Die Erfindung betrifft Benzamide der Formel

worin

R ¹ , R ² jeweils unabhängig voneinander Alkyl mit 1-6

C-Atomen,

R ¹ und R ² zusammen auch Alkylen bedeuten, sowie deren Salze.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen zu finden, die insbesondere als Zwischenprodukte bei der Synthese von Arznei¬ mitteln verwendet werden können, aber auch direkt zur Herstellung von Arzneimitteln Verwendung finden können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln darstellen.

Gegenstand der Erfindung sind die Benzamidderivate der Formel I und ihre Salze.

Vor- und nachstehend haben die Reste R ¹ und R die bei den Formeln l bis III angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

In den vorstehenden Formeln ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt und hat 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome, vorzugsweise 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt Iso- propyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, aber auch n-Pentyl, neo- 5 Pentyl oder Isopentyl.

Alkylen bedeutet z.B. Methylen, vorzugsweise Ethylen, Propylen, Butylen oder Pentylen.

•jO Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Benzamiden der Formel I nach Anspruch 1 sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

15

0 worin

L Cl, Br, OH oder eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet,

25 mit einer Verbindung der Formel III

HNR'R ² III

oder einem ihrer Salze,

30 worin R ¹ und R ² die angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt,

35 und/oder

daß man eine Base der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze umwandelt.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her¬ stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) be¬ schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genan¬ nten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

In den Verbindungen der Formeln II bedeutet der Rest L vorzugsweise Cl oder Br; er kann jedoch auch I, OH oder eine reaktionsfähig abgewan¬ delte OH-Gruppe wie Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl-, p-Tolylsulfonyloxy, 1- oder 2-Naphthalinsulfonyloxy) bedeuten.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II mit Verbindungen der Formeln III, verläuft nach Methoden, wie sie für die Acylierung von Aminen aus der Literatur bekannt sind. Man kann auch ohne Gegenwart eines Lösungsmittels die Komponenten miteinander verschmelzen, gegebenen¬ falls im geschlossenen Rohr oder im Autoklaven.

Die Verbindungen der Formel III können auch in Form ihrer Salze eingesetzt werden, wie dies beispielsweise beschrieben ist von Davidson et al., Synthetic Commun. 20, 727-732 (1990).

Es ist aber auch möglich, die Verbindungen in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umzusetzen.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethyien, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff. Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert-Butanol; Ether wie Diethylether, Düsopropylether,

Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylgl kol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethytformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefel¬ kohlenstoff; Nitroverbiradungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat, gegebenenfalls auch Gemische der genannten Lösungs¬ mittel untereinander oder Gemische mit Wasser.

Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali¬ oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylamin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente kann günstig sein. Die

Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen -20 und 100°, normalerweise zwischen -10 und 40°.

Eine Base der Formel i kann mit einer Säure in das zugehörige Säure¬ additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui¬ valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor¬ wasserstoffsäure oder Bromwasserstoff säure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbe¬ sondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefel¬ säuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure,

Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumar- säure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansurfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfon- säuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenk¬ lichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.

Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natrium¬ oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entspre¬ chenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte zur Synthese von Arzneimitteln.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 in Reduktionsreaktionen, dadurch gekenn- zeichnet, daß die Reaktion der Verbindungen der Formel I mit komplexen

Metallhydriden erfolgt.

Die Reduktion der erfindungsgemäßen Ketoamide kann z.B. mit Lithium¬ aluminiumhydrid analog der Methode von Deslongchamps et al., Can. J. Chem., 53, 3613-3619 (1975), erfolgen.

Ferner können als Reduktionsmittel z.B. NaBH ₄ oder NaAI(OCH ₂ CH ₂ θCH ₃ ) ₂ H ₂ sowie Diboran eingesetzt werden, falls erwünscht unter Zusatz von Katalysatoren wie BF ₃ , AICI ₃ oder LiBr. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. die oben erwähnten inerten Lösungsmittel.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyl- acetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über

Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel.

Beispiel 1

Eine wässerige Lösung (15 %) aus 3 Mol Dimethylamin wird mit 4-(4- Oxocyclohexyl)-benzoesäurechlorid [erhältlich durch Umsetzung von 0,75 Mol (130,7 g) 4-Phenylcyclohexanon mit 1 Mol Oxalylchlorid und 2 Mol AICI ₃ in Dichlormethan und anschließender Hydrolyse mit Eiswasser/HCI] versetzt und 2 Stunden bei 0 bis 5° gerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 125,2 g N,NrDimethyl-4-(4-oxocyclohexyl)-benzamid, F. 118°; Ausbeute: 68 % bezogen auf 4-Phenylcyclohexanon.

Beispiel 2

Äquivalente Mengen an (4-Oxocyclohexyl)-benzoesäurechlorid und Dimethylamin-hydrochlorid werden in Dichlormethan gelöst. Anschließend wird eine äquivalente Menge an Triethylamin zugegeben und 3 Stunden gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man N,N-Dimethyl-4-(4-oxocyclohexyl)- benzamid, F. 118°.