La présente invention concerne de nouveaux composés de formule :

leurs racemiques, leurs énantiomères et diastéréoisomères, leur préparation et les médicaments les contenant

Dans la formule (I), R représente un radical polyfluoroalkyle, R-| représente un radical alkyle et Hal représente un atome d'halogène

Dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, les radicaux et les portions alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.

Les radicaux polyfluoroalkyle sont de préférence les radicaux trifluorométhyle, trrfluoro-2,2,2 éthyle et pentafluoroethyle.

Les composes de formule (I) peuvent se présenter sous forme de racemiques, d'enantiomeres ou de diastéréoisomères. Ces composes font également partie de l'invention

Les composes de formule (I) peuvent être prépares par cyclisation d'un compose de formule .

dans laquelle R et R-j ont les mêmes significations que dans la formule (I).

Cette cyclisation s'effectue généralement en milieu oxydant (brome, iode triiodure de potassium, eau oxygénée par exemple), ou en présence de

chloramine T (sel de sodium du N-chloro-p.toluènesulfonamide), au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple), un solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène par exemple), un solvant aromatique (benzène, toluène par exemple), une cétone (acétone par exemple), à une température comprise entre -30°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par application des méthodes décrites dans le brevet EP374040.

Les composes de formule (I), leurs racemiques, énantiomères et diastéréoisomères peuvent être purifies par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.

Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont utiles pour le traitement de la maladie de PARKINSON et des syndromes parkinsoniens.

II est connu que la neurotoxine MPTP (1 -methyl-4-phenyl-1 ,2,3,6-tétrahydro- pyπdine) induit un syndrome similaire à la maladie de Parkinson. Ce syn¬ drome resuite d'une dégéneration des neurones nigrostπataux dopaminergi- ques chez les primates (R. S. BURNS et coll., Proc. Natl. Acad. Sci., 80, 4546-4550 (1983), chez l'homme (J. W. LANGSTON et coll., Science, 219, 979-980 (1983)) et chez la souris (R. E. HEIKKILA et coll., Science, 224, 1451 -1453 (1984).

L'activité des composés de formule (I) a ete mise en évidence chez la souris en mesurant la diminution du taux de dopamine du stπatum induite par la MPTP comparée à celle des animaux témoins. Le coefficient d'efficacité de chaque composé est calcule par le rapport [taux de dopamine du groupe MPTP+produit à tester] / [taux de dopamine du groupe MPTP].

On injecte, 3 fois à 2 heures et 30 minutes d'intervalle, 15 mg/kg de MPTP par voie mtrapeπtoneale a des souris (C57BL6) pesant 19-25 g. Trente minu¬ tes avant la première injection de MPTP, puis 2 heures, 4 heures et 30 minu- tes et enfin 7 heures après la première injection de MPTP on administre par voie orale 5mg/kg du produit a étudier. Les souris sont tuées 24 heures

après la dernière injection de MPTP. Le stπatum est disséqué et conservé à -70°C jusqu'au moment de son analyse. Les taux de dopamine, sont mesures par chromatographie liquide haute performance avec une détection électrochimique. Les analyses statistiques sont effectuées en utilisant une analyse de vaπance (ANOVA).

Les composes de formule (I) présentent un coefficient d'efficacité supérieur à 1 ,80.

Les composes de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure a 50 mg/kg par voie IP chez la souris.

L'exemple suivant illustre l'invention.

EXEMPLE 1

A 20 ml d'une solution methanolique de chloramine T tÏ€hydrate (2 g) à -30°C, on ajoute, en environ 10 minutes, 2,5 g de chlorhydrate de 3-(2- ethylthιoethyl)-2-ιmιno-6-trιfluorométhyl-benzothιazol ιne. La reaction est poursuivie 30 minutes a la même température. Après réchauffement à une température voisine de 20°C, l'insoluble orange est sépare par filtration et le filtrat traite avec 200 ml d'éther éthylique. Le précipite jaunâtre forme est isole par filtration (2,4 g) Apres recristallisation dans un mélange d'acetonitÏ€le et d'éthanol absolu (12/1 en volumes respectivement), on obtient 0,68 g d'hydrate du chlorure de 2-ethyl-8-trιfluoromethyl-3,4- dιhydro[1 ,2,4]thιadιazιno[3,4-b]benzothιazolιum sous forme de poudre blanc casse sublimant a 178°C [Spectre ¹ H dans DMSO ,T=300K, δ en ppm (300 MHz) : 1 ,43 (3H, t, J=7Hz, CH ₃ ), 3,57 (2H, q, J=7Hz, SCH ₂ ), 3,88 et 4,04 (1 H chacun, respectivement dt, J=13 et 5Hz, et ddd, J=13-8 et 4Hz, SCHp), 4,60 et 4,77 (1 H chacun, respectivement ddd, J=14-8 et 4Hz et dt, J=14 et 5Hz, NCHp), 7,72 (1 H, d, J=8Hz, CH arom.), 7,88 (1 H, d, J=8Hz, CH arom.), 8,35 (1 H, s, CH arom ), Analyse C12H12CIF3N2S2; 1 ,0 H20; % calcule : C : 42,29; H - 3,55; Cl : 10,40, F : 16,72; N 8,22; trouve C : 41 ,9; H : 3,0; Cl : 1 1 ,2; F - 17,1 ; N : 8,0].

La 3-(2-ethylthιoéthyl)-2-ιmιno-6-trιfluoromethyl-benzothÎ ¹azolιne peut être obtenue selon le protocole décrit dans le brevet EP374040.

97/20850 PCI /FR96/01868

Les médicaments sont constitues par au moins un composé de formule (I), à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif Les médicaments peuvent être employés par voie orale ou parentérale.

Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélange à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, sac- charose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des emulsions, des sirops et des elixirs pharma¬ ceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'ethanol, le glycérol, 3 huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces com¬ positions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, edulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.

Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des emulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, iso¬ tonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorpo rant a la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semisynthétiques ou des polyéthylèneglycols.

Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.

Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 50 et 400 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 25 à 200 mg de substance active.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.

Les exemples suivants illustrent des médicaments selon l'invention :

Exemple A

On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :

- Composé de formule (I) 50 mg

- Mannitol 64 mg - Cellulose microcristalline 50 mg

- Polyvidone excipient 12 mg

- Carboxyméthylamidon sodique 16 mg

- Talc 4 mg

- Stéarate de magnésium 2 mg - Silice colloïdale anhydre 2 mg

- Mélange de méthylhydroxypropylcellulose, polyéthylèneglycol 6000, dioxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg

Exemple B

On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :

- Composé de formule (I) 50 mg - Cellulose 18 mg

- Lactose 55 mg

- Silice colloïdale 1 mg

- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg

- Talc 10 mg - Stéarate de magnésium 1 mg

Exemple C

On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante :

- Composé de formule (I) 10 mg - Acide benzoïque 80 mg

- Alcool benzylique 0,06 cm3

- Benzoate de sodium 80 mg

- Ethanol à 95 % 0,4 cm3

- Hydroxyde de sodium 24 mg - Propylène glycol 1 ,6 cm3

- Eau q.s.p. 4 cm3

L'invention concerne également une méthode de traitement d'un mammifère et, notamment l'homme, présentant la maladie de PARKINSON ou des syndromes parkinsoniens comprenant l'administration d'une quantité efficace d'un composé de formule (I).