Les récepteurs S-HT, A ont étd revendiqués pour leur rôle dans différentes pathologies telles que l'hypertension, le dysfonctionnement sexuel, l'anorexie, la mémoire. La principale cible suggérant l'implication des récepteurs 5-HT, A est cependant constituée par les troubles du système nerveux central tels que l'anxiété et la dépression. Les hypothèses, appuyées par des tests sur modèles animaux et des études cliniques suggèrent que des traitements plus efficaces de ces pathologies peuvent être envisagés avec des composés agonistes 5-HTlA de forte affinité et possédant une grande sélectivité et une forte efficacité.

Des dérivés de la 4-triazine et de la 4-triazine ont été revendiqués précédemment par la demanderesse (FR. 2.707.294 du 06/07/93 et FR. 2.727.682 du 02/12/94).

Les composés de la présente invention se caractérisent par leur puissante affinité vis-à-vis du récepteur S-HT", associée à une grande sélectivité, notamment vis-à-vis des récepteurs D. et cL,, et une forte activité intrinsèque.

Les composés de l'invention correspondent à la formule générale I dans laquelle

-R1 représente : # l'hydrogène, lorsque A est un atome d'azote éventuellement substitué tin groupe alcoyle en C,-C, linéaire ou ramifié un groupe phénylalcoyle en C,-C"le noyau phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels qu'alcoyle en C,-C"alcoxy en Cl-Cß, halogène, trifluorométhyle. représente:-R2 #l'hydrogène un radical alcoyle en C1-C, linéaire ou ramifié un groupement phényle ou phénylalcoyle en C1-C4, le noyau phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements tels qu'alcoyle en Cl-C"alcoxy en Ct-Cj, halogène, trifluorométhyle.

-A représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote éventuellement substitué NR,.

-R, représente l'hydrogène ou un groupe méthyle.

-B représente un groupement de type dans lequel Ar représente lui-même une structure aromatique telle que phényle, pyridyle ou pyrimidyle, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements tels que alcoyle en C,-C"alcoxy en C,-C"hydroxy, trifluorométhyle ou halogène et n peut prendre les valeurs entières de 3 à 5. dans lequel Ar est tel que défini dans la formule lia et in peut prendre les valeurs entières 1. et 2

dans lequel R, représente l'hydrogène ou un groupement : alcoyle en Cl-C3 et n peut prendre les valeurs entières de 3 à 5.

L'invention couvre les sels minéraux ou organiques de composés de formule générale I avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

Elle couvre, en outre, les différents énantiomères et diastéréoisomères des composés qui possèdent un ou plusieurs carbones asymétriques, ainsi que leurs mélanges en toutes proportions incluant notamment les mélanges racémiques.

5s thèse Les composés de la présente invention peuvent être préparés selon diverses méthodes. Ils peuvent être synthétisés en utilisant les voies de synthèse décrites ci-dessous ou en utilisant des méthodes de synthèse connues de 1'homme de métier.

La synthèse des composés de formule générale I est caractérisée en ce que l'on condense un dérivé de formule générale III (schéma 1) avec un alcool B-OH IV ou une amine BNHR, V, R1, R2, R, et B ayant la même signification que précédemment dans la formule générale I.

Les composés III sont obtenus selon un procédé (schéma 1) caractérisé par les étapes suivantes : 1-Condensation de l'acide glyoxylique sur le thiosemicarbazide, suivie d'un traitement basique tel que la soude, 2-M6thylation par l'iodure de méthyle en milieu basique aqueux suivi d'un traitement acide tel que l'acide chlorhydrique, 3-Sulfuration de la position 5 en présence du réactif de Lawesson dans un solvant tel que la pyridine, 4-Méthylation par l'iodure de méthyle en milieu basique aqueux tel que la soude, 5-Alkylation de la position 2 par un halogénure d'alcoyle RlX en présence de NaH dans le DMF, X représentant Cl, Br ou I.

Synthèse des (schéma1)III

0 S e Tf YOH s 0 O 1)a-IU20, 65°C puis tcmprature ambiantc, 2h, b-NaOI-I I N, rcflux, l h. HN H N'2 H O 2) a-CH3I, NaOH 2N, température ambiante, 16h, b-HCI 2N, reflux, 0, 5h. H N'2 0 O 3) Réactif dc Lawesson, pyridinc, rcflux, 2h. H H N'2 0 N H ; S ! 4) CH3I, NaOH aqueux, température ambiante, 2h. HN N R2 HN-' O'N S-CH ! s) Rl I, NaH, DME, température ambiant"2n. Rz Ri. III 1 in O'N S-CH3

La condensation des intermédiaires III avec les alcools IV ou amines v est réalisée en présence d'une base telle que 1'hydrure de sodium ou le tertbutylate de potassium dans le dioxane, le THF ou le toluène.

La séparation éventuelle des énantiomères ou diastéréoisomères de composés possédant un ou plusieurs carbones asymétriques est généralement réalisée sur les produits terminaux par chromatographie liquide sur colonne chirale. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Synthèse des alcools B-OH IV<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> A-Lorsque B représente un groupement de type les alcools correspondant peuvent être obtenus 1) en traitant la pipérazine par un halogénoalcool VII Ho-tCH2) n-Hal en présence de K2CO, et éventuellement de KI, lorsque Hal = Br ou Cl, dans l'acétonitrile à reflux.

2) Lorsque n = 4 ou 5, en traitant la pipérazine VI par une lactone VIII

en présence d'un acide de Lewis tel que AlCl, et de triéthylaminetriéthylaminedans le enréduisantpuis l'amide IX formé par un hydrure tel que AlLiH, dans le THF.

3J Lorsque Ar représente un hétérocycle de type pyrimidine en traitant la chloro-2 pyrimidine éventuellement substituée, par une hydroxyalcoylpipérazine X dans un solvant tel que, le toluène en présence d'une amine telle que la triéthylamine.

B-Lorsque B représente un groupement de type 1) Lorsque m = 1 Selon le procédé décrit dans le brevet PFIZER WO 93 25552 (1992).

2) Lorsque m = 2 en oxydant l'alcool XI

dans les conditions de Swern puis en traitant l'aldéhyde obtenu XII par un réactif de Wittig tel que le chlorure de méthoxyméthyltriphénylphosphonium dans le THF suivi de l'hydrolyse en milieu aqueux acide de l'êther d'énol obtenu XIII pour conduire à l'aldéhye correspondant XIV qui est réduit en alcool par un hydrure tel que NaBH4 dans l'éthanol.

C-Lorsque B représente un groupement de type les alcools correspondants

peuvent être préparés 1J en traitant la benzodioxaneméthylamine selon le procédé décrit au paragraphe A-2.

2) en condensant le benzodioxaneméthanol avec un aminoalcool xv <BR> <BR> xv HO-- (CH2) n-NH2<BR> <BR> Synthèse des amènes B-NHR, V R3=H1)Lorsque Les composés V sont des amines commerciales ou peuvent être obtenus de façon classique telle que génération de l'amine primaire à partir du phtalimide intermédiaire.

2) Lorsque RZ = Me Les composés sont obtenus à partir des amines BNH, (dont la méthode de préparation est décrite ci-dessus) en formylant l'amine par l'anhydride formique dans un solvant tel que la pyridine pour conduire au formamide XVI qui est réduit par un hydrure tel que LiAlH, dans le THF.

Les exemples suivants illustrent 1'invention sans en limiter la portée.

Les analyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus selon l'invention.

Exemple 1 2-Méthyl-5-[4-(4-pyrimidin-2-yl-pipérazin-1-yl)- butoxv]-2H- [1,2,4]-triazin-3-one (1). a) 5-Thioxo-4,5 dihvdro-2H- [1,2,4] triazin-3-one (la).

Dans une solution de 2H- [1,2,4] triazin-3,5 dione (50g ; 442 mmol) dans 400 ml de pyridine sont ajoutés 98,3 g (243 mmol) de réactif de Lawesson. Le mélange est porté à reflux pendant 4 h. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu obtenu est repris par 400 ml d'eau. Le précipité brun qui se forme est isolé par filtration. Ces cristaux sont repris avec H, O et extraits à l'acétate d'éthyle. Après séchage (MgSO,) et concentration à sec des phases organiques, on obtient des cristaux jaunes.

Le retraitement de la solution aqueuse (400 ml) par extraction à l'acétate d'éthyle permet d'isoler une nouvelle fraction de solide. Au total, après séchage, 60 g de cristaux jaunes sont obtenus.

F = 239°C CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH, C12-MeOH : 90-10 Rf = 0,4. b) 5-Mêthvl oulfanyl-2H- [1,2,41triazin-3-one (lb). <BR> <BR> <P>Le composé la (30 g ; 232 mmol) et CHJI (15,9 ml ; 255 mmol)<BR> sont placés dans 300 ml d'eau. 18,6 g de NaOH (465 mmol) sont additionnés et le mélange est agité 1h à température

ambiante. Le milieu réactionnel, refroidi sur lit de glace, est neutralisé à l'aide de 27 ml d'acide acétique puis extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées (MgSO,) puis concentrées à sec. Après recristallisation dans l'éther, on isole 29,9 g de composé lb.

F = 171°C CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH2Cl2 - MeOH : 90-10 Rf = 0,5. c) 2-Mêthyl-5-mêthvlsulfanYl-2H- [l, 2,41 triazin-3-one (lc).

Une suspension de NaH (60 % dans l'huile de paraffine, 4,4 g ; 110 mmol) dans 50 ml de DMF placée sous azote est refroidie à 0°C sur lit de glace. Le composé lb (15,9 g ; 111 mmol) dilué dans 100 ml de DMF est coulé goutte à goutte dans cette suspension. Le mélange est ensuite agité 1 h à température ambiante.

Après concentration à sec du milieu réactionnel, le résidu est repris par H, O et extrait avec CH, C1,. Les phases organiques sont séchées sur MgSO, puis évaporées sous pression réduite.

Après cristallisation dans EtOH/éther isopropylique, puis séchage, on isole 13,9 g de produit lc sous forme de cristaux beiges.

F = 106°C CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH2Cl2-MeOH : 95-5 Rf = 0,52.

d) 4-hvdroxy-1- (4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)-butan-1-one 1d).

AlC1, (18,5 g ; 138,8 mmol) est placé sous atmosphère inerte (N,) en suspension dans 100 ml de dichloroêthane. Sur ce mélange refroidi à 0°C sur lit de glace, une solution de triéthylamine (22,3 ml ; 160 mmol) diluée dans 40 ml de dichlorodthane est coulée goutte à goutte.

Ce mélange est ramené à température ambiante puis une solution de 2-pyrimidinyl pipérazine (19,5 g ; 119 mmol) et butyrolactone (8,2 ml ; 107 mmol) dans 80 ml de dichloroéthane est ajoutée goutte à goutte.

Ce mélange est agité 2 h à température ambiante puis jeté sur 200 ml de glace. Après extraction au dichlorométhane, séchage (MgSO,) et concentration à sec des phases organiques, on récupère 27 g de cristaux qui sont utilisés pour l'étape suivante sans purification supplémentaire. e) 4-(4-Porimidin-2-vl-nipérazin-1-vl)-butan-1-ol (le). <BR> <BR> <P>LiAlH, (4,9 g ; 129 mmol) est placé en suspension dans 100 ml de THF sous azote. ld (27 g ; 108 mmol) dilué dans 150 ml de THF est coulé goutte à goutte en veillant à maintenir la température a l'ambiante. Ce mélange est agité 1h, hydrolyse avec un minimum d'eau et séché sur MgSO,. Après filtration des sels d'aluminium, le filtrat est concentré à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice CH2Cl2-MeOH:95-5).: On récupère 17,3 g d'huile jaune. Après salification par l'acide fumarique dans l'éthanol, on isole un solide blanc.

F = 112°C CCM gel de silice 60 F 254 Merck

CH2Cl2 - MeOH - NH4OH : 90-9-1 Rf = 0,54. <BR> <BR> f)-2-MethYl-5- [4- (4-pyrimidin-2-vl-piperazin-1-yl)-butoxy]- 2H- [1, 2, 4]-triazin-3-one (1).

NaH (60 % dans l'huile de paraffine ; 0,68 g ; 17 mmol) est : e placé sous atmosphère inerte dans le diméthoxyéthanc (DME).A ce mélange refroidi à 0°C est ajoutée goutte à goutte une solution de composé le (sous forme de base ; 4,5 g ; 19 mmol) dilué dans 20 ml de DME.

Le milieu réactionnel est agité 1 h à température ambiante puis ramené à 0°C. Une solution de le (3 g ; 19,1 mmol) dilué dans 40 ml de DME est alors coulée goutte à goutte. La température du milieu réactionnel est ensuite ramenée à 1'ambiante et l'agitation est maintenue pendant 1 h.

Les minéraux sont filtrés sous vide et le filtrat concentre à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice fluent CHCl-MeOH : 95-5) ce qui permet d'isoler une huile jaune qui cristallise.

Après recristallisation dans l'acétone, on obtient 2 g de composé 1.

F = 134°C CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH, Cl,-MeOH : 90-10 Rf = 0,46.

Exemple 2 2-Méthyl-5-[4-[4-(4-méthyl-pyrimidin-2-yl)- pipérazin-1-yl]-butoxy]-2H-[1, 2,4] triazin-3-one fumarate (2).

a) 4- [4- (4-m6thyl-pyrimidin-2-vl)-pip6razin-l-yll-butan-l-ol (2a).

Le dichlorhydrate de 4-méthyl-2-pipérazin-l-yl-pyrimidine (7 g ; 38,8 mmol) et le 4-chlorobutanol (4,6 ml ; 46 mmol) sont : placés dans 150 ml d'acétonitrile en présence de K2CO3 (21,5 g ; 155,5 mmol). Ce mélange est porté à reflux pendant 16h. Après refroidissement, les minéraux sont éliminés par filtration et le filtrat est concentré à sec.

Le résidu obtenu est purifié par chromatographie-flash sur silice (éluent : CH2Cl2 - MeOH : 90-10). On obtient 4,7 g de cristaux blancs.

F = 76°C CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH, Cl,-MeOH : 90-10 Rf = 0,41. <BR> <BR> b) 2-Methyl-5- [4- [4- (4-methyl-pvrimidin-2-yl)-piperazin-1- vl]-butoxyl-2H- [l, 2,4]-triazin-3-one fumarate (2).

Ce composé est préparé selon le procédé décrit à l'étape f de l'exemple 1 en utilisant le 4- [4- (4-mêthyl-pyrimidin-2-yl)- pipérazin-1-yl]-butan-1-ol, puis salifié par l'acide fumarique dans 1'éthanol.

F = 144°C

CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH, Cl2 - MeOH - NH4OH : 90-9-1 Rf = 0,7.

Exemple 3 : 5- [4- [4- (4, 6-Dimothvl-pvrimidin-2-yl)-oipérazin- (3).1-yl]-butoxy]-2-mé-thyl-2H-[1,2,4]triazin-3-onefumarate

Ce composé est préparé selon le procédé décrit au stade f de l'exemple 1 en utilisant le 4- [4- (4, 6-diméthyl-pyrimidin-2- yl)-pipérazin-l-yl]-butan-l-ol (préparé selon le procédé 2a) et le THF, puis salifié par l'acide fumarique dans l'6thanol.

F = 180°C CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH2Cl2 - MeOH -NH4OH : 90-9-1 Rf = 0,61.

Exemple 4 5-[4-[4-(4-Méthoxy-pyrimidin-2-yl)-pipérazin-1- yl]-butoxv]-2-methyl-2H- [1,2,4] triazin-3-one f=arate (4).

Ce composé est préparé selon le procédé décrit au stade f de 1'exemple 1 en utilisant le 4- [4- (4-méthoxy-pyrimidin-2-yl)-

pipérazin-l-yl]-butan-1-ol (préparé selon le procédé 2a) et : le THF, puis salifié par l'acide fumarique dans 1'méthanol.

F = 164°C CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH2Cl2 - MeOH - NH4OH : 90-9-1 Rf = 0,6.

Exemple 5 5-[4-[4-(5-Méthoxy-pyrimidin-2-yl)-pipérazin-1- vll-butoxy]-2-methyl-2H- [, 2, 4] triazin-3-ono (5). Ce composé est préparé selon le procédé décrit au stade f de l'exemple 1 en utilisant le 4- (4- (5-méthoxy-pyrimidin-2yl)- pipérazin-l-yl]-butan-l-ol (préparé selon le procédé 2a) et le dioxane.

F = 101°C CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH, Cl2-MeOH : 90-10 Rf = 0,58.

Exemple 6 : 5- [4- [4- (4-Chloro-pyrimidin-2-vl)-piperazin-1- vl]-butoxy]-2-mêthvl-2H- [l, 2, 4] triazin-3-one (6).

a) 4-PiPérazin-l-yS-butan-1-ol (6a).

La pipérazine (50 g ; 580 mmol) est placée dans 500 ml d'acétonitrile et le mélange est chauffé à 60°C. K, CO, (96 g ; 694 mmol) est additionné et le milieu réactionnel est portéà reflux. Le 4-chlorobutanol (58 ml ; 581 mmol) est alors coulé <BR> <BR> <BR> goutte à goutte puis le reflux est maintenu pendant 4 h.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Après filtration des minéraux, le filtrat est concentré à sec sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (6luent : CH2Cl,-MeOH-NH, OH : 80-18-2) et on récupère 51 g d'huile claire 6a.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH2Cl2 - MeOH - NH4OH : 80-18-2 Rf = 0,40. b) 4-[4-(4-chloro-pyrimidin-2-yl)-pipérazin-1-yl)]-butan-1-ol (6b).

Le composé 6a (30 g ; 189 mmol) et la triéthylamine (31,6 ml ; 226 mmol) sont placés dans le toluène puis le mélange est porté à reflux. La 2,4 dichloro-pyrimidine (28,2 g ; 189 mmol) est alors additionnée et le reflux maintenu pendant 3 h.

Après concentration à sec du milieu réactionnel, le résidu est repris par HzO saturée par NaHCO, et extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur MgSO, puis concentrées à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (éluent CHzCl2-MeOH : 95-5) et on récupère 9,13 g de produit 6b sous forme d'huile.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH2Cl2-MeOH : 95-5 Rf = 0,56.

c) 5-[4-[4-(4-Chloro-pyrimidin-2-yl)-pipérain-1-yl]-butoxy]- 2-méthyl-2H-[l,[l, 2,4]-triazin-3-one (6). <BR> <BR> <P>Ce composé est préparé selon le procédé décrit au stade f de l'exemple 1 en utilisant le 4- [4- (4-chloro-pyrimidin-2-yl)- pipérazin-1-yl]-butan-1-ol 6b et le THF.

F = 96°C CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH2Cl2 - MeOH - NH4OH : 90-9-1 Rf = 0,6.

Exemple 7 5-[4-[4-(5-Fluoro-pyrimidin-2-yl)-pipérazin-1- yl]-butoxy]-2-méthyl-2H-[1,2,4]triazin-3-one(7).

Ce composé est préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 6 en utilisant à l'étape b la 5-fluoro-2-chloropyrimidine.

F = 102°C CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH, Cl,-MeOH : 90-10 Rf = 0,46.

Exemple 8 : 2-Propyl-5- [4- (4-pyrimidin-2-yl-piperazin-l-yl)- butoxv]-2H- [1,2,4]-triazin-3-one fumarate (8).

Ce composé est préparé selon le procédé décrit au stade f de 1'exemple 1 en utilisant le 4- (4-pyrimidin-2-yl-pipérazin-l- yl)-butan-l-ol (préparé selon 1'exemple 2a) et la 2-propyl-5- méthylsulfanyl-2H- (1,2,4] triazin-3-one (préparée selon l'exemple lc en utilisant l'iodure de propyle) dans le THF, puis salifié par l'acide fumarique dans l'éthanol.

F = 131°C CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH2Cl2 - MeOH - NH4OH : 90-9-1 Rf = 0,55.

Exemple 9 : 2, 6-Dimethvl-5- [4- (4-pvrimidin-2-vl-piperazin-1- vl)-butoxy]-2H- [l, 2, 4]-triazin-3-one (9).

Ce composé est préparé selon le procédé décrit dans 1'exemple 1 en utilisant la 6-méthyl-2H-[1, 2, 4] triazin-3,5 dione au stade a, le 4- (4-pyrimidin-2-yl-pipérazin-l-yl)-butan-l-ol (préparé selon le procédé 2a) et le dioxane au stade f.

F = 69°C CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH, Cl,-MeOH : 90-10 Rf = 0,47.

Exemple 10 : 2-Mothvl-6-'phênvl-5- [4- (4-pyrimidin-2-vl- pipérazin-1-yl)-butoxy]-2H-[1. 2,4] triazin-3-one (10).

Ce composé est préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant la 6-ph6nyl-2H- [1,2,4] triazin-3,5 dione au stade a, le 4-(4-pyrimidin-2yl-pipérazin-1-yl)-butan-1-ol (préparé selon le procédé 2a) et le dioxane au stade f.

F = 99°C CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH, Cl2 - MeOH : 90-10 Rf = 0,48.

Exemple 11 2-Méthyl-6-benzyl-5-[4-(4-pyrimidin-2-yl- pipérazin-1-yl)-butoxy]-2H-[1,2,4]triazin-3-one(11).

Ce composé est préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant la 6-benzyl-2H- (1,2,4] triazin-3,5 dione au stade a, le 4-(4-pyrimidin-2yl-pipérazin-1-yl)-butan-1-ol (préparé selon le procédé 2a) et le dioxane au stade f.

F = 86°C CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH, Cll-MeOH : 90-10 Rf = 0,33. Exemple 12 : 2-Benzyl-5- [4- (4-pyrimidin-2-yl-piperazin-l-yl)- butoxv]-2H- [1,2,4]-triazin-3-one (12).

Ce composé est préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant le chlorure de benzyle au stade c, le 4- (4- pyrimidin-2-yl-pipérazin-1-yl)-butan-1-ol (préparé selon le procédé 2a) et le dioxane au stade f.

F = 86°C CCM gel de silice 60 F 284 Merck CH, Cl,-MeOH : 90-10 Rf = 0,38 Exemple 13 : 2-Methvl-5- [3- (4-pyrimidin-2-yl-piperazin-l-vl)- propoxy]-2H-[1. 2,4]-triazin-3-one fumarate (13). Ce composé est préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1 stade f en utilisant le 4- (4-pyrimidin-2-yl-pipérazin-l- yl)-propan-1-ol (préparé selon le procédé 2a à partir de 3- chloropropanol) et le dioxane, puis salifié par l'acide fumarique dans le méthanol.

F = 167°C

CCM gel de silice 60 F 254 Merck CHCl-MeOH-NH. OH : 90-9-1 Rf = 0,60 Exemple : 2-Méthyl-5-[5-(4-pyrimidin-2-yl-pipéraizn-1-yl)- pentyloxy]-2H-[1,2,4]triazin-3-one(14).

Ce composé est préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1 stade f en utilisant le 4- (4-pyrimidin-2-yl-pipérazin-l- yl)-pentan-l-ol (préparé selon le procédé 2a à partir du 5 choro-pentanol) et le dioxane.

F = 98°C CCM gel de silice 60 F 254 Merck CHzCl,-MeOH-NH, OH : 90-9-1 Rf = 0,50 Exemple 15 5-[4-[4-(3-Méthoxy-pyridin-2-yl)-pipérazin-1- yl]-butoxy]-2-méthyl-2H-[1, 2,4] triazin-3-one fumarate (15).

Ce composé est préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1 stade f en utilisant le 4- (4- (3-méthoxy-pyridin-2- yl) pipérazin-1-yl)-butan-1-ol (préparé selon l'exemple 2a) et le THF, puis salifié par l'acide fumarique dans l'éthanol.

F = 146°C CCM gel de silice 60 F 254 Merck CHzClz-MeOH : 90-10 Rf = 0,38 Exemple 16 : 5- [4- 4- (3-Chloro-phenyl)-piperazin-1-Y1]- (16).butoxy]-2-méthyl-2H-[1,2,4]triazin-3-onefumarate Ce composé est préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1 au stade f en utilisant le 4- (4- (3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl)-butan-1-ol (préparé selon l'exemple 2a) et le dioxane, puis salifié par l'acide fumarique dans l'éthanol.

F = 153°C CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH2Cl2 - MeOH : 90-10 Rf = 0,47 Exemple : 5-[4-[4-(5-Chloro-2-méthoxy-phényl)-pipérazin-1- vl]-butoxy]-2-mêthvl-2H- [l, 2,4] triazin-3-one fumarate (17).

Ce composé est préparé selon le procédé décrit dans 1exemple 1 au stade f en utilisant le 4- (4- (3-trifluorométhyl-phényl)- pipérazin-l-yl)-butan-1-ol (préparé selon l'exemple 2a) et le dioxane, puis salifié par l'acide fumarique dans l'éthanol.

F = 184°C CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH2Cl,-MeOH : 90-10 Rf = 0,65 Exemple 18 4-[4-[4-(2-Méthyl-3-oxo-2,3-dihydro- [1,2,4]triazin-5-yloxy)-butyl]-pipérazin-1-yl]-benzonitrile (18).

Ce composé est préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1 au stade f en utilisant le 4- (4- (4-hydroxy-butyl)- pipérazin-l-yl)-benzonitrile (préparé selon l'exem-ple 2a) et le dioxane.

F = 132°C CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH, Cl,-MeOH : 90-10 Rf = 0,56 Exemple 19 5-[4-[4-(5-Chloro-2-méthoxy-phényl)-pipérazin-1- yl]-butoxy]-2-mé-thyl-2H-[1,2, 4] triazin-3-one fumarate (19).

Ce composé est préparé selon le procédé décrit dans 1'exemple 1 au stade f en utilisant le 4-(4-(5-chloro-2-méthoxyphényl)- pipérazin-1-yl)-butan-1-ol (préparé selon l'exemple 2a) et le dioxane, puis salifié par l'acide fumarique dans le méthanol.

F = 149°C CCM gel de silice 60 F 254 Merck :90-10Rf=0,54CH2Cl2-MeOH <BR> <BR> Exemple 20 : 5-[4-r amino]-butoxy]-2-méthyl-2H-[1, 2,4] triazin-3-one fumarate (20). Ce composé est préparé selon l'exemple 1 en utilisant le C- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-yl)-méthylamine au stade d, puis salifié par l'acide fumarique dans l'étha-nol.

F = 152°C CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH2Cl2 - MeOH - NH4OH : 90-9-1 Rf = 0,58 Exemple 21: 5-[4-[(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2- ylméthyl)-amino]-buto-xy]-2-mothyl-2H-M, 2, 4] triazin-3-one fumarate (21).

a) (R) Trifluoro-methanesulfonic acide-2,3-dihydro- benzo 1,4]dioxin-2-ylméthyl ester (21a).

Le (R) (2,3-dihydro-benzo- [l, 4] dioxin-2-yl)-méthanol (3,6 g ; 21,7 mmol) est placé dans 320 ml de dichlorométhane a-5°C. L'anhydride triflique (3,3 ml ; 19,7 mmol) dans 20 ml de CH2 Cl2 est alors coulée goutte à goutte. Ce mélange est agitée pendant 5 h à-5°C.

Le milieu réactionnel est ensuite lavé par 50 ml d'HC1 1N puis par l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO, puis concentrée à sec. L'huile 21a obtenue est utilisée sans autre purification dans l'étape suivante. b) (R) 4-[(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-amino]- butan-1-ol(21b).

Le composé 21a est placé dans 30 ml de dichlorométhane. Le 4- aminobutanol (3,6 ml ; 38,90 mmol) dilué dans 10 ml de CH, Cl, est alors coulé goutte à goutte dans le milieu réactionnel. L'agitation du mélange est maintenue 14 h à température ambiante.

Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu est repris par H, O. Après extraction avec CHzClz, séchage des phases organiques sur MgSO, et concentration à sec, une huile est isolée. Elle est purifiée par chromatographie flash sur silice (éluent CH2Cl2 - MeOH - NH4OH : 90-9-1) et on obtient 2,5 g d'huile claire 21b.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH, C1,-MeOH-NH, OH 90-9-1 Rf = 0,33

c) (R) - amino]-butoxv]-2-methYl-2H-rl, 2,4] triazin-3-one fumarate (21).

Le composé final est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 stade f en utilisant l'amino alcool 21b et le dioxane, puis salifié par l'acide fumarique dans le méthanol.

F = 137°C CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH, Cl2 - MeOH - NH4OH : 90-9-1 RF= 0,65 Exemple 22 5-[4-[(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-(S) vlmethyl)-amino]-buto-xv]-2-methyl-2H- [1, 2, 4] triazin-3-one fumarate (22). Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 21 en utilisant le (S) (2,3-dihydro-benzo- [1, 4] dioxin-2-yl)- méthanol.

F = 135°C CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH, Cl,-MeOH-NH, OH 90-9-1 Rf = 0,59 Exemple 23 : Trans 2-methyl-5- (2-pvrimidin-2-vl-octahydro- pyrido[1,2-a]pyra-zin-7-yl-méthoxy)-2H-[1,2,4]triazin-3-one (23).

Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans 1'exemple 1 au stade f en utilisant le trans (2-pyrimidin-2-yl- octahydro-pyrido- [1, 2a] pyrazin-7-yl)-méthanol et le tertbutylate de potassium.

140°CF= CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH2Cl2 - MeOH : 90-10 Rf = 0,35 Exemple 24 2-méthyl-5-[2-(2-pyrimidin-2-yl-octahydro-Trans pyrido[1,2-a]py-razin-7-yl)-éthoxy]-2H-[1,2,4]triazin-3-one (24). a) 2-Pvrimidin-2-yl-octahvdro-pyrido [1, 2-a] pyrazine-7- carbaldehyde (24a).

Le chlorure d'oxalyle (6,2 ml ; 68,9 mmol) est placé dans 220 ml de dichlorométhane à-50°C. Le DMSO (10 ml ; 140,9 mmol) dilué dans 25 ml de dichlorométhane est ajouté. Sur ce mélange maintenu à-50°C, le trans (2-pyrimidin-2-yl- octahydro-pyrido- [l, 2a]-pyrazin-7-yl)-mthanol dilué dans 30 ml de CH2Cl2 est coulé goutte à goutte.

Après 0,5 h d'agitation à-50°C, la triéthylamine (40,8 ml ; 293 mmol) est ajoutée et la température du milieu réactionnel est ramenée à l'ambiante. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Le milieu réactionnel est lavé avec H20 puis la phase organique séchée sur MgSO, puis concentré à sec. L'huile obtenue 24a est purifiée par chromatographie flash CH, Cl2- MeOH : 90-10.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH2Cl2 - MeOH - NH4OH : 90-9-1 Rf = 0,24 (b2-Pyrimidin-2-yl-octahydro-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl)- acêtaldêhyde (24b).

Le chlorure de méthoxyméthyltriphénylphosphonium (41,4 g ; 120,8 mmol) et la diisopropylamine (11,6 ml ; 88,5 mmol) sont : <BR> <BR> <BR> placés dans 180 ml de THF à 0°C sous atmosphère inerte. Le n- butyllithium (solution 1,6 M dans le THF ; 55,2 ml ; 88,3 mmol) est : coulé goutte à goutte et ce mélange est agité 1 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est ramenéà0°C et 24a dilué dans 120 ml de THF est coulé goutte à goutte. Ce mélange est agité 1 nuit à température ambiante puis concentré à sec.

Le résidu est repris par H, et extrait à l'acétate d'éthyle.

Les phases organiques sont lavées avec H20 acide (pH = 1).

Cette phase aqueuse est lavée par AcOEt puis ramenée à pH 12 (NaOH concentrée) et extraite au dichlorométhane. Ces phases organiques sont séchées (MgSO,) puis concentrées à sec.

L'huile obtenue est purifiée deux fois par chromatographie flash sur silice (éluent CH, C1,-MeOH : 90-10 et AcOEt- acétone : 50-50). On récupère 6,3 g d'huile jaune.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH2C1,-MeOH-NH, OH 90-9-1 Rf = 0,34 c) 2- (2-Pyrimidin-2-vl-octahvdro-pyridoll, 2-a] pyrazin-7-vl)- éthanol (24c).

NaBH (1 g ; 10,2 mmol) est placé dans 30 ml d'éthanol puis 24b (6,3 g ; 24,2 mmol) dilué dans 40 ml d'éthanol est coulé goutte à goutte. Ce mélange est agité une nuit à température ambiante, puis hydrolyse avec de l'eau.

Après extraction au dichlorométhane, les phases organiques- sont séchées (MgSO,) puis concentrées à sec. Le résidu obtenu

est purifié par chromatographie flash sur silice (fluent CH2Clz-MeOH : 90-10). On récupère 4,5 g d'huile jaune.

CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH, C1,-MeOH : 90-10 Rf = 0,12 d) Trans 2-methyl-5- [2- (2-pvrimidin-2-vl-octahydro- pyrido[1,2-a]pyriazin-7-yl)-éthoxy)-2H-[1,2,4]triazin-3-one (24).

Ce compos6 est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 au stade f en utilisant l'alcool 24c et le dioxane.

F : 145°C CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH, C1,-MeOH : 90-10 Rf = 0,33 Exemple 25 : Trans (-) 2-methyl-5- [2- (2-pyrimidin-2-yl- octahydro-pvridofl, 2-al-pvrazin-7-yl)-éthoxvl-2H- [1,2 4] triazin-3-one (25).

Trans (-) Le racémique préparé selon l'exemple 24 est séparé par chromatographie HPLC préparative [silice greffée Chiracel OD- 20, éluent : hexane-isopropanol : 65-35 et 1/1000 de diéthylamine]. Une huile est isolée et purifiée à nouveau par chromatographie flash (éluent CH2Cl2 - MeOH : 90-10). Après cristallisation dans le mélange éther/éther isopropylique, on isole 0,31 g de cristaux blancs.

F = 145°C CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH2Cl2 - MeOH : 90-10 Rf = 0,36 Exemple 26 Trans (+) 2-methyl-5- [2- (2-pyrimidin-2-yl- octahvdro-pYrido [1, 2-a]-pyrazin-7-yl)-ethoxy]-2H- [1,2,4] triazin-3-one (26).

Trans (+) Ce composé est isolé selon le procédé décrit dans l'exemple 25. On isole 0,42 g de solide blanc.

F = 146°C CCM gel de silice 60 F 254 Merck CH2Cl2 - MeOH : 90-10 Rf = 0,36 Exemple 27 : 2-Methvl-5- [4- (4-pyrimidin-2-vl-pipérazin-l-vl)- butylamino]-2H- [1,2,4] triazin-3-one (27).

(27a).a)4-(4-Pyrimidin-2-yl-pipérazin-1-yl)-butylamine Le dichlorhydrate de pyrimidine-2-yl-pipérazine (17,5 g ; 73,8 mmol) et le 4-bromobutylphtalimide (25 g ; 88 mmol) sont : placés dans 200 ml de n-butanol et chauffés à reflux pendant 8 h. Après concentration à sec du milieu réactionnel, le résidu obtenu est repris par 100 ml d'éthylènediamine et chauffé à reflux pendant 5h.

Le milieu réactionnel est concentré sous vide, le résidu repris par H, o basique (pH = 11) et cette phase aqueuse est

extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4 puis concentrées à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (CH, Cl2 - MeOH-NH, OH : 90-9-1) et on récupère 10 g d'huile correspondant au produit 27a.

CCM gel de silice GO F 254 Merck MeOH-NH4OH:80-18-2Rf=0,24CH2Cl2- b)2-Méthyl-5-[4-(4-pyrimidin-2-yl-pipérazin-1-yl)- butylaminol-2H-[l,[l, 2,4] triazin-3-one (27).

L'amine 27a (2,2 g ; 9,3 mmol) est placée en présence de lc (1,7 g ; 11,2 mmol) dans 30 ml de toluène et le mélange est chauffé à reflux pendant 4h. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous vide, le résidu est repris par H, O/NaHCO, et extrait par le dichlorométhane. Les phases aqueuses sont séchées sur MgSO, puis concentrées à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice fluent CH2Cl,-MeOH : 90-10) et on obtient 2,50 g de cristaux blancs.

F = 188°C CCM gel de silice 60 F 254 Merck CHzCl,-MeOH : 90-10 Rf : 0,26 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances actives en thérapeutique. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Liaison aux récepteurs 5-HT1"D, dopaminercriques et al-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> adrenerqicuee : Des cerveaux de rats mâles Sprague Dawley 180-200 g [Ico : OFA SD (I. O. P. S. Caw) ; Iffa Credo, France], maintenusà- 70°C ont été utilisés dans toutes les études.

L'affinité des produits pour les différents récepteurs a été déterminée par déplacement de ligands radioactifs dans les conditions résumées dans le tableau 1.

La réaction est stoppée par filtration rapide, sous vide, sur filtres Whatman GF/B, les tubes sont rincés avec 2 x 5 ml de tampon Tris-cl 50 mM, pi-I 7,4 a 25°C. La radioactivité recueillie sur le filtre est analysée en scintillation liquide après ajout de 4 ml de liquide scintillant (Emulsifier Safe, Packard). Toutes les expériences sont réalisées en triple.

Les constantes d'inhibition (Ki) des produits sont estimées à partir des expérimentations de déplacement en utilisant le programme de régression non-linéaire RADLIG version 4 de EBDA (equilibrium binding data analysis) (Biosoft, Cambridge, UK ; McPherson, 1985).

Les valeurs de pKi (-log Ki) sont données sous forme de moyenne + SEM d'au moins 3 expérimentations (tableau 2).

Tableua 1 : Conditions expérimentales de liaison aux récepteurs [3H] ligand Tissu Incubation Liaison non- specifique Site de KD Concen - Concen- Temps Tempera- Concentra liaison (nM) tration Type tration (Mn) ture Produit -tion (nM) (°C) (µM) 8-OH- 5-HT1A DPAT 0.2 cortex 10 mg/ml 30 23 5-HT 10 (3.1) YM- D2 09151-2 0.05 striatum 1 mg/ml 60 23 (+)buta- 1 (0.036) clamol α1 Prazo- 0.1 cortex 5 mg/ml 30 23 Phento- 50 sin lamine (0.063) Tampons: (A) Tris HCl 50 mM pH 7.4, pargyline 10µM, CaCl2 4 mM, acide ascorbique 0.<BR> mM pH 7.4, NaCl 120 mM, KCl 5 mM; (C) Tris HCl 50 mM pH 7.4 Tableau 2 pki Composé n° D25HT1Aα1 5,809,176,25 2 9, 57 6,11 5,76 3 9, 56 6,01 5, 95 9, 86 6,74 5,65 5,779,686,25 9,04 15 9, 58 16 10,12 17 9,89 19 9,51 8,21 7,82 20 9,97 7,65 7,18 219,48 22 10,47 24 9,28 6,35 5,54 26 9,61 Buspirone 7,65 6,19 7,49 Flesinoxan 8,91 6,50 7,05

Syndrome sérotoninerqique : L'activité centrale des composés de l'invention a été évaluée par leur capacité à provoquer le syndrome 5-HT qui est caractérisé par : -une flexion et une extension alternée des pattes avant (reciprocal fore-paw treading : FPT) -la rétraction de la ldvre inférieure (lower lip retraction : LLR) -une position ou la surface ventrale de l'animal est en contact avec le sol et les pattes arrières étendues (flat body posture : FBP).

Les expériences de l'évaluation du syndrome 5-HT sont réalisées chez le rat mâle (Sprague-Dawley) selon la technique décrite par F. C. COLPAERT et al. (Drug. Dev. Res., 26,21-48 ; 1992) et M. S. KLEVEN et al. (J. P. E. T., 282 : 747- 759,1997).

Le tableau 3 donne, à titre d'exemple, les doses actives (ED ; o) pour certains dérivés de l'invention par rapport aux produits de référence tels que Buspirone et Flesinoxan.

Tableau 3 Syndrome 5-HT poED50mg/kg Composén° FBP LLR FPT 1 0,08 0, 02 0,08 2 0,08 0, 02 0,08 3 0,08 0, 08 0,08 4 0,08 <0, 04 0,08 6 0,08 0, 08 0,08 7 0,31 0, 08 0,31 17 0,31 0, 08 0,31 20 0,08 <0, 04 0,31 24 0,08 <0, 04 0,08 26 <0,04 <0, 04 0,04 Buspirone 20 2, 5 >40 Flesinoxan 1,25 1, 25 5

Activité antidêpressive : Test de la nage forcée : Les composés de l'invention sont testés selon la procédure décrite par R. PORSOLT et al. (Eur. J. Pharmacol. 47 : 379- 391 ; 1978).

Les doses actives (ED, o) sont calculées pour chaque composé en fonction du pourcentage d'animaux présentant une diminution significative par rapport aux animaux témoins (p < 0.05) du temps d'immobilité (tableau 4).

Tableau 4 Composé n° ED50 mg/kg po 2 0,04 6 0,63 24 0,04 26 0,04 Buspirone >160 Flesinoxan 1,25 Les résultats des différents essais montrent que les composés de formule générale I possèdent in vitro, une haute affinité pour les récepteurs sérotoninergiques de type SHT1A et une bonne sélectivité vis-à-vis des récepteurs al et D2. In vivo, ils montrent une activité agoniste vis-à-vis des récepteurs

5HT1A et sont puissamment actifs sur des modèles comportementaux tel que le test de la nage forcée.

Les composés de l'invention peuvent donc être utiles dans le traitement de l'anxiété, la dépression, la douleur, la neurodégénêrescence. la schizophrénie, la maladie d'Alzheimer, les troubles du sommeil, pour la régularisation de prise de nourriture, pour la régularisation de la sécrétion gastrique, et pour le traitement des désordres vasculaires, cardiovasculaires et cérebro-vasculaires tels que l'hypertension ou la migraine.

Les préparations pharmaceutiques contenant comme principe actif des composés de formule générale I peuvent être mises en forme pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale, par exemple sous la forme de capsules, comprimés, granulés, gélules, solutés liquides, sirops ou suspensions buvables, et contenir les excipients appropriés.

Il est également possible d'y associer d'autres principes actifs pharmaceutiquement et thérapeutiquement acceptables.