技术领域 本发明涉及抗胂瘤药物领域， 特别是涉及一种 α- (3,5-二甲氧基苯亚甲基) -α'烃基亚甲基 环酮及其制备方法。

背景技术 恶性胂瘤已成为日益常见且严重威胁人类生命 和生活质量的主要疾病之一， 胂瘤病已上 升为仅次于心血管病的世界第 2位 "杀手，'， 但目前对癌细胞的病变和转移以及药物对癌细 胞 的作用机理仍不清晰。 现在肺瘤的治疗很大程度上仍是以抗胂瘤药物 的化学治疗为主， 但化 学药物存在毒副作用大、 产生多药耐药性等问题。 表皮生长因子受体（EGFR )抑制 作用于 相关的肿瘤细胞上， 能够提高对肿瘤细胞的杀伤力， 并减少对正常组织细胞的不良作用等。 此类药物具有非细胞毒性、 耙向性、 调节作用和细胞稳定性作用， 毒性和临床表现与现在常 用的细胞毒类药物有很大区^ , 与常规化疗、 放疗合用有更 f的效果。

白藜芦醇是一种天然多酚类化合物， 主要来源于蓼科植物虎杖的根茎提取物， 具有多种 生物学作用， 包括神经保护作用、 心血管保护作用 抗炎及抗肺瘤作用等， 尤其对肝癌、 胃 癌、 白血病、 宫颈癌、 食管癌等的抑制作用具有重要的临床价值。 白藜芦醇在癌症的始发、 促进及发展阶段表现出的抑制作用， 使其应用在癌症化学预防和治疗领域。 姜黄素是从姜科姜黄属植物姜黄、 莪术等的根茎中提取的一种重要活性成分， 药理活性 强且适应症广， 具有抗炎、 抗胂瘤、 抗血管生成、 抗突变、 抗菌、 病毒、 抗氧化和神经保护 等多种药理作用。 姜黄素的抗胂瘤作用包括对多种肿瘤细胞的体 外生长抑制和诱导凋亡以及 在体内抑制胂瘤发生的能力， 但姜黄素在体内的活性偏低 体内吸收少、 代谢过快和生物利 用度低， 极大的限制了它的应用。

发明内容 本发明主要解决的技术问题是提供一种 α- (3,5-二甲氣基笨亚甲基) -α'-烃基亚甲基环酮及 其 备方法， 该化合物具有抗胂瘤作用。 为解决上述技术问题， 本发明采用的一个技术方案是： 提供一种 α-(3,5-二甲氣基苯亚甲

在本发明一个较佳实施例中， 所述芳基的结构式为 ， 其中 包括氢 > 羟基、 卤素、 tt、 甲砜基 > 含 1-4个碳的烷氧基、 烷基、 卤代烷基或烷基 tt, 包括氢、 羟基、 卤素、 、 甲砜基、 含 1-4个碳的烷氣基、 烷基、 |¾代烷基或烷基 包括氢、 羟基、 卤素、 -#1¾、 甲砜基、 含 1-4个碳的烷氣基.。 烷基、 卤代烷基或烷基 R ₄ 包括氢.。 羟基、 卤素 > 甲飒基、 含 1-4个碳的烷氧基、 烷基 卤代烷基或烷基氨基； 所述烷基为含 1-8 个碳的烷基。 提供一种 α-(3,5-二甲氧基苯亚甲基) -α'-烃基亚甲基环酮的制备方法, 包括步骤为： 将环 酮和吗啡啉混合共沸脱水得到烯胺， 将烯胺与 3,5-二甲氧基苯甲醛发生缩合反应得到 Ε- α- ( 3,5-二氧基苯亚曱基) -环酮， 将 Ε-α- ( 3，5-二氧基苯亚甲基) -环酮在酸性或减性条件下与 烷基甲醛或芳基甲醛缩合得到 _α — (3,5-二甲氧基苯亚甲基) -α'-烃基亚甲基环酮。 在本发明一个较佳实施例中， 所述环酮包括环己酮或环戊酮。 一种抗肿瘤药物， 包括权利要求 1所述的 ex- (3,5-二甲氧基苯亚甲基) -α'-烃基亚曱基环酮 和药学上能接受的载体。 一种抗胂瘤药物， 包括权利要求 1 所述的 α- (3,5-二甲氧基苯亚甲基) -α'-烃基亚甲基环酮 的医学上能接受的盐和药学上能接受的载体。 在本发明一个较佳实施例中， 所述 α- (3,5-二甲氧基笨亚甲基) -α'-烃基亚甲基环酮占所述 抗胂瘤药物的重量百分比为 0,05-90%。 在本发明一个较佳实拖例中， 所述 α- (3,5-二甲氧基笨亚甲基) -α'-烃基亚甲基环酮占所述 抗肿瘤药物的重量百分比为 15-60%。

在本.发明一个较佳实施例中， 所述载体包括溶 、 稀释剂、 片剂、 胶嚢、 分散粉末或颗 粒剂。 本发明的有益效果是： 本发明的 α (3,5二曱氧基苯亚甲基) -α'-烃基亚甲基环酮及其制备 方法， 所述 α (3,5二甲氧基苯亚甲基) -α'-烃基亚甲基环酮是对天然产物抗胂瘤活性� ��分白藜 芦醇和姜黄素的结构进行拼合以及修饰， 结果获得了活性更高的抗肿瘤药物， 且对表皮生长 因子受体具有良好的抻制作用„ 具体实施方式 下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述, 以使本发明的优点和特征能更易于被本领域 技术人员理解， 从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的 界定。 一种 α- (3,5-二甲氧基笨亚甲基） -α'-烃基亚甲基环酮， 结构通式为

其中 R 为芳基或烷基， 当原料为环 己酮时， 通式 α- (3,5-二甲氧基苯亚甲基)- α'-烃基亚甲基环酮中 α'代表化合物的 6位取代， 当 原料为环己酮时， 通式 a- (3,5-二甲氧基苯亚甲基) -α'-烃基亚曱基环酮中 α'代表化合物的 5位 取 。 实施例一:

(】）将 10.79g、 O.llmoi的环己酮和】 0.4g、 0.12mol的吗啉加至 20mL笨中， 装上分水器， 回流共沸直至无水生成为止，减压蒸去苯和吗 ，得到浠胺。将 6.54g、 0.043mol的烯胺和 5.40g、 0.033moi的 3,5-二曱 |基苯曱醛加至 20mL苯中， 装上分水器， 回流共沸，直至无水生成为止， 共 8h, 冷却至室温， 搅拌下緩慢加入 6mol/Lik酸， 室温下搅捽 2h, 分出苯层， 水层用笨层 萃取， 合并笨层， 无水硫酸钠千燥， 减压蒸去溶剂， 用石油醚和乙醇重结晶得黄色针状晶体 E 2-( 3,5-二氧基苯亚甲基)-环己酮，收率 74%,熔点为 55.0〜56.6€。氢谱 ¹ H NMR: δ： 7.4 l(s, 1H, =CH), 6.53(d, 2H, J=2.0Hz, ArH), 6.45(t, 1H, J=2.0Hz, ArH), 3.80(s, 6H, OCH ₃ ), 2.84(dt, 2H, J=i.9, 6.5Hz, CH ₂ ), 2.54(t, 2H, j=6.6Hz, C¾), 1.90(m, 2H， C¾)， 1.78(m， 2H, C¾)。

( 2 ) 将 300mg、 1.22mmoi的 E- 2- ( 3,5-二氧基笨 甲基) -环己酮和 129mg > 124 μ L、 1.22mmol的苯甲醛加入到 lOmL 10%的 NaOH乙醇溶液中， 室温搅拌 30min后反应完毕， 加入 50mL水和 20mL x 3 乙酸乙酯萃取， 无水硫酸納干燥后蒸去溶剂， 用石油醚和乙酸乙酯体积 比为 15:1透行柱层析， 得到 355mg淡黄色针状结晶 (2E, 6E)- 2- (3,5-二甲氧基苯亚甲基) - 6-笨亚 甲基环己酮，产率 87,2%，熔点为 90,2~91,0 „氢谱 ³ H- NMR(400MHz， CDC1 ₃ ): δ： 7.59~7.60(m, 3H, =CH, ArH), 7.52(s, 1H， =CH)， 7.45(i, 2H, 7.2Hz, ArH), 7.37'、7.40(m, IH, ArH), 6.75(s， 2H, ArH), 6.5 lis, 1H， ArH), 3.83(s, 6H, OC ), 3. i i(s， 4H, - C¾); 碳谱 ¹³ C- NMR(400MHz, CDC1 ₃ ): δ=196.375， 160.962, 137.885, 137.707， 137.423, 135.940, 134.021, 133.964, 130.955, 129.595, 128.954, 108.879, 101.799, 55.557， 26.690, 26.658： HR-MS: Calcd. For C ₂₁ H ₂₀ () ₃ [M十 Hf: 321 ,1485, Found: 321,1475。 实施例 以 E- 2- (3,5-二氧基笨亚甲基)-环己酮和 3-氯苯甲醛为原料， 制备过程参见实施倒一。化合 物 (2E,6E)- 2- (3，5-二甲氧基苯亚甲基) -6- (3-氯苯甲亚基)环己酮的熔点为 107.5 108.4 °C , 氢 i ^! H-NMR(400MHz, CDC ): δ： 7.72(s, IH, =CH), 7.70(s, IH, =CH), 7.43(s, IH, ArH), 7.33(m, 3H, Arl:I), 6.6 lid 2H， J=2.1Hz, ArH), 6.47(t, I H, J:::2.1Hz, ArH), 3.82(s, 6H, ()CI¾), 2.92(m, 4:H, CH ₂ ), 1.81(qumt, 2e, j:::6.5Hz, CH ₂ )。碳谱 ⁱ³ C- NMR(40(》MHz, CDC1 ₃ ): 6: 190.257, 160.841， 137.985, 137,876, 137.577, 137,541, 136.631, 135,558, 134.564, 130.172, 129.936, 128.795, 108.625, 101.106， 55.707, 28.762, 28.684, 23.117. HR-MS: Calcd. For C ₂₂ H ₂₁ CK¾ [M+H] ⁺ : 369.1252, Found: 369 J 257。 实施例三： 以 E- 2- (3,5-二氧基苯亚甲基)-环己酮和 2-氯笨甲醛为原料， 制备过程参见实施例一。化合 物 (2E， 6E)- 2- (3,5-二甲氧基苯 甲基)- 6- (2-氯苯亚甲基)环己酮的熔点为 104.CM 04,71： , 氢谱 〗H- NMR (400MHz, CDC1 ₃ ): δ： 7.88(s， IH, =CH), 7.74(s, IH, =CH)， 7.44(m， IH, ArH), 7.33(m, IH, ArH), 7.28(m, 2H， ArH), 6.6 l(d, 2H, J=2.0Hz, ArH), 6.47(t, IH, J=2.1Hz, ArH), 3.82(s, 6H, OCH ₃ ), 2.94(t, 2H, J= 5.6Hz, C¾), 2.76(t, 2H, J=5.5Hz， CH ₂ )， 1.77(quint， 2H, J=6.2Hz, CH ₂ ). ^{i 3} C NMR (400MHz, CDC1 ₃ ): δ: 190.280, 160.837, 138.169, 137.948, 137.752, 136.739, 135.260, 134.694， 133.913, 130.818, 130.009, 129.827, 126.555， 108.627, 101.090, 55.706, 28.983, 28.483, 23.363.HR- MS: Caicd. For C ₂₂ H ₂₁ CK:》 ₃ [M+H] ⁺ : 369.1252, Found: 369.1251。 实施例四： 以 E- 2 (3,5-二氧基苯亚甲基)-环己酮和 2-氟苯曱醛为原料， 制备过程参见实施例一。化合 物 (2E, 6E)- 2- (3,5-二甲氧基苯亚甲基) -6- (2-氟苯亚甲基)环己酮的熔点为 83 0〜83.61 , 氢谱 〗H- NMR (400MHz, CDCL): δ 7.82(s, IH, =CH), 7.72(s， IH, =CH), 7.30~7.39(m, 2H， ArH), 7.16(t, IH, J=7.5Hz, ArH), 7.1 l(t, IH, J=9.3Hz, ArH), 6.60(d, 2H， j=2.1Hz, ArH), 6.47(t, IH, J=2.0Hz, ArH), 3.82(s, 6H, OCH ₃ )， 2.94(t, 2H, J=5.4Hz, C¾), 2.80(t, 2H, J=5.8Hz, C ), 1.78(quint, 2H, J=6.5Hz, C ). ¹³ C-NMR(400MHz, CDC1 ₃ ): δ: 190.173, 160.836, 138.570, 137.967, 137.597， 136.772, 131.009, 130.670, 130.589, 129.727, 124.009, 116.154, 115.937, 108.617， 101.088, 55.715, 28.953, 28.749， 23.246. HI - S: Calcd. For C ₂₂ H ₂₁ F() ₃ [M+Hf: 353.1547, Found: 353.1549。 实施例五： 以 E- 2 (3,5-二氧基苯亚甲基)-环己酮和 2-溴苯曱醛为原料， 制备过程参见实施例一。化合 物 (2E, 6E)-2-(3,5-二甲氧基苯亚甲基) -6-(2-溴苯亚甲基)环己酮的熔点为 111.7-112.5€, 氢谱 - NMR (400MHz, CDCI3): δ： 7.82(s, 1H, <Ή), 7.74(s, IH, -CH), 7.63(d, IH, J-7,9Hz, ArH), 7.30(m, 2H, ArH), 7.20(i, 1H， J= 8.0Hz, ArH), 6.60(d, 2H, J=1.9Hz, ArH), 6.47(t, IH, J=1.9Hz, ArH), 3,82(s, 6H, -OC¾), 2.93(t 2H， J=5.6Hz, - CH ₂ )， 2,74( 2H, J=5.3Hz, - CH ₂ ), 1.77(quint, 2H, J=6.5Hz, - C¾). ⁱ³ C- NMR(400MHz， CDC ): δ: 190.273, 160,844， 137.958, 137,894， 137.796, 136.730, 136.559, 136.196, 133.208, 130.848, 129.961, 127.178, 125.408, 108.638, 101.102, 55.720, 28.996， 28.381, 23.362. HR-MS: Calcd. For C ₂₂ H ₂ jBr0 ₃ [M+H] ⁺ : 413.0747, Found: 413.0765。 实施例六： 以 E- 2- (3，5-二氧基苯亚甲基)-环己酮和 3-溴苯甲醛为原料， 制备.过程参见实施例 化合 物 (2E, 6E)- 2- (3,5-二甲氣基笨亚甲基) -6- (3-溴笨亚甲基)环己酮的熔点为 1 11.9. 1 12.7 , 氢谱 NMR_(400MHz, CDC1 ₃ ): δ： 7,72(s, I H, -CH), 7 69(s, I H, -CH), 7.59(s, IH, ArH), 7 46(d, IH, J=7.7Hz, ArH), 7.36(d, IH, J=7.6Hz, ArH), 7.28(t, IH, J=7.9Hz, ArH), 6.60(s, 2H, ArH), 6.47(s, IH, ArH), 3.82(s, 6H, OCH ₃ ), 2.9 l(m, 4H, CH ₂ ), L79(quint, 2H， J=6.3Hz， C¾). ⁱ³ C-NMR(400MHz, CDC1 ₃ ): δ: 190.151， 160.825, 138.269, 137.846， 137.558, 136.593, 135,402, 133.047, 131.667, 130.167, 129.157, 122.721 , 108.617, 101.105, 55.676, 28.728, 28.622, 23.097. HR-MS: Calcd. For C ₂₂ H ₂₁ Br0 ₃ [M+H] ⁺ : 413.0747, Found: 413.0747.

实施例七： 以 E- 2- (3,5-二氧基苯亚甲基)-环己酮和 4-溴苯甲醛为原料， 制备过程参见实施例一。 化合 物 (2E, 6E)- 2- (3,5-二甲氧基苯亚曱基) 6- (4-溴苯亚甲基)环己酮的熔点为 126.4〜128,6 Ό， 氢语 ^! H-NMR(400MHz, CDC1 ₃ ): δ： 7.7 l(s, IH, =CH), 7.70(s, IH, =CH), 7.53(d, 2H, J=8.3Hz， ArH), 7 32(d, 2H, J-83Hz, ArH), 6.60(d, 2H, J- 1.8Hz, ArH), 6„47(s, I H, ArH), 3.82(s, 6H, OCH ₃ ), 2.93(i, 2H, j:::5.4Hz, CH ₂ ), 2.88(t, 2H, j:::5.4Hz, CH ₂ ), 1.79(quini, 2:H, J=6.4Hz, CH ₂ ). ⁱ³ C-NMR(40()MHz, CDCb): δ: 〗90.323, 160.845, 137.912, 137.454, 136.967， 136.685, 1 35.922, 135.069, 132.1 15, 131 ,905, 123 , 159, 108,617, 101 ,084, 55/71 8, 28.755, 23.137. HR-MS: Calcd. For C ₂₂ H ₂ iBri¾ [Μ-ί-Η] ⁺ : 413.0747, Found: 413.0761.

实施例八： 以 E- 2 (3,5-二氧基苯亚甲基)-环己酮和 4-氟苯曱醛为原料， 制备过程参见实施例一。化合 物 (2E, 6E)-2-(3,5-二甲氧基苯亚甲基) -6-(4-氟苯亚甲基)环己酮的熔点为 Ϊ07.2~108.3 , 氢谱 ^¾ H-NMR(400MHz, CDC1 ₃ ): δ (ppm): 7,73(s, IH, =CH), 7.70(s, IH, =CH), 7.44(d, 2H, J=8.6Hz, ArH), 7.08(d， 2H, J=8.5Hz, ArH), 6.59(d, 2H, j=1 .7Hz, ArH), 6.45(s, I H, ArH), 3.80(s, 6H, OCH3), 2.86〜2.93(m， 4H, CH ₂ ), 1.78(ijiunt, 2H, J=6.1Hz, CH ₂ ), ⁱ³ C-NMR(400MHz, CDC1 ₃ ): 5(ppm): 1 90.421 , 160.876, 1 37.996, 137.260, 136.801 , 136.156, 132.622, 132.540, 132.375, 115.923, 1 15.709, 108.616, 101.072, 55.708， 28.765, 28.702, 23.196. HR-MS: Calcd. For C ₂₂ H ₂₁ F0 ₃ [M+H] ⁺ : 353. 1547， Found: 353.1575.

实施例九： 以 E- 2- (3,5-二氧基苯亚甲基)-环己酮和 4-氯苯甲醛为原料， 制备过程参见实施例一。化合 物 (2E, 6E)- 2-(3，5-二甲氧基苯亚甲基) - 6- (4氯苯亚甲基)环己酮的熔点为 124.4~124.8 'C , 氢谱 ¹ H- MR(400MHz, CDC1 ₃ ): δ (ppm): 7.72(s, I H, ==CH), 7.71(s, I H, = Ή), 7.38(m, 4:H, ArH), 6.60(d, 2H， j-2, l Hz, ArH), 6,47(t, I H, J-2, lHz, ArH), 3.82(s, 6H, OCH ₃ ), 2.93(t, 2H, J-5.6Hz, CH ₂ ), 2.87(t, 2H, J-5.5Hz, CH ₂ ), 1.79(quint, 2H, J-6.5Hz, CH ₂ ). ⁱ³ C-NMR(400 Hz, CDCI3): δ(ρρΐϋ): 190.341 , 160,852, 137.923, 137.417, 136,847， 136.702, 135.900, 134,816， 134.636, 131.895, 128.949, 108.613, 101.074, 55.713, 28.752, 23.144. HR-MS: Calcd. For C ₂₂ H _2i C10 ₃ [M+H] ^; : 369, 1252, Found: 369 1269, 实施例十： 以 E- 2- (3，5-二氧基苯亚甲基)-环己酮和环己基曱醛为 原料， 制备过程参见实施例一。 化合 物 (2E, 6E)- 2- (3,5-二甲氧基笨亚甲基) -6- (环己基亚甲基)环己酮的熔点为 94.( 95.1 'C , 氢谱 NMR_(400MHz, CDC1 ₃ ): δ (ppm): 7,64(s, IH, -CH), 6.73 (d, IH, J 9.8Hz, ArH), 6.60(d, 2H, J=1.9Hz, ArH), 6.45(s, IH, ArH), 3.81(s, 6H, OCH ₃ )， 2.86(t 2H, J=5.6Hz, CH ₂ ), 2.60(†, 2H, J=5.5Hz， CH ₂ )， 2.29(m, IH, CH), 1.74-1.77(m, 4H， CH ₂ )， L67(m, 2H, CH ₂ ), 1.14~ .35(m, 6H, CH ₂ ). ⁱ C-NMR(400MHz, CDC1 ₃ ): 6(ppm): 190.633, 160.785, 146.497, 138,165， 137.117, 136.557, 134.262, 108.505, 100.872, 55.694, 37.558, 32.046， 28.853, 2.6.466, 26.180, 25.941, 23.040. HR-MS: Calcd. For C ₂₂ H ₂₈ 0 ₃ [M+H] ⁺ : 341.2111, Found: 341.2111.

实施例十一： 以 E- 2- (3,5-二氧基苯亚甲基)-环己酮和 3-甲氧基苯甲醛为原料， 制备过程参见实施例 -一。 化合物 (2E, 6E)- 2- (3,5-二甲氧基苯亚曱基) -6- (3-甲氧基苯亚甲基)环己酮的熔点为 92.0〜92.6 °C , 氩旙〗H-NMR(400MHz， CDC¾): δ (ppm): 7.76(s， IH, =CH), 7.71(s, IH, =CH)， 7.32(t, IH, J-7„9Hz, ArH), 7.06(d, IH, J-7.7Hz, ArH), 7.00(s, IH, ArH), 6.90(d, IH, J-8.2Hz, ArH), 6,60(d, 2H, J==1.6Hz, Arl:I), 6.50(s, I H, ArH), 3.84(s, 3H, CH ₃ )， 3.82(s, 6H, OCH ₃ ), 2.9(){t, 4H, J==5.2Hz, ( )， 1.80(qumt, 2H， J==6.4Hz, CH ₂ ). ¹³ C-NMR: 5(ppm): 】90.429, 160.792, 】59.652, 137.955, 137,471, 137.107, 136,832, 136.619, 129,600, 123.085, 116.005, 114,455, 108.548, 100,994, 55,630, 55,507, 28,755, 28,728, 23,156, HR-MS: Calcd. For C ₂₃ 『:i ₂ 4 [M+H] ⁺ : 365,1747, Found: 365,1747.

实施例十二 将 300mg、 i.22mmoi的 E- 2 (3,5二氣基苯亚甲基)环己酮和 168mg、 1.22mmoi的 3，4-二羟 基苯甲醛加入到 10mL乙醇中 ,加入 203 μ L、 2.43ηπικ>ί的浓盐酸，室温搅捽 30min,加入 50mL 水和 20mL x 3乙酸乙酯萃取，无水疏酸钠千燥后蒸去溶剂� �用石油醚和乙酸乙酯体积比为 15:1 进行柱层析， 得到 320mg淡黄色针状结晶 (2E, 6E) 2-(3,5-二甲氧基苯亚甲基) - 6- (3,4 -二羟基苯 甲基.)环己酮，产率 78.7%,熔点为】57.6〜158.7°C。氢谱 ⁵ H- NMR: δ： 7.79(s, 1H,：:: CH), 7.7 lis, IH, -CH), 7.19(s, IH, ArH), 7.04(d, IH, J=8 3Hz, ArH), 6.93(d, IH, J-8.2Hz, ArH), 6.60(s, 2H, ArH), 6.47(d, IH, 6Hz， ArH), 3,82(d, 6H, J-1.6Hz, OCH ₃ ), 2 90(m, 4H, CH ₂ ), 1.79(qiimt, 2H, J:::5.7Hz, (¾);碳谱 ¹³ C- NMR: δ- 189.808, 160.872, 147.521 , 145.617, 137.848, 137.753， 137.630, 135.768, 133.608, 127.474， 12.4.263, 118,335， 116.360, 108.601, 101.240, 55.840, 28.557, 28,367， 22.934。 HR-MS: Calcd. For C ₂₂ H ₂₂ 0 ₅ [M+H] ⁺ : 367.1540, Found: 367.1541。 实施例十三： 以 E- 2- (3,5-二氧基苯亚甲基)-环己酮和 2-甲氧基苯甲醛为原料， 制备过程参见实施例 -一。 化合物 (2E, 6E)- 2- (3,5-二甲氧基苯亚曱基) -6- (2-甲氧基苯亚甲基)环己酮的熔点为 90.8〜91.2 V. , 氢谱 ¹ H- NMR(400MHz, CDC1 ₃ ): δ (ppm): 7.99(s, IH, =CH), 7.7 l(s, IH, =CH), 7.33(m, 2H, ArH), 6 97(t, IH, J-7.4Hz, ArH), 6.92(d, IH, J-8.2Hz, ArH), 6,60(d, 2H, J-2,0Hz, ArH), 6.46(t, IH, j=2.0Hz, ArH), 3.87(s, 31:1, OCH ₃ ), 3.82(s， 6H， OC ), 2.92(i, 2H, J==5.7Hz, ( :)， 2.84(t， 2H, J==5.5Hz, CH ₂ ), 1.77(quini, 2H， J::=6.2Hz, CH ₂ ). ¹³ C- MR S(ppm): 190.502, 160.769, 158.596, 138.117, 137.105, 136.911, 136.417， 132.909, 130.533, 130.388, 125.110， 120.152, 110.817, 108.510, 100.880, 55.686, 55.611, 28.956, 28.735, 23.421, HR-MS: Calcd. For C ₂₃ H ₂₄ 0 ₄ [M+H] ^; : 365.1747, Found: 365.1750.

实施例十四： 以 E- 2- (3,5-二氧基笨亚甲基)-环己酮和 4-羟基苯甲醛为原料, 制备过程参见实拖例十二。 化合物 (2E，6E)- 2- (3,5-二甲氧基苯亚甲基) -6- (4-羟基笨亚甲基)环己酮的熔点为 155.0~155.6 , 氢谱 - NMR(400MHz, CDC1.,): 6 (ppm): 7.76(s, IH, =CH), 7.72(s, IH, =CH), 7.39(A 2H, J-8.3Hz, ArH), 6.90(d, 2H， j:::8.4Hz, ArH), 6.59(s, 2H, ArH), 6.46(s, IH, ArH), 6.27(s, I H, OH), 3.81 (s, 6H, OCH ₃ )， 2.90(m, 41:1, CH ₂ ), 1.79(m, 21:1, CH ₂ ). ¹³ C-NMI : δ (ppm): 191.373， 160.838, 157.381 , 138,314, 138.045, 137.259， 137.102, 134,065, 133.039, 128,507, 115.982, 108.648, 101.149, 55.748, 28.860, 28.718, 23.219. HR-MS: Caicd. For C ₂₂ H ₂₂ 0 ₄ [M+H] ⁺ : 351 ,1591, Found: 351.1590.

实施例十五： 以 E- 2- (3,5-二氧基苯亚曱基)-环己酮和 4-二甲氨基苯甲醛为原料， 制备过程参见实施例 一。 化合物 (2E, 6E)-2-(3,5-二甲氧基苯亚甲基 )-6-(4-二甲氨基苯亚甲基）环己酮的熔点为 109.6-11031： , 氢谱 ¹ H- NM:R(400MHz, CDC1 ₃ ): δ (ppm): 7.78(s, IH, -CH), 7.70(s, IH, -CH), 7.46(d, 2H, J=8.8Hz, ArH), 6,72(d, 2H, J=8.8Hz, ArH), 6.60(A 2H， J=2.0Hz, ArH), 6.44(s, IH, ArH), 3.81(s, 6H, OCH ₃ )， 3,03(s, 6H， NCH ₃ ), 2.95(t, 2H, J=6.3Hz, CH ₂ ), 2.90(t 2H， J=5,6Hz), 1.80(quint 2H, J=6.2Hz, CH ₂ ). ¹³ C-NM : S(ppm): 190.267, 160.794, 150.851, 138.751， 138.411, 137.439, 135.885, 133.004, 131.900， 124.155, 111.895, 108.468， 100.776， 55.675, 40.389, 29.099, 28.733, 23.333. HR-MS: Calcd. For C ₂₄ H ₂₇ N0 ₃ [M+H] ⁺ : 378.2064, Found: 378.2060.

实施例十六： 以 E- 2- (3,5-二氧基苯亚甲基)-环己酮和 3-羟基- 4-甲氧基笨甲醛为原料，制备过程参见实施 例十二。化合物 (2E, 6E)- 2- (3,5-二甲氧基苯亚曱基) -6- (3-羟基 4-甲氧基苯亚甲基)环己酮的熔点 为 131.2~131.6€ ,氢谱' Ή- NMR(400MHz， CDCI3): 7.72(s, 1H， =CH), 7.69(s， IH, =CH)， 7.01(d, I H, j:::8.2Hz, ArH), 6.97(s, IH, ArH), 6.93(d, I H, j:::8.2Hz, ArH), 6.58(d, 2H, j:::1.5Hz, ArH), 6.43(s， I H, ArH), 5.86(s， I H, OH), 3.90(s， 3H， OCH ₃ ), 3.79(s, 6H, OCH ₃ ), 2.87(m, 4H, CH ₂ ), 1.77(qumt, 211 j:::6.2Hz, Cl¾). ^{f 3} C- NMR: 5 ppm): 190.406, 160.764， 146.897， 146.642, 138.046, 137,833, 136.960, 136.735, 134.218, 128,600, 124.835, 114.805, 113,616, 108.524, 100,915, 56,175, 55,635, 28,827, 28,664, 23,182, HR-MS: Calcd. For C ₂₃ ¾4〕5[M+H] ⁺ : 381 ,1697, Found: 381 ,1692.

实施例十七： 以 E- 2 (3,5-二氧基苯亚甲基)-环己酮和 4-甲氧基苯甲醛为原料， 制备过程参见实施例一。 化合物 (2E, 6E)- 2- (3,5-二甲氧基苯 甲基) -6- (4-甲氧基苯亚甲基)环己酮的熔点为 97.7-98. ϊ ， 氢谱 ¹ Η- NM:R(400MHz, CDC1 ₃ ): δ (ppm): 7.77(s, IH, =€H), 7.71(s, IH,：:: CH), 7.46(d, 2H, J=8.7Hz, ArH), 6,94(d， 2H, J=8,7Hz， ArH), 6.60(d, 2H， J=1.9Hz, ArH), 6.46(s, IH, ArH), 3.85(s, 3H, C¾)， 3.82(s, 6H, OC ), 2.92(t, 4H, J=5.9Hz, CH ₂ ), 1.80 (quint, 2H, J=6.4Hz, C ). 〗 ³ C NMR: 6(ppni): 190.280, 160.745, 160.225, 138.045， 137.273, 136.970， 136.560， 134,257, 1 32.562, 128.771 , 114.127, 1 08.460, 100.849, 55.573, 28.774, 28.657, 23.150. H -MS: Calcd. For C ₂₃ H ₂₄ 0 ₄ [M+H] ^÷ : 365. 1747， Found: 365.1747.

实施例十八： 以 E- 2- (3,5-二氧基苯亚甲基)-环己酮和 3,5-二甲氧基苯甲醛为原料， 备过程参见实施例 - . 化合物 (2E, 6E)-2，6-二 (3，5-二甲氧基苯亚甲基)环己酮的熔点为 135.7-136.5 °C , 氢 i ¹ H- MR(400MHz, CDCi ₃ ): δ (ppm): 7.7 lis, 2H,：:: CH)， 6.60(d, 4H, J=2.1Hz， ArH:)， 6.46(i, 2H， J-2.1Hz, Aril), 3.82(s, 12H, OC )， 2,92(i, 4H, J-5.5Hz, CH ₂ ), 1.78(qiimt, 2H, J-6.6Hz, CH ₂ ). ¹³ C-N R δ dipm): 190.525, 160.833, 137.995, 137.243， 136.866, 108.592, 】01 ,041 , 55 ,702, 28.813, 23.181. HR-MS: Calcd. For C ₂₄ H ₂₆ 0 ₅ [M+H] ⁺ : 395.1853, Found: 395.1869.

实施例十九： 以 E- 2- (3,5-二氧基笨亚甲基)-环己酮和 4-甲砜基笨甲醛为原料， 制备过程参见实施例一。 化合物 (2E， 6E)- 2- (3,5-二甲氧基苯 甲基)- 6- (4-甲砜基苯亚甲基)环己酮的熔点为 162.0 163.5 V , 氢谱 NMR(400MHz, CDC1 ₃ ): δ (ppm): 7,79(d， 2H, J=8.2Hz, ArH), 7.76(s, 1H, =CH), 7.73{s, 1H, =:CH), 7.61(ii 2H, J=8.2Hz， ArH), 6.61 (s, 2H, ArH), 6.48(s, 1 H, ArH), 3.82(s, 6H, OCH ₃ ), 3.09(s， 3H, S0 ₂ CH ₃ )， 2.95(t, 2H, J=5.1Hz, CH ₂ )， 2.89(t, 2H, J=5.3Hz， CH ₂ )， 1 .80(quint, 2H， J=5.6Hz,CH ₂ ). ^{i 3} C- NMR: 6(ppm): 189.744, 160.713, 141.522, 139.929, 139.108, 137.843, 137.523, 136.255, 134.311 , 130.899, 〗27.501 , 108.540, 101 .071 , 55.543， 44.536, 28.541 , 28.499， 22.860. HR-MS: Ca!cd. For C ₂₃ H ₂ 4() ₅ S[M+H] ⁴ : 413.1417， Found: 41 3.1396. 实施例二十： 以 E- 2- (3，5-二氧基苯亚甲基)-环己酮和 3,5-二叔丁基- 4羟基苯甲醛为原料， 制备过程参见 实施例十二„化合物 (2E， 6E)- 2- (3,5-二曱氣基苯亚甲基) 6- (3,5-二叔丁基- 4-羟基苯亚甲基)环己 酮的熔点为 148.2-149.9 X： , 氢镨 ¹ 關 MR(400MHz， CDCI3): δ (ppm): 7.79(s, 1H, =CH)， 7.70(s, 1H, =€H)， 7,37(s, 2H， ArH), 6.60(s, 2H, ArH), 6.45(s, 1H, ArH), 5.48(s, 1H, OH), 3,82(s, 6H, OCH3), 2.903(ni, 4H, CH ₂ ), 1.80(quint, 2H, J=5.8Hz, CH ₂ ), 1.46(s, 18H, CH ₃ ), ⁱ³ C- NMR δ (ppm): 190.493, 160.829, 155.078, 139.015, 138.272, 137.232, 136.481， 136.151 , 133.471 , 128.514, 127.638, 108.539, 100.878, 55.704， 34.704， 30.539, 28.925, 2.8.785, 23.435. HR MS: Calcd. For C ₃₀ ¾ ₈ O ₄ [M十 ΗΓ: 463.2843, Found: 463.2829.

实施例二十一：

(】 ) 以环戊酮和吗啡为原料， 制备过程同实施例一步骤（ 1 )得到黄色针状晶体 E- 2- (3,5- 二氧基苯亚基)—环戊酮， 收率 62.0%, 熔点为 98 ~ 99 X 氢旙 1H-NMR(400MHz， CDCI3): δ： 7.3 l(t, 1H, j=5.2Hz, =CH), 6.68(d， 2H, J=2.0Hz, ArH), 6.49(t， I H, J=2.0Hz, ArH), 3.82.(s， 6H, OCH3), 2.98(td, 2H, j=2.5, 7.2Hz, C¾), 2.4 l (t, 2H, J=7.9Hz， CH ₂ ),2.03(qumt, 2H, j=7.6Hz, C )。

( 2 ) 以 E- 2- (3，5-二氣基笨亚基)-环戊酮和苯甲醛为原料， 制备过程同实施倒一步驟 ( 2 ) 得到 (2E, 5E)- 2- (3,5二甲氧基苯亚甲基) 5-苯亚甲基环戊酮。 熔点为 135.1 136.3€ , 氢谱 ⁵ e-N R(400MHz, CDC1 ₃ ): δ: 7.59〜7.60(m, 3H， ：:: CH， ArH), 7.52(s， IH, == Ή), 7.45(t， 2:H, J-7„2Hz, ArH), 7,37~7.40(t, IH, J-7.12Hz, ArH), 6.75(s, 2H, ArH), 6.5 l (s, IH, ArH), 3.83(s, 6H, OCH3), 3,1 l(s, 4H， CH ₂ ). °C-NMR(400MHz, CDCi ₃ ) : 6(ppm): 196.375, 160,962, 137.885, 137.707, 137.423, 135.940， 134.021, 133,964, 130.955, 129.595， 128.954, 108.879, 101.799, 55,557， 26.690, 26.658. HR-MS: Calcd. For C ₂₁ H ₂₀ O ₃ [M+H] ^; : 321,1485, Found: 321.1475,

实施例二十二： 以 E- 2- (3，5-二氧基笨亚基)-环戊酮和 3-氯苯甲醛为原料， 制备过程同实施例一得到 (2E, 5E)- 2- (3,5-二甲氧基笨亚甲基) -5- (3-氯苯亚甲基）环戊酮。 熔点为 145.8 147.6 X： , 氢谱 ^¾ H-NMR(400MHz, CDCh): 6 (ppm): 7.90(s, IH, =CH)， 7.56-7.58(m, IH, ArH), 7.53(s, IH, =CH), 7.45〜7.47(m, IH, ArH), 7.29~7.32(m, 2H， ArH), 6.74(d， IH, ArH), 6.73(d, IH, ArH),6.51(s, IH, ArH), 3.83(s, 6H, OCH ₃ ), 3.00-3.10(m, 4H, CH ₂ ). ¹³ C-NMR (400MHz, CDC1 ₃ ): 6(ppm): 196.050, 161 ,048, 139.710, 137,664, 136.288, 〗34,494, 134.061, 130.403, 130.333, 130.290, 129.769, 126.898， 108.956, 101 .960, 55.654, 26.900， 26.564. HR-MS: Calcd. For C _2i H ₁₉ Ci() ₃ [M十 Hf: 355.1095， Found: 355.1089.

实施例二十三： 以 E- 2- (3,5-二氧基苯亚基)-环戊酮和 2-氯苯甲醛为原料， 制备过程同实施例一得到 (2E, 5E)- 2-(3，5-二曱氧基苯亚甲基) 5- (2-氯苯亚曱基）环戊酮„ 熔点为 162.4〜162.9 ， 氢谱 ¹ H- MR(400MHz, (::ί)(¾): δ (ppm): 7.91(s, I H, ==CH), 7.57(d, I H, j:::6.7Hz, ArH), 7.53{s, 】H, =CH), 7.46(d, IH, J=7.6Hz, ArH), 7.30-7.32 (m, 2H, ArH), 6.74(s, 2H, ArH), 6.5 l(s, IH, ArH), 3.83(s, 6H， OCH3), 3.01-3, 11 (m, 4H, CH ₂ ). ¹³ C-NM (400MHz, CDC1 ₃ ): 6(ppm): 196.121, 161,080, 139.751, 137.709, 136.326, 134.542, 134.119, 130.431， 130.377, 130.320, 129.863, 126.914, 108.987, 101.982, 55.705, 26.956, 26.613. HR-MS: Calcd. For C ₂₁ H _{j 9} Ci0 ₃ [M+H] ⁺ : 355.1095, Found: 355,1086,

实施例二十四： 以 E- 2- (3,5-二氧基笨亚基)-环戊酮和 2-氟笨甲醛为原料， 制备过程同实施例一得到 (2E, 5E)- 2- (3,5-二甲氧基苯亚甲基) -5- (2-氟苯 甲基）环戊酮。 熔点为 133.6〜134.9 I , 氢谱 ⁱ H-NMR(400MHz, CDC1 ₃ ): δ (ppm): 7.8 lis, IH, =CH), 7.59(d, IH, J=6.7Hz, ArH), 7.53(s, IH, =CH), 7.46(d, IH, J:::8.3Hz, ArH), 7.2 lit, IH, J==7.6Hz, ArH), 7.14(t, IH, J:::8.9Hz, ArH), 6.75(s, 21:1, ArH), 6.51(s, I H, ArH), 3.84(s, 61:1, ()(: ), 3.03-3.13(m, 4:H, C ). ¹³ C-丽 R(400MHz, CDCI3) : 5(ppm): 】96.092, 161.058, 139.295, 137.732, 134.418, 131.338, 131.253, 130.338, 125.553, 125.497, 124.386, 116.273, 116.054, 108.975, 101.954, 55.672, 26.801, 26,723, HR-MS: Calcd. For C _2i F() ₃ [M+H] : 339.1391, Found: 339.1386.

实施例二十五： 以 E- 2-(3，5-二氧基苯亚基)-环戊酮和 2-溴苯甲醛为原料， 制备过程同实施例一得到 (2E, 5E)- 2- (3,5-二甲氧基笨亚甲基) -5- (2-溴苯 甲基）环戊酮。 熔点为 159.0〜160.3 , 氢谱 ^! H-NMR(400MHz, CDC!?): δ (ppm): 7.81(s IH, =CH), 7.59(t, IH, J=7.7Hz, ArH), 7.53(s, IH,:: CH)， 7.34 7J9(m, I H, ArH), 7.2 I H, J:::7.6Hz, ArH), 7.14(t, IH, J=9.6Hz ArH), 6.75(s, 2H ArH), 6.5 l(s, IH, ArH), 3.84(s, 6H, ()(〕 ), 3.04-3.13(m, 41:1, CH ₂ ). ⁱ³ C- MR(400MHz, CDC1 ₃ ): 6(ppm); 196.063, 161.071, 139.772, 137/720, 137.691, 135.811 134.545, 133.653, 132,434, 130.562, 130.394, 127.520, 126.720, 108.976, 101.979, 55.703, 26.957, 26.473. HR- MS: Calcd. For C ₂₁ H ₁₉ Br() ₃ [M ΗΓ: 399.0590, Found: 399.0584.

实施例二十六： 以 E- 2- (3,5-二氧基苯亚基)-环戊酮和 3-溴苯甲醛为原料， 制备过程同实施例一得到 (2E, 5E)- 2- (3,5-二甲氧基笨亚甲基) -5- (3-溴笨亚甲基）环戊綱。 熔点为 MU MZ. C 氢谱 ¹ H-NMR(400MHz, CDCh): δ ( _P pm):7.73(s, IH, -CH), 7.50~7„53(m, 4H, ArH, -CH), 7.32(t, IH, J=7.7Hz, ArH), 6.75(s, 2H ArH), 6,52(s, IH, ArH), 3.84(s 6H, OCH ₃ )， 3.11~-3.13(m, 4H CH ₂ ). 3C NMR(400MHz CDC1 ₃ ): δ (ppm): 196.237 161.097, 138.830, 138.117, 137.668, 137.584, 134.639, 133.345, 132.418, 132.305, 130.519, 129.558, 123.137； 109.041, 102.069, 55.700, 26.755, 26.693. HR- MS: Calcd. For C ₂₁ H _j9 Br0 ₃ [M+H] ⁺ : 399.0590, Found: 399.0573.

实施例二十七： 以 E- 2- (3,5-二氧基笨亚基)-环戊酮和 4-溴苯甲醛为原料， 制备过程同实施例一得到（2E, 5E)- 2- (3 5-二甲氧基苯亚甲基) 5-(4-溴苯亚甲基）环戊酮 _a 熔点为 182.0,483.3€， 氢谱 ⁱ H-NMR(400MHz, CDCl,): δ (ppm): 7.57(d, 2H j=8.4Hz, ArH), 7.52(s, 2H, =CH), 7.45(d, 2H, J-8.4Hz, ArH), 6.74(s, 2H, ArH), 6.51 (s, IH, ArH), 3.84(s, 6H, ()(¾), 3.04-3.14 m, 4H, CH ₂ ). ^L 'C-NMI (400Mez, CDCi ₃ ): δ (ppm): 】96.373, 161.116, 138.169, 137.733, 134.952 134.503, 132.803, 132,335, 132.318, 124,064, 109.053, 102.019, 55.736, 26.775. HR- MS: Calcd. For C _2j H _i9 Br0 ₃ [M+H] ⁺ : 399.0590, Found: 399.0588.

实施例二十八：

以 E- 2- (3,5-二氧基苄亚基)-环戊酮和 4-氟苯甲醛为原料， 制备过程同实施例一得到 (2E, 6E)- 2- (3,5-二甲氧基笨亚甲基) -5- (4-氟苯 甲基）环戊酮。 熔点为 147.7 149.4 , 氢谱 NMR(400MHz, CDC1 ₃ ): δ (ppm): 7.54 - 7.59(m, 3H, ArH, =CH), 7.50(s, IH, =CH), 7. ll( 2H, J=8.5Hz ArH), 6.73(s, IH, ArH), 6.72(s, 1H ArH), 6.49(s, IH, ArH), 3.82(s, 6H, OCH ₃ ), 3.04~3.13(m, 4H, CH ₂ ). ⁱ C-NMR(400MHz, CDC1 ₃ )： δ (ppm): 196.527, 161.144, 137.899, 137.826, 137.095, 134.343, 133.063, 133.004, 132.921, 116.395, 1 16.178, 109.054, 108.786, 101.988, 55.756 26.821, 26.696. HR- MS: Calcd. For C _2i :H _i9 F() ₃ [M HTf: 339.1391, Found: 339.1377.

实施例二十九： 以 E- 2- (3,5-二氧基苯亚基)-环戊酮和 4-氯苯甲醛为原料， 制备过程同实施例一得到 (2E, 5E)- 2- (3,5-二甲氧基苯亚甲基 5- (4氯苯亚甲基）环戊酮。 熔点为 178.5 179.2 , 氢谱 ⁵ e-N R(400MHz, CDCI3): δ (ppm): 7.52(m 4H, ArH, ===CH), 7.41 (d, 2H, j:::8.4Hz, ArH), 6.75(s, IH, ArH), 6.74(s, IH, ArH), 6.5 l(s, IH, ArH), 3 84(s, 6H, OC¾), 3 05 3.14(m, 4H, CH ₂ ). ¹³ C-NMR(400MHz, CDC1 ₃ ): δ (ppm): 196.362, 161.115, 137.996, 137.749, 135.650, 134.542, 134.454， 132.750, 132.135, 129.352, 109.048, 102.006, 55.734, 26.790, 26.753. HR- MS: Calcd. For C ₂₁ H ₁₉ CK¾[M+H] ⁺ : 355.1095, Found: 355.1081.

实施例三十： 以 E- 2- (3,5-二氧基苯 基)-环戊酮和环己基苯甲醛为原料， 制备过程同实施例一得到 (2E, 5E)-2-(3，5-二甲氧基笨亚甲基) -5- (环己基苯亚甲基)环戊 S同。 熔点为 110.5~111.7€, 氢谱 ¹ H- MR(400MHz, (::ί)(¾): δ (ppm): 7.42(s, I H, ==CH), 6.71 (s, 211 ArH), 6.61 (d, I H, J==9.8Hz, -CH), 6,49(s, IH, ArH), 3 82(s, 6H, OCH ₃ ), 3.00(td, 2H, J-2,5Hz, 7.9Hz, CH ₂ ), 2.72(td, 2H, J-2.7Hz, 7.7Hz, CH ₂ ), 2.19~2.32(m, 】H, CH), 1.74~1.78(m, 2H, CH ₂ ), l,67~1.70(m, 2H, CH ₂ ), l 14~1.36(m， 6H, CH ₂ ). ¹³ C-N R(400MHz, CDC1 ₃ ): S(ppm): 196.187, 161.015, 143.279, 138.995， 137.883, 136.536, 133.450, 108,844， 101.709, 55.649, 39,179， 31.873, 26.409, 26,122, 25.812, 2.3.816. H -MS: Calcd. For C2iH ₂₆ 0 ₃ [M+H] ^; : 327,1955, Foimd: 327.1953.

实施例三十一： 以 E- 2- (3,5-二氧基苯亚基)-环戊酮和 3-甲氧基苯甲醛为原料， 制备过程同实施例一得到 (2E, 5E)- 2- (3,5-二甲氧基苯亚甲基) -5- (3-甲氧基笨亚甲基)环戊酮。 熔点为 125.0~126.2X：, 氢 谱 ¹ H NMR(400MHz， CDC1 ₃ ): δ (ppm): 7.56(s, IH, =CH), 7.52(s, IH, =€H)， 7,36(t, IH, J=7.8Hz, ArH), 7.20(d, IH, J=7.7Hz, ArH), 7.12(s, IH, ArH), 6.94(dd， IH, J=1.8Hz， 8.3Hz, ArH), 6.75(s, 1H， ArH), 6.75(s, IH, ArH), 6.5 l(s, IH, ArH), 3.85(s， 3H, OCH ₃ ), 3.83(s， 6H, OCH ₃ ), 3.11(s, 4H, CH ₂ ). ⁱ C-NMR(400MHz, CDC1 ₃ ): 6(ppm): 196.505, 161.073, 159.964, 137.969, 137.809, 137.769, 137.358, 134.151， 134.101 , 129.992， 123.588, 116.266， 115.380, 108.979, 101.927, 55.690, 55.570, 26.798. H -MS: Calcd. For C ₂₂ H ₂₂ 0 ₄ [M+H] : 351.1591, Found: 351.1578.

实施例三十二： 以 E- 2- (3，5-二氧基苯亚基)-环戊酮和 3,4-二羟基苯.甲醛为原料， 制备过程同实施例十二得 到 (2E, 5E)-2-(3，5-二甲氧基苯亚甲基 )-5-(3，4-二羟基笨亚甲基)环戊酮。 HR-MS: Calcd. For C ₂₁ :H ₂₀ () ₅ M : 353.1384, Found: 352.1385.

实施例三十三： 以 E- 2 (3,5二氧基苯亚基)-环戊酮和 2甲氧基苯甲醛为原料， 制备过程同实施例一得到 (2E, 5E)- 2- (3，5-二甲氧基笨亚甲基) -5- (2-甲氧基笨亚甲基)环戊酮。 熔点为 170.4~171.7 , 氢 谱 ¹ H- NMR(400MHz, CDC{ ₃ ): δ (ppm): 8,02(s, IH, -CH), 7 54(d, IH, J-7„7Hz, ArH), 7,5 l(s, IH, =CH), 7.36(t, IH, J=8,2Hz, ArH), 7.0 l(t, IH, J=7.5Hz, ArH), 6.94(d， IH, J=8.3Hz， ArH), 6.74(d, 2H， J=1.7Hz， ArH), 6.50(s, IH, ArH), 3.89(s, 3H, OC )， 3.83(s, 6H， OCH,), 3,01〜3.10(m, 4H, CH ₂ ).〗¾ NMR(400MHz, CDC1 ₃ ): S(ppm): 196,487， 161.040, 159.242， 138.334, 137.959, 137.425, 133.648, 131.189, 130.069, 128.700, 125.097, 120.556, 111.096, 108.877, 101.777, 55.796, 55.673, 26.988, 26.863. HR-MS: Calcd. For C ₂₂ H ₂₂ 0 ₄ [M+H] ⁺ : 351.1591, Found: 351.1575.

实施例三十四： ： pimoj 'i6g[- [ge： +[H+M] ¾ i- :》 I )： Si ― ¾H 'ξ{)ί'9Ζ '£L 9Z 99 'LPL'lOl ' 8'80ί 8S U 'Κ8'83ί '968'Ζ:Π ' ΰξ'ίίΙ '£91' £1 'Z VSil 'ίξβ'ίΐί c£'8£i Ί36Ό9Ι ¾£0'191 'ε¾· ·96ί :(«i( )g :( XD 'zfflAi00t?) WN~:》 ·(¾〔） Ί-ΙΡ '« ()n：〜 90·£ '( :)() 'Η9 ^)ϊ' '£ '( :)() 'HE ')98'ί: '(1-PV ί-Π 's)()S'9 Χΐ¥Υ 111 'ΪΚ 'Ρ)£6'9 '(Η:)= 'Ηΐ ^)6VL XWY ¾3= '∞)8£ϋ^£ Q ： DGD 'zHIAIOOt W： Ν 畏 ' OOM~6'8£i ¥^-m ° ¾@ V¾(f A 3E^^ ¾ A it Φ¾ W fk - £)-Z~(3S '32) 静一 号陣 '·¼ ^; ^^ Α 4ί¾ * Φ aw 5Γ 9£ 画3 '0ΚΓ£9ε [H+ ] ^s O WD： SW- H 'i， 0'93

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ZT0880/C10ZN3/X3d I8S丽 OZ OAV 到 (2E, 5E)-2，5-二 (3,5-二甲氧基苯亚甲基）环戊酮。 熔点为 159.6-160.4 "C , 氢谱 ⁵ e-N R(400M Hz, CDC1 ₃ ): δ (ppm): 7.5 l (s, 2H, :::CH), 6.74(s, 4H， ArH), 6.5 l (s, 2H, ArH), 3.83(s. 12H， OCH3), 3„10(s, 4H， CH ₂ ). ¹³ C-NMR(400MHz, CDCi ₃ ): δ (ppm): 196.455, 161 ,066, 137.925, 137.787, 134.181， 108.976, 101.947, 55.679, 26.785. HR- MS: Calcd. For C ₂₃ H ₂₄ 0 ₅ [M十 H] ⁺ : 381.1697, Found: 381 , 1683,

实施例三十九： 以 E- 2- (3，5-二氣基笨亚基.) -环戊酮和 4-甲砜基笨甲醛为原料， 制备过程同实施例一得到 (2E, 5E)-2-(3，5-二甲氧基笨亚甲基 )-5-(4-甲飒基苯亚甲基）环戊酮„ 氢谱 ¹ H- NMR(400MHz， CDCI3): δ (ppm): 8.08(d, 2H, J=8.3Hz, ArH), 7.75(d, 2H, J=8.4Hz, ArH), 7,58(s, IH, =CH), 7.56(s, I H, ==CH), 6.75(d, 2H, J===2.0Hz, ArH ), 6.53{t, I H, J==2.0Hz, ArH), 3.84(s, 6H, ()CH ₃ )， 3.14.、-3.16(m， 4H, CH ₂ ), 3.09(s, 3H, CH ₃ S0 ₂ ). ¹³ C-NMR.(400MHz, CDCi ₃ ): S(ppm): 161.186, 141.402, 141 .069, 140,606, 137.534, 137.265, 135.393, 131.394, 131 .334, 128.090, 109.184, 102.235, 55.780, 44,805, 26,886, 26.791. HR- MS: Calcd, For C ₂₂ H ₃₂ 0 ₅ S[M+H] : 399.1261 , Found: 399, 1262,

实施例四十： 以 E- 2 (3,5-二氧基苯亚基)-环戊酮和 3,5二叔丁基- 4-羟基苯甲醛为原料， 制备过程同实施 例十二得到 (2E, 5E)-2-(3,5-二甲氡基笨亚甲基) - 5- (3，5-二叔丁基- 4-羟基笨亚甲基)环戊酮。熔点 为 216,9-218.3 °C , 氢谱 - NMR(400MHz, CDC1 ₃ ): δ (ppm):7,59(s, I H, -CH), 7.49(s, 3H, Ή, ArH), 6.75(s, 2H, ArH), 6.50(s, IH, ArH), 5.58(s, IH, OH), 3.83(s, 6H, OCH3), 3, l l(s, 4H, CH ₂ ), 1.48(s, 18H, C¾). ¹³ C-NM (400MHz, CDCl,): 6 (ppm): 196.462, 161.050, 155.857, 138.537, 138.063, 136.625, 135.877, 134.254, 133.317； 128.802, 127.601， 108.841 , 101.840， 55.664, 34.687, 30.464, 26.910, 26.830. HR- MS: Calcd. For C ₂₉ H ₃₀ O ₄ [M+HT: 449.2686, Found: 449.2686. 对肿瘤细胞增殖的影响: 采用四甲基氮唑蓝比色法 (MTT)评价 α - ( 3,5-二甲氧基笨亚甲 基；)- α '-烃基亚甲基环酮对人肝癌 Hep G2胂瘤细胞株和人皮肤黑色素瘤 A16- F10细胞株的抗 增殖活性。 实验过程为：肿瘤细胞在含 10%胎牛血清、 iOOU'mL— )青霉素和 lOOU.ffiL 链霉素的 DMEM 培养液中,在培养箱中于 37 、 5%C0 ₂ 和饱和湿度条件下培养。受试化合物用二 甲亚砜溶解， 然后用 DMEM培养基稀释成相应浓度， 其中二甲亚我的终浓度小于 0.01%。 取 于指数生长期的胂瘤细胞，胰蛋白酶消化，计 数，用培养液调整细胞数目至 1 X〗0 ⁵ 个 细胞 mL, 接种到 96孔板， 每孔 200 μ ί, 培养〗 2h加药。 实验分阴性对照組, 空白对照组和 实验组， 每组均设 3个复孔, 阴性对照组只加细胞， 不加药， 空白对照组只加二甲亚砜溶液, 实验组于每孔中加 11 μ L含不同浓度被测样品的溶液， 使得药物终浓度分別为 40.0、 20.0 , 10.0、 5.0、 1.0和 0.1 y g/mL。 于 37 "C、 5%C0 ₂ 培养箱中继续培养 48h, 轻轻吸掉培养液， 每 孔加入 200 μ L 0.5mg mL的 MTT液, 继续培养 6h, 将 MTT培养液吸掉，每.孔加入 150 L二甲 亚飒振荡溶解 lOmin,用酶标仪测定各礼光吸收度 OD值，测定波长 570nm和参考波长 630 nm, 实验重复三次， 其中细胞抑制率（％)：::： (阴性对照组 01〕值一受试物组 01)值） / (阴性对照组 OD值一空白对照组 OD值） χ 100%, 结果见表 1和表 2。 化合物对 EGFR抑制作用的测定：根据时间分辨荧光检测� �术检测 EGFR激酶活性来评份 自动磷酸化水平. 受试物溶解在 100% DMSO中， 用 25mM HEPES ( pH=7.4 )稀释到所需的 浓度.， 每孔加 ΙΟ μ 受试物和 ΙΟ μ ί含 · 5 ng EGFR用 100 mM HEPES按 1 :80稀释的重组酶室 温培养 lO mi 然后加入 10 μ ΐ. 的含 20 mM HEPES、 2 mM Mii(::l ₂ 、 100 μ M Na ₃ V0 ₄ 、 和 1 mM DTT緩冲液和 20 μ ί的 0.1 mM ATP-50 mM MgCl ₂ 培养 1 h。 每块板的阳性纽加 ATP- MgCl ₂ 酶， 阴性对照组不加 ATP- MgCl ₂ 酶， 培养 lh后吸尽液体， 每孔用緩冲液清洗三次。 将 75 μ L含 400 Tig铕标记的抗磷酸.化酪氨酸抗体加到孔中培� � lh, 洗涤， 加入增强溶液， 激 发波 340nm和发射波 615 Victor 2型时间分辨荧光仪检测荧光强度， 其中化合物自动磷酸 化的抑制率为： 自动磷酸化的抑制率 =100%-|：(阴性对照) 性对照-阴性对照)] , 结果见表 1。

表】化合物对肿瘤細胞的抗增殖作用和对 EGFR的抑制作用

抗增殖

化合物 R ICso [μΜ]

Hep G2 A16-F10

(2E, 6E)- 2- (3,5-二甲氧基苯亚曱

Ph 4,74 2.45 .68 基)— 6-苯亚甲基》己酮

(2E, 6E)- 2- (3，5-二甲氧基笨亚甲

3-ClP 6.11 5 o j 7 2,27 基)- 6- (3-氯苯甲亚基)环己酮 ； r、

(2E, 6E)- 2- (3,5-二甲氧基苯亚甲

2 ClPh 5,67 3.23 1.54 基)- 6- (2-氯苯亚甲基)环己酮

(2E, 6E)- 2- (3,5-二甲氧基笨亚甲

2~FPh 7.53 5.64 2.17 基)- 6- (2-氟苯亚甲基)环己酮

(2E, 6E)- 2- (3,5-二甲氧基苯亚甲

2-BrPh 32.20 12.42 8.08 基) -6-(2-溴苯亚甲基)环己酮

(2E, 6E)- 2-(3，5-二甲氧基苯亚甲

3- BrPh 16.67 6.85 基)— 6- (3-溴苯亚甲基)环己酮

(2E, 6E)- 2- (3,5二甲氧基苯亚甲

4-BrPh 29.16 2.27 7.12 基)— 6— (4-溴笨亚甲基)环己酮

(2E, 6E)- 2- (3,5-二甲氧基苯亚曱

4-FPh 12.09 7.63 5.69 基)— 6— (4-氟笨亚甲基)环己酮

(2E, 6E)- 2- (3，5-二甲氧基笨亚甲

4-ClP 25,48 8。4 15.32 基)— 6- (4-氯苯亚甲基)环己酮

(2E, 6E)- 2- (3,5-二甲氧基苯亚甲

c-C ₆ H _u 17.17 12.21 •7

基)- 6- (环己基亚甲基)环己酮

(2E, 6E)- 2- (3,5-二甲氧基笨亚甲

3- CH3OPI1 17.24 9.72 6.13 基) 6- (3-甲氧基苯亚甲基)环己 (IE, 6E)- 2- (3,5-二甲氧基苯亚甲

基)— 6— (3,4-二羟基苯亚甲基)环己 3,4-diHOP 1 ,01 0.71 0.43

同

(2E, 6E)- 2- (3,5-二甲氧基笨亚甲

基) 6- (2-甲氧基苯亚甲基)环己 2- CH ₃ OPh > 200 20.89

β同

(2Ε, 6Ε)- 2- (3,5二甲氧基苯亚甲

4-HOPh 10.47 3.28 4.66 基 .)— ₆ — (4—羟基苯亚甲基)环己酮

(2Ε, 6Ε)- 2- (3,5-二甲氧基苯亚甲

基)„ ₆ — (4—二甲 苯亚甲基)环 4-(CH ₃ ) ₂ NPli 11.76 5.84 3.98

己 S同

(2Ε, 6Ε)- 2-(3，5-二甲氧基苯亚甲

3-HO-4- 基)— 6— (3羟基- 4-甲氧基苯亚曱 11.05 7.04 5.37

C¾OPh

基)环己酮

(2Ε, 6Ε)- 2-二 (3，5-二甲氧基苯亚

4- CH ₃ OPh 58.07 32.65 18.67 甲基)环己酮 Λ

(2Ε, 6Ε)- 2,6- (3，5-二甲氧基笨亚 O

O ！

3,5-di

甲基 )—6— (3,5-二甲氧基笨亚甲基） 8.56 4.71 2.08

CH ₃ OPh

环己酮

(2Ε, 6Ε)- 2-(3，5-二甲氧基苯亚甲

基 )— ₆ — (4—甲飒基苯亚甲基)环己 4- CH3SO2PI1 6.68 3.58 】.96

β同

(2Ε, 6Ε)- 2- (3,5二甲氧基苯亚甲

3,5- (C ) ₃ C- 4

基)- 6- (3,5-二叔丁基- 4-羟基苯亚 11 ,1 1 7.69 4.81

- HOPh

甲基)环己酮

姜黄素 26.99 18.65 8.65 厄洛 .'替/ ( erioiinib ) 0.12 0:2 0.03 表 1的药理实验结杲表明， 大部分化合物对人类肝癌 HepG2聍瘤细胞株和皮肤黑色素瘤 A16-F10细胞株的增殖具有很强抑制活性。 除化合物 (2E, 6E)- 2- (3,5-二甲氧基苯 甲基)- 6- (2- 溴苯亚甲基）环己酮、 (2E, 6E)- 2-(3,5-二甲氧基苯亚甲基) - 6- (4-溴苯亚甲基）环己酮、 (2E, 6E)-2-(3,5-二甲氧基苯亚甲基) -6-(2-甲氧基苯亚甲基)环己酮、 (2E, 6E)-2-(3,5-二甲氣基苯亚甲 基)— 6— (4-甲氧基苯 甲基.)环己酮外， 其余^^合物对 HepG2钟瘤细胞株抗增殖作用明显强于姜 黄素。 除 (2E, 6E) 2-(3,5-二甲氧基苯亚甲基) - 6- (2-甲氧基苯亚甲基)环己酮、 (2E, 6E)- 2- (3,5-二 曱氣基苯亚甲基)— 6- (4-甲氧基苯亚甲基)环己酮外， 其余化合物对皮肤黑色素瘤 A16- F 10 肿瘤 細胞林的抗增殖作用明显强于姜黄素。 其中 (2E, 6E)- 2- (3,5-二甲氣基笨亚甲基) -6- (3,4-二羟基 苯亚甲基)环己酮的抗胂瘤活性最大， 其 IC ₅₀ 值为 < 1μΜ。 所有化合物对表皮生长因子受体 EGFR具有良好的押制作用。

表 2化合物对 HepG2胂瘤细胞的抗增殖作用

表 2的药理实验结果表明， 5个化合物对 HepG2胂瘤细胞抹具有抗增殖作用， 其中 (2E, 5E)- 2- (3,5-二甲氧基苯 甲基) -5-苯亚甲基环戊酮、 （2E, 5E)- 2- (3,5-二甲氧基苯亚甲基)—5- (3,4- 二羟基苯亚甲基)环戊酮的活性明显强于姜黄� �。

比较表 1和表 2的实验结果， 发现在同样的取代基 R情况下， α - ( 3,5-二曱氣基苯亚甲 基）-《 '-烃基亚甲基环己酮对 HepG2肿瘤细胞株抗增殖作用大于 α - ( 3,5-二甲氧基笨亚甲基 ) - ex '-烃基亚甲基环戊酮。

提供一种抗胂瘤药物， 包括 α - ( 3,5二甲氧基苯亚甲基） - (！'-烃基亚甲基环酮或其医学 上能接受的盐和药学上能接受的载体。 所述化合物或其医学上能接受的盐可以单独或 与一种 以上可接受的载体纽合剂制成制剖给药， 例如采用溶剂、 稀释剂等， 也可以口服剂型给药， 如片剂、 胶嚢、 可分散粉末、 颗粒剖等。 本发明药物组合物的各种 型可以按照药学领域中 熟知的方法进行制备。 所述化合物占所述抗胂瘤药物的重量百分比为 0.05-90%, 更,优选占所 述抗肿瘤药物的重量百分比为 15-60%, 可以按照 0.005~5000mg/kg/天给药 , 也可根据疾病严 重程度或剂型的不同超出此剂量范围给药， 所述姜黄素衍生物还可以与其他抗胂瘤药物， 如烷化 . 抗代谢药、 拓朴异构酶抑制齐 'ϊ . 有丝分裂酶抑制剂 > DNA插入 联合应用， 联合治疗可以产生协同作用从而以有助于改善 治 疗效果， 其中肿瘤包括人类癌细胞株 Hep G2肝癌细胞株和人皮肤黑色素瘤 Α - F10细胞祙。 以上所述仅为本发明的实施例， 并非因此限制本发明的专利范围， 凡是利用本发明说明 书内容所作的等效结构或等效流程变换， 或直接或间接运用在其他相关的技术领域， 均同理 包括在本发明的专利保护范围内。