Reaktionsansatz für 1 h auf 60°C erhitzt und anschließend auf 20 °C abgekühit. Das Produkt fällt beim Rühren über Nacht teilweise aus. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit Natriumhydrogencarbonat bis pH 8 versetzt und dreimal mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und der Ether abdestilliert. Das (2RS)-2-Benzyl- 3-dimethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on wurde in 100 ml Methylethylketon gelöst und mit etherischer HCI-Lösung bis pH 1 versetzt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet und man erhielt 2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3-methoxy- phenyl)-propan-1-on-Hydrochlorid in einer Ausbeute von 33.0 g (83%) mit einem Schmelzpunkt von 130°C.

Beispiel 2 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2RS)-1- (3-Benzyloxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-3-phenyl-propan-1 -on-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 60.0 g (0.24 mol) 3-Benzyloxy-benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 48.0 g (53%) über die drei Stufen zu 1- (3-Benzyloxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-3-phenyl-propan-1 - on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 147°C.

Beispiel 3 : <BR> <BR> (3RS)-2-Benzyl-1- (4-chlorphenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on-Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 16.9 g (0.12 mol) 4-Chlorbenzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 12.0 g (47%) zu (3RS)-2- Benzyl-1- (4-chlorphenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 164°C.

Beispiel 4 : <BR> <BR> (2RS)-3-Dimethylamino-2- (4-methoxy-benzyl)-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-<BR> on-Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 2- Phenylethylbromids wurden 30.1 g (0.14 mol) 2- (4-Methoxyphenyl)- ethylbromid eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 10.5 g (29 %) zu (2RS)-3-Dimethylamino-2- (4-methoxy-benzyl)-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1- on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 134°C.

Beispiel5: (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3-trifluormethyl-phenyl)-propan-1-on-<BR> Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 25.0 g (0.14 mol) 3-Trifluormethyl- benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 21.1 g (41 %) zu (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3-trifluoromethyl-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 104°C.

Beispiel 6 : (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3-hydroxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid Die Synthese der Verbindung erfolgte in vier Stufen. Die ersten drei Stufen erfolgten gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1 mit identischem Molverhältnis.

Der vierte Reaktionsschritt war die Spaltung des Methylethers zu der Verbindung (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3-hydroxy-phenyl)-propan-1- on-Hydrochlorid mit Methionin und Methansulfonsäure. Hierzu wurden 10.0 g (0.03 mol) des Methylethers in 3.2 ml (0.033 mol) Methansulfonsäure gelost und mit 4.5 g (0.6 mol) Methionin für 2 Stunden auf 75°C erhitzt. Anschließend wurde der Reaktionsansatz auf Raumtemperatur abgekühit, über Nacht gerührt, die Methansulfonsäure im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographischmit Ethanol gereinigt. Die Ausbeute betrug 0.8 g (2.4 mmol, 8%) (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3-hydroxy-phenyl)- propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 169°C.

Beispiel 7 : (2RS)-2-Benzyl-1-(3,5-dimethoxy-phenyl)-3-dimethylamino-prop an-1-on- Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 5.0 g (0.03 mol) 3, 5-Dimethoxy-benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 1.3 g (12 %) zu (2RS)-2- Benzyl-1-(3, 5-dimethoxy-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 151°C.

Beispiel 8 : (2RS)-2-Benzyl-1-(2,5-dimethoxy-phenyl)-3-dimethylamino-prop an-1-on- Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 12.5 g (0.075 mol) 2,5-Dimethoxy- benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 4.3 g (15 %) zu (2RS)-2-Benzyl-1-(2, 5-dimethoxy-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on- Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 149°C.

Beispiel 9 : (2RS)-2-Benzyl-1-(2,3-dimethoxy-phenyl)-3-dimethylamino-prop an-1-on- Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 12.5 g (0.075 mol) 2,3-Dimethoxy- benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 3.5 g (14 %) zu 2-Benzyl-1-(2, 3-dimethoxy-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on- Hydrochlorid. Die Verbindung ist hygroskopisch.

Beispiel 10 : (+)- (R)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1 mit identischem Molverhältnis. Anschließend wurde das so erhaltene Racemat durch Chromatographie auf einer Chiracel OD Saute mit Ethanol, Essigsäureethylester und gesättigter wäßriger Ammoniaklösung im Verhältnis von 1/1/0.05 in die Enantiornere aufgetrennt und (+)- (R)-2-Benzyl-3- dimethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on-Hydrochlorid erhalten.

Beispiel 11 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (-)- (S)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1 mit identischem Molverhältnis. Anschließend wurde das so erhaltene Racemat durch Chromatographie auf einer Chiracel OD Saute mit Ethanol, Essigsäureethylester und gesättigter wäßriger Ammoniaklösung im Verhältnis von 1/1/0.05 in die Enantiomere aufgetrennt und (-)- (S)-2-Benzyl-3- dimethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on-Hydrochlorid erhalten.

Beispiel 12 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2RS)-2-Benzyl-1-(2, 3-dichlor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 10.0 g (0.056 mol) 2,3-Dichlor-benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 0.17 g (1 %) zu (2RS)-2- Benzyl-1- (2, 3-dichlor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmeizpunkt von 114°C.

Beispiel 13 : (2RS)-2-Benzyl-1-(2,5-dichlor-phenyl)-3-dimethylamino-propan -1-on- Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 5. 0g (0.028 mol) 2,5-Dichlor-benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 1.4g (14 %) zu (2RS)-2- Benzyl-1-(2, 4-dichlor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on-Hydrochlorid(2 , 4-dichlor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 140°C.

Beispiel14: (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (2, 3, 4-trirnethoxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 10.0 g (0.05 mol) 2,3,4-Trimethoxy- benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 6.2 g (26 %) zu (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (2, 3, 4-trimethoxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 141 °C.

Beispiel15: (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3,4,5-trimethoxy-phenyl)-propan-1-on-<BR> Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 10.0 g (0.05 mol) 3,4,5-Trimethoxy- benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 14.5 g (60 %) zu (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3,4,5-trimethoxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 125 °C.

Beispiel 16 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2RS)-2-Benzyl-1-(2, 5-dihydroxy-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 6. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehyds wurden 12.5 g (0.075 mol) 2,5-Dimethoxy-benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation, Mannich- Reaktion und Etherspaltung führten in einer Gesamtausbeute von 0.6 g (2 %) zu (2RS)-2-Benzyl-1-(2, 5-dihydroxy-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on- Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 177 °C.

Beispiel 17 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (2-methoxy-phenyl)-propan-1-on-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 50.0 g (0.37 mol) 2-Methoxy-benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 4.7 g (3 %) zu (2RS)-2-Benzyl- 3-dimethylamino-1-(2-methoxy-phenyl)-propan-1-on-Hydrochlori d(2-methoxy-phenyl)-propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 159 °C.

Beispiel 18 : (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-naphthalin-2-yl-propan-1-on -Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehyds wurden 10.0 g (0.064 mot) Naphthalin-2-carbaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 3.7 g (15 %) zu (2RS)-2- Benzyl-3-dimethylamino-1-naphthalin-2-yl-propan-1-on-Hydroch lorid mit einem Schmelzpunkt von 135.3 °C.

Beispiel 19 : (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenanthren-3-yl-propan-1-o n- Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehyds wurden 5.0 g (0.024 mol) Phenanthren-2-carbaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 1.4 g (14 %) zu (2RS)-2- Benzyl-3-dimethylamino-1-phenanthren-3-yl-propan-1-on-Hydroc hlorid rnit einem Schmelzpunkt von 138,7°C. <BR> <BR> <P>Beispiel 20 :<BR> <BR> (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (2-hydroxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 6. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehyds wurde 2-Methoxy-benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation, Mannich-Reaktion und Etherspaltung führten in einer Gesamtausbeute von 2.0 g (2 %) zu (2RS)-2- Benzyl-3-dimethylamino-1-(2-hydroxy-phenyl)-propan-1-on-Hydr ochlorid mit einem Schmelzpunkt von 123°C. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P> Beispiel 21 :<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (2-fluor-phenyl)-propan-1-on-Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehyds wurden 25.0 g (0.2 mol) 2-Fluor-benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 0.37 g (1%) zu 2-Benzyl-3- dimethylamino-1- (2-fluor-phenyl)-propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 127°C.

Beispiel 22 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3-methylsulfanyl-phenyl)-propan-1-on-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Als Edukte wurden 5.0 g (0.025 mol) 3-Bromthioanisol und 6.7 g (0.025 mol) 3- Phenylpropionaldehyd verwendet. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 0.4 g (6%) zu (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3-rnethylsulfanyl-phenyl)-propan- 1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 118°C.

Beispiel 23 : (2RS)-3-Dimethylamino-2-(3-methyl-benzyl)-1-(3-methoxy-pheny l)-propan-1- on-Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 2- Phenylethylbromids wurden 5.2 g (0.026 mol) 1- (2-Brom-ethyl)-3- Methylbenzol eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 21 mg (0,3 %) zu <BR> <BR> <BR> (2RS)-3-Dimethylamino-2-(3-methyl-benzyl)-1-(3-methoxy-pheny l)-propan-1- on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 130.6 °C.

Beispiel 24 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (2-hydroxy-5-methoxy-phenyl)-propan-1- on-Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 8 mit anschließender Etherspaltung gemäß Beispiel 6. Es wurden 1.5 g (6 %) (2RS)-2-Benzyl-3- dimethylamino-1-(2-hydroxy-5-methoxy-phenyl)-propan-1-on-Hyd rochloridmit einem Schmelzpunkt von 90°C erhalten.

Beispiel 25 : (2RS)-3-Dimethylamino-2-(3-methoxy-benzyl)-1-(3-methoxypheny l)-propan-1- on-Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 2- Phenylethylbromids wurden 15.3 g (0.07 mol) 1-(2-Brorn-ethyl)-3- Methoxybenzol eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 2.3 g (5 %) zu <BR> <BR> <BR> (2RS)-3-Dimethylamino-2- (3-methoxy-benzyl)-1- (3-methoxyphenyl)-propan-1-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> on-Hydrochlorid.

Beispiel26: (2RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-propionyl)-benzonitril-Hyd rochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 3.0 g (0.038 mol) 3-Cyano-carbaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 1.3 g (10 %) zu (2RS)-3- (2- Benzyl-3-dimethylamino-propionyl)-benzonitril-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 154°C.

Beispiel 27 : <BR> <BR> (2RS)-2-Benzyl-1-biphenyl-3-yl-3-dimethylamino-propan-1-on-H ydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Dabei wurden 5.0 g (0.021) 3-Bromobiphenyl und 2.8 g (0.021 mol) 3-Phenylpropionaldhyd verwendet. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 0.7 g (8 %) zu 2-Benzyl-1- biphenyl-3-yl-3-dimethylamino-propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 162°C. <BR> <BR> <P>Beispiel 28 :<BR> <BR> (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-propan-1-on- Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 25.0 g (0.134 mol) 6-Methoxy-naphthalin-2- carbaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 4,3 g (8 %) zu (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (6-methoxy-naphthalin-2-yl)-propan-1-on- Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 88-95 °C.

Beispiel 29 : (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (6-hydroxy-naphthalin-2-yl)-propan-1-on-<BR> Hydrochlorid Die Darstellung erfolgte durch Etherspaltung aus (2RS)-2-Benzyl-3- dimethylamino-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-propan-1-on-Hydr ochlorid(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-propan-1-on-Hydrochlorid aus Beispiel 28 gemäß Beispiel 6. Die Synthese führte in einer Ausbeute von 9,5 g (40%) zu (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (6-hydroxy-naphthalin-2-yl)- propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 180-182 °C.

Beispiel 30 : <BR> <BR> (2RS)-2-Benzyl-1-biphenyl-2-yl-3-dimethylamino-propan-1-on-H ydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Dabei wurde 5.0 g (0.021 mol) 2-Bromobiphenyl mit 2.8 g (0.021 mol) 3-Phenylpropionaldehyd umgesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 2.8 g (35 %) zu (2RS)-2- Benzyl-1-biphenyl-2-yl-3-dimethylamino-propan-1-on-Hydrochlo rid mit einem Schmelzpunkt von 134-134,8 °C.

Beispiel 31 : <BR> <BR> (2RS)-2-Benzyl-1- (2-chlor-4-fluor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on-<BR& gt; Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehyds wurden 5.0 g (0.03 mol) 2-Chlor-4-Fluor-Benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 2,6 g (24%) zu (2RS)-2- Benzyl-1-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-o n-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 150.3°C.

Beispiel 32 : (2RS)- (2-Dimethylaminomethyl-1- [ (l RS)-3- (l-hydroxy-3-phenyl-propyl)- phenyl]-3-phenyl-propan-1-on-Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 10.0 g (0.075 mol) Benzol-1, 3-dicarbaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 2.0 g (6 %) zu (2RS)- (2- Dimethylaminomethyl-1- [ ( 1 RS)-3- (1-hydroxy-3-phenyl-propyl)-phenyl]-3- phenyl-propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 135 °C.

Beispiel 33 : (+)- (R)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3-hydroxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß Beispiel 1. Anschließend erfolgte eine Etherspaltung gemäß Beispiel 6, sowie eine säulenchromatographische Racemattrennung mit Ethanol als Eluent. Sie führte in einer Gesamtausbeute von 20 mg (0.5%) zu (+)- (R)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3-hydroxy-phenyl)- propan-1-on-Hydrochlorid.

Beispiel 34 : <BR> <BR> (-)- (S)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3-hydroxy-phenyl)-propan-1-on-<BR> Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anschließend erfolgte eine Etherspaltung gemäß Beispiel 6, sowie eine säulenchromatographische Racemattrennung mit Ethanol als Eluent. Sie führte in einer Gesamtausbeute von 20 mg (0.5%) zu (-)- (S)-2-Benzyl-3- dimethylamino-1- (3-hydroxy-phenyl)-propan-1-on-Hydrochlorid.

Beispiel 35 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2RS)-3-Dimethylamino-2- (2-fluor-benzyl)-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 2- Phenylethylbromids wurden 5.0 g (0,025 mol) 1- (2-Brom-ethyl)-2-fluor-benzol eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 0.6 g (7 %) zu (2RS)-3- Dimethylamino-2- (2-fluor-benzyl)-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 111 °C.

Beispiel 36 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2RS)-3-Dimethylamino-2- (3-fluor-benzyl)-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 2- Phenylethylbromids wurden 5.0 g (0.025 mol) 1- (2-Brom-ethyl)-3-fluor-benzol eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 0.2 g (1 %) zu (2RS)-3- Dimethylamino-2- (3-fluor-benzyl)-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 141 °C.

Beispiel 37 : <BR> <BR> <BR> (2RS)-3-Dimethylamino-2- (4-fluor-benzyl)-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 2- Phenylethylbromids wurden 5.0 g (0.025 mol) 1- (2-Brom-ethyl)-4-fluor-benzol eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 0.6 g (7 %) zu (2RS)-3- Dimethylamino-2- (4-fluor-benzyl)-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 138 °C.

Beispiel 38 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Z- (2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1, 3-diphenyl-pentan-l-on-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Hydrochlorid Die Synthese der Verbindung erfolgte nicht gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Zuerst erfolgte eine Aldolkondensation aus Benzaldehyd und Acetophenon in äquimolaren Mengen zum 1,3-Diphenyl-propenon : Diese Verbindung wird zunächst mit einer äquimolaren Menge des Cuprats des Ethylbromids in einer 1,4-Addition zum entsprechenden Enolat umgesetzt.

Die kupferorganische Verbindung wird in situ aus der Grignardverbindung aus Ethylbromid und Magnesium durch Transmetallierung mit Kupfer-l-jodid erzeugt.

Dieses Enolat wird in situ weiter umgesetzt. Es wird mit einer aquimolaren Menge des Eschenmosersalzes zur Reaktion gebracht, über Nacht bei 20°C gerührt und anschließend im wässrigen Medium aufgerabeitet. Die wäßrige Phase wird alkalisch gestellt und das Produkt mit Ether extrahiert. Z- (2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1, 3-diphenyl-pentan-1-on-Hydrochlorid wurde dann durch Zugabe von Trimethylsilylchlorid zu der freien Base in Methylethylketon gefällt Es wurden 2.6 g (71 %) Z- (2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1, 3-diphenyl- pentan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 177°C erhalten. Es wurde ausschließlich das Z- (erythro)-Diastereomer gebildet.

Beispiel 39 : <BR> <BR> E- (2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3- (3-methoxy-phenyl)-1, 3-diphenyl-<BR> propan-1-on-Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 38. Anstelle des Ethylbromids wurde 3-Bromanisol als Komponente der Cuprataddition eingesetzt. Die Synthese führte in einer Gesamtausbeute von 7.5 g (48 %) zu E-(2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3- (3-methoxy-phenyl)-1, 3-diphenyl- propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 192 °C. Es wurde ausschließlich das E- (threo)-Diastereomer gebildet.

Beispiel 40 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1,3,3-tris- (3-methoxy-phenyl)-propan-1- on-Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 38. In der Aldolkondensation wurden 3-Methoxy-acetophenon und 3-Methoxy- benzaldehyd in äquimolaren Mengen eingesetzt. Das Chalconderivat wurde mit 3-Bromanisol in der Cuprataddition umgesetzt. Anschließend erfolgte die Umsetzung mit dem Eschenmosersalz. Die Synthese führte in einer Gesamtausbeute von 0.3 g (2%) zu (2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl- 1,3,3-tris- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 165.1 °C.

Beispiel 41 : (2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1, 3-bis- (3-methoxy-phenyl)-3-phenyl- propan-1-on-Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 38. In der Aldolkondensation wurden 3-Methoxy-acetophenon und 3-Methoxy- benzaldehyd in äquimolaren Mengen eingesetzt. Das entsprechende Chalconderivat wurde mit Brombenzol in der Cuprataddition umgesetzt.

Anschließend erfolgt die Umsetzung mit dem Eschenmosersalz. Die Synthese führt in einer Gesamtausbeute von 4.5 g (17%) über die drei Stufen zu der Verbindung (2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1, 3-bis- (3-methoxy- phenyl)-3-phenyl-propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 139.1°C.

Beispiel 42 : (2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1, 3-diphenyl-3-p-tolyl-propan-1-on- Hydrochlorid / Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 38. Das Chalconderivat wurde mit 4-Bromtoluol umgesetzt. Anschließend wurde das Eschenmosersalz in äquimolarer Menge zugegeben. Die Ausbeute an (2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1,3-diphenyl-3-p-tolyl-propan-1- on- Hydrochlorid betrug 0,7g (41 %).

Beispiel43: <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (Z)- (2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl)-3, 4-diphenyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> butan-1-on-Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 38. In der Aldolkondensation wurden 3-Methoxy-acetophenon und Benzaldehyd in äquimolaren Mengen eingesetzt. Das Chalconderivat wurde mit Benzylchlorid umgesetzt. Die Ausbeute an (Z)- (2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1- (3- methoxy-phenyl)-3, 4-diphenyl-butan-1-on-Hydrochlorid betrug 0,8 g (33%) mit einem Schmelzpunkt von 81.5°C. Es wurde ausschließlich das Z- (erythro)- Diastereomer gebildet.

Beispiel44: (2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1,3,6-triphenyl-hexan-1-on-Hydro chlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 38. Das Chalconderivat wurde mit 1-Brom-3-Phenyl-propan umgesetzt. Anschließend wurde das Eschenmosersalz in äquimolarer Menge zugegeben. Die Ausbeute an (2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1,3,6-triphenyl-hexan-1-on- Hydrochlorid betrug 0,9 g (44%).

Beispiel 45 : (2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-3-phe nyl-pentan- 1-on-Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 38. In der Aldolkondensation wurden 3-Methoxy-acetophenon und Benzaldehyd in äquimolaren Mengen eingesetzt. Das Chalconderivat wurde mit Ethylbromid in der Cuprataddition umgesetzt. Anschließend erfolgte die Umsetzung mit Eschenmosersalz. Die Synthese führte in einer Gesamtausbeute von 0.8 g (7 %) zu (2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl)-3-phenyl- pentan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 89.5 °C.

Beispiel 46 : (2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3, 3-bis- (3-methoxy-phenyl)-1- naphthalin-2-yl-propan-1-on-Hydrochlorid Die Synthese erfolgt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 38. In der Aldolkondensation wurden 1-Naphthalin-2-yl-ethanon und 3-Methoxy- benzaldehyd in äquimolaren Mengen eingesetzt. Das Chalconderivat wurde mit m-Bromanisol in der Cuprataddition umgesetzt. Anschließend erfolgte die Umsetzung mit einer äquimolaren Menge Eschenmosersalz. Die Synthese führte in einer Gesamtausbeute von 10.3 g (65 %) über die drei Stufen zu (2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3, 3-bis- (3-methoxy-phenyl)-1- naphthalin-2-yl-propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 192.8 °C.

Beispiel 47 : E- (2RS)- (3RS)-3-Benzyl-4-dimethylamino-2- (3-methoxy-phenyl)-butan-2-ol.- Hydrochlorid Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anschließend erfolgte die Umsetzung von 10 g (0.03 mol) 2-Benzyl-3- dimethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on mit 10 g (0.069 mol) Methylmagnesiumjodid zu E- (2RS)- (3RS)-3-Benzyl-4-dimethylamino-2- (3- methoxy-phenyl)-butan-2-ol. Das Grignard-Reagenz wurde aus Methyljodid und Magnesium in 200 ml Ether erzeugt, auf 0°C abgekühtt und das Keton 2- Benzyl-3-dimethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on, gel6st in 200 ml Ether, innerhalb von 30 min zugetropft. Anschließend wurde über Nacht bei 20 °C gerührt, überschüssiges Grignard-Reagenz mit 20% iger Ammoniumchloridlösung zersetzt und mit 900 ml Ether extrahiert. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand in Methylethylketon gelöst und mit Trimethylsilylchlorid im Überschuß versetzt. Bei der Zugabe von Ether bildete sich ein weißer Niederschlag, der abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet wurde. Die Synthese führte in einer Ausbeute von 8.4 g (80 %) zu E- (2RS)- (3RS)-3-Benzyl-4-dimethylamino-2- (3-methoxy-phenyl)-butan-2- ol-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 186 °C.

Beispiel 48 : E-(2RS)-(3RS)-2-Benzyl-1-dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)- pentan-3-ol- Hydrochlorid Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anschließend wurde die Verbindung 2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3- methoxy-phenyl)-propan-1-on mit Ethylmagnesiumbromid umgesetzt Das Grignard-Reagenz wurde in diesem Beispiel aus 1,2 g (11 mmol) Ethylbromid in 50 ml Ether mit 0.27 g (11 mmol) Magnesium generiert und mit 2,5 g (7.5 mmol) 2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on bei 0°C umgesetzt. Die Ausbeute an E- (2RS)- (3RS)-2-Benzyl-1-dimethylamino-3- (3- methoxy-phenyl)-pentan-3-ol-Hydrochlorid betrug 1.87 g (71 %), der Schmelzpunkt 186.0 °C.

Beispiel 49 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> E- (2RS)- (3RS)-3-Benzyl-4-dimethylamino-2- (3-methoxy-phenyl)-1-phenyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> butan-2-ol-Hydrochlorid Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anschließend wurde die Verbindung 2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3- methoxy-phenyl)-propan-1-on mit Benzylmagnesiumbromid umgesetzt. Das Grignard-Reagenz wurde aus 1.5 g (8.75 mmol) Benzylbromid in 50 ml Ether mit 0.21 g (8.75 mmol) Magnesium generiert und mit 2,5 g (7.5 mmol) 2- Benzyl-3-dimethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on bei 0°C umgesetzt. Die Ausbeute an E- (2RS)- (3RS)-3-Benzyl-4-dimethylamino-2- (3- methoxy-phenyl)-1-phenyl-butan-2-ol-Hydrochlorid 0.94 g (29%) mit einem Schmelzpunkt von 208.7 °C.

Beispiel 50 : Z-(1RS)-(2RS)-2-Benzyl-1-(4-chlor-phenyl)-3-dimethyl-amino-1 -(3-methoxy- phenyl)-propan-1-ol-Hydrochlorid Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 3. Anschließend wurde die Verbindung (3RS)-2-Benzyl-1-(4-chlorphenyl)-3- dimethylamino-propan-1-on mit m-Anisolmagnesiumbromid umgesetzt. Das Grignard-Reagenz wurde aus 3.7 g (20 mrnol) m-Bromanisol in 5 ml Tetrahydrofuran (THF) mit 0.5 g (20 mmol) Magnesium generiert und mit 5 g (15 mmol) 2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on in 10 ml (THF) bei 0°C umgesetzt. Die Ausbeute an Z- (1 RS)- (2RS)-2-Benzyl-1- (4- chlor-phenyl)-3-dimethyl-amino-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-ol- Hydrochlorid betrug 2.5 g (41%) mit einem Schmelzpunkt von 145 °C.

Beispiel 51 : E- (2RS)- (3RS)-2-Benzyl-3- (4-chlor-phenyl)-1-dimethyl-amino-pentan-3-ol- Hydrochlorid Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 3. Anschließend wurde die Verbindung (3RS)-2-Benzyl-1- (4-chlorphenyl)-3- dimethylamino-propan-1-on mit Ethylmagnesiumbromid umgesetzt Das Grignard-Reagenz wird aus 1.5 g (20 mmol) Ethylbromid in 10 ml Ether mit 0.5 g (20 mmol) Magnesium generiert und mit 5 g (15 mmol) (3RS)-2-Benzyl-1- (4- chlorphenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on in 10 ml Ether bei 0°C umgesetzt.

Die Ausbeute an E- (2RS)- (3RS)-2-Benzyl-3- (4-chlor-phenyl)-1-dimethyl- amino-pentan-3-ol-Hydrochlorid betrug 3.5 g (53%) mit einem Schmelzpunkt von 237 °C.

Beispiel 52 : E- (2RS)- (4RS)-3-Benzyl-2- (3-benzyloxy-phenyl)-4-dimethyl-amino-butan-2-ol- Hydrochlorid Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 2. Anschließend wurde die Verbindung 1- (3-Benzyloxy-phenyl)-2- dimethylaminomethyl-3-phenyl-propan-1-on mit Methylmagnesiumjodid umgesetzt. Das Grignard-Reagenz wurde aus 3.2 g (22.5 mmol) Methyljodid in 50 ml Ether mit 0.45 g (20 mmol) Magnesium generiert und mit 5 g (12.2 mmol) 1- (3-Benzyloxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-3-phenyl-propan-1 -on in 100 ml Ether bei 0°C umgesetzt. Die Ausbeute betrug 4.2 g (81 %) mit einem Schmelzpunkt von 215 °C.

Beispiel 53 : <BR> <BR> E- (2RS)-3 (RS)-2-Benzyl-3- (3-benzyloxy-phenyl)-1-dimethyl-amino-pentan-3- ol-Hydrochlorid Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 2. Anschließend wurde die Verbindung 1- (3-Benzyloxy-phenyl)-2- dimethylaminomethyl-3-phenyl-propan-1-on mit Ethylmagnesiunbromid umgesetzt. Das Grignard-Reagenz wurde aus 1.5 g (14.0 mmol) Ethylbromid in 50 ml Ether mit 0.27 g (11.0 mmol) Magnesium generiert und mit 2.5 g (7.5 mmol) 1- (3-Benzyloxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-3-phenyl-propan-1 -on in 100 ml Ether bei 0°C umgesetzt. Die Ausbeute an E- (2RS)-3 (RS)-2-Benzyl- 3- (3-benzyloxy-phenyl)-1-dimethyl-amino-pentan-3-ol-Hydrochlor id betrug1.8 g (60%) mit einem Schmelzpunkt von 233 °C. <BR> <BR> <P>Beispiel 54 :<BR> <BR> E- (2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3- (3-methoxy-phenyl)-1-phenyl-hex-5- en-3-ol-Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 47. Das Grignard- Reagenz wurde aus 2.3 g (19.0 mmol) Allylbromid in 50 ml Ether mit 0.41 g (18.0 mmol) Magnesium generiert und mit 5 g (15.0 mmol) 2-Benzyl-3- dimethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on bei 0°C umgesetzt. Die Ausbeute an E- (2RS)- (3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3- (3-methoxy-phenyl)-1- phenyl-hex-5-en-3-ol-Hydrochlorid betrug 0.6 g (9%) mit einem Schmelzpunkt von 140-145 °C.

Beispiel 55 : E- (2RS)- (3RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1, 1-bis- (3-methoxy-phenyl)-propan- 1-ol-Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 47. Das Grignard- Reagenz wurde aus 6.2 g (34 mmol) 3-Bromanisol in 100 ml Tetrahydrofuran mit 0.5 g (20 mmol) Magnesium generiert und mit 5 g (15 mmol) 2-Benzyl-3- dimethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on bei 0°C umgesetzt. Die Ausbeute an E-(1RS)-(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1,1-bis-(3-methoxy- phenyl)-propan-1-ol-Hydrochlorid betrug 4.6 g (71 %) mit einem Schmelzpunkt von 177-179 °C.

Beispiel 56 : <BR> <BR> (2RS)- (3RS)-3-Benzyl-4-dimethylamino-1, 1, 1-trifluoro-2- (3-methoxy-phenyl)- butan-2-ol Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift für Beispiel 1.2.0 g 2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on wurden bei-10°C mit 0.97 g (6.8 mmol) Trifluormethyl-trimethylsilan in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt und eine Stunde gerührt. Dann wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Die Ausbeute an (2RS)-(3RS)-3-Benzyl-4- dimethylamino-1,1,1-trifluoro-2- (3-methoxy-phenyl)-butan-2-ol beträgt 1 2 g (3 mmol, 44 %) als freie Base.

Beispiel57: E- (2RS)- (3RS)-3- (2-Benzyl-3-dimethylamino-1-hydroxy-propyl)-phenol- Hydrochlorid Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift für Beispiel 1. Anschließend wurden 2.2 g (5.8 mmol) 2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3- benzyloxy-phenyl)-propan-1-on in Gegenwart von 0.2 g Pd/C (10%) mit Wasserstoff bei einem Druck von 1 bar in Ethanol 24 h hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel i. V. entfernt. Es wurden 0.9 g (30%) E- (1RS)- (2RS)-3- (2-Benzyl-3-dimethylamino-1-hydroxy- propyl)-phenol-Hydrochlorid nach der Fallung mit HCI mit einem Schmelzpunkt von 108 °C isoliert.

Beispiel 58 : E-(2RS)-(3RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1-hydroxy-1-methyl -propyl)- phenol-Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift für Beispiel 52 mit anschließender Etherspaltung mit Wasserstoff gemäß Beispiel 57. Die Ausbeute an E- (2RS)- (3RS)-3- (2-Benzyl-3-dimethylamino-1-hydroxy-1-methyl-propyl)-phenol- Hydrochlorid betrug 1.2 g (44%) mit einem Schmelzpunkt von 196°C.

Beispiel 59 : <BR> <BR> E- (2RS)-3 (RS)-3- (2-Benzyl-3-dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-<BR&g t; phenol-Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift für Beispiel 53 mit anschließender Etherspaltung mit Wasserstoff gemäß Beispiel 57. Die Ausbeute von E- (2RS)- 3(RS)-3- (2-Benzyl-3-dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-phenol- Hydrochlorid betrug 1.2 g (44%) mit einem Schmelzpunkt von 158.7°C.

Beispiel 60 : (E)- (2RS)- (3RS)-3-Benzyl-2- (4-chloro-phenyl)-4-dimethylamino-1-phenyl- butan-2-ol-Hydrochlorid Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift für Beispiel 3.2.6 g (3RS)-2-Benzyl-1- (4-chlorphenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on- Hydrochlorid wurden bei 10°C zu einer Lösung von 0.5 g (0.02 mol) Magnesium und 2.3 ml (0.02 mmol) Benzylchlorid in 40 ml Ether gegeben.

Dann wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt.

Die Aufarbeitung erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Die Ausbeute an (E)- (2RS)- (3RS)-3-Benzyl-2- (4-chloro-phenyl)-4-dimethylamino-1-phenyl- butan-2-ol-Hydrochlorid 0.52 g (12%) mit einem Schmelzpunkt von 226.8°C.

Beispiel 61 : (Z)- (2RS)- (3RS)-3-Benzyl-2- (4-chloro-phenyl)-4-dimethylamino-1-phenyl- butan-2-ol-Hydrochlorid Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift für Beispiel 3.2.6 g (3RS)-2-Benzyl-1- (4-chlorphenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on- Hydrochlorid wurden bei 10°C zu einer Lösung aus 0.5 g (0.02 mol) Magnesium und 2.3 ml (0.02 mmol) Benzylchlorid in 40 ml Ether gegeben.

Dann wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt.

Die Aufarbeitung erfolgt gemäß Beispiel 1. Die Ausbeute an (Z)- (2RS)- (3RS)- 3-Benzyl-2- (4-chloro-phenyl)-4-dimethylamino-1-phenyl-butan-2-ol- Hydrochlorid betrug 0.2 g (5%) mit einem Schmelzpunkt von 266. 1°C.

Beispiel62: (2RS)-3-[1-(1-Benzyl-2-dimethylamino-ethyl)-vinyl]-phenol-Hy drochlorid Die Synthese erfolgte bis zum vierten Schritt gemäß der Vorschrift für Beispiel 47. Anschließend wurden 0.5 g (1.6 mmol) E- (2RS)- (3RS)-3-Benzyl-4- dimethylamino-2- (3-methoxy-phenyl)-butan-2-ol mit 15 ml 33% HBr/Eisessiglösung bei 20 °C für 3 Tage gerührt. Anschließend wurden das Lösungsmittel und überschüssiges HBr im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 25 ml Ethylmethylketon aufgenommen und für 6.5 h auf 70°C erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Methylethylketon aufgenommen und die freie Base als Hydrochlorid mit Trimethylsilylchorid gefallt. Die Ausbeute an (2RS)-3- [1- (1-Benzyl-2- dimethylamino-ethyl)-vinyl]-phenol-Hydrochlorid betrug 0.19 g (38%).

Beispiel 63 : <BR> <BR> Z/E- (2RS)-3- [l- (l-Benzyl-2-dimethylamino-ethyl)-propenyl]-phenol-<BR> Hydrochlorid Die Synthese erfolgte bis zum vierten Schritt gemäß der Vorschrift für Beispiel 48. Anschließend wurden 1.0 g (2.75 mmol) E- (2RS)- (3RS)-2-Benzyl-1- dimethylamino-3- (3-methoxy-phenyl)-pentan-3-ol als Hydrochlorid mit 10 ml 33% HBr/Eisessiglösung für 24 Stunden bei 20 °C gerührt. Anschließend wurden das Lösungsmittel und überschüssiges HBr im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 25 ml Ethylmethylketon aufgenommen und für 2 h auf 70°C erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in Methylethylketon aufgenommen und die freie Base als Hydrochlorid mit Trimethylsilylchorid gefällt. Die Ausbeute an Z/E- (2RS)-3- [1- (1-Benzyl-2- dimethylamino-ethyl)-propenyl]-phenol-Hydrochlorid betrug 0.09 g (10%).

Beispiel 64 : E-(2RS)- [2-Benzyl-3- (3-methoxy-phenyl)-pent-3-enyl]-dimethyl-amin- Hydrochlorid Die Synthese erfolgte bis zum vierten Schritt gemäß der Vorschrift für Beispiel 48. Anschließend wurden 5.2 g (14.3 mmol) E- (2RS)- (3RS)-2-Benzyl-1- dimethylamino-3- (3-methoxy-phenyl)-pentan-3-ol-Hydrochlorid mit 7.5 mi Thionylchlorid für 5 h bei 20 °C gerührt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 75 ml Ether aufgenommen. Der entstandene Niederschlag wurde mit Ether gewaschen. Die Ausbeute betrug 4.3 g (78%). 3.6 g (9.4 mmol) des entstandenen Chorids wurden in Gegenwart von 0.36 g 10% Pd/C mit Wasserstoff bei einem Druck von 2 bar hydriert.

Nach dem Abfiltrieren des Pd/C wurde die Substanz als Hydrochlorid gefällt.

Als Reaktionsgemisch entstehen die beiden Stereoisomere Z und E bzgl. der Doppelbindung. Sie wurden mit Hilfe der Säulenchromatographie (Laufmittel Essigsäureethylester) getrennt. Die Ausbeute an E- (2RS)- [2-Benzyl-3- (3- methoxy-phenyl)-pent-3-enyl]-dimethyl-amin-Hydrochlorid betrug 0.79 g (24%). <BR> <BR> <P>Beispiel 65 :<BR> <BR> Z- (2RS)- [2-Benzyl-3- (3-methoxy-phenyl)-pent-3-enyl]-dimethyl-amin-<BR> Hydrochlorid Die Synthese erfolgte bis zum vierten Schritt gemäß der Vorschrift für Beispiel 64. Das Z-Isomer wurde fraktioniert nach dem E-lsomer gefällt. Die Ausbeute an Z- (2RS)- [2-Benzyl-3- (3-methoxy-phenyl)-pent-3-enyl]-dimethylamin- Hydrochlorid betrug 0.4 g (1.1 mmol, 4%) mit einem Schmelzpunkt von 165°C.

Beispiel66 : (Z/E)- (2RS)- (3RS)- [2-Benzyl-3- (3-methoxy-phenyl)-pentyl]-dimethylamin- Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift für Beispiel 64 für das Ausgangsprodukt der Hydrierung. Aus 10 g (24 mmol) Z- (2RS)- [2-Benzyl-3- (3- methoxy-phenyl)-pent-3-enyl]-dimethyl-amin-Hydrochlorid entstanden nach der Hydrierung in Gegenwart von 1.0 g 10% Pd/C und einem Wasserstoffdruck von 2 bar 3.3 g des Isomerengemisches. Die Ausbeute betrug 36% mit einem Schmelzpunkt von 141.8 °C.

Beispiel 67 : E- (2RS)- (3RS)- [2-Benzyl-3- (3-methoxy-phenyl)-pentyl]-dimethyl-amin- Hydrochlorid Die Synthese erfolgte bis zum vierten Schritt gemäß der Vorschrift für Beispiel 66. E- (2RS)- (3RS)- [2-Benzyl-3- (3-methoxy-phenyl)-pentyl]-dimethyl-amin- hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 125°C wurde durch säulenchromatographische Trennung mit Ethanol/Essigester 4/1 aus dem Isomerengemisch isoliert.

Beispiel 68 : (2RS)- (3RS)-3- (2-Benzyl-3-dimethylamino-1-ethyl-propyl)-phenol- Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift für Beispiel 66. Anschließend erfolgte eine Spaltung des Methylethers mit Dibutylaluminiumhydrid (DIBAIH).

Dabei wurden 2.8 g (8.0 mmol) der Verbindung (2RS)- (3RS)- [2-Benzyl-3- (3- methoxy-phenyl)-pentyl]-dimethylamin-Hydrochlorid zunächst in die freie Base überführt und dann in 20 ml Toluol mit 25 ml DIBAIH versetzt, 3 Stunden auf 110°C erhitzt und über Nacht bei 20°C gerührt. Nach der Aufarbeitung (Zugabe von Ethanol, Wasser und Essigsäureethylester) wurde der organische Rückstand eingeengt und der Rückstand in Methylethylketon aufgenommen. Nach der Zugabe von Trimethylsilylchlorid bis zur sauren Reaktion werden 1.3 g (48 %) von (2RS)- (3RS)-3- (2-Benzyl-3-dimethylamino- 1-ethyl-propyl)-phenol-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 166-173°C erhalten.

Beispiel69: (1 RS)- (2RS)-2-Benzyl-1- (3-methoxy-phenyl)-N, N-dimethyl-propan-1,3-diamin- hydrochlorid Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß Beispiel 1.2-Benzyl-3- dimethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on-Hydrochlorid wurden dann mit Hydroxylamin-Hydrochlorid zum entsprechenden Oxim umgesetzt. Hierzu wurden 5 g (0.015 mol) von 2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)- propan-1-on mit 2.1 g (0.03 mol) Hydroxylamin-Hydrochlorid in 15 ml Wasser und 20 ml Ethanol gelöst. Die Reaktionszeit betrug 5 Minuten, die Ausbeute an Oxim 1.7 g (33%).

Diese Verbindung wurde getrocknet und in Ethanol mit Wasserstoff bei einem Druck von 1 bar in Gegenwart von 1.0 g Pd/C in 48 h hydriert. Die Ausbeute an (1RS)- (2RS)-2-Benzyl-1- (3-methoxy-phenyl)-N, N-dimethyl-propan-1,3- diamin-Hydrochlorid betrug 1,1 g (50%) ; die Zersetzung begann ab 133°C. <BR> <BR> <P>Beispiel 70 :<BR> <BR> (2RS)-2-Dimethylamino-2- (3-fluor-benzyl)-1- (3-hydroxy-phenyl)-propan-1-on-<BR> Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 36. Im Anschluß daran erfolgte eine Etherspaltung gemäß der Vorschrift zu Beispiel 68. Die Verbindung (2RS)-2-Dimethylamino-2- (3-fluor-benzyl)-1- (3-hydroxy-phenyl)- propan-1-on-Hydrochlorid wurde in einer Gesamtausbeute von 107 mg (0,5 %) erhalten. Der Schmelzpunkt betrug 153,9 °C.

Beispiel 71 : (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (4-methoxy-2, 3-dimethyl-phenyl)-propan- 1-on-Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurde 4-Methoxy-2, 3-dimethyl-benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten zu der Verbindung (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (4- methoxy-2,3-dimethyl-phenyl)-propan-1-on-Hydrochlorid in einer Gesamtausbeute von 6.0 g. Der Schmelzpunkt beträgt 154,9 °C.

Beispiel 72 : (2RS)-2- (3-Chloro-benzyl)-3-dimethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1- on-Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 2- Phenylethylbromids wurde 1- (2-Bromo-ethyl)-3-chloro-benzol eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten zu (2RS)-2- (3-Chloro-benzyl)-3-dimethylamin-1- (3-methoxy-phenyl)-propan- 1-on-Hydrochlorid in einer Gesamtausbeute von 22 mg. Der Schmelzpunkt der Verbindung beträgt 148,7°C.

Beispiel 73 : (2RS)-3-Dimethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)-2- (3-methyl-benzyl)-propan-1- on Hydrochlorid Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 2- Phenethylbromids wurde 1- (2-Bromo-ethyl)-3-methyl-benzol eingesetzt. Die Verbindung (2RS)-3-Dimethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)-2- (3-methyl- benzyl)-propan-1-on Hydrochlorid wurde in einer Gesamtausbeute von 21 mg erhalten. Der Schmelzpunkt der Verbindung beträgt 130.6°C.

Beispiel 74 : (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-pr opan-1-on Hydrochlorid Die Synthese erfo ! gte gemäß der Vorschrift zu Beispie) 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehyds wurde 2,4,6-Trimethylbenzaldehyd eingesetzt. Die Verbindung (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1- (2,4,6-trimethyl-phenyl)- propan-1-on Hydrochlorid wurde in einer Gesamtausbeute von 4,7 g erhalten.

Der Schmelzpunkt der Verbindung beträgt 165-167°C.

Beispiel 75 : (S)- (-)-3-Dimethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)-2- (3-fluoro-benzyl)-propan-1-on Hydrochlorid Die Synthese erfolgt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 36. Anschließend erfolgt eine HPLC-Trennung des Racemat zu beiden Enantiomeren. Als stationäre Phase wird eine Chirapak AD (10 µm) Saule und als Eluent ein Gemisch aus Hexan : lsopropanol : Diethylamin = 990 : 10 : 1 verwendet.

Es werden 22 mg mit einem Drehwert von-37.45° erhalten. Der Schmeizbereich 154-156°C.zwischen Beispiel 76 : <BR> <BR> (R)- (+)-3-Dimethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)-2- (3-fluoro-benzyl)-propan-1- on Hydrochlorid Die Synthese erfolgt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 36. Anschließend erfolgt eine HPLC-Trennung des Racemat zu beiden Enantiomeren. Als stationäre Phase wird eine Chirapak AD (10 µm) Saule und als Eluent ein Gemisch aus Hexan : lsopropanol : Diethylamin = 990 : 10 : 1 verwendet.

Es werden 18 mg mit einem Drehwert von +37.03° erhalten. Der Schmelzbereich liegt zwischen 154-156°C.

Beispiel 77 : (RS)-3-Dimethylamino-1- (3-hydroxy-phenyl)-2- (3-methyl-benzyl)-propan-1-on Hydrochlorid Die Synthese erfolgt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 73. Anschließend wird die Verbindung in Methansulfonsäure mit Methionin zu 3-Dimethylamino-1- (3- hydroxy-phenyl)-2- (3-methyl-benzyl)-propan-1-on umgesetzt. Die Ausbeute betrug 0.7 g mit einem Schmelzpunkt von 147°C.

Beispiel 78 : (RS)-2-Benzyl-1-(2, 4-dichloro-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on Hydrochlorid Die Synthese erfolgt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle von 3- Methoxybenzaldehyd wird 2,4-Dichlorbenzaldehyd verwendet. Die Ausbeute beträgt 2.0 g mit einem Schmelzpunkt von 122°C.

Beispiel 79 : <BR> <BR> (RS)-3-Dimethylamino-2- (4-fuoro-benzyl)-1- (3-hydroxy-phenyl)-propan-1-on<BR> Hydrochlorid Die Synthese erfolgt gemäß der Vorschrift 37. Anschließend wird die Verbindung in Methansulfonsäure mit Methionin zu (RS)-3-Dimethylamino-2- (4-fuoro-benzyl)-l- (3-hydroxy-phenyl)-propan-1-on Hydrochlorid umgesetzt.

Die Ausbeute beträgt 2.1 g mit einem Schmelzbereich von 179-182°C.

Beispiel 80 (RS)-1-(3-Methoxyphenyl)-2-methylaminomethyl-3-m-tolyl-propa n-1-on Hydrochlorid Die Synthese erfolgt gemäß der Vorschrift 73. Anstelle von Dimethylamin- Hydrochlorid wird Methylamin-Hydrochlorid in der dritten Stufe eingesetzt. Die Ausbeute an (RS)-1- (3-Methoxyphenyl)-2-methylaminomethyl-3-m-tolyl- propan-1-on Hydrochlorid beträgt 0.2 g mit einem Schmelzbereich von118- 120°C.

Beispiel 81 <BR> <BR> (RS)-2- (3-Chlorbenzyl)-3-dimethylamino-1- (3-hydroxyphenyl)-propan-1-on<BR> Hydrochlorid Die Synthese erfolgt gemäß Beispiel 72. Die Verbindung wir anschließend mit Methionin in Methansulfonsäure zu (RS)-2- (3-Chlorbenzyl)-3-dimethylamino- 1- (3-hydroxyphenyl)-propan-l-on Hydrochlorid gespalten. Die Ausbeute beträgt 0.75 g mit einem Schmelzpunkt von 189°C.

Beispiel 82 (RS)-3- (3, 4-Difluoro-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl)- propan-1-on Hydrochlorid Die Synthese erfolgt analog Beispiel 1. Anstelle von 2-Phenylethylbromid wird 4- (2-Bromoethyl)-3, 4-difluoro-benzol eingesetzt.

Die Ausbeute an (RS)-3- (3, 4-Difuoro-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-1- (3- methoxy-phenyl)-propan-1-on Hydrochlorid beträgt 0.2 g mit einem Schmelzpunkt von 128°C.

Beispiel 83 (RS)-3- (3-Fluoro-phenyl)-1- (3-methoxyphenyl)-2-methylaminomethyl-1- propan-1-on Hydrochlorid Die Synthese erfolgt analog Beispiel 36. Anstelle von Dimethylamin- Hydrochlorid wird Methylamin-Hydrochlorid in der 3. Stufe eingesetzt. Die Ausbeute an (RS)-3- (3-Fluoro-phenyl)-1- (3-methoxyphenyl)-2- methylaminomethyl-1-propan-1-on Hydrochlorid beträgt 0.5 g mit einem.

Schmelzbereich von 115-117°C.

Beispiel 84 (RS)-3- (3-Fluoro-phenyl)-1- (3-hydroxyphenyl)-2-methylaminomethyl-propan-1- on Hydrochlorid Die Synthese erfolgt analog Beispiel 83. Anschließend wird eine Etherspaltung mit Methionin in Methansulfonsäure durchgeführt. Es werden 0.6 g von (RS)-3- (3-Fluoro-phenyl)-1- (3-hydroxyphenyl)-2- methylaminomethyl-propan-1-on Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 81-85°C erhalten.

Beispiel 85 (RS)-1- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl)-2-dimethylaminomethyl-3-phenyl- propan-1-on Hydrochlorid Die Synthese erfolgt analog Beispiel 1. Anstelle von 3-Methoxybenzaldehyd wird 2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxine-6-carbaldehyd in der Grignardreaktion verwendet. Man erhält 1.0 g von (RS)-1- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl)-2- dimethylaminomethyl-3-phenyl-propan-1-on Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 157°C.

Beispiel 86 <BR> <BR> (RS)-2-Dimethylaminomethyl-1- (3-phenoxy-phenyl)-3-phenyl-propan-1-on<BR> Hydrochlorid Die Synthese erfolgt analog Beispiel 1. Anstelle von 3-Methoxybenzaldehyd wird 3-Phenoxybenzaldehyd in der Grignardreaktion verwendet. Es werden 0.2 g von (RS)-2-Dimethylaminomethyl-1- (3-phenoxy-phenyl)-3-phenyl- propan-1-on Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 135°C erhalten.

Beispiel 87 (RS)-3- (3, 4-Difluoro-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-1- (3-hydroxy-phenyl)- propan-1-on Hydrochlorid Die Synthese erfolgt analog Beispiel 82. Der Methylether wird mit Methionin in Methansulfonsäure zum Phenol gespalten. Die Verbindung RS)-3- (3,4- Difluoro-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-1- (3-hydroxy-phenyl)-propan-1-on Hydrochlorid wird als braunes OI erhalten.

Beispiel 88 <BR> <BR> (RS)-2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl)-3- (3-trifluormethylphenyl)- propan-1-on Hydrochlorid Die Synthese erfolgt analog Beispiel 1. Anstelle von 2-Phenylethylbromid wird 1-(2-Bromoethyl)-3-trifluoromethyl-benzol(2-Bromoethyl)-3-tr ifluoromethyl-benzol in der Grignardreaktion eingesetzt.

Man erhält 0,3 g (RS)-2-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl)-3- (3- trifluormethylphenyl) propan-1-on Hydrochlorid Mit einem Schmelzbereich von 138-146°C.

Beispiel 89 <BR> <BR> (RS)-2-Dimethylaminomethyl-1- (3-hydroxyphenyl)-3- (3-trifluormethylphenyl)-<BR> propan-1-on Hydrochlorid Die Synthese erfolgt analog Beispiel 88. Anschließend erfolgt eine Etherspaltung mit Methionin in Methansulfonsäure zu (RS)-2- Dimethylaminomethyl-1- (3-hydroxyphenyl)-3- (3-trifluormethylphenyl) propan-1- on Hydrochlorid mit einer Ausbeute von 0.4 g.

Beispiel 90 Z/E- (2RS) (3RS)-1- (4-Chloro-phenyl)-3-dimethylaminomethyl-2- (3-rnethoxy-<BR> phenyl)-4-phenyl-butan-2-ol hydrochlorid Die Synthese erfoigt analog Beispiel 49. Anstelle von Benzylmagnesiumbromid wird 4-Chlorbenzylmagnesiumchlorid verwendet.

Dabei werden 4.87 g (30 mmol) in 20 mi THF gelöst und mit 0.74 g (30 mmol) Magnesium umgesetzt. Das fertige Grignardreagenz reagiert mit 7.5g (25 mmol) 2-Benzyl-3-diemethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on bei 0°C.

Die Ausbeute an Z/E- (2RS) (3RS)-1- (4-Chloro-phenyl)-3- dimethylaminomethyl-2- (3-methoxy-phenyl)-4-phenyl-butan-2-ol hydrochlorid beträgt 9.5 g (89 %).

Beispiel 91 Z/E- (2RS) (3RS)-1- (3-Chloro-phenyl)-3-dimethylaminomethyl-2- (3-methoxy- phenyl)-4-phenyl-butan-2-ol hydrochlorid Die Synthese erfolgt analog Beispiel 49. Anstelle von Benzylmagnesiumbromid wird 3-Chlorbenzylmagnesiumchlorid verwendet.

Dabei werden 4.87 g (30 mmol) in 20 ml THF gelost und mit 0.74 g (30 mmol) Magnesium umgesetzt. Das fertige Grignardreagenz reagiert mit 7.5g (25 mmol) 2-Benzyl-3-diemethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on bei 0°C.

Die Ausbeute an Z/E- (2RS) (3RS)-1- (3-Chloro-phenyl)-3- dimethylaminomethyl-2- (3-methoxy-phenyl)-4-phenyl-butan-2-ol hydrochlorid beträgt nach säulenchromatographischer Trennung 7.0 g (66 %).

Beispiel 92 Z/E- (2RS) (3RS)-1- (2-Chloro-phenyl)-3-dimethylaminomethyl-2- (3-methoxy- phenyl)-4-phenyl-butan-2-ol hydrochlorid Die Synthese erfolgt analog Beispiel 49. Anstelle von Benzylmagnesiumbromid wird 2-Chlorbenzylmagnesiumchlorid verwendet.

Dabei werden 4.87 g (30 mmol) in 20 mi THF gelöst und mit 0.74 g (30 mmol) Magnesium umgesetzt. Das fertige Grignardreagenz reagiert mit 7.5g (25 mmol) 2-Benzyl-3-diemethylamino-1- (3-methoxy-phenyl)-propan-1-on bei 0°C.

Die Ausbeute an Z/E- (2RS) (3RS)-1- (2-Chloro-phenyl)-3- dimethylaminomethyl-2- (3-methoxy-phenyl)-4-phenyl-butan-2-ol hydrochlorid beträgt nach säulenchromatographischer Trennung 7.6 g (72 %).

Pharmakologische Untersuchungen Writhing-Test an der Maus Die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen im Phenylchinon-induzierten Writhing-Test, modifiziert nach I. C. Hendershot, J.

Forsaith in J. Pharmacol. Exp. Ther. 125,237-240 (1959), an der Maus untersucht. Hierzu wurden männliche Mäuse mit einem Gewicht von 25-30 g verwendet. Gruppen von jeweils 10 Tieren pro Substanzdosis erhielten 10 Minuten nach intravenöser Gabe der Prüfsubstanzen 0,3 ml/Maus einer 0,02 % igen wäßrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen ; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5 % Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45 °C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden anschließend einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mit Hilfe eines Drucktastenzähler wurde die Anzahl der Schmerz-induzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhing-Reaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5-20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezähit. Als Kontrolle wurden Tiere mitgeführt, die nur physiologische Kochsatztösung mit Phenylchinon erhielten.

Alle Substanzen wurden in der Standarddosis von 10 mg/kg getestet. Die prozentuale Hemmung (% Hemmung) der Writhingreaktionen durch eine Substanz wurde nach folgender Formel berechnet : Writhingreaktion behan. Tiere x 100 % Hemmung = 100-X 100 WrithingreaktionKontrolle Alle untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine mittelstarke bis starke analgetische Wirkung.

Die Ergebnisse ausgewählter Writhing-Untersuchungen sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt.

Tabelle1 : Analgesieprüfung im Writhing-Test an der Maus Beispiel % Hemmung der Nr. Writhing Reaktionen 10 mg/kg i. v.

2 85 65 100 <BR> <BR> <BR> <BR> 6 84<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 7 75 8 92 <BR> <BR> <BR> <BR> 72 85<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 11 90<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 13 70 22 62 26 79 29 82 71 94