-PHENOXY-NIKOTINSAURE-DERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS PPAR-MODULATOREN

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 4-Phenoxy-6-phenyl- und 4-Phenoxy-6-pyridylnikotin- säure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behand- lung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien, Arteriosklerose und Herzinsuffizienz.

Trotz vielfacher Therapieerfolge bleiben kardiovaskuläre Erkrankungen ein ernstes Problem der öffentlichen Gesundheit. Während die Behandlung mit Statinen durch Hemmung der HMG-CoA- Reduktase sehr erfolgreich sowohl die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterin (LDL-C) als auch die Mortalität von Risikopatienten senken, so fehlen heute überzeugende Behandlungsstrategien zur Therapie von Patienten mit ungünstigem HDL-C/LDL-C-Verhältnis oder der Hyper- triglyceridämie.

Fibrate stellen neben Niacin bisher die einzige Therapieoption für Patienten dieser Risikogruppen dar. Sie senken erhöhte Triglyceride um 20-50%, erniedrigen LDL-C um 10-15%, verändern die LDL-Partikelgröße von atherogenem LDL geringer Dichte zu normal dichtem und weniger atherogenem LDL und erhöhen die HDL-Konzentration um 10-15%.

Fibrate wirken als schwache Agonisten des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR)- alpha (Nature 1990, 347, 645-50). PPAR-alpha ist ein nuklearer Rezeptor, der die Expression von Zielgenen durch Bindung an DNA-Sequenzen im Promoter-Bereich dieser Gene [auch PPAR Response-Elemente (PPRE) genannt] reguliert. PPREs sind in einer Reihe von Genen identifiziert worden, welche für Proteine kodieren, die den Lipid-Metabolismus regulieren. PPAR-alpha ist hoch in der Leber exprimiert und seine Aktivierung führt unter anderem zu einer gesenkten VLDL- Produktion/-Sekretion sowie zu einer reduzierten Apolipoprotein CHI (ApoCiπ)-Synthese. Im Gegensatz dazu wird die Synthese von Apolipoprotein Al (ApoAl) gesteigert.

Ein Nachteil von bisher zugelassenen Fibraten ist ihre nur schwache Interaktion mit dem Rezeptor (EC _5O im μM-Bereich), was wiederum zu den oben beschriebenen relativ geringen pharmakologischen Effekten führt.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als PPAR- alpha-Modulatoren zur Behandlung und/oder Prophylaxe insbesondere kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden können.

In WO 95/07890, WO 95/07891 und WO 95/07892 werden substituierte Pyridin-Derivate als Pestizide und Fungizide offenbart. In WO 02/30358 werden verschiedene heteroaromatische Verbindungen als Modulatoren der CCR4-Chemokin-Rezeptorfunktion zur Behandlung von allergischen Erkrankungen beansprucht. Verschiedenartig substituierte 2-Arylpyridine als CRF-Rezeptor- modulatoren zur Behandlung von Angstzuständen und Depression werden in US 2003/0152520 beschrieben.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

in welcher

R ¹ für Halogen, Cyano oder (Ci-C ₄ )-Alkyl steht,

R ² für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (CrC ₆ )-Alkyl, (C _r Ce)-AIkOXy und -NR ⁹ -C(=O)-R ¹⁰ steht, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit Hydroxy, (Ci-C ₄ )-Alkoxy, Amino, Mono-(C]-C ₄ )-alkylamino oder Di-(C _r C ₄ )-alkylamino oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein können und

R ⁹ Wasserstoff oder (C,-C ₆ )-Alkyl

und

R ¹⁰ Wasserstoff, (C,-C ₆ )-Alkyl oder (Ci-C ₆ )-Alkoxy bedeuten,

n für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,

wobei für den Fall, dass der Substituent R ² mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,

A für N oder C-R ⁷ steht,

R ³ für Wasserstoff oder Fluor steht,

R ⁴ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano oder (C _r C ₄ )-Alkyl steht,

R ⁵ für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Trifluormethyl, (Ci-C ₄ )-Alkyl, Trifluor- methoxy oder (Ci-C ₄ )-Alkoxy steht,

R ⁶ und R ⁷ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, (Ci-C ₆ )-Alkyl oder (Ci-C ₆ )-Alkoxy stehen, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit Hydroxy, (Ci-C ₄ )-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C ₄ )-alkylamino oder Di-(Ci-C ₄ )- alkylamino oder bis zu fünffach mit Fluor substituiert sein können,

und

R ⁸ für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der er- findungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasser- stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan-

sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.

Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).

Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung auch hydrolysierbare Ester-Derivate der Carbonsäuren der Formel (I). Hierunter werden Ester verstanden, die in physiologischen Medien und insbesondere in vivo auf enzymatischem oder chemischem Wege zu den freien Carbonsäuren hydro- lysiert werden können. Als solche Ester werden geradkettige oder verzweigte in denen die Alkylgruppe mit Hydroxy, (Ci-C ₄ )-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C ₄ )-alkylamino und/ oder Di-(C] -C ₄ )-alkylamino substituiert sein kann, bevorzugt. Besonders bevorzugt sind die Methyl- oder Ethylester der Verbindungen der Formel (I).

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:

(C ₁ -CA)-AIICVI und (C ₁ -Ca)-AIkVl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien

genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethyl- propyl, n-Pentyl, iso-Pentyl und n-Hexyl.

(C ₁ -CnVAIkOXV und (C _j -C ₄ VAlkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein gerad- kettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.

MOnO-(C ₁ -C ₄ )- Alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bei- spielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropyl- amino, n-Butylamino und tert.-Butylamino.

steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylamino, NN- Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-methylamino, NN-Diisopropylamino, N-n-Butyl-N-methylamino und N-tert.-Butyl-N-methylamino.

Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.

Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ¹ für Fluor, Chlor, Brom, Cyano oder (Ci-C ₄ )-Alkyl steht,

R ² für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (Ci-C ₄ )- Alkyl und (C]-C ₄ )-Alkoxy steht, worin Alkyl und Alkoxy ihrerseits mit Hydroxy, (C]-C ₄ )- Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C ₄ )-alkylamino oder Di-(Ci-C ₄ )-alkylamino oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,

n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,

wobei für den Fall, dass der Substituent R ² mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,

A für N oder C-R ⁷ steht,

R ³ für Wasserstoff oder Fluor steht,

R ⁴ für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,

R ⁵ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C ₄ )-Alkyl, Trifluormethoxy oder (Ci-O-Alkoxy steht,

R ⁶ und R ⁷ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C)-C ₄ )-Alkyl oder (Ci-C ₄ )-Alkoxy stehen, worin Alkyl und Alkoxy ihrer- seits mit Hydroxy, (Ci-C ₄ )-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C ₄ )-alkylamino oder Di-(Ci-C ₄ )- alkylamino oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,

und

R ⁸ für Wasserstoff, Methyl oder Trifluormethyl steht,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Von besonderer Bedeutung im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ¹ für Fluor, Chlor, Brom, Cyano oder Methyl steht,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Gleichfalls von besonderer Bedeutung im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ³ und R ⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Gleichfalls von besonderer Bedeutung im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ⁵ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ¹ für Fluor, Chlor, Brom, Cyano oder Methyl steht,

R ² für einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (Ci-C ₄ )- Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C ₄ )-Alkoxy und Trifluormethoxy steht,

n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,

wobei für den Fall, dass der Substituent R ² mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,

A für C-R ⁷ steht,

R ³ für Wasserstoff steht,

R ⁴ für Wasserstoff oder Fluor steht,

R ⁵ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,

R ⁶ und R ⁷ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C _r C ₄ )-Alkyl, Trifluormethyl, (C _r C ₄ )-Alkoxy oder Trifluormethoxy stehen,

und

R ⁸ für Wasserstoff steht,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombina- tionen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.

Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (H)

in welcher A, R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

X ¹ für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Chlor steht

und

R ¹ für (Q-C^-Alkyl steht,

in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III)

in welcher R . 1 , Ï„ R>2 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

zu Verbindungen der Formel (IV)

in welcher A, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁸ , R ¹¹ und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt und diese dann durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I) überfuhrt

und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (H) + (IH) — > (IV) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidinon (νMP), Pyridin, Aceton, 2-Butanon oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethylformamid verwendet.

Als Base für den Verfahrensschritt (II) + (HI) -» (IV) eignen sich übliche anorganische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, oder Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid. Bevorzugt ist Kaliumcarbo- nat.

Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt in einer Menge von 1.2 bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (HI), eingesetzt. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0 ⁰ C bis +150 ⁰ C, bevorzugt bei +20 ⁰ C bis +100°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die Hydrolyse der Carbonsäureester im Verfahrensschritt (IV) -> (I) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei die bei letzterem zunächst entstehenden Salze durch nachfolgendes Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich für die Hydrolyse der Carbonsäureester Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Acetonitril, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol eingesetzt. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im

Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser verwendet.

Als Basen eignen sich für die Ester-Hydrolyse die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid eingesetzt.

Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gege- benenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.

Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0 ⁰ C bis +100 ⁰ C, bevorzugt bei 0 ⁰ C bis +50 ⁰ C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normal- druck.

Gegebenenfalls kann die Esterhydrolyse (FV) -» (I) auch vorteilhaft direkt im Reaktionsgemisch der Herstellung von Verbindung (IV) erfolgen, so dass auf eine zwischenzeitliche Isolierung der Verbindung (IV) verzichtet werden kann.

Die Verbindungen der Formel (IT) können hergestellt werden, indem man

[A] eine Verbindung der Formel (V)

in welcher R ⁸ und R ¹ ' die oben angegebenen Bedeutungen haben und

X ¹ und X ² gleich oder verschieden sind und jeweils für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Chlor stehen,

in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten übergangsmetall-Katalysators mit einer Verbindung der Formel (VI)

in welcher A, R ³ , R ⁴ , R ⁵ und R ⁶ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und

M ¹ für die Gruppe -ZnHaI oder -MgHaI steht, worin

HaI Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod bedeutet,

kuppelt

oder im Falle, dass R ⁸ in Formel (II) für Wasserstoff steht,

[B] eine Verbindung der Formel (VIT)

in welcher A, R ³ , R ⁴ , R ⁵ und R ⁶ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VHI)

in welcher R ¹ ' die oben angegebene Bedeutung hat,

sowie nachfolgend mit einer Ammoniak-Quelle, wie beispielsweise Ammoniumchlorid, zu einer Verbindung der Formel (DC)

in welcher A, R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ und R ¹¹ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt und diese dann mit Hilfe eines geeigneten Chlorierungsmittels, wie beispielsweise Phosphoroxychlorid, in eine Verbindung der Formel (H-A)

in welcher A, R , R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

überfuhrt [zur Transformation (VII) → (IX) vgl. z.B. S.W. McCombie et al., J. Org. Chem. 56, 4963-4967 (1991)].

Die Verbindungen der Formeln (UI), (V), (VI), (VIT) und (Vffl) sind kommerziell erhältlich, litera- turbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. Im Falle einer Zink-organischen Verbindung der Formel (VI) [M ¹ = ZnHaI] kann diese gegebenenfalls auch in situ aus der entsprechenden Grignard- Verbindung [M ¹ = MgHaI] und einem Zinkhalogenid erzeugt werden [vgl. z.B. Fu et al., J. Am. Chem. Soc. 123, 2719-2724 (2001)].

übergangsmetall-Katalysatoren und Kataiysatorliganden für die Kupplungsreaktion (V) + (VI) — » (EQ sind literaturbekannt [vgl. z.B. J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)] und kommerziell erhältlich. Im Falle von Zink-organischen Verbindungen [M ¹ = ZnHaI in (VI)] wird bevorzugt Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) als Katalysator eingesetzt.

Die Umsetzungen (V) + (VI) — > (JJ) erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20 ⁰ C bis +120 ⁰ C, bevorzugt bei 0 ⁰ C bis +60 ⁰ C. Die Reaktionen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (V)

in welcher R ⁸ die oben angegebene Bedeutung hat,

R ¹¹ für (Ci -C ₄ )-Alkyl steht

und

X ¹ und X ² gleich oder verschieden sind und jeweils für eine geeignete Fluchtgruppe wie beispielsweise Halogen, insbesondere für Chlor stehen,

zunächst in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der For- mel (m)

in welcher R > 1 , r R> 2 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

zu Verbindungen der Formel (X)

in welcher R , R , R , R , 11 , -Xv-2 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten übergangsmetall-Katalysators und gegebenenfalls einer Base mit einer Verbindung der Formel (VIa)

in welcher A, R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und

M ² für die Gruppe -B(OH) ₂ , -ZnHaI oder -MgHaI steht, worin

HaI Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod bedeutet,

zu Verbindungen der Formel (IV)

in welcher A, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁸ , R ¹¹ und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

kuppelt und anschließend durch basische oder saure Hydrolyse in die Carbonsäuren der Formel (I) überführt

und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.

Für den Verfahrensschritt (V) + (III) → (X) finden die zuvor für die Umsetzung (II) + (EQ) → (IV) beschriebenen Reaktionsparameter wie Lösungsmittel, Basen und Temperatur in analoger Weise Anwendung.

Inerte Lösungsmittel für eine Boronsäure-Kupplung ["Suzuki -Kupplung"] im Verfahrensschritt (X) + (VIa) → (IV) [M ² = B(OH) ₂ ] sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert. -Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydro- furan, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol,

Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethyl- formamid, Dimethylsulfoxid, NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (νMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethylformamid oder Dioxan verwendet.

Als Hilfsbase für diese Reaktion eignen sich übliche anorganische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- hydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, oder Alkalihydrogenphosphate wie Dinatrium- oder Dikaliumhydrogenphosphat. Bevorzugt wird Natrium- oder Kaliumcarbonat verwendet.

Bei der Kupplung mit Zink- oder Magnesium-organischen Verbindungen (VIa) [M ² = ZnHaI oder MgHaI] eignen sich als inerte Lösungsmittel insbesondere Ether wie Diethylether, Di-n-butylether, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran verwendet.

übergangsmetall-Katalysatoren und Katalysatorliganden für die Kupplungsreaktion (X) + (VIa) — > (IV) sind literaturbekannt [vgl. z.B. J. Hassan et al., Chem. Rev. JO2, 1359-1469 (2002)] und kommerziell erhältlich. Vorzugsweise werden Palladium- oder Nickel-Katalysatoren eingesetzt. Für eine Boronsäure-Kupplung [M ² = B(OH) ₂ in (VIa)] sind beispielsweise Palladium(II)-acetat, Tetra- kis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, Bis-(aceto- nitril)-palladium(Ï€)-chlorid oder [I,r-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(Ï€)-Di- chlormethan-Komplex geeignet, gegebenenfalls in Gegenwart eines zusätzlichen Katalysatorliganden wie Tris-(o-tolyl)-phosphin. Bevorzugt wird Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid verwendet. Bei einer Kupplung mit Zink-organischen Verbindungen [M ² = ZnHaI in (VIa)] wird bevorzugt Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) als Katalysator eingesetzt.

Die Kupplungsreaktionen (X) + (VIa) — > (IV) erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20 ⁰ C bis +150 ⁰ C, bevorzugt bei 0 ⁰ C bis +100 ⁰ C. Die Umsetzungen können bei normalem, bei erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die Verbindungen der Formel (VIa) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. Im Falle einer Zink-organischen Verbindung der Formel (VIa) [M ² = ZnHaI] kann diese gegebenenfalls auch in situ aus der entsprechenden Grignard-Verbindung [M ² = MgHaI] und einem Zinkhalogenid erzeugt werden [vgl. z.B. Fu et al., J. Am. Chem. Soc. 123, 2719-2724 (2001)].

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden:

Schema 1

[a): 1. LiHMDS, THF, -7O ⁰ C → RT; 2. AcOH, 60-65 ⁰ C; b): POCl ₃ , Rückfluss].

Schema 2

[a): Pd(PPh ₃ ) ₄ , DMF/THF, RT].

Schema 3

[R = CH ₃ oder C ₂ H ₅ ; a): K ₂ CO ₃ , DMF, 60 ⁰ C; b): LiOH, THFAVasser, RT].

Schema 4

[R = CH ₃ oder C ₂ H ₅ ; a): K ₂ CO ₃ , DMF, RT; b): Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂₎ P(O-ToI) ₃ , aq. K ₂ CO ₃ , Dioxan, 60 ⁰ C; c): LiOH, THF/Wasser, RT].

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.

Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen sind hochwirksame PPAR-alpha-Modulatoren und eignen sich als solche insbesondere zur primären und/oder sekundären Prävention sowie Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, die durch Störungen im Fettsäure- und Glukose-Metabolismus

hervorgerufen werden. Solche Erkrankungen umfassen Dyslipidämien (Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie, erhöhte Konzentrationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, Hypo- alphalipoproteinämie, kombinierte Hyperlipidämien), Arteriosklerose sowie metabolische Erkrankungen (Metabolisches Syndrom, Hyperglykämie, Insulin-abhängiger Diabetes, Nicht-Insulin- abhängiger Diabetes, Gestationsdiabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Glukose-Intoleranz, Fettsucht (Adipositas) und diabetische Spätfolgen wie Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie).

Als hochwirksame PPAR-alpha-Modulatoren eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere auch zur primären und/oder sekundären Prävention sowie Behandlung der Herzinsuf- fizienz.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie Rechtsherzinsuffϊzienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappen- Insuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidal- insuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz.

Weitere unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen, welche sich durch die erfmdungsgemäßen Verbindungen behandeln lassen, sind Bluthochdruck, Ischämie, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Herzmuskelschwäche, Restenose, pulmonale Hypertonie, erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogen- aktivator-Inhibitor 1 (PAI-I).

Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prävention von mikro- und makrovaskulären Schädigungen (Vasculitis), Reperfusionsschäden, arteriellen sowie venösen Thrombosen, ödemen, Krebserkrankungen (Hautkrebs, Liposarcome, Karzinome des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes), von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems und neurodegenerativen Störungen (Schlaganfall, Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), von Entzündungserkrankungen, Immunerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Asthma), Nierenerkrankungen (Glomerulonephritis), Schilddrüsenerkrankungen (Hyperthyreose), Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis), Leberfibrose, Hauterkrankungen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neuro-

dermitis, Dermatitis, Keratitis, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), viralen Erkrankungen (HPV, HCMV, HIV), Kachexie, Osteoporose, Gicht, Inkontinenz sowie zur Wundheilung und Angiogenese eingesetzt werden.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z.B. in vitro durch den im Beispielteil beschriebenen Transaktivierungsassay prüfen.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo lässt sich z.B. durch die im Beispielteil beschriebenen Untersuchungen prüfen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor ge- nannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prä- vention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen.

Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, Antidiabetika, Blutdruck-Senker, durchblutungsfördernd und/ oder antithrombotisch wirkende Mittel sowie Antioxidantien, Chemokin-Rezeptor-Antagonisten, p38-Kinase-Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika, PAF-AH-Inhibitoren, Antiphlogistika (COX-Inhibitoren, LTB ₄ -Rezeptor-Antagonisten), Analgetika (Aspirin), Antidepressiva und andere Psychopharmaka.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Kombinationen mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen mit mindestens einem den Fettstoffwechsel verändernden Wirk- stoff, einem Antidiabetikum, einem blutdrucksenkenden Wirkstoff und/oder einem antithrombotisch wirkenden Mittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise mit einem oder mehreren

• den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expres- sion, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, LDL-Rezeptor-Induktoren, Choleste- rin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsoφtionshemmer,

MTP -Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, LpL-Aktivatoren, Fibrate, Niacin, CETP-Inhibitoren, PPAR-γ- und/oder PPAR-δ-Agonisten, RXR-Modulatoren, FXR-Modulatoren, LXR-Modula- toren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, ATP-Citrat-Lyase-Inhibitoren, Lp(a)- Antagonisten, Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Bombesin- Rezeptor- Agonisten, Histamin-Rezeptor-Agonisten sowie der Antioxidantien / Radikalfänger;

• Antidiabetika, die in der Roten Liste 2004/π, Kapitel 12 genannt sind, sowie beispielhaft und vorzugsweise jenen aus der Gruppe der Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren, Oxadiazolidinone, Thiazolidindione, GLP 1 -Rezeptor- Agonisten, Glukagon- Antagonisten, Insulin-Sensitizer, CCK 1 -Rezeptor- Agonisten, Leptin-Rezeptor- Agonisten, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/ oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme sowie der Kaliumkanalöffner, wie z.B. denjenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 offenbart sind;

• den Blutdruck senkenden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, beta-Rezeptoren- Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker, ECE-Inhibitoren und der Vasopeptidase-Inhibitoren;

• antithrombotisch wirkenden Mitteln, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien;

• Diuretika;

• Aldosteron- und Mineralokorticoid-Rezeptor-Antagonisten;

• Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten;

• organischen Nitraten und NO-Donatoren;

• positiv-inotrop wirksamen Verbindungen;

• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der

Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, VardenafÏŠl und Tadalafil sowie PDE 3-Inhibitoren wie Milrinone;

• natriuretischen Peptiden, wie z.B. "atrial natriuretic peptide" (ANP, Anaritide), "B-type natriuretic peptide" oder "brain natriuretic peptide" (BNP, Nesiritide), "C-type natriuretic peptide" (CNP) sowie Urodilatin;

• Calcium-Sensitizern, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan;

• Kalium-Supplements;

• NO-unabhängigen, jedoch Häm-abhängigen Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;

• NO- und Häm-unabhängigen Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;

• Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat und DX- 890 (Reltran);

• die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosin- kinase-Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefϊtinib und Erlotinib; und/oder

• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussenden Verbindungen, wie beispielweise Eto- moxir, Dichloracetat, Ranolazine und Trimetazidine

kombiniert werden.

Unter den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, Niacin-Rezeptor-Agonisten, CETP-Inhibitoren, PPAR-gamma-Agonisten, PPAR-delta-Agonisten, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Anti- oxidantien / Radikalfänger sowie der Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie bei-

spielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosu- vastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Cholesterin- Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide oder JTT-130, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidhormon und/oder Thyroidmimetikum, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin oder 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Agonisten des Niacin-Rezeptors, wie beispielhaft und vorzugsweise Niacin, Acipimox, Acifran oder Radecol, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib, JTT-705 oder CETP Vaccine (Avant), verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pio- glitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW- 501516, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimide, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Antioxidans / Radikalfänger, wie beispielhaft und vorzugsweise Probucol, AGI-1067, BO-653 oder AEOL-10150, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Rimonabant oder SR-147778, verabreicht.

Unter Antidiabetika werden vorzugsweise Insulin und Insulinderivate sowie oral wirksame hypo- glykämische Wirkstoffe verstanden. Insulin und Insulinderivate umfasst hierbei sowohl Insuline tierischen, menschlichen oder biotechnologischen Ursprungs als auch Gemische hieraus. Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren und PPAR-gamma-Agonisten.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie beispielhaft und vorzugsweise Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid oder Gliclazid, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Biguanid, wie beispielhaft und vorzugsweise Metformin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Meglitinid-Derivat, wie beispielhaft und vorzugsweise Repaglinid oder Nateglinid, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Glukosidase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Miglitol oder Acarbose, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten beispielsweise aus der Klasse der Thia- zolidindione, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.

Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin Aü-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, beta-Rezeptoren-Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker sowie der Diuretika verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise einem Schleifen- diuretikum wie Furosemid, Bumetanid oder Torsemid, oder einem Thiazid- oder Thiazid-ähnlichen Diuretikum wie Chlorthiazid oder Hydrochlorthiazid, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Aldosteron- oder Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Conivaptan, Tolvaptan, Lixivaptan oder SR-121463, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem organischen Nitrat oder NO-Donator, wie beispielhaft und vorzugs- weise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SEST-I , oder in Kombination mit inhalativem NO verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einer positiv-inotrop wirksamen Verbindung, wie beispielhaft und vorzugsweise Herzglycosiden (Digoxin), beta-adrenergen und dopaminergen Agonisten wie Isopro- terenol, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin oder Dobutamin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Angiotensin AE-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Valsartan, Candesartan, Embusartan oder Telmisartan, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipra- nolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-Rezeptoren-B locker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Antisympathotonikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Reser- pin, Clonidin oder alpha-Methyl-Dopa, oder in Kombination mit einem Kaliumkanal-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Minoxidil, Diazoxid, Dihydralazin oder Hydralazin, verabreicht.

Unter antithrombotisch wirkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelaga- tran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPüb/HIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tiro- fiban oder Abciximab, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxa- ban (BAY 59-7939), DU- 176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindun- gen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.

Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie einen oder mehrere weitere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine), Diuretika, beta-Rezeptoren-B locker, organische Nitrate und NO-Donatoren, ACE-Inhibitoren, Angiotensin AII-Antagonisten, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin-Rezep- tor-Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulantien, sowie deren Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streu- puder, Implantate oder Stents.

Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharma- zeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispiels- weise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer

Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.

A. Beispiele

Abkürzungen und Akronyme:

AcOH Essigsäure aq. wässrig

DC Dünnschichtchromatographie

DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)

DMF Dimethylformamid

DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) eq. äquivalent(e)

ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) h Stunde(n)

HaI Halogen

HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie

LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie

LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazid min Minute(n)

MS Massenspektrometrie

NMR Kernresonanzspektrometrie o-Tol ortho-Tolyl

Ph Phenyl

RP reverse phase (bei HPLC)

RT Raumtemperatur

Rt Retentionszeit (bei HPLC) THF Tetrahydrofuran

UV Ultraviolett-Spektrometrie v/v Volumen-zu-Volumen-Verhältnis (einer Mischung)

LC-MS- und HPLC-Methoden:

Methode 1 (LC-MS):

Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1 100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0

min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min — > 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50 ⁰ C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 2 (LC-MS):

Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Syn- ergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50 ⁰ C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 3 (LC-MSI:

Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B:

1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 40 ⁰ C; UV-Detektion: 208-400 nm.

Methode 4 (LC-MSV

Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min

2 ml/min; Ofen: 50 ⁰ C; UV-Detektion: 208-400 nm.

Methode 5 (LC-MS):

Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith RP18e, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 2 min 65% A — > 4.5 min 5% A -> 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 40 ⁰ C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 6 (LC-MS):

Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5%

A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min -> 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50 ⁰ C; UV-Detektion: 208-400 nm.

Methode 7 TLC-MSV

Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50 ⁰ C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 8 ( ^" präparative HPLC):

Instrument: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; Säule: Grom-Sil Cl 8 10 μm, 250 mm x 30 mm; Eluent: A = Wasser, B = Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B → 3 min 10% B → 30 min 95% B → 42 min 95% B → 42.1 min 10% B → 45 min 10% B; Fluss: 50 ml/min; Säulentemperatur: RT; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 9 (präparative HPLC):

Instrument: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; Säule: Grom-Sil Cl 8 10 μm, 250 mm x 30 mm; Eluent: A = Wasser, B = Acetonitril; Gradient: 0.0 min 30% B → 3 min 30% B → 30 min 95% B → 42 min 95% B → 42.1 min 30% B → 45 min 30% B; Fluss: 50 ml/min; Säulentemperatur: RT; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 10 (präparative HPLC):

Instrument: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; Säule: Grom-Sil 120 ODS- 4HE 10 μm, 250 mm x 40 mm; Eluent: A = Wasser, B = Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B → 3 min 10% B → 27 min 98% B → 34 min 98% B → 34.01 min 10% B → 38 min 10% B; Fluss: 50 ml/min; Säulentemperatur: RT; UV-Detektion: 214 nm.

Methode 11 (präparative HPLC):

Instrument: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; Säule: Grom-Sil 120 ODS- 4HE 10 μm, 250 mm x 40 mm; Eluent: A = Wasser + 0.75 mL Ameisensäure / L Wasser, B = Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10% B -> 3 min 10% B → 27 min 98% B → 34 min 98% B → 34.01 min 10% B → 38 min 10% B; Fluss: 50 ml/min; Säulentemperatur: RT; UV-Detektion: 214 nm.

Methode 12 (LC-MS):

Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic Cl 8, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 40 ⁰ C; UV-Detektion: 210 nm.

Auseangsverbindungen und Intermediate:

Beispiel IA

ό-^-FluoM-methylphenyl^-oxo-M-dihydropyridin-S-carbonsä uremethylester

Unter einer Argonatmosphäre werden zu 28.04 ml (28.04 mmol) einer 1 M Lösung von Lithium- hexamethyldisilazid in THF bei -70 ⁰ C unter Rühren gleichzeitig 2.00 g (11.68 mmol) 2-[NN-(Di- methylamino)methylen]-3-oxobutansäurernethylester und 2.40 g (13.90 mmol) 3-Fluor-4-methyl- benzoylchlorid, jeweils gelöst in 10 ml THF, zugetropft. Man entfernt das Kühlbad, lässt 5 min nachrühren und versetzt mit 50 ml Diethylether. Nach Zugabe von 24 ml Essigsäure und 1.2 g Ammoniumchlorid entfernt man Diethylether und THF im Vakuum am Rotationsverdampfer und erhitzt den Rückstand für 1.5 h auf 60-65 ⁰ C. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die organische Phase noch dreimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Trocknen des Rückstands im Vakuum erhält man 3.86 g (ca. 57%-ig gemäß HPLC, entsprechend ca. 72% d. Th.) der Zielver- bindung, welche ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.

LC-MS (Methode 2): R, = 1.81 min; m/z = 262 [M+H] ⁺ .

Beispiel 2A

6-(2,3-Difluoφhenyl)-4-oxo-l,4-dihydropyridin-3-carbonsà ¤uremethylester

Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel IA. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an etwa 200 g Kieselgel zunächst mit Cyclohexan, dann mit Cyclohexan/

Essigsäureethylester-Gemischen mit bis auf 33.3% steigendem Essigsäureethylester-Anteil als Eluenten gereinigt. Man erhält so ausgehend von 1.64 g (9.58 mmol) 2,3-Difluorbenzoesäure- chlorid 0.75 g (29% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 4.03 (s, 3H), 7.16-7.30 (m, 2H), 7.26 (s, IH), 7.43 (d, IH), 7.78 (ddt, IH), 9.05 (s, IH).

LC-MS (Methode 2): R, = 1.60 min; m/z = 266 [M+H] ⁺ .

Beispiel 3A

4-Chlor-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylest er

Zu 3.86 g (14.78 mmol) 6-(3-Fluor-4-methylphenyl)-4-oxo-l,4-dihydropyridin-3-carbon säure- methylester aus Beispiel IA gibt man 46.1 g (300 mmol) Phosphoroxychlorid und erhitzt das Gemisch für 1 h zum Rückflüsse. Nach Abkühlen gibt man zur Aufarbeitung auf warmes Wasser, extrahiert dreimal mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäure- ethylester 4:1 → 2: 1). Man erhält 1.10 g (27% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 2.35 (d, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.31 (t, IH), 7.70 (dd, IH), 7.74 (dd, IH), 7.78 (s, IH), 9.10 (s, IH).

LC-MS (Methode 1): R, = 2.79 min; m/z = 280 [M+H] ⁺ .

Beispiel 4A

4-Chlor-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinsäuremethylester

Darstellung und Aufarbeitung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 3A. Man erhält so ausgehend von 740 mg (2.79 mmol) 6-(2,3-Difluorphenyl)-4-oxo-l,4-dihydropyridin-3-carbon- säuremethylester aus Beispiel 2A 665 mg (84% d. Th.) der Zielverbindung. Das Produkt wird ohne chromatographische Reinigung weiterverwendet.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 3.93 (s, 3H), 7.39 (tdd, IH), 7.62 (dtd, IH), 7.78 (ddt, IH), 8.08 (d, IH), 9.11 (s, IH).

LC-MS (Methode 1): R, = 2.61 min; m/z = 284 [M+H] ⁺ .

Beispiel 5A

4-Chlor-6-(3,5-difluoφhenyl)-nikotinsäureethylester

Unter einer Argonatmosphäre tropft man bei 0 ⁰ C zu 2.4 ml (1.2 mmol) einer 0.5 M Lösung von Zinkchlorid in THF 2.2 ml (1.1 mmol) einer 0.5 M Lösung von 3,5-Difluorphenylmagnesium- bromid hinzu und lässt für 30 min bei RT nachrühren. Zu der gebildeten Suspension gibt man so- dann eine getrennt unter Argon vorbereitete Lösung von 200 mg (0.91 mmol) 2,4-Dichlorpyridin- 5-carbonsäureethylester und 53 mg (0.045 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 2 ml DMF. Anschließend lässt man über Nacht bei RT rühren. Zur Aufarbeitung wird mit 20 ml Wasser und 15 ml Essigsäureethylester verrührt und das Gemisch über Celite abgesaugt. Die organische Phase wird abgetrennt, eingeengt und der verbleibende Rückstand durch präparative HPLC ge- reinigt (Methode 10). Man erhält so 114 mg (35% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 1.36 (t, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.44 (tt, IH), 7.90-8.00 (m, 2H), 8.42 (s, IH), 9.05 (s, IH).

LC-MS (Methode 5): R, = 4.03 min; m/z = 298 [M+H] ⁺ .

Beispiel 6A

4-(2-Chloφhenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäu remethylester

200 mg (0.72 mmol) 4-Chlor-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylester aus Beispiel 3A werden in 6.3 ml DMF vorgelegt, unter Rühren mit 101 mg (0.76 mmol) 2-Chlorphenol und 296 mg (2.15 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und die Mischung über Nacht bei 60 ⁰ C gerührt. Nach Filtration vom Feststoff wird das Filtrat durch präparative HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhält so 98 mg (37% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 2.30 (d, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.86 (s, IH), 7.17-7.30 (m, 3H), 7.37 (td, IH), 7.47-7.57 (m, 3H), 9.13 (s, IH).

LC-MS (Methode 2): R, = 2.88 min; m/z = 372 [M+H] ⁺ .

Beispiel 7A

4-(2-Chlor-4-methylphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-ni kotinsäuremethylester

Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 6A. Ausgehend von 200 mg (0.72 mmol) 4-Chlor-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylester aus Beispiel 3A und 112 mg (0.79 mmol) 2-Chlor-4-methylphenol erhält man so 97 mg (35% d. Th.) der Zielver- bindung.

¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ): δ = 2.30 (d, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.83 (s, IH), 7.09 (d, IH), 7.15 (dd, IH), 7.21 (t, IH), 7.35 (d, IH), 7.48-7.53 (m, 2H), 9.11 (s, IH).

LC-MS (Methode 2): R, = 3.03 min; m/z = 386 [M+H] ⁺ .

Beispiel 8A

4-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-ni kotinsäuremethylester

Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 6A. Ausgehend von 200 mg (0.72 mmol) 4-Chlor-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylester aus Beispiel 3 A und 112 mg (0.79 mmol) 2-Chlor-5-methylphenol erhält man nach zweifacher Reinigung durch präparative HPLC (zunächst nach Methode 8, dann nach Methode 9) 23 mg (8% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 2.27 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.1 1-7.20 (m, 2H), 7.23 (s, IH), 7.39 (t, IH), 7.54 (d, IH), 7.69 (dd, IH), 7.77 (dd, IH), 9.03 (s, IH).

LC-MS (Methode 1): R, = 3.20 min; m/z = 386 [M+H] ⁺ .

Beispiel 9A

4-(2-Chlor-5-methoxyphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-n ikotinsäuremethylester

Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 6A. Ausgehend von 150 mg (0.53 mmol) 4-Chlor-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylester aus Beispiel 3A und 94 mg (0.59 mmol) 2-Chlor-5-methoxyphenol erhält man so 89 mg (41% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 2.27 (d, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.21 (s, IH), 7.39 (t, IH), 7.53-7.60 (m, IH), 7.69 (dd, IH), 7.77 (dd, IH), 9.03 (s, IH).

LC-MS (Methode 3): R, = 4.33 min; m/z = 402 [M+H] ⁺ .

Beispiel IQA

4-(2-Chlor-5-methoxyphenoxy)-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikoti nsäuremethylester

Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 6A. Ausgehend von 150 mg (0.53 mmol) 4-Chlor-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinsäuremethylester aus Beispiel 4A und

92 mg (0.58 mmol) 2-Chlor-5-methoxyphenol erhält man so 100 mg (47% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.78 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.99 (dd, IH), 7.04 (s, IH), 7.06 (d, IH), 7.30-7.38 (m, IH), 7.50-7.59 (m, IH), 7.59 (d, IH), 7.74 (ddt, IH), 9.08 (s, IH).

LC-MS (Methode 3): R, = 4.12 min; m/z = 406 [M+H] ⁺ .

Beispiel IIA

4-(2-Chloφhenoxy)-6-(3,5-difluorphenyl)-nikotinsäureeth ylester

Zu einer Lösung von 50 mg (0.17 mmol) 4-Chlor-6-(3,5-difluoφhenyl)-nikotinsäureethylester aus Beispiel 5 A in 2.0 ml DMF gibt man 24 mg (0.19 mmol) 2-Chlorphenol sowie 70 mg (0.50 mmol) Kaliumcarbonat und rührt die Mischung bei 60 ⁰ C über Nacht. Zur Aufarbeitung und Reinigung wird vom Feststoff abfiltriert und das Filtrat durch präparative HPLC (Methode 10) aufgetrennt. Man erhält so 61 mg (93% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 1.23 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.21 (dd, IH), 7.31 (td, IH), 7.35- 7.44 (m, 2H), 7.55 (s, IH), 7.66 (dd, IH), 7.74-7.82 (m, 2H), 9.06 (s, IH).

LC-MS (Methode 1): R, = 3.12 min; m/z = 390 [M+H] ⁺ .

Beispiel 12A

4-(2-Chlor-5-methoxyphenoxy)-6-(3,5-difluorphenyl)-nikoti nsäureethylester

Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel I IA. Man erhält so ausgehend von 50 mg (0.17 mmol) 4-Chlor-6-(3,5-difluoφhenyl)-nikotinsäureethylester aus Beispiel 5 A und 29 mg (0.19 mmol) 5-Methoxy-2-chlorphenol 64 mg (91% d. Th.) der Zielverbin- düng.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.23 (t, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 6.85 (d, IH), 6.91 (dd, IH), 7.39 (tt, IH), 7.48 (s, IH), 7.54 (d, IH), 7.73-7.82 (m, 2H), 9.04 (s, IH).

LC-MS (Methode 3): R, = 4.47 min; m/z = 420 [M+H] ⁺ .

Beispiel 13A

6-Chlor-4-(2-chlorphenoxy)-nikotinsäureethylester

Zu einer Lösung von 1.00 g (4.54 mmol) 4,6-Dichlornikotinsäureethylester in 15 ml DMF gibt man 584 mg (4.54 mmol) 2-Chlorphenol sowie 1.88 g (13.63 mmol) Kaliumcarbonat und rührt die Mischung für etwa 70 h bei RT. Zur Aufarbeitung gibt man auf 250 ml Wasser, extrahiert viermal mit je 50 ml Essigsäureethylester, wäscht die vereinigten organischen Phasen einmal mit gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Der in Acetonitril aufgenommene Rückstand wird durch präparative HPLC (Methode 10) aufgereinigt. Man erhält so 907 mg (64% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-(I ₆ ): δ = 1.28 (t, 3H), 4.31 (q, 2H), 6.76 (s, IH), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, IH), 7.67-7.72 (m, IH), 8.80 (s, IH).

LC-MS (Methode 1): R, = 2.73 min; m/z = 312 [M+H] ⁺ .

Beispiel 14A

4-(2-Chlorphenoxy)-6-(4-methylphenyl)-nikotinsäureethyle ster

Zu einer Lösung von 100 mg (0.32 mmol) 6-Chlor-4-(2-chlorphenoxy)-nikotinsäureethylester (Beispiel 13A) in 2.00 ml Dioxan gibt man zunächst unter Rühren 52.3 mg (0.38 mmol) 4-Methyl- phenylboronsäure, anschließend 961 μl (1.92 mmol) einer 2 M Lösung von Kaliumcarbonat in Wasser, nach zehn Minuten 45.0 mg (0.064 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid sowie 19.5 mg (0.064 mmol) Tri-2-tolylphosphin und rührt dann über Nacht bei 60 ⁰ C. Zur Aufarbeitung und Reinigung trennt man das Reaktionsgemisch direkt durch präparative HPLC (Methode 10) und erhält so 113 mg (96% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.24 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.20-7.31 (m, 4H), 7.33 (td, IH), 7.44 (td, IH), 7.68 (dd, IH), 7.86, 7.88 (BB'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 9.03 (s, IH).

LC-MS (Methode 1): R, = 2.78 min; m/z = 368 [M+H] ⁺ .

Beispiel 15A

4-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-n ikotinsäuremethylester

Darstellung und Aufarbeitung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 6A. Die Reinigung erfolgt durch präparative HPLC nach Methode 9. Ausgehend von 100 mg (0.36 mmol) 4-Chlor-6- (3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylester (Beispiel 3A) und 62 mg (0.39 mmol) 2-Chlor- 4-methoxyphenol erhält man so 92 mg (64% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 2.27 (d, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.04 (dd, IH), 7.08 (s, IH), 7.27 (d, IH), 7.35 (d, IH), 7.38 (t, IH), 7.64 (dd, IH), 7.73 (dd, IH), 9.00 (s, IH).

LC-MS (Methode 1): R, = 3.08 min; m/z = 402 [M+H] ⁺ .

Beispiel 16A

4-(2-Chlor-4-trifluormethoxyphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylp henyl)-nikotinsäuremethylester

Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 15 A. Ausgehend von 90 mg (0.32 mmol) 4-Chlor-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylester (Beispiel 3A) und 75 mg (0.35 mmol) 2-Chlor-4-(trifluormethoxy)phenol erhält man so 48 mg (33% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 2.28 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.36 (d, IH), 7.40 (t, IH), 7.43 (dd, IH), 7.52 (s, IH), 7.80-7.89 (m, 3H), 9.06 (s, IH).

LC-MS (Methode 1): R, = 3.28 min; m/z = 456 [M+H] ⁺ .

Beispiel 17A

4-Chlor-6-(3 -fluorphenyl)-nikotinsäureethylester

Darstellung, Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 5A, wobei die Reaktionszeit etwa 40 h beträgt. Ausgehend von 200 mg (0.91 mmol) 4,6-Dichlornikotin- säureethylester und 1.09 ml (1.09 mmol) einer 1 M Lösung von 3-Fluorphenylmagnesiumbromid in THF erhält man so 143 mg (47% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.36 (t, 3H), 4.38 (q, 2H), 7.38 (td, IH), 7.59 (td, IH), 8.03 (ddd, IH), 8.07 (d, IH), 8.35 (s, IH), 9.05 (s, IH).

LC-MS (Methode 12): R, = 3.88 min; m/z = 280 [M+H] ⁺ .

Beispiel 18A

4-(2-Chloφhenoxy)-6-(3-fluorphenyl)-nikotinsäureethyles ter

62 mg (0.22 mmol) 4-Chlor-6-(3-fluorphenyl)-nikotinsäureethylester (Beispiel 17A) werden in 3.0 ml DMF vorgelegt, unter Rühren mit 31 mg (0.24 mmol) 2-Chlorphenol und 92 mg (0.67

mmol) Kaliumcarbonat versetzt und die Mischung zunächst 9 h bei 60 ⁰ C, dann noch 4 h bei 80 ⁰ C gerührt. Nach Filtration vom Feststoff wird das Filtrat direkt durch präparative HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhält so 68 mg (82% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 1.24 (t, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.26 (td, IH), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.39 (s, IH), 7.43 (td, IH), 7.53 (td, IH), 7.67 (dd, IH), 7.79-7.88 (m, 2H), 9.06 (s, IH).

LC-MS (Methode 1): R, = 3.09 min; m/z = 372 [M+H] ⁺ .

Beispiel 19A

6-(3-Fluoφhenyl)-2-methyl-4-oxo-l,4-dihydropyridin-3-car bonsäureethylester

Zu einer Lösung von 500 mg (2.40 mmol) 3-(3-Fluorphenyl)-3-oxopropionsäureethylester in 2.8 ml Xylol gibt man 338 mg (2.62 mmol) 3-Aminocrotonsäureethylester und 1.00 g Molekularsieb (5ä) und rührt das Gemisch über Nacht unter Rückfluss. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Molekularsieb ab, das mit 25 ml eines 1 : 1 -Gemisches aus Chloroform und Methanol nachgewaschen wird. Die vereinigten organischen Lösungen werden eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhält so 151 mg (23% d. Th.) der Zielverbindung.

LC-MS (Methode 3): R, = 2.14 min; m/z = 276 [M+H] ⁺ .

Beispiel 2OA

4-Chlor-6-(3-fluorphenyl)-2-methyl-nikotinsäureethyleste r

Darstellung und Aufarbeitung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 4A. Man erhält so ausgehend von 150 mg (0.55 mmol) 6-(3-Fluorphenyl)-2-methyl-4-oxo-l,4-dihydropyridin-3-car- bonsäureethylester (Beispiel 19A) 140 mg (87% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl ₆ ): δ = 1.35 (t, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.43 (q, 2H), 7.35 (td, IH), 7.57 (td, IH), 7.97 (ddd, IH), 8.02 (d, IH), 8.18 (s, IH).

LC-MS (Methode 3): R, = 4.26 min; m/z = 294 [M+H] ⁺ .

Beispiel 21A

4-(2-Chloφhenoxy)-6-(3-fluorphenyl)-2-methyl-nikotinsäu reethylester

260 mg (0.89 mmol) 4-Chlor-6-(3-fluorphenyl)-2-methyl-nikotinsäureethylester (Beispiel 20A) werden in 11.1 ml DMF vorgelegt, unter Rühren mit 137 mg (1.06 mmol) 2-Chlorphenol sowie 367 mg (2.66 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und die Mischung über Nacht bei 100 ⁰ C gerührt. Man gibt 100 mg (0.72 mmol) Kaliumcarbonat nach und erhitzt für weitere 20 h auf 100 ⁰ C. Nach Filtration vom Feststoff wird das Filtrat durch zweimalige präparative HPLC (jeweils Methode 8) aufgereinigt. Man erhält so 167 mg (49% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 1.26 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 7.16 (s, IH), 7.26- 7.37 (m, 3H), 7.44 (td, IH), 7.50 (td, IH), 7.66 (dd, IH), 7.73-7.82 (m, 2H).

LC-MS (Methode 1): R, = 3.29 min; m/z = 386 [M+H] ⁺ .

Beispiel 22A

4-Chlor-6-(4-fluorphenyl)-nikotinsäureethylester

Darstellung, Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 17 A. Ausgehend von 200 mg (0.91 mmol) 4,6-Dichlornikotinsäureethylester und 1.09 ml (1.09 mmol) einer 1 M Lösung von 4-Fluorphenylmagnesiumbromid in THF erhält man so 140 mg (46% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 1.36 (t, 3H), 4.38 (q, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 8.24-8.30 (m, 3H), 9.03 (s, IH).

LC-MS (Methode 12): R, = 3.86 min; m/z = 280 [M+H] ⁺ .

Beispiel 23A

4-(2-Chloφhenoxy)-6-(4-fluorphenyl)-nikotinsäureethyles ter

Darstellung, Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel I IA, wobei die Reaktionszeit 15 h beträgt. Ausgehend von 66 mg (0.24 mmol) 4-Chlor-6-(4-fluor- phenyl)-nikotinsäureethylester (Beispiel 22A) und 33 mg (0.26 mmol) 2-Chlorphenol erhält man so 80 mg (91 % d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.24 (t, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.25-7.36 (m, 5H), 7.44 (td, IH), 7.68 (dd, IH), 8.01-8.08 (m, 2H), 9.04 (s, IH).

LC-MS (Methode 1): R ₁ = 3.06 min; m/z = 372 [M+H] ⁺ .

Beispiel 24A

4-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotin säuremethylester

Darstellung und Aufarbeitung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1 IA. Zur Reinigung wird das Rohprodukt durch präparative EDPLC (Methode 9) aufgetrennt. Man erhält so ausgehend von 125 mg (0.44 mmol) 4-Chlor-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinsäuremethylester (Beispiel 4A) und 69 mg (0.49 mmol) 2-Chlor-5-methylphenol 69 mg (40% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 2.33 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.02 (s, IH), 7.22 (dd, IH), 7.26 (d, IH), 7.34 (tdd, IH), 7.50-7.57 (m, IH), 7.57 (d, IH), 7.75 (ddt, IH), 9.08 (s, IH).

LC-MS (Methode 12): R _t = 4.08 min; m/z = 390 [M+H] ⁺ .

Beispiel 25A

4-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikoti nsäuremethylester

Darstellung, Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 24A. Ausgehend von 125 mg (0.44 mmol) 4-Chlor-6-(2,3-difiuorphenyl)-nikotinsäuremethylester (Bei-

spiel 4A) und 77 mg (0.49 mmol) 2-Chlor-4-methoxyphenol erhält man so 124 mg (69% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.83 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.97 (s, IH), 7.06 (dd, IH), 7.29 (d, IH), 7.33 (tdd, IH), 7.40 (d, IH), 7.54 (dtd, IH), 7.73 (ddt, IH), 9.06 (s, IH).

LC-MS (Methode 1 ): R, = 2.90 min; m/z = 406 [M+H] ⁺ .

Beispiel 26A

4-(2-Chlorphenoxy)-6-(2 , 3 -difluorphenyl)-nikotinsäuremethylester

Darstellung, Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 24A. Ausgehend von 125 mg (0.44 mmol) 4-Chlor-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinsäuremethylester (Beispiel 4A) und 62 mg (0.49 mmol) 2-Chlorphenol erhält man so 75 mg (45% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 3.90 (s, 3H), 7.03 (s, IH), 7.06 (dd, IH), 7.33 (tdd, IH), 7.38- 7.45 (m, 2H), 7.47-7.59 (m, 2H), 7.71 (dd, IH), 7.75 (ddt, IH), 9.09 (s, IH).

LC-MS (Methode 1): R, = 2.89 min; m/z = 376 [M+H] ⁺ .

Beispiel 27A

6-(2,4-Difluorphenyl)-4-oxo-l,4-dihydropyridin-3-carbonsà ¤uremethylester

Darstellung und Aufarbeitung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel IA. Zur Reinigung trennt man das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an 200 g Kieselgel (Laufmittel- Gradient: Cyclohexan -> Cyclohexan/Essigsäureethylester 4: 1). Man erhält so ausgehend von 1.50 g (8.76 mmol) 2-[N,N-(Dimethylamino)methylen]-3-oxobutansäuremethylester und 1.84 g (10.4 mmol) 2,4-Difluorbenzoylchlorid 260 mg (11% d. Th.) der Zielverbindung.

LC-MS (Methode 1): R, = 1.72 min; m/z = 266 [M+H] ⁺ .

Beispiel 28A

4-Chlor-6-(2,4-difluoφhenyl)-nikotinsäuremethylester

Darstellung und Aufarbeitung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 3 A. Man erhält so ausgehend von 260 mg (2.79 mmol) 6-(2,4-Difiuorphenyl)-4-oxo-l,4-dihydropyridin-3-carbon- säuremethylester (Beispiel 27A) 240 mg (86% d. Th.) der Zielverbindung. Das Produkt wird ohne chromatographische Reinigung weiterverwendet.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 3.93 (s, 3H), 7.29 (td, IH), 7.48 (ddd, IH), 8.02 (s, IH), 8.07 (td, IH), 9.09 (s, IH).

LC-MS (Methode 1): R, = 2.71 min; m/z = 284 [M+H] ⁺ .

Beispiel 29A

4-(2-Chlorphenoxy)-6-(2,4-difluoφhenyl)-nikotinsäuremet hylester

Darstellung, Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 24A. Ausgehend von 120 mg (0.42 mmol) 4-Chlor-6-(2,4-difluorphenyl)-nikotinsäuremethylester (Beispiel 28A) und 59 mg (0.47 mmol) 2-Chlorphenol erhält man so 110 mg (69% d. Th.) der Zielver- bindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.89 (s, 3H), 6.97 (s, IH), 7.24 (td, IH), 7.34 (ddd, IH), 7.39- 7.45 (m, 2H), 7.50 (ddd, IH), 7.71 (dd, IH), 8.07 (td, IH), 9.07 (s, IH).

LC-MS (Methode 1): R, = 2.94 min; m/z = 376 [M+H] ⁺ .

Beispiel 3OA

4-Chlor-6-(3-chlorphenyl)-nikotinsäureethylester

Unter einer Argonatmosphäre gibt man bei RT zu einer Lösung von 200 mg (0.91 mmol) 4,6-Di- chlornikotinsäureethylester 2.18 ml (1.09 mmol) einer 0.5 M Lösung von 3-Chlorphenylzinkiodid in THF sowie 53 mg (0.045 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0). Anschließend lässt man über Nacht bei RT weiter rühren. Zur Aufarbeitung wird mit 40 ml Wasser und 20 ml Essig- säureethylester verrührt und das Gemisch über 2 g Celite abgesaugt. Die organische Phase wird abgetrennt, eingeengt und der verbleibende Rückstand durch präparative HPLC gereinigt (Methode 10). Die vereinigten Produktfraktionen werden durch Flash-Chromatographie an Kieselgel in Cyclohexan/Essigsäureethylester 50:1 weiter gereinigt. Man erhält so 132 mg (49% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.36 (t, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.54-7.63 (m, 2H), 8.18 (dt, IH), 8.24-8.27 (m, IH), 8.37 (s, IH), 9.05 (s, IH).

LC-MS (Methode 3): R, = 4.35 min; m/z = 296 [M+H] ⁺ .

Beispiel 31 A

4-(2-Chlorphenoxy)-6-(3 -chlorphenyl)-nikotinsäureethylester

64 mg (0.22 mmol) 4-Chlor-6-(3-chloφhenyl)-nikotinsäureethylester (Beispiel 30A) werden in 3.0 ml DMF vorgelegt und unter Rühren mit 31 mg (0.24 mmol) 2-Chlorphenol sowie 90 mg (0.65 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Die Mischung wird zunächst über Nacht bei 60 ⁰ C, dann zur Ver- vollständigung des Umsatzes weitere 2 h bei 100 ⁰ C gerührt. Nach Filtration vom Feststoff wird das Filtrat direkt durch präparative HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhält so 70 mg (83% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.24 (t, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.25 (dd, IH), 7.32 (td, IH), 7.41 (s, IH), 7.43 (td, IH), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.67 (dd, IH), 7.93 (dt, IH), 8.06-8.10 (m, IH), 9.06 (s, IH).

LC-MS (Methode 12): R, = 4.36 min; m/z = 388 [M+H] ⁺ .

Beispiel 32A

4-(2-Chlor-4-trifluormethoxyphenoxy)-6-(3-chloφhenyl)-ni kotinsäureethylester

64 mg (0.22 mmol) 4-Chlor-6-(3-chlorphenyl)-nikotinsäureethylester (Beispiel 30A) werden in 3.0 ml DMF vorgelegt und unter Rühren mit 50 mg (0.24 mmol) 2-Chlor-4-(trifluormethoxy)- phenol sowie 90 mg (0.65 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Die Mischung wird zunächst über Nacht bei 60 ⁰ C, dann zur Vervollständigung des Umsatzes weitere 3 h bei 100 ⁰ C gerührt. Nach Filtration vom Feststoff wird das Filtrat direkt durch präparative HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhält so 90 mg (88% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.20 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.30 (d, IH), 7.42 (dd, IH), 7.49- 7.59 (m, 2H), 7.69 (s, IH), 7.83 (d, IH), 8.05 (br. d, IH), 8.16 (br. s, IH), 9.09 (s, IH).

LC-MS (Methode 12): R, = 4.61 min; m/z = 472 [M+H] ⁺ .

Beispiel 33A

6-(3-Chlor-4-fluoφhenyl)-4-(2-chloφhenoxy)-nikotinsäur eethylester

Darstellung, Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 14A. Ausgehend von 100 mg (0.32 mmol) 6-Chlor-4-(2-chlorphenoxy)-nikotinsäureethylester (Beispiel 13A) und 67 mg (0.38 mmol) 3-Chlor-4-fluorphenylboronsäure erhält man so 11 1 mg (85% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.23 (t, 3H), 4.27 (q, 2H), 7.23 (dd, IH), 7.31 (td, IH), 7.42 (td, IH), 7.47 (s, IH), 7.53 (t, IH), 7.67 (dd, IH), 8.03 (ddd, IH), 8.27 (dd, IH), 9.05 (s, IH).

LC-MS (Methode 1): R, = 2.91 min; m/z = 406 [M+H] ⁺ .

Beispiel 34A

6-(4-Brom-2-fluoφhenyl)-4-chlor-nikotinsäureethylester

Darstellung, Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 30A. Ausgehend von 200 mg (0.91 mmol) 4,6-Dichlornikotinsäureethylester und 2.18 ml (1.09 mmol) einer 0.5 M Lösung von 4-Brom-2-fluorphenylzinkiodid in THF erhält man so 107 mg (33% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.36 (t, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.62 (dd, IH), 7.78 (dd, IH), 7.95 (t, IH), 8.03 (d, IH), 9.09 (s, IH).

LC-MS (Methode 1): R, = 3.16 min; m/z = 358 [M+H] ⁺ .

Beispiel 35A

6-(4-Brom-2-fluorphenyl)-4-(2-chloφhenoxy)-nikotinsäure ethylester

Darstellung, Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel I IA. Man erhält so ausgehend von 50 mg (0.14 mmol) 6-(4-Brom-2-fluorphenyl)-4-chlor-nikotinsäure-

ethylester (Beispiel 34A) und 20 mg (0.15 mmol) 2-Chlorphenol 53 mg (84% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 1.30 (t, 3H), 4.34 (q, 2H), 7.04 (s, IH), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.49 (ddd, IH), 7.57 (dd, IH), 7.66 (dd, IH), 7.68-7.72 (m, IH), 7.96 (t, IH), 9.07 (s, IH).

LC-MS (Methode 3): R, = 4.64 min; m/z - 450 [M+H] ⁺ .

Ausführungsbeispiele:

Beispiel 1

4-(2-Chlorphenoxy)-6-(3 -fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäure

Zu 95 mg (0.26 mmol) 4-(2-Chloφhenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäurem ethylester aus Beispiel 6A in 5 ml THF werden 9.2 mg (0.38 mmol) Lithiumhydroxid in 1.00 ml Wasser gegeben und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung und Reinigung wird mit 0.1 N Salzsäure auf pH 3 gestellt, zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und die wäss- rige Phase noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Trocknen im Vakuum erhält man so 87 mg (95% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 2.27 (br. s, 3H), 7.22 (s, IH), 7.28 (dd, IH), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.44 (td, IH), 7.67 (dt, 2H), 7.76 (dd, IH), 9.03 (s, IH), 13.35 (br. s, IH).

LC-MS (Methode 1): R, = 2.66 min; m/z = 358 [M+H] ⁺ .

Beispiel 2

4-(2-Chlor-4-methylphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-ni kotinsäure

Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 4-(2-Chlor-4- methylphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethy lester aus Beispiel 7 A erhält man so 87 mg (95% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 2.26 (br. s, 3H), 2.36 (s, 3H), 7.12 (s, IH), 7.21 (d, IH), 7.26 (dd, IH), 7.37 (t, IH), 7.50 (d, IH), 7.64 (dd, IH), 7.73 (dd, IH), 9.00 (s, IH), 13.33 (br. s, IH).

LC-MS (Methode 1): R, = 2.81 min; m/z = 372 [M+H] ⁺ .

Beispiel 3

4-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-ni kotinsäure

Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 1. Zur Reinigung wird der zunächst erhaltene Feststoff mit 1.5 ml Diethylether verrührt, abfiltriert, mit Diethylether nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausgehend von 22 mg (0.057 mmol) 4-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-6- (3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremethylester aus Beispiel 8A erhält man so 9 mg (42% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 2.27 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 7.08-7.22 (m, 3H), 7.38 (t, IH), 7.53 (d, IH), 7.67 (d, IH), 7.75 (d, IH), 9.01 (s, IH), 13.29 (br. s, IH).

LC-MS (Methode 3): R, = 3.91 min; m/z = 372 [M+H] ⁺ .

Beispiel 4

4-(2-Chlor-5-methoxyphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-n ikotinsäure

Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 82 mg (0.20 mmol) 4-(2-Chlor-5 -methoxyphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-nikotinsäuremet hylester aus Beispiel 9A erhält man so 27 mg (34% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 2.27 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.89-6.97 (m, 2H), 7.17 (s, IH), 7.38 (t, IH), 7.55 (d, IH), 7.67 (dd, IH), 7.76 (dd, IH), 9.01 (s, IH), 13.34 (br. s, IH).

LC-MS (Methode 5): R, = 3.62 min; m/z = 388 [M+H] ⁺ .

Beispiel 5

4-(2-Chlor-5-methoxyphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikoti nsäure

Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 95 mg (0.23 mmol) 4-(2-Chlor-5-methoxyphenoxy)-6-(2 ₎ 3-difluoφhenyl)-nikotinsäuremethylester aus Beispiel 10A erhält man so 88 mg (96% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.78 (s, 3H), 6.98 (dd, IH), 7.00 (s, IH), 7.04 (d, IH), 7.29- 7.37 (m, IH), 7.49-7.59 (m, IH), 7.58 (d, IH), 7.74 (ddt, IH), 9.06 (s, IH), 13.48 (br. s, IH).

LC-MS (Methode 1): R _t = 2.53 min; m/z = 392 [M+H] ⁺ .

Beispiel 6

4-(2-Chlorphenoxy)-6-(3,5-difluoφhenyl)-nikotinsäure

Zu 55 mg (0.141 mmol) 4-(2 _:: Chlorphenoxy)-6-(3,5-difluoφhenyl)-nikotinsäureethylester aus Beispiel 1 IA, gelöst in 2 ml THF, werden 0.21 ml einer 1 M wässrigen Lösung von Lithiumhydroxid sowie 0.5 ml Wasser gegeben und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung und Reinigung wird mit 1 N Salzsäure angesäuert und direkt durch präparative HPLC getrennt (Methode 11). Man erhält so 44 mg (86% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 7.24 (dd, IH), 7.32 (td, IH), 7.38 (tt, IH), 7.42 (s, IH), 7.43 (td, IH), 7.66 (dd, IH), 7.70-7.78 (m, 2H), 9.05 (s, IH), 13.45 (br. s, IH).

LC-MS (Methode 3): R, = 3.69 min; m/z = 362 [M+H] ⁺ .

Beispiel 7

4-(2-Chlor-5 -methoxyphenoxy)-6-(3 , 5 -difluoφhenyl)-nikotinsäure

Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt analog zu Beispiel 1. Zur Reinigung wird nach Ansäuern des Reaktionsgemisches mit 1 N Salzsäure auf pH 4-5 direkt durch präparative HPLC getrennt (Methode 11). Ausgehend von 58 mg (0.14 mmol) 4-(2-Chlor-5-methoxyphenoxy)-6-(3,5-di- fluorphenyl)-nikotinsäureethylester aus Beispiel 12A erhält man so 48 mg (89% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.76 (s, 3H), 6.88 (d, IH), 6.93 (dd, IH), 7.35 (s, IH), 7.38 (tt, IH), 7.54 (d, IH), 7.69-7.78 (m, 2H), 9.03 (s, IH), 13.44 (br. s, IH).

LC-MS (Methode 3): R, = 3.75 min; m/z = 392 [M+H] ⁺ .

Beispiel 8

4-(2-Chlorphenoxy)-6-(4-methylphenyl)-nikotinsäure

Darstellung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 6. Ausgehend von 109 mg (0.30 mmol) 4-(2-Chloφhenoxy)-6-(4-methylphenyl)-nikotinsäureethyleste r (Beispiel 14A) erhält man so 88 mg (87% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-(I ₆ ): 2.33 (s, 3H), 7.09 (s, IH), 7.26, 7.28 (AA'-Teil eines AA ¹ BB ¹ - Systems, 2H), 7.31 (dd, IH), 7.35 (td, IH), 7.46 (td, IH), 7.68 (dd, IH), 7.81, 7.83 (BB'-Teil eines AA'BB'-Systems, 2H), 9.02 (s, IH), 13.31 (br. s, IH).

LC-MS (Methode 1): R, = 2.57 min; m/z = 340 [M+H] ⁺ .

Beispiel 9

4-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-n ikotinsäure

Darstellung und Aufarbeitung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 90 mg (0.22 mmol) 4-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphenyl)-niko tinsäure- methylester (Beispiel 15A) erhält man so 87 mg (100% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 2.26 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.03 (s, IH), 7.04 (dd, IH), 7.27 (d, IH), 7.33 (d, IH), 7.37 (t, IH), 7.61 (dd, IH), 7.72 (dd, IH), 8.98 (s, IH) 13.32 (br. s, IH).

LC-MS (Methode 12): R _t = 3.58 min; m/z = 388 [M+H] ⁺ .

Beispiel 10

4-(2-Chlor-4-trifluormethoxyphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylp henyl)-nikotinsäure

Darstellung und Aufarbeitung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1. Der erhaltene Rückstand wird zur Reinigung noch mit Cyclohexan gewaschen. Ausgehend von 45 mg (0.10 mmol) 4-(2-Chlor-4-trifluormethoxyphenoxy)-6-(3-fluor-4-methylphen yl)-nikotinsäuremethylester (Beispiel 16A) erhält man so 33 mg (76% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 2.28 (s, 3H), 7.31 (d, IH), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.50 (s, IH), 7.79-7.88 (m, 3H), 9.05 (s, IH), 13.38 (br. s, IH).

LC-MS (Methode 12): R, = 3.95 min; m/z = 442 [M+H] ⁺ .

Beispiel 11

4-(2-Chlθφhenoxy)-6-(3-fluoφhenyl)-nikotinsäure

Zu einer Lösung von 63 mg (0.17 mmol) 4-(2-Chlθφhenoxy)-6-(3-fluorphenyl)-nikotinsäureethyl- ester (Beispiel 18A) in 4.0 ml THF gibt man 169 μl (0.254 mmol) einer 1.5 M Lösung von Lithiumhydroxid in Wasser sowie noch 1 ml Wasser und rührt das Gemisch bei RT über Nacht. Zur Aufarbeitung wird mit 1 N Salzsäure auf etwa pH 4-5 angesäuert und zur Reinigung durch prä- parative HPLC getrennt (Methode 11). Man erhält so 52 mg (89% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.25 (s, IH), 7.27-7.37 (m, 3H), 7.45 (t, IH), 7.51 (q, IH), 7.67 (d, IH), 7.77 (d, IH), 7.81 (br. d, IH), 9.04 (s, IH), 13.38 (br. s, IH).

LC-MS (Methode 1): R, = 2.52 min; m/z = 344 [M+H] ⁺ .

Beispiel 12

4-(2-Chlorphenoxy)-6-(3 -fluoφhenyl)-2-methyl-nikotinsäure

80 mg (0.21 mmol) 4-(2-Chlorphenoxy)-6-(3-fluorphenyl)-2-methyl-nikotinsäuree thylester (Beispiel 21 A) und 116 mg (2.07 mmol) Kaliumhydroxid in 8.0 ml Ethanol mit einigen Tropfen Wasser werden über Nacht unter Rückfluss gerührt. Zur Aufarbeitung wird nach Abkühlen auf Wasser gegeben und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Nach dreimaliger Extraktion mit Essigsäureethylester werden die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält so 70 mg (94% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 2.60 (s, 3H), 7.07 (s, IH), 7.24-7.38 (m, 3H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.67 (dd, IH), 7.73 (d, IH), 7.73-7.80 (m, IH), 13.64 (br. s, IH).

LC-MS (Methode 1): R, = 2.32 min; m/z = 358 [M+H] ⁺ .

Beispiel 13

4-(2-Chlorphenoxy)-6-(4-fluorphenyl)-nikotinsäure

Darstellung, Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 11. Ausgehend von 72 mg (0.19 mmol) 4-(2-Chloφhenoxy)-6-(4-fluorphenyl)-nikotinsäureethylester (Beispiel 23A) erhält man so 63 mg (95% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 7.15 (s, IH), 7.26-7.34 (m, 3H), 7.35 (td, IH), 7.46 (td, IH), 7.68 (dd, IH), 7.97-8.04 (m, 2H), 9.03 (s, IH), 13.34 (br. s, IH).

LC-MS (Methode 3): R _t = 3.49 min; m/z = 344 [M+H] ⁺ .

Beispiel 14

4-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotin säure

Darstellung, Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 10. Ausgehend von 65 mg (0.17 mmol) 4-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinsä ure- methylester (Beispiel 24A) erhält man so 58 mg (93% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 2.33 (s, 3H), 6.98 (s, IH), 7.21 (d, IH), 7.24 (s, IH), 7.33 (q, IH), 7.49-7.60 (m, 2H), 7.74 (t, IH), 9.06 (s, IH), 13.48 (br. s, IH).

LC-MS (Methode 12): R, = 3.52 min; m/z = 376 [M+H] ⁺ .

Beispiel 15

4-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikoti nsäure

Darstellung und Aufarbeitung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 120 mg (0.30 mmol) 4-(2-Chlor-4-methoxyphenoxy)-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinsà ¤uremethyl- ester (Beispiel 25A) erhält man so 104 mg (90% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 3.83 (s, 3H), 6.93 (s, IH), 7.06 (dd, IH), 7.28 (d, IH), 7.28- 7.37 (m, IH), 7.38 (d, IH), 7.53 (dtd, IH), 7.73 (ddt, IH), 9.04 (s, IH), 13.46 (br. s, IH).

LC-MS (Methode 12): R, = 3.38 min; m/z = 392 [M+H] ⁺ .

Beispiel 16

4-(2-Chlorphenoxy)-6-(2,3-difluorphenyl)-nikotinsäure

Darstellung, Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 10. Ausgehend von 70 mg (0.19 mmol) 4-(2-Chlorphenoxy)-6-(2,3-difluoφhenyl)-nikotinsäuremethyl ester (Beispiel 26A) erhält man so 67 mg (99% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 6.99 (s, IH), 7.28-7.45 (m, 3H), 7.45-7.59 (m, 2H), 7.67-7.79 (m, 2H), 9.07 (s, IH), 13.50 (br. s, IH).

LC-MS (Methode 12): R, = 3.33 min; m/z = 362 [M+H] ⁺ .

Beispiel 17

4-(2-Chloφhenoxy)-6-(2,4-difluoφhenyl)-nikotinsäure

Darstellung und Aufarbeitung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 1. Ausgehend von 105 mg (0.28 mmol) 4-(2-Chlorphenoxy)-6-(2,4-difluorphenyl)-nikotinsäuremethyl ester (Beispiel 29A) erhält man so 100 mg (99% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 6.97 (s, IH), 7.23 (td, IH), 7.33 (ddd, IH), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.49 (ddd, IH), 7.70 (dd, IH), 8.06 (td, IH), 9.05 (s, IH), 13.45 (br. s, IH).

LC-MS (Methode 3): R, = 3.56 min; m/z = 362 [M+H] ⁺ .

Beispiel 18

4-(2-Chlorphenoxy)-6-(3-chlorphenyl)-nikotinsäure

Zu 67 mg (0.17 mmol) 4-(2-Chloφhenoxy)-6-(3-chlθφhenyl)-nikotinsäureethyleste r (Beispiel 31A) in 4 ml THF werden 260 μl (0.26 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumhydroxid in Wasser sowie noch 1.0 ml Wasser gegeben und die Mischung über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit 0.1 N Salzsäure auf pH 3 gestellt, zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und die wässrige Phase noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Reinigung trennt man den Rückstand durch präparative HPLC (Methode 11) und erhält so 59 mg (95% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd ₆ ): δ = 7.25-7.37 (m, 2H), 7.27 (s, IH), 7.45 (td, IH), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.67 (dd, IH), 7.88 (br. d, IH), 8.04 (br. s, IH), 9.04 (s, IH), 12.8-13.6 (br, IH).

LC-MS (Methode 12): R, = 3.57 min; m/z = 360 [M+H] ⁺ .

Beispiel 19

4-(2-Chlor-4-trifluormethoxyphenoxy)-6-(3-chlorphenyl)-ni kotinsäure

Darstellung, Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 18. Ausgehend von 86 mg (0.18 mmol) 4-(2-Chlor-4-trifluormethoxyphenoxy)-6-(3-chlorphenyl)-nikot in- säureethylester (Beispiel 32A) erhält man so 76 mg (94% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-(I ₆ ): δ = 7.32 (d, IH), 7.43 (dd, IH), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.57 (s, IH), 7.82 (d, IH), 8.01 (dt, IH), 8.11-8.14 (m, IH), 9.08 (s, IH), 13.44 (br. s, IH).

LC-MS (Methode 12): R _t = 3.96 min; m/z = 444 [M+H] ⁺ .

Beispiel 20

6-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4-(2-chlorphenoxy)-nikotinsäur e

Darstellung, Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 10. Ausgehend von 107 mg (0.26 mmol) 6-(3-Chlor-4-fluoφhenyl)-4-(2-chlorphenoxy)-nikotinsäureet hyl- ester (Beispiel 33A) erhält man so 96 mg (96% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d _f i): 7.26 (dd, IH), 7.32 (s, IH), 7.33 (td, IH), 7.43 (td, IH), 7.51 (t, IH), 7.66 (dd, IH), 7.97 (ddd, IH), 8.23 (dd, IH), 9.03 (s, IH), 13.43 (br. s, IH).

LC-MS (Methode 1): R, = 2.79 min; m/z = 378 [M+H] ⁺ .

Beispiel 21

6-(4-Brom-2-fluorphenyl)-4-(2-chlorphenoxy)-nikotinsäure

Darstellung, Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgen analog zu Beispiel 6. Ausgehend von 49 mg (0.11 mmol) 6-(4-Brom-2-fluorphenyl)-4-(2-chlorphenoxy)-nikotinsäureeth yl- ester (Beispiel 35A) erhält man so 43 mg (94% d. Th.) der Zielverbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 6.96 (s, IH), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.49 (ddd, IH), 7.56 (dd, IH), 7.64 (dd, IH), 7.70 (d, IH), 7.96 (t, IH), 9.06 (s, IH), 13.48 (br. s, IH).

LC-MS (Methode 12): R _t = 3.70 min; m/z = 422 [M+H] ⁺ .

B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit

Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:

1. Zellulärer Transaktivierungs-Assay:

a) Testprinzip:

Ein zellulärer Assay wird eingesetzt zur Identifizierung von Aktivatoren des Peroxisom- Proliferator-aktivierten Rezeptors alpha (PPAR-alpha).

Da Säugetierzellen verschiedene endogene nukleare Rezeptoren enthalten, die eine eindeutige Interpretation der Ergebnisse komplizieren könnten, wird ein etabliertes Chimärensystem ein- gesetzt, in dem die Liganden-Bindungsdomäne des humanen PPARα-Rezeptors an die DNA- Bindungsdomäne des Hefe-Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert wird. Die so entstehende GAL4-PPARα-Chimäre wird in CHO-Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfiziert und stabil exprimiert.

b) Klonierung:

Das GAL4-PPARα-Expressions-Konstrukt enthält die Ligandenbindungsdomäne von PP ARa (Aminosäuren 167-468), welche PCR-amplifiziert wird und in den Vektor pcDNA3.1 hinein- kloniert wird. Dieser Vektor enthält bereits die GAL4-DNA-Bindungsdomäne (Aminosäuren 1- 147) des Vektors pFC2-dbd (Stratagene). Das Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4- Bindestelle vorgeschaltet vor einem Thymidinkinase-Promoter enthält, führt zur Expression der Firefly-Luciferase {Photinus pyralis) nach Aktivierung und Bindung von GAL4-PPARα.

c) Testablauf:

CHO ( _C hinese hamster ovary)-Zellen, die die oben beschriebene GAL4-PPARα-Chimäre und das Luciferase-Reportergenkonstrukt stabil exprimieren, werden am Tag vor dem Test in Medium (Optimem, GIBCO), 2% Aktivkohle-gereinigtes fötales Kälberserum (Hyclone), 1.35 mM Natriumpyruvat (GIBCO), 0.2% Natriumbicarbonat (GIBCO) mit 1 x 10 ³ Zellen in 96-Loch- Mikrotiterplatten ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO ₂ , 37°C) gehalten. Am Testtag werden die zu prüfenden Substanzen in oben genanntem Medium, allerdings ohne Zusatz von Kälberserum, aufgenommen und zu den Zellen hinzugegeben. Nach einer Stimulationszeit von 6 h wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration

eine sigmoide Stimulationskurve. Die Berechnung der EC ₅₀ - Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).

In der folgenden Tabelle sind die EC ₅ Q- Werte repräsentativer Beispielverbindungen aufgeführt:

Tabelle

2. Fibrinogenbestimmung:

Zur Bestimmung der Wirkung auf die Plasma-Fibrinogen-Konzentration werden männliche Wistar-Ratten oder NMRI-Mäuse für einen Zeitraum von 4-9 Tagen per Schlundsonden-Applikation oder über Futterbeimischung mit der zu untersuchenden Substanz behandelt. Anschließend wird in Terminalnarkose Citratblut durch Herzpunktion gewonnen. Die Plasma-Fibrinogen-Spiegel werden nach der Clauss-Methode [A. Clauss, Acta Haematol. J7, 237-46 (1957)] durch Messung der Thrombinzeit mit humanem Fibrinogen als Standard bestimmt.

3. Testbeschreibung zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Substanzen, die das Apoprotein Al (ApoAl) und das HDL-Cholesterin (HDL-C) im Serum von transgenen Mäusen, die mit dem humanen ApoAl -Gen (hApoAl) transfiziert sind, erhöhen bzw. die

Serumtriglyzeride (TG) senken:

Die Substanzen, die auf ihre HDL-C erhöhende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen transgenen hApoAl -Mäusen oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, zugeordnet. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zweck werden die Testsubstanzen in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Kochsalzlösung (0.9%)

im Verhältnis 1+1+8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 2+8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz erhalten.

Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung von ApoAl , Serumcholesterin, HDL-C und Serumtriglyzeriden (TG) Blut durch Punktion des retroorbitalen Venen- plexus entnommen (Vorwert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation (am 8. Tag nach Behandlungsbeginn) wird jedem Tier zur Bestimmung der gleichen Parameter erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blutproben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums werden TG, Cholesterin, HDL-C und humanes ApoAl mit einem Cobas Integra 400 plus-Gerät (Cobas Integra, Fa. Roche Diagnostics GmbH, Mannheim) unter Verwendung der jeweiligen Kassetten (TRIGL, CHOL2, HDL-C und APOAT) bestimmt. HDL-C wird durch Gelfiltration und Nachsäulenderivatisierung mit MEGA Cholesterol-Reagens (Fa. Merck KGaA) analog zur Methode von Garber et al. [J. Lipid Res. 4L 1020-1026 (2000)] bestimmt.

Die Wirkung der Testsubstanzen auf die HDL-C-, hApoAl- bzw. TG-Konzentrationen wird durch Subtraktion des Messwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Messwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller HDL-C-, hApoAl- bzw. TG- Werte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen. Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger überprüfung der Varianzen auf Homogenität.

Substanzen, die das HDL-C der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 20% erhöhen oder die TG statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 25% senken, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.

4. DOCA/Salz-Modell:

Die Verabreichung von Desoxycorticosteronacetat (DOCA) in Kombination mit einer Hochsalzdiät und einseitiger Nierenentfernung induziert bei der Ratte einen Hypertonus, der durch relativ niedrige Reninspiegel charakterisiert ist. Als Folge dieser endokrinen Hypertonie (DOCA ist eine direkte Vorstufe von Aldosteron) kommt es in Abhängigkeit von der gewählten DOCA-Konzen- tration zu einer Hypertrophie des Herzens und weiteren Endorgan-Schäden, z.B. der Niere, die u.a. durch Proteinurie und Glomerulosklerose charakterisiert sind. In diesem Rattenmodell lassen sich

somit Testsubstanzen auf vorhandene antihypertrophe und Endorgan-schützende Wirkung hin untersuchen.

Etwa 8 Wochen alte (Körpergewicht zwischen 250 und 300 Gramm), männliche Sprague Dawley (SD)-Ratten werden linksseitig uninephrektomiert. Dazu werden die Ratten mit 1.5-2%-igem Iso- fluran in einer Mischung aus 66% N ₂ O und 33% O ₂ anästhesiert und die Niere über einen Flanken- schnitt entfernt. Als spätere Kontrolltiere dienen sogenannte sham-operierte Tiere, denen keine Niere entfernt wird.

Uninephrektomierte SD-Ratten erhalten 1% Natriumchlorid im Trinkwasser und einmal wöchentlich eine subkutane Injektion von Desoxycorticosteronacetat (gelöst in Sesamöl; Fa. Sigma) zwischen die Schulterblätter gespritzt (Hochdosis: 100 mg/kg/Woche s.c; Normaldosis: 30 mg/kg/Woche s.c).

Die Substanzen, die auf ihre protektive Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden per Gavage oder über das Futter (Fa. Ssniff) oder Trinkwasser verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert und Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 10, zugeordnet. Während des gesamten Versuchs steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 4-6 Wochen lang per Gavage, Futter oder Trinkwasser verabreicht. Als Plazebogruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber entweder nur das Lösungsmittel oder das Futter bzw. Trinkwasser ohne Testsubstanz erhalten.

Die Wirkung der Testsubstanzen wird durch Messung hämodynamischer Parameter [Blutdruck, Herzfrequenz, Inotropie (dp/dt), Relaxationszeit (tau), maximaler linksventrikulärer Druck, links- ventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP)], Gewichtsbestimmung von Herz, Niere und Lunge, Messung der Proteinausscheidung sowie durch Messung der Genexpression von Bio- markern (z.B. ANP, Atrial Natriuretic Peptide, und BNP, Brain Natriuretic Peptide) mittels RT/TaqMan-PCR nach RNA-Isolation aus kardialem Gewebe bestimmt.

Die statistische Auswertung erfolgt mit Student' s t-Test nach vorheriger überprüfung der Varianzen auf Homogenität.

C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:

Tablette:

Zusammensetzung:

100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.

Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.

Herstellung:

Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.

Oral applizierbare Suspension:

Zusammensetzung:

1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel ^® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.

Einer Einzeldosis von 100 mg der erfϊndungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.

Herstellung:

Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.

Oral applizierbare Lösung:

Zusammensetzung:

500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.

Herstellung:

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.

i.v.-Lösung:

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.