BESCHREIBUNG

Derivate der 4-Hydroxy-Buttersäure

Die Erfindung betrifft wasserlösliche Derivate der 4-Hydroxy-Buttersäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre phaπαakologische Verwendung.

Die 4-Hydroxy-Buttersäure oder auch gamma-Hydroxy- buttersäure (GHB) ist seit vielen Jahren als Narkotikum allgemein in klinischer Anwendung. Als Pharmazeutikum ist diese Substanz ausschließlich in Form des Natrium-Salzes erhältlich und z.B. in Deutschland unter dem Warenzeichen SOMSANIT zugelassen. Alle experimentellen und klinischen Untersuchungen wurden ohne Ausnahme mit dem Natrium-Salz der GHB, der Säure selbst bzw. dem entsprechenden Lakton, durchgeführt.

ROBERTS und FRANKEL haben 1950 im Säugetierhirn gamma-Aminobuttersäure (GABA) nachgewiesen. Zwei Jahre später hat FLOREY die inhibierende Wirkung der GABA auf das Zentralnervensystem entdeckt, die zu den Symptomen des physiologischen Schlafes führt. ROBERTS und seine Mitarbeiter sowie ALBERS und SALVADOR haben 1958 mitgeteilt, daß gamma-Aminobuttersäure im Gehirn durch eine spezifische Transaminase in den Bernsteinsäurehalbaldehyd und dieser durch eine Dehydrogenase zu GHB reduziert wird.

Parenteral applizierte gamma-Aminobuttersäure vermag die Blut-Hirn-Schranke nicht zu passieren. LABORIT und Mitarbeiter, BESSMAN und FISHBEIN haben nach Derivaten gesucht, die auf hämatogenem Wege das Zentralnervensystem erreichen. Im Rahmen dieser

Untersuchungen haben LABORIT, JOUANY, GERARD und FABIAN 1960 erstmals über die narkotische Wirkung der 4-Hydroxybuttersäure berichtet.

Quantitative Studien von BESSMAN und FISHBEIN über die Verteilung der GHB und des korrespondierenden gamma-Butyrolactons im Organismus bestätigen, daß GHB ein physiologisches Stoffwechselprodukt des menschlichen Gehirns ist, wo dieser wahrscheinlich einzige Metabolit mit anaesthetisehen Wirkungen eine Konzentration bis zu 0,3 mmol/g erreicht.

Pharmakologische Eigenschaften:

GHB löst bei einer Dosis von 35 bis etwa 90 mg/kg Körpergewicht eine hypnotische, bei Dosierungen über 100 mg/kg Körpergewicht eine narkotische Wirkung aus. Da Somsanit unterhalb 90 mg/kg Körpergewicht keine analgetischen Eigenschaften besitzt, muß es zur Erzielung einer ausreichenden Anaesthesie bei chirurgischen Eingriffen mit Analgetika, Neuroleptika oder mit einer unterschwelligen Barbiturat-Dosis kombiniert werden. Bei internen Indikationen hingegen (z.B. Schlaftherapie, Carcinom-Endzustand) läßt sich GHB auch als "Mononarkotikum" verwenden.

Die Untersuchungen von A.E. USPENSKIJ haben gezeigt, daß 4-hydroxybuttersaures Natrium die polysynaptischen Reflexe hemmt, während die monosynaptischen Reflexe unbeeinflußt bleiben, selbst bei Dosierungen bis zu 2 g/kg Katze.

Einige besondere Eigenschaften, die das GHB von anderen Anästhetika unterscheidet, sind erwähnenswert: der Lidreflex erlischt, die Augenlider erschlaffen, die

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Augen bleiben jedoch häufig halb offen. Der Cornealreflex ist im allgemeinen erhalten. Das Einschlafen erfolgt langsam, das Erwachen relativ schnell. In Abhängigkeit von der Dosis beträgt die Wirkungszeit 1-2 Std. Die mit GHB erzielte Narkose gleicht nach den Untersuchungen von FISHBEIN und BESSMAN weitgehend dem physiologischen Schlaf. Im allgemeinen findet sich eine Vertiefung der Atmung mit Erhöhung der Amplitude und Abnahme der Atemfrequenz. Die Empfindlichkeit des Atemzentrums gegenüber einem Kohlensäurereiz bleibt erhalten. GHB wirkt selbst also nicht atemdepressiv, kann jedoch die atemdepressive Wirkung anderer Anaesthetika eventuell potenzieren.

In Ausnahmefällen tritt für eine kurze Zeitspanne, insbesondere während der Aufwachphase, eine typische periodische Atmung auf., Störungen des Säure-Basen-Haushaltes ließen sich in diesen Phasen jedoch nicht nachweisen, eine Normalisierung tritt nach kurzer Zeit ohne therapeutische Maßnahmen ein.

Nach Verabreichung von GHB ist häufiger ein Blutdruckanstieg zu beobachten. In den bisher vorliegenden Untersuchungen konnte auch bei Verwendung hoher Dosen keine direkte depressive Wirkung auf das Myokard nachgewiesen werden. Untersuchungen, die an Ratten erfolgten, ermöglichen eine Aussage über den Abbau des GHB im Organismus, 97 % des markierten Kohlenstoffs (C ^u ) ließen sich innerhalb von 2 Std. als C0 ₂ in der Ausatemluft nachweisen.

Zu erwähnen bleibt schließlich noch, daß der Elektrolythaushalt unter einer GHB-Narkose nicht wesentlich verändert wird. Es kommt lediglich zu einer Kaliumverschiebung vom extrazellulären in den

intrazellulären Flüssigkeitsraum. Diese Verschiebung erreicht jedoch nie ein bedrohliches Ausmaß.

Bedeutung der Erfindung:

Bezüglich der bisher beobachteten geringfügigen Nebenwirkungen war stets das Augenmerk auf die spezifische Wirkung der GHB gerichtet und das Kation Natrium blieb unberücksichtigt, da es lediglich als physiologischer Ladungsträger die Wasserlöslichkeit verbessert und der klinische Stellenwert als galenische Komponente gering eingestuft wurde.

Mit der zunehmenden Bedeutung der GHB auch bei geschlossenen Schädel-Hirn-Traumen, sowie im Bereich der oralen Anwendung zur Therapie des Alkoholentzugs, der Narkolepsie und als Schlafmittel kommt den Nebenwirkungen größere Bedeutung zu. Die kritischen Parameter sollen in Stichworten wie folgt skizziert werden:

bei i.v. Gabe:

# intrakranieller Druckanstieg

# Elektrolytverschiebung

# cave Niereninsuffizienz

# klonische Muskelzuckungen

bei oraler Gabe:

# Übelkeit

# Geschmack

# Diarrhöe

# Compliance

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Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, die Nebenwirkungen weiter zu reduzieren.

Dazu schlägt die Erfindung neue wasserlösliche Derivate der 4-Hydroxy-Buttersäure (GHB) mit verbesserten klinischen und pharmakologischen Eigenschaften mit der allgemeinen Formeln I und II vor.

Rl R5 0 R5

GHB

II

R1,R2 und R3 können H-, CH ₃ -, C ₂ H ₅ -, CH ₂ 0H-CH ₂ - oder CH ₂ OH-CHOH-CH ₂ -Reste bedeuten oder mit dem Stickstoff ein Heterocycloalkan mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen bilden.

R4 ist ein Alkohol oder Polyalkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und l bis 5 Sauerstoffatomen von linearer, verzweigter oder ringförmiger Struktur. Rl und R4 können auch zu einem cyclischen Ether miteinander kondensiert sein. (Morpholin und Derivate) R5 und R6 können unabhängig voneinander H- oder CH ₂ OH- sein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet, beispielsweise die Wirksamkeit von Antibiotika weiter zu steigern.

Bevorzugte Beispiele der erfindungsgemäßen Salze sind in den Ansprüchen 2 bis 8 angegeben. Bevorzugte

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Beispiele der erfindungsgemäßen Amide sind in den Ansprüchen 9 bis 14 genannt.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Salze wird einer wassrigen Lösung von gamma-Butyrolacton ein Aminopolyalkohol der angegebenen Art zugegeben, die wässrige Lösung bis zur Einstellung ihres pH-Wertes auf etwa 7,5 schwach erwärmt und anschließend das Volumen der erhaltenen Lösung durch Wasserzugabe auf die gewünschte Konzentration von 4-Hydroxy-Buttersäure eingestellt.

Zur Herstellung der Amide der gamma-Hydroxybuttersäure läßt man gamma-Butyrolacton mit einem primären oder sekundären A inoalkohol oder einem Morpholinderivat in einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt einem niederen Alkohol bei Temperaturen zwischen 40°C und 120°C miteinander reagieren. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird das gewünschte Amid erhalten.

Die erhaltenen wassrigen Lösungen der erfindungsge äβen Salze und/oder Amide sind als parenterale Zubereitungsformen zur Narkose im Rahmen der Anästhesie, zur Schlafinduktion und im Rahmen der Langzeitsedierung wirksam und können als orale Zuber itungsformen bei der Therapie des Alkoholentzugs, der Kataplexie, der Narkolepsie oder des Symptomenkomplexes Schlafstörungen erfolgreich eingesetzt werden. Bei einer pharmakologischen Verwendung der erfindungsgemäßen Buttersäurederivate treten die oben angesprochenen, auf das Natrium im Na-Salz der GHB zurückführenden Nebenwirkungen im wesentlichen nicht mehr auf.

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Beispiel 1:

1-Desoxy-l-methylamino-D-Gucitol 4-Hydroxybutyrat

500 ml (565 g, 6,56 Mol) gamma-Butyrolacton werden in 1,8 1 Wasser gegeben. Zu der erhaltenen Lösung fügt man 1,28 kg (6,56 Mol) Methylglucamin hinzu. Nun wird 8 h lang auf 60xC erwärmt. Der pH-Wert sinkt dabei von anfänglich 11 auf 7,5. Nun wird das Volumen der erhaltenen Lösung durch Zugabe von Wasser (ca. 200 ml) auf 3,4 1 eingestellt um eine Konzentration von 2 g gamma-Hydroxybuttersäure in 10 ml Lösung zu erreichen.

Beispiel 2: Trishydroxymethyl-aminomethan-4-hydroxybutyrat

500 ml (565 g, 6,56 Mol) gamma-Butyrolacton werden in 1,8 1 Wasser gegeben. Zu der erhaltenen Lösung fügt man 795 g (6,56 Mol) Trishydroxymethylmethylamin hinzu. Nun wird 8h lang auf 60xC erwärmt. Der pH-Wert sinkt dabei von anfänglich 10,5 auf 7,5. Nun wird das Volumen der erhaltenen Lösung durch Zugabe von Wasser auf 3,4 1 eingestellt um eine Konzentration von 2 g gamma- Hydroxybuttersäure in 10 ml Lösung zu erreichen.

Beispiel 3: l-Desoxy-l-(N-4-hydroxybutyroyl-N-methylamino)-D-Gucitol

500 ml (565 g, 6,56 Mol) gamma-Butyrolacton werden in 2,0 1 Methanol gegeben. Zu der erhaltenen Lösung fügt man 1,28 kg (6,56 Mol) Methylglucamin hinzu. Nun wird 16 h lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockene eingeengt. Der dabei zunächst erhaltene farblose Sirup kristallisiert nach

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einigen Tagen bei Raumtemperatur zu einem weißen Feststoff. (Schmp. 78°-79°C)

Beispiel 4:

N-(2-Hydroxyethyl)-4-hydroxybutyramid

Zu einer Lösung von 88g gamma-Butyrolacton in 120ml wird eine Lösung von 61g Ethanolamin in 70 ml Methanol getropft. Es wird 8h unter Rückfluß erhitzt und anschließend zur Trockene eingeengt. Das erhaltene viskose öl kristallisiert nach längerem stehen. Die Substanz wird aus Aceton umkristallisiert und im Vakuum getrocknet. (Weißer Feststoff Schmp. 55-56 ^β C)