Als antimikrobiell wirksam haben sich überraschenderweise Verbindungen der Formel 1 erwiesen, für die gilt : R = - Wasserstoff, - Hydroxy, - Alkoxygruppe mit bis zu 10 C-Atomen, - geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen, - Alkylthioethergruppe mit bis zu 10 C-Atomen, wobei die Alkylthioethergruppe über eine Thioetherbrücke mit dem aromatischen Ring verbunden ist, -Fluor, Chlor, Brom, lod oder durch ein oder mehrere Sauerstoff-und/oder Schwefelatome unterbrochenes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen.

Jede dieser Verbindungen sowie deren Gemische eignen sich als antimikrobielle Wirk- stoffe bzw. Wirkstoffgemische (a) zur kosmetischen Behandlung von Schuppen verursachenden Mikroorganis- men, (b) zur kosmetischen Behandlung von Körpergeruch verursachenden Mikroorga- nismen, (c) zur kosmetischen Behandlung von Akne verursachenden Mikroorganismen (d) zur kosmetischen Behandlung von Mykosen verursachenden Mikroorganis- men.

(e) zur Behandlung von Mikroorganismen auf oder in unbelebter Materie, und/oder (f) zur Konservierung verderblicher Artikel.

Die menschliche Haut wird von einer Vielzahl verschiedener Bakterien besiedelt. Die meisten dieser Bakterien sind nicht pathogen und für den physiologischen Zustand der Haut und für deren Geruch irrelevant. Andere hingegen können den gesunden Zustand der Haut maßgeblich beeinflussen. Einige, die menschliche Hautflora stark beeinflus- sende Mikroorganismen sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1 : Mikroorganismen : Staphylococcus epidermidis Achselgeruch ; allg. Körpergeruch Staphylococcus aureus Atopische Ekzeme ; Wundinfektion Corynebacterium xerosis Achselgeruch Brevibacterium epidermidis Achselgeruch ; Fußgeruch Propionibacterium acnes Akne Escherichia coli Wundinfektionen Pseudomonas aeruginosa Wundinfektionen Malasseria furfur (syn. Pityrosporum ovale) Schuppenbildung Candida albicans Allg. Candidosen Trichophyton mentagrophytes Haut- und Nagelmykosen Trichophyton rubrum Haut- und Nagelmykosen Candida albicans Allg. Candidosen Trichophyton mentagrophytes Haut-und Nagelmykosen Trichophyton rubrum Haut-und Nagelmykosen Epidermophyton floccosum Haut-und Nagelmykosen Aspergillus niger Schimmelbefall Durch den bakteriellen Abbau im Schweiß enthaltener, körpereigener Stoffe wie z. B. ungesättigter Fettsäuren entstehen aus mehr oder minder schwach riechenden Vorstu- fen unangenehm riechende Zersetzungsprodukte, die das körperliche Wohlbefinden stark beeinflussen können. Zur Verhinderung der Entstehung der für Körpergeruch verantwortlichen Substanzen verwendet man in der Kosmetik Produkte, die entweder die Bildung von Körperschweiß unterbinden (sogenannte Antiperspirantien) oder Sub- stanzen, die das Wachstum der für die Geruchsbildung verantwortlichen Bakterien der menschlichen Haut hemmen (Deodorantien). Bakterienarten wie Staphylococcus epi- dermidis, Corynebacterium xerosis und Brevibacterium epidermidis sind maßgeblich für die Bildung von Achsel-und Fußgeruch, bzw. Körpergeruch im allgemeinen ver- antwortlich. In der kosmetischen Industrie besteht daher ein beständiger Bedarf an neuen Mitteln zur Behandlung dieser und anderer Körpergeruch (einschließlich Achsel- und Fußgeruch) verursachenden Mikroorganismen.

Ein Akne verursachener Mikroorganismus ist Propionibacterium acnes, bei dem es sich um einen anaerob wachsenden Keim handelt. Die kosmetische Industrie sucht bestän- dig nach Mitteln zur Behandlung dieses Keimes und anderer Akne verursachender Mikroorganismen.

Alle Bereiche der menschlichen Haut können von Mykosen (insbesondere Dermato- mykosen und Nagelmykosen) befallen werden. Besonders häufig sind Hautareale be- troffen, auf welchen sich durch das Tragen von Kleidung, Schuhwerk oder Schmuck Feuchtigkeit und Wärme stauen können. Als besonders unangenehm empfunden wer- den Pilzerkrankungen der Finger-und Fußnägelbereiche. Maßgeblich verantwortlich für die Bildung von Mykosen sind häufig verschiedene Trichophyton-und Epider- mophyton-Arten. Die kosmetische Industrie sucht beständig nach neuen Mitteln zur Behandlung dieser und anderer Mykosen verursachenden Mikroorganismen.

Im Bereich der Haarpflege wird darüber hinaus intensiv nach Substanzen zur Behand- lung des für die Schuppenbildung maßgeblich verantwortlichen Keimes Malassezia furfur und anderer Schuppen verursachenden Mikroorganismen gesucht.

Unter"Behandlung"wird dabei im Rahmen des vorliegenden Textes jede Form der Einflussnahme auf die betreffenden Mikroorganismen verstanden, bei der die Vermeh- rung dieser Mikroorganismen gehemmt und/oder die Mikroorganismen getötet werden.

In der kosmetischen und auch pharmazeutischen Industrie besteht zudem ein bestän- diger Bedarf an Mitteln zur Konservierung ansonsten verderblicher kosmetischer oder pharmazeutischer Artikel.

Bei der Suche nach entsprechenden antimikrobiell wirksamen und/oder konservieren- den Mitteln ist dabei zu beachten, dass die in kosmetischen und/oder pharmazeuti- schen Produkten verwendeten Substanzen - toxikologisch unbedenklich, - gut hautverträglich, - stabil (insbesondere in den üblichen kosmetischen und/oder pharmazeutischen Formulierungen), - vorzugsweise geruchlos und - preiswert herstellbar (d. h. unter Einsatz von Standardverfahren und/oder ausge- hend von Standardprekursoren) sein müssen.

Die Suche nach geeigneten (Wirk-) substanzen, die eine oder mehrere der genannten Eigenschaften in ausreichendem Maße besitzen, ist dem Fachmann dadurch er- schwert, dass keine klare Abhängigkeit zwischen der chemischen Struktur einer Sub- stanz einerseits und ihrer biologischen Aktivität gegenüber bestimmten Mikroorganis- men (Keimen) sowie ihrer Stabilität andererseits besteht. Des Weiteren gibt es keinen vorhersehbaren Zusammenhang zwischen der antimikrobiellen Wirkung, der toxikolo- gischen Unbedenklichkeit, der Hautverträglichkeit und/oder der Stabilität.

Es war daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen antimikrobiellen Wirkstoff anzugeben, der zumindest gegen einen Mikroorganismus, vorzugsweise aber gegen mehrere der vorstehend diskutierten Mikroorganismen wirksam ist und dabei vorzugs- weise auch eine oder mehrere der genannten Nebenbedingungen erfüllt.

Überraschenderweise hat sich nun gezeigt, dass die eingangs genannten 4-Methyl-4- aryl-2-pentanole mit den angegebenen Bedeutungen des Restes R hervorragende antimikrobielle Eigenschaften besitzen und gegen eine ganze Reihe von Mikroorga- nismen aktiv sind.

Unter den genannten Verbindungen der Formel 1 sind die Verbindungen 4-Methyl-4- phenyl-2-pentanol (CA-Nummern 2035-93-0,2R/S-Gemisch ; 329313-22-6, 2R-Isomer und 329313-20-4, 2S-Isomer) sowie 4-Methyl-4-p-cumenyl-2-pentanol (CA-Nummer : 93963-35-0) ; R = i-Propyl) bekannt. Über eine antimikrobielle Wirksamkeit der genann- ten Substanzen wurde bislang jedoch nicht berichtet. Aus J. Dental Res. 40,384 (1961) ist zudem bekannt, dass 4-Methyl-4-phenyl-2-pentanol eine bestimmte Glycolyse- hemmende Wirkung besitzt, weshalb sich diese Substanz als kariostatischer Wirkstoff eignet. Über eine antimikrobielle Wirksamkeit der genannten Substanzen wurde bis- lang jedoch nicht berichtet Die Alkohole der Formel 1 besitzen eine starke antimikrobielle Wirkung gegenüber ge- ruchsbildenden Mikroorganismen der menschlichen Haut und können somit hervorra- gend als Alternative oder als Ergänzung zu bekannten antimikrobiellen Wirkstoffen (wie z. B. Farnesol) in Kosmetikprodukten und dergleichen als Deodorantien Einsatz finden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 sind auch gegenüber Propionibac- terium acnes, Malassezia furfur und Mykosen verursachenden Keimen wie z. B. Tri- chophyton mentagrophytes gut wirksam, so dass sie auch zur Behandlung (Bekämp- fung) von Akne, als Antischuppenmittel oder bei der Behandlung von Mykosen (insbe- sondere Dermatomykosen) eingesetzt werden können. Aufgrund ihres breiten Wirk- samkeitsspektrums und insbesondere aufgrund ihrer Wirksamkeiten auch gegenüber gramnegativen Bakterien wie Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa, gegen- über Hefen wie Candida albicans und gegenüber Pilzen wie Aspergillus niger sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 auch hervorrangende Mittel zur Kon- servierung beispielsweise kosmetischer und/oder pharmazeutischer Formulierungen.

Die Einsatzkonzentration eines erfindungsgemäßen Alkohols der Formel 1 in einem kosmetischen Endprodukt (z. B. einer Creme, einem Shampoo o. dgl.) liegt vorzugswei- se im Bereich zwischen 0,0069 und 20 Gew. -%, bevorzugt im Bereich zwischen 0,05 und 5 Gew. -%, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse des kosmetischen Produktes.

In einem bevorzugten Verfahren zur kosmetischen und/oder therapeutischen Behand- lung von (a) Schuppen verursachenden Mikroorganismen, (b) Körpergeruch verursa- chenden Mikroorganismen (c) Akne verursachenden Mikroorganismen und/oder (d) Mykosen verursachenden Mikroorganismen wird eine antimikrobiell wirksame Menge einer oder mehrerer erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 topisch auf den menschlichen oder tierischen Körper appliziert, so dass das Wachstum des oder der ggf. anwesenden Mikroorganismen gehemmt und/oder diese abgetötet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 sind aber selbstverständlich nicht nur zur Applikation auf den menschlichen oder tierischen Körper vorgesehen, sondern sind beispielsweise auch (e) zur Behandlung von Mikroorganismen auf oder in unbe- lebter Materie sowie (f) zur Konservierung verderblicher Artikel geeignet.

Eine erfindungsgemäße Substanz der Formel 1 kann auch als Bestandteil von Duft- stoffkompositionen (Riechstoffkompositionen) eingesetzt werden und beispielsweise einem parfümierten Fertigprodukt eine antimikrobielle Wirkung verleihen. Eine beson- ders bevorzugte Duftstoffkomposition umfasst (a) eine sensorisch wirksame Menge eines Duftstoffes, (b) eine konservierend wirkende Menge einer oder mehrerer Verbin- dungen der Formel 1 (wobei R jede der oben angegebenen Bedeutungen besitzen kann) sowie (c) ggf. einen oder mehrere Trägerstoffe und/oder Zusatzstoffe. Da der Anteil an Parfüm in einem kosmetischen Fertigprodukt häufig im Bereich von ca. 1 Gew. -% liegt, wird ein Parfüm, welches eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel 1 enthält, vorzugsweise zu etwa 5-50 Gew. -% aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel 1 bestehen. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, dass die Sub- stanzen der Formel 1 nur einen schwachen Eigengeruch besitzen oder gar völlig ge- ruchlos sind ; denn diese Eigenschaft prädestiniert sie für den Einsatz als Konservie- rungsmittel in einer Duftstoffkomposition.

Die Erfindung betrifft auch antimikrobielle Zusammensetzungen, die neben (a) einer antimikrobiellen wirksamen Menge einer oder mehrerer erfindungsgemäßen Verbin- dungen der Formel 1 (wobei R jede der oben angegebenen Bedeutungen besitzen kann) auch (b) eine zu Komponente (a) kompatible Trägersubstanz umfasst.

Weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus den beigefügten Pa- tentansprüchen und den nachfolgenden Beispielen.

1. Synthese von 4-Methyl-4-arvl-2-pentanolen der alla. Formel 1 Beispiel 1 : Synthese von (R, S)-4-Methyl-4-phenyl-2-pentanol (Formelschema 1 ; Formel 2) Formeischema 1 a) Friedel-Crafts-Acylierung von Benzol mit Mesityloxid In einem 21 Rührwerk werden 110, 4g (0,83 mol) Aluminiumchlorid vorgelegt. An- schließend werden 360 ml (3,4 mol) Benzol zugesetzt. 68,6 g (0,7 mol) Mesityloxid werden unter Rühren und Kühlung bei ca. 10°C zugetropft. Der Reaktionsansatz wird 20h nachgerührt. Anschließend wird der Aluminiumkomplex bei einer Temperatur von max. 20 °C mit 100 ml Wasser hydrolysiert. Die wässrige Phase wird im Scheidetrichter abgetrennt. Anschließend wird nochmals mit 100 ml Wasser nachgewaschen. Die or- ganische Phase wird abgetrennt und mit wässriger Natronlauge neutral gewaschen.

Überschüssiges Benzol wird abdestilliert. Rohausbeute : 180g ; Ausbeute an 4-Methyl- 4-phenyl-2-pentanon 165g ; Reinheit : 96%. b) Reduktion von 4-Methyl-4-phenyl-2-pentanon mit LiAIH4 In einem 250 ml Kolben werden 50 mi absol. THF und 1,5g LiAIH4 (39,5 mmol) vorge- legt. Bei ca. 0°C bis 5°C tropft man 18,5g 4-Methyl-4-phenyl-2-pentanone (105 mmol) gelöst in 10 ml absolutem THF zu. Der Reaktionsansatz wird 1 h nachgerührt. An- schließend wird das überschüssige LiAIH4 durch Zusatz von Wasser hydrolysiert.

Nach Verseifung mit 10% iger NaOH, neutralwaschen und abdestillieren des Lö- sungsmittels erhält man ca. 18g (R, S)-4-Methyl-4-phenyl-2-pentanol : Reinheit 97%.

Spektroskopische Daten von (R, S)-4-Methyl-4-phenyl-2-pentanol (Formel 2) :'3C (CDC13 ; 75,5 MHz) : 8 (ppm) = 25.0 (q), 29.3 (q), 29.6 (q), 37.0 (s), 53.5 (t), 65.5 (d), 125.7 (d), 125.8 (2d), 128.2 (2d), 148.8 (s) ; MS : m/z (%) = 178 (-, M+), 160 (5), 145 (8), 120 (45), 119 (100), 118 (8), 117 (7), 105 (10), 91 (49), 79 (10), 78 (6), 77 (5).

Beispiel 2 : Synthese von (R, S)- 4-Methyl-4-p-tolyl-2-pentanol, (Formelschema 2 ; Formel 3) Formelschema 2 a) Friedel-Crafts-Acylierung von Toluol mit Mesityloxid In einem 21 Rührwerk werden 110,4g (0,83 mol) Aluminiumchlorid vorgelegt. An- schließend werden 312g (3,4 mol) Toluol zugesetzt. Unter Rühren und Kühlen werden 68,6 g (0,7 mol) Mesityloxid zudosiert. Der Reaktionsansatz wird 20h nachgerührt. An- schließend wird der Reaktionsansatz analog zu Beispiel 1 weiterverarbeitet. Rohaus- beute : 115g ; Ausbeute an 4-Methyl-4-p-tolyl-2-pentanon : 86g (Reinheit : 94%) b) Reduktion von 4-Methyl-4-p-tolyl-2-pentanon mit LiAIH4 In einem 250 ml Kolben werden 50 ml absol. THF und 1, 5g LiAIH4 (39,5 mmol) vorge- legt. Bei ca. 0°C bis 5°C tropft man 20g 4-Methyl-4-p-tolyl-2-pentanone (105 mmol) gelöst in 10 ml absolutem THF zu. Der Reaktionsansatz wird 1 h nachgerührt. An- schließend wird das überschüssige LiAIH4 durch Zusatz von Wasser hydrolysiert. Nach Verseifung mit 10% iger NaOH, neutralwaschen und abdestillieren des Lö- sungsmittels erhält man ca. 21g (R, S)-4-Methyl-4-p-tolyl-2-pentanol (Reinheit : 92%).

Spektroskopische Daten von (R, S)-4-Methyl-4-p-tolyl-2-pentanol (Formel 3) :'3C (CDCI3 ; 75, 5 MHz) : 5 (ppm) = 20.8 (q), 24.9 (q), 29.0 (q), 30.0 (q), 36.7 (s), 53.5 (t), 65.5 (d), 125.7 (2d), 129.0 (2d), 135.1 (s), 145.7 (s) ; MS : m/z (%) = 192 (7, M+), 134 (29), 133 (100), 119 (10), 117 (6), 115 (6), 105 (27), 93 (7), 91 (9), 85 (1), 77 (3).

Beispiel 3 : Synthese von (R, S)-4-Methyl-4-p-cumenyl-2-pentanol (Formelschema 3 ; Formel 4) Formelschema 3 : a) Friedel-Crafts-Acylierung von Cumol mit Mesityloxid In einem 21 Rührwerk Kolben werden 110, 4g (0,83 mol) Aluminiumchlorid vorgelegt.

Anschließend werden 408 g (3,4 mol) Cumol zugesetzt. Unter Rühren und Kühlen werden 68,6 g (0,7 mol) Mesityloxid zudosiert. Der Reaktionsansatz wird 20h nachge- rührt. Anschließend wird der Reaktionsansatz analog zu Beispiel 1 weiterverarbeitet.

Rohausbeute : 415g ; Ausbeute an 4-Methyl-4-p-cumenyl-2-pentanon : 22g (Reinheit : 87%) b) Reduktion von 4-Methyl-4-p-cumenyl-2-pentanon mit LiAIH4 In einem 250 ml Kolben werden 50 ml absol. THF und 0, 5g LiAIH4 (13,2 mmol) vorge- legt. Bei ca. 0°C bis 5°C tropft man lOg 4-Methyl-4-p-cumenyl-2-pentanon (45,8 mmol) gelöst in 10 ml absolutem THF zu. Der Reaktionsansatz wird 1 h nachgerührt. An- schließend wird das überschüssige LiAIH4 durch Zusatz von Wasser hydrolysiert.

Nach Verseifung mit 10% iger NaOH, neutralwaschen und abdestillieren des Lö- sungsmittels erhält man 9g (R, S)-4-Methyl-4-p-cumenyl-2-pentanol (Reinheit : 85%) Spektroskopische Daten von (R, S)-4-Methyl-4-p-cumenyl-2-pentanol (Formel 4) : 13C (CDCI3 ; 75,5 MHz) : 8 (ppm) = 24. 0 (2q), 24.8 (q), 29.0 (q), 30.0 (q), 33.4 (d), 36.7 (s), 53.6 (t), 65.4 (d), 125.7 (2d), 126.3 (2d), 145.9 (s), 146.0 (s) ; MS : m/z (%) = 220 (6, M+), 162 (22), 161 (100), 145 (7), 133 (4), 131 (4), 119 (20), 115 (3), 105 (8), 91 (11), 77 (2).

Beispiel 4 : Synthese von (R, S)-4-Methyl-4- (4-n-butylphenyl)-2-pentanol, (Formelschema 4), For- mel 5 Formelschema 4 : a) Friedel-Crafts-Acylierung von n-Butylbenzol mit Mesityloxid In einem 21 Rührwerk Kolben werden 110, 4g (0,83 mol) Aluminiumchiorid vorgelegt.

Anschließend werden 480 g (3,1 mol) n-Butylbenzol zugesetzt. Unter Rühren und Küh- len werden 68,6 g (0, 7 mol) Mesityloxid zudosiert. Der Reaktionsansatz wird 20h nach- gerührt. Anschließend wird der Reaktionsansatz analog zu Beispiel 1 weiterverarbeitet.

Rohausbeute : 441g ; Ausbeute an 4-Methyl-4- (4-n-butylphenyl)-2-pentanon : 60g (Rein- heit : >80%) b) Reduktion von 4-Methyl-4- (4-n-butylphenyl)-2-pentanon mit LiAIH4 In einem 250 ml Kolben werden 50 mi absol. THF und 0, 3g LiAIH4 (7,9 mmol) vorge- legt. Bei ca. 0°C bis 5°C tropft man 5g 4-Methyl-4- (4-n-butylphenyl)-2-pentanone (21 mmol) gelöst in 5 ml absolutem THF zu. Der Reaktionsansatz wird 1 h nachgerührt.

Anschließend wird das überschüssige LiAIH4 durch Zusatz von Wasser hydrolysiert.

Nach Verseifung mit 10% iger NaOH, neutralwaschen und abdestillieren des Lö- sungsmittels erhält man 4g (R, S)-4-Methyl-4-p-cumenyl-2-pentanol (Reinheit : >80%) Spektroskopische Daten von (R/S)-4-Methyl-4- (4-n-butylphenyl)-2-pentanol (Formel 5) : '3C (CDC13 ; 75,5 MHz) : 5 (ppm) = 14.0 (q), 22.4 (t), 24.9 (q), 28.8 (q), 30.2 (q), 33.6 (t), 35.1 (t), 36.7 (s), 53.7 (t), 65.6 (d), 125.7 (2d), 128.4 (2d), 140.3 (s), 145.7 (s) ; MS : m/z (%) = 234 (4, M+), 176 (25), 175 (100), 161 (2), 147 (3), 131 (6), 119 (17), 105 (5), 91 (12), 77 (2), 57 (8), 45 (7), 41 (7).

2. Untersuchungen zur antimikrobiellen Wirkunq von 4-Methyl-4-arvl-2-pentanolen Die Erkenntnis, dass 4-Methyl-4-aryl-2-pentanole der Formel 1 (wobei R jede der oben angegebenen Bedeutungen besitzen kann) ganz besonders zur Bekämpfung von Kei- men geeignet sind, die für Körpergerüche verantwortlich sind, geht auf Untersuchungs- reihen zurück, in der die besonders relevanten Keimen Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium xerosis und Brevibacterium epidermidis untersucht wurden. Nachfol- gend werden jedoch nicht nur die Ergebnisse für die Hemmung von Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium xerosis und Brevibacterium epidermidis angegeben, sondern auch die Ergebnisse weiterer Tests. Es zeigte sich nämlich, dass die Aktivität der genannten 4-Methyl-4-aryl-2-pentanole auch gegenüber weiteren Testkeimen wie Malassezia furfur, Trichophyton mentagrophytes, Propionibacterium acnes, Candida albicans und Aspergillus niger überraschend hoch ist, woduch sich zusätzliche An- wendungsgebiet ergeben.

2.1. Allgemeine Testbedingungen : Der Nachweis der antimikrobiellen Wirkung der gemäß den Beispielen 1-4 synthetisier- ten Substanzen (Formeln 2-5) erfolgte mit Hilfe des Agardilutionsverfahren in Anleh- nung an DIN 58 940/ICS und DIN 58 944/ICS. Es wurden Petrischalen von 5,5 cm Durchmesser mit 8,7 ml frisch hergestelltem und bei 50 °C flüssig gehaltenem Mueller- Hinton-Agar (Merck, Art. 1.05437 bzw. Wilkins-Chalgren-Agar-Boillon, Oxoid, Art. CM 643, supplementiert mit 10 g Agar-Agar/Liter) beschickt, denen die verschiedenen Konzentrationen der verdünnten Proben in 3,3 Vol.-% = 0,3 ml zugesetzt wurden. Für den Testkeim Malassezia furfur wurde Mueller-Hinton-Agar verwendet, der 3% Tween80 (Merck, Art. 8.22 187) enthielt.

2,6 ml der 3,3%-igen Proben wurden mit Ethanol (96% ; Merck, Art. 1.00971) verdünnt.

Durch fortlaufende 2 : 1-Verdünnung mit Ethanol (96%-ig) wurden die weiteren Testkon- zentrationen der jeweiligen Verdünnungsreihen, die in Form geometrischer Reihen angelegt wurden, hergestellt.

Durch eine weitere Verdünnung mit dem Testagar (0,3 ml Probe bzw. entsprechender Verdünnungen + 8,7 ml Agar) wurden jeweils 30-fach niedrigere Endkonzentrationen erreicht (entspricht einer Anfangskonzentration von jeweils 1100 ppm). Die im folgen- den angegebenen Konzentrationen beziehen sich auf die Reinsubstanz und sind in ppm umgerechnet. Pro Testkonzentration und Nährmedium wurden 2 Agarplatten ge- gossen.

Es wurden folgende Untersuchungen mit jeweils 2 Agarplatten durchgeführt : K1 : 9,0 ml Mueller-Hinton-Agar (unbeimpft) K2 : 8,7 ml Mueller-Hinton-Agar + 0, 3 ml Ethanol (96%) (unbeimpft) K3 : 8,7 ml Mueller-Hinton-Agar + 0, 3 mi Ethanol (96%) (beimpft) K4 : 9,0 ml Mueller-Hinton-Agar (beimpft) K5 : 9,0 ml Mueller-Hinton-Agar + 3% Tween80 (unbeimpft) K6 : 9,0 ml Mueller-Hinton-Agar + 3% Tween80 + 0,3 ml Ethanol (96%) (unbeimpft) K7 : 9,0 ml Mueller-Hinton-Agar + 3% Tween80 + 0, 3 mi Ethanol (96%) (beimpft) K8 : 9,0 ml Mueller-Hinton-Agar + 3% Tween80 (beimpft) K9 : 9,0 ml Wilkins-Chalgren-Agar (unbeimpft) K10 : 9,0 ml Wilkins-Chalgren-Agar + 0,3 ml Ethanol (96%) (unbeimpft) K11 : 9,0 ml Wilkins-Chalgren-Agar + 0,3 ml Ethanol (96%) (beimpft) K12 : 9,0 ml Wilkins-Chalgren-Agar (beimpft) Nach Verfestigung und Trocknung (ca. 1 h bei 37 °C) wurden die Testplatten punktför- mig mit jeweils 1 ul der in den nachfolgenden Beispielen aufgeführten Testkeimsus- pensionen beimpft. Zur Überprüfung von Reinheit und Identität wurden die aerob wachsenden Bakterien (Brevibacterium epidermidis, Corynebakterium xerosis, Staphy- lococcus aureus ; Staphylococcus epidermidis) auf Columbia Blut-Agar (BioMerieux, Art. 43049). Der Schimmelpiz Aspergillus niger, die Hefe Candida albicanns und der Hautpilz Trichophyton mentagrophytes wurden auf Sabouraud-Agar (BioMerieux, Art.

43555) kultiviert. Malassezia furfur wurde auf Sabourad-HLT-Agar mit Enthemmern (Zusatz von Tween80 : 1% ; Lecithin : 0,3% ; Histidin : 0, 1% ; Merck, Art. 1.18368) ange- züchtet. Propionibacterium acnes wurde auf Schaedler-Agar (BioMerieux, Art. 43273) kultiviert. Weitere Angaben zu den Testkeimen sind Tabelle 1 zu entnehmen.

Tabelle 1 : Testkeime (Stammbezeichnungen) und Keimzahlen Testkeim Stammbez. KBE*/ml Brevibacterium epidermidis ATCC 35514 2, 8 x 107 Corynebacterium xerosis ATCC 7711 1, 9 x 10' Propionibacterium acnes ATCC 11829 2, 3 x 108 Staphylococcus epidermidis ATCC12228 2, 9 x 10 Malassezia furfur DSM 6171 2, 8 x 101 Aspergillus niger ATCC 16404 1, 7 x 107 Trichophyton mentagrophtes CBS 26379 2, 5 x 107 Candida albicanns ATCC 10231 2, 0 x 10 KBE* = koloniebildende Ein- heiten Die Herstellung der Testkeimsuspensionen der aerob wachsenden bakteriellen Keime erfolgte durch Bebrütung von Mueller-Hinton-Bouillon (Merck, Art. 1.10293) bei 36 °C, die mit wenigen Einzelkolonien der jeweiligen Testkeime beimpft worden war. Nach dem Erreichen einer deutlichen Trübung wurde den Suspensionen so viel sterile Nähr- bouillon zugegeben, dass deren Trübung dem McFarland Standard 0,5 entsprach (ca.

1, 5 x 1 O$ KBE/ml).

Zur Herstellung der übrigen Testkeimsuspensionen wurden die Teststämme auf den oben genannten, festen Nährmedium kultiviert, mittels sterilem Tupfer abgeerntet und in so viel Mueller-Hinton-Bouillon aufgenommen bzw. verdünnt, dass die Trübung der Suspensionen dem McFarland Standard 0,5 entsprach.

Alle Testkeimsuspensionen, mit Ausnahme von Propionibacterium acnes, wurden nochmals mit steriler Bouillon 1 : 10 verdünnt und deren Keimzahl im Oberflächenver- fahren per Spiralometer ermittelt (Ergebnisse : siehe Tabelle 1).

Die inokulierten Platten wurden unter den in Tabelle 2 angegebenen Bedingungen be- brütet und anschließend ausgewertet. Als MHK (Minimale Hemmkonzentration) wurde die niedrigste Wirkstoffkonzentration angesehen, bei der makroskopisch kein Wachs- tum vorhanden ist. Minimales, kaum sichtbares Wachstum oder wenige kleine Einzel- kolonien wurden als Hemmung bewertet.

Tabelle 2 : Inokulation und Bebrütung Testkeim Stamm-Wachs-Nährme-Bebrü- Bez. tumsbedin-dium tung gungen Brevibacterium ATCC Aerob Mueller-18h bei epidermidis 35514 Hinton-36 °C Agar Corynebacte-ATCC Aerob Mueller-18h bei rium xerosis 7711 Hinton-36 °C Agar Propionibacte-ATCC Anaerob Wilkins-72h bei rium acnes 11829 Chalgren 36 °C - Agar Candida albi-ATCC Aerob Mueller-48h bei cans 10231 Hinton-30 °C Agar Staphylococ-ATCC Aerob Mueller-18h bei cus epidermidis 12228 Hinton-36 °C Agar Malassezia DSM 6171 Aerob Mueller-72h bei furfur Hinton-30 °C Agar + 3% Tween 80 Trichophyton CBS Aerob Mueller-72h bei mentagrophy-26379 Hinton-30 °C tes Agar Aspergillus ATCC Aerob Mueller-48h bei niger 16404 Hinton-30 °C Agar 2.2. MHK-Werte von (R/S)-4-Methvl-4-arvl-2-Dentanolen Die MHK-Werte verschiedener (R/S)-4-Methyl-4-aryl-2-pentanole wurden gemäß den unter 2.1. beschriebenen allgemeinen Testbedingungen bestimmt (vgl. Tabelle 3 ; MHK-Werte für (R/S-4-Methyl-4-phenyl-2-pentanol, für (R/S)-4-Methyl-4-p-tolyl-2- pentanol, (R/S)-4-Methyl-4-p-cumenyl-2-pentanol und (R/S)-4-Methyl-4- (4-n- butylphenyl)-2-pentanol). Tabelle 3. MHK-Werte für (R/S)-4-Methyl-4-phenyl-2-pentanol 2; (R/S)-4-Methyl-4-tolyl-2-pentanol 3; (R/S)-4-Methyl-4-p-cumenyl-2-pentanol 4 und (R/S)-4-Methyl-4-(4-n-butylphenyl)-2-pentanol 5 Mikroorganismus 2 3 4 5 Staphylococcus epidermidis 1100 550 138 1100 Corynebacterium xerosis 1100 275 69 69 Brevibacterium epidermidis 1100 550 138 550 Propionibacterium acnes 1100 550 138 >1100,1 Malassezia furfur 69 69 550 550 Trichophyton mentagrophytes 550 138 69 69 Candida albicans 1100 1100 >1100 >1100 Aspergillus niger 550 550 >1100 >1100 Escherichia coll >1100 >1100 >1100 >1100 Pseudomonas aeruginosa >1100 >1100 >1100 >1100 Eine deutliche Hemmung des Wachstums grampositiver, Körpergeruch verursachen- der Bakterien wie Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium xerosis, Brevibacte- rium epidermidis bereits in Konzentrationen kleiner 0,15% konnte für alle in Tabelle 3 gelisteten Substanzen beobachtet werden. Die stärkste Wirksamkeit zeigte hierbei das (R/S)-4-Methyl-4-p-cumenyl-2-propanol (Staphylococcus epidermidis : 138ppm = 138ug/mt ; Corynebacterium xerosis : 69ppm = 69, ug/ml ; Brevibacterium epidermidis : 138ppm = 138 pg/mi). Die Wirksamkeit gegenüber dem für Akne verantworlichen Pro- pionibacterium acnes ist ebenfalls bei (R/S)-4-Methyl-4-p-cumenyl-2-propanol beson- ders ausgeprägt (138ppm = 138, ug/ml), obgleich auch bei den Substanzen 2,3 und 5 eine Wirksamkeit zu beobachten ist. Gegenüber Hefen wie Candida albicans und Schimmelpilzen sind hingegen das (R/S)-4-Methyl-4-phenyl-2-propanol (Formel 2) und das (R/S)-4-Methyl-4-p-tolyl-2-propanol die wirksamsten Substanzen. Da die genann- ten Substanzen oder auch Gemische der Substanzen über ein sehr breites Wirksam- keitsspekturm verfügen, können Sie auch als Konservierungsmitteln Einsatz finden.

Es sei darauf hingewiesen, dass der allg. Begriff (R/S)-4-Methyl-4-aryl-2-pentanol (Formel 1) im Rahmen des vorliegenden Textes sowohl die 2S-konfigurierten Enantio- mere als auch die 2R-konfigurierten Enantiomere sowie beliebige Mischungen aus 2S- und 2R-konfigurierten 4-Methyl-4-aryl-2-pentanolen umfasst. Aus kommerziellen Grün- den ist es zwar besonders vorteilhaft, die Razemate der jeweiligen Alkohole zur Hem- mung des Wachstums von Mikroorganismen einzusetzen, da diese synthetisch beson- ders leicht zugänglich sind. Die reinen Enantiomere oder nicht-razemische Mischungen dieser Enantiomere sind aber ebenfalls für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet.

Ein wichtiger Anwendungsbereich von (R/S)-4-Methyl-4-aryl-2-pentanolen der Formel 1 ist die Hemmung der für die Bildung von Körpergeruch (inkl. Achsel-und Fußgeruch) verantwortlichen Bakterien (insbesondere Staphylococcus-, Corynebacterium-und Brevibacterium-Arten). Darüberhinaus können (R/S)-4-Methyl-4-aryl-2-pentanole zur Hemmung Mykosen verursachender Haut-und Nagelpilze (Dermatomykosen, Nagel- mykosen ; Trichophyton-und Epidermophyton-Arten), zur Hemmung für Schuppenbil- dung verantwortlicher Mikroorganismen (Malassezia furfur, Syn. ; Pityrosporum ovale oder P. orbiculare) und zur Behandlung von Akne (Hemmung des Wachstums von Propioibacterium acnes) eingesetzt werden. Eine Wirksamkeit auch gegenüber Pilzen wie Aspergillus niger und Hefen wie Candida albicans, sowie in Konzentrationen >1100 ppm auch gegenüber gramnegativen Bakterien wie z. B. Escherichia coli oder Pseudo- monas aeruginosa erlaubt darüber hinaus auch eine Verwendung der beschriebenen (R/S)-4-Methyl-4-aryl-2-pentanole der. Formel 1 als Konservierungsmittel.

Ein (a) antimikrobielles (R/S)-4-Methyl-4-aryl-2-pentanol der Formel 1 oder (b) mehrere Substanzen der Formel 1 enthaltende Wirkstoffmischungen werden, insbesondere so- weit sie gegen Körpergeruch verursachende Keime eingesetzt werden, in der Regel topisch in Form von Lösungen, Cremes, Lotionen, Gelen, Sprays o. dgl. appliziert. Für andere Zwecke ist in manchen Fällen eine orale (Tabletten, Kapseln, Pulver, Tropfen), intravenöse, intraoculare, intraperitoneale oder intramuskuläre Applikation oder eine Applikation in Form eines imprägnierten Verbands sinnvoll.

Die Konzentration der Wirkstoffe (R/S)-4-Methyl-4-aryl-2-pentanole der Formel 1 in den (topisch) applizierenden Formulierungen liegt vorzugsweise im Bereich von 0,0069%- 20 Gew. -% und bevorzugt im Bereich von 0,05%-0, 5 Gew. -%. Der antimikrobielle Wirkstoffkomplex kann hierbei (a) prophylaktisch oder (b) im Bedarfsfall zum Einsatz kommen.

Die Konzentration der z. B. täglich zu applizierenden Wirkstoffmenge ist unterschiedlich und hängt vom physiologischen Zustand des Probanden sowie individualspezifischen Parametern wie Alter oder Körpergewicht ab. (R/S)-4-Methyl-4-aryl-2-pentanole der Formel 1 können sowohl allein, als Gemische oder auch in Kombination mit weiteren antimikrobiell wirksamen Substanzen zum Einsatz gelangen.