Die vorliegende Erfindung betrifft 4-Furanamide der allgemeinen Formel (I) sowie ein Verfahren zur Herstellung von diesen Verbindungen und deren Verwendung als wichtige Vorstufen zur Synthese von agrochemischen und pharmazeutischen Wirkstoffen.

4-Furanamide der allgemeinen Formel (I) (vor allem R ¹⁼ COOMe) sind wichtige Vorstufen von agrochemischen (vgl. WO2018/228985) und pharmazeuti sehen Wirkstoffen (z.B. Craig et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Fetters, 12(18), 2647-2650; 2002).

4-Furanamide der allgemeinen Formel (I) dienen als Ausgangsstoff für die Herstellung von Tetrahydro- und Dihydrofurancarbonsäuren - und estem. In F. Brucoli, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 20(6), 2019-2024; 2012 ist eine Synthese von Boc-geschütztem 4-Aminofuran beschrieben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind bisher nicht bekannt, können aber als wichtige Bausteine für die Synthese von agrochemischen und pharmazeutischen Wirkstoffen dienen. Entsprechend wurde die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bisher nicht beschrieben. Die analoge Synthese von F. Brucoli et al. hat den Nachteil, dass sie eine lange Reaktionszeit und eine relativ niedrige Ausbeute aufweist.

Sperotto et.al. Dalton Trans. 2010, 39, 10338-10351 berichtet über die Zugabe von Kupferpulver bei der Ullmann-Reaktion, um Nebenreaktionen zu unterdrücken und die Ausbeute bei der gewünschten Reaktion zu optimieren. Das führt dazu, dass das Verafahren - zumindest für die großtechnische Anwendung - nicht umweltfreundlich ist.

Ji et al. J. Org. Chem. 2012, 77 7471 berichtet über die Funktion von Ascorbinsäure bei der Cu(I) katalysierten Aminierung, nämlich als Figand und Reduktionsmittel.

In Wang et al. (Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 1918) wird eine Cu(I) katalysierte Amidierung unter Zugabe von Natriumascorbat beschrieben, allerdings nur für die Kupplung Phenyl-substituierter, d.h. einfacher aromatischer, Systeme.

Die in Brucoli et al. und Sperotto et al. beschriebenen Nachteile machen das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) teuer, unwirtschaftlich und wenig umweltfreundlich.

Im Fichte des zuvor beschriebenen Standes der Technik liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen zu finden, sodass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit höherer Ausbeute, in hoher Reinheit und umweltfreundlich erhalten werden können , sodass wichtige Intermediate für die Herstellung von Wirkstoffen großtechnisch erzeugt werden können.

Die zuvor beschriebene Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin

R ¹ für COO(Ci-C ₄ )-Alkyl steht,

R ² für CF ₃ , CF ₂ H, C2F5, CF2CI, CCh steht, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) worin

R ³ für Halogen steht und

R ¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat in Gegenwart von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) R ² CONH2, einem Cu(I)-Salz, einem Amin, einer Base und Ascorbinsäure umgesetzt werden.

Bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) sind die folgenden:

R ¹ steht für COOCH3, COOC2H5, R ² steht für CF ₃ , CF2H, R ³ steht für Br, CI.

Besonders bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) sind die folgenden:

R ¹ steht für COOCH3, R ² steht für CF3,

R ³ steht für Br.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

(I): worin R ¹ für COO(Ci-C ₄ )-Alkyl steht,

R ² für CF ₃ , CF ₂ H, C2F5, CF2CI, CCE steht.

Bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I):

R ¹ steht für COOCH3, COOC2H5,

R ² steht für CF ₃ , CF2H. Besonders bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I): R ¹ steht für COOCH3,

R ² steht für CF3.

Die Reaktionsbedingungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) sind in Schema 1 dargestellt. Schema 1 (II) (I)

Die Verbindungen der Formel (II) reagieren mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III), einem Cu(I)-Salz, einem Amin und einer Base - gegebenenfalls in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels - zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I).

Als Base geeignet sind Alkalicarbonate oder Trialkaliphosphate. Bevorzugt wird als Base Kaliumcarbonat verwendet.

Es wird ein Kuper(I)-Salz verwendet, bevorzugt ein Kupfer(I)halogenid wie Cul oder CuBr. Besonders bevorzugt ist CuBr.

Das molare Verhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel (II) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (III) liegt im Bereich von etwa 1:10 bis 1:1, bevorzugt 1:2 bis 1:1, ganz besonders bevorzugt 1:1,5 bis 1:1,1.

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Temperaturbereich von 70-100°C durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei 80-90°C, ganz besonders bevorzugt bei 83-85°C durchgeführt.

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösemittel vorgenommen, bevorzugt ist Dioxan.

Der genaue Mechanismus dieser Buchwald-Typ-Ullmann-Kopplung ist bis heute nicht eindeutig geklärt. Es ist jedoch bekannt, dass bei ähnlichen Reaktionen z.B. die Zugabe von Kupferpulver zum Kupfer(I)- Katalysator die Reaktion beschleunigen werden kann (Sperotto et.al. Dalton Trans. 2010, 39, 10338- 10351), und zwar vermutlich durch Unterdrückung der störenden Disproportionierung von Cu(I), das entsprechend dem SET(Single electron transfer)-Mechanismus benötigt wird.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Ascorbinsäure (Vitamin C) in der Lage ist, die erfindungsgemäße Reaktion zu beschleunigen, dass also auch heteroaromatische System (aromatische Systeme s. Wang et al) einer Cu(I) katalysierten Amidierung unterzogen werden können mit etwas anderen Reaktionsbedingungen als bei Wang et al.

Der Vorteil von Vitamin C ist, dass im Vergleich zu Sperotto et al. kein zusätzliches Kupfer mehr benötigt wird, wodurch das Verfahren umweltfreundlicher wird. Erläuterung der Verfahren und Zwischenprodukte

Beispiele

Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne die Erfindung dabei auf diese einzuschränken.

Messverfahren

Die Produkte wurden mittels 'H-NIVIR charakterisiert.

Beispiel 1

Methyl-4-[(2,2,2-trifluoracetyl)amino]furan-2-carboxylat

In einem trockenen 1000ml Doppelmantelgefäß, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, werden bei 22°C unter Stickstoff 200ml trockenes 1,4-Dioxan, eine Lösung von 100g (0.48mol) Methyl-4-bromofuran-2-carboxylat (99%) in 100ml trockenem 1,4-Dioxan und eine Lösung von 63.2g (0.53mol) Trifluoracetamid (95%) in 100ml trockenem 1,4-Dioxan vorgelegt. Dazu werden 7.1g (0.048mol) Kupfer(I)bromid (98%), 6.4g (0.036mol) Ascorbinsäure (99%) und 134.8g (0.96mol) fein gepulvertes Kaliumcarbonat (99%) gegeben. Die Einfüllöffnung wird mit 90ml trockenem 1,4-Dioxan gespült. Das Gefäß wird verschlossen und 15min Stickstoff durch die gerührte Suspension geleitet. Die Reaktionsmischung wird auf 83-85°C erhitzt. Bei Erreichen einer Temperatur von ca. 70°C wird eine Lösung von 8.5g (0.058mol) trans-N,N’-Dimethylcyclohexan- 1,2-diamin (97%) in 8.5g trockenem 1,4-Dioxan zugegeben. Anschließend wird bei 83-85°C 3h gerührt. Danach wird die Mischung auf 15°C gekühlt und portionsweise zu einer auf 10°C gekühlten Mischung aus 250ml Ethylacetat und 560g Salzsäure (10%) gegeben. Der Reaktionskessel wird mit 100ml Ethylacetat und 40ml Salzsäure (10%) gespült. Die zweiphasige Mischung wird 30min bei 20°C gerührt, anschließend werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit 150ml Ethylacetat nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 2x mit je 300ml Salzsäure (1%) gewaschen. Von der organischen Phase werden bei 50°C Manteltemperatur und 200mbar ca. 500ml Lösungsmittel abdestilliert. Daraufhin werden 250ml Toluol zugegeben, wobei Produkt ausfallen kann. Es werden ca. 150ml Lösungsmittel bei 50°C Mantel und bis 115mbar Druck abdestilliert. Zum Rückstand werden 50ml Methanol gegeben, wodurch bei 50°C eine klare Lösung entsteht. Daraus werden bei 50°C und 115mbar ca. 100ml Lösungsmittel abdestilliert, wobei Produkt auskristallisiert. Die Masse des Rückstandes beträgt zuletzt ca. 200g. Er wird in 2h auf 0°C gekühlt und lh gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert und mit 100ml kaltem Toluol in 3 Portionen gewaschen. Das feuchte Produkt wird bei 40°C und lOmbar getrocknet. Man erhält 72g Methyl-4-[(2,2,2-trifluoracetyl)amino]furan-2-carboxylat (99%) in 62% Ausbeute.

^-NMR (600MHz, DMSO): d 3.85 (s, 3H), d 7.30 (s, 1H), d 8.32 (s, 1H), d 11.80 (br s, 1H)

¹³ C-NMR (600MHZ, DMSO): d 52.05(s), d 111.89 (s), d 112.79, 114.69, 116.59, 118.5(qa), d 124.60 (s), d 137.21 (s), d 142.40 (s), Ö153.54, 153.79, 154.04, 154.29 (qa), d 158.04 (s).