Ester oder Amide der Aminosäurederivate), auf einen Prozess zu deren Herstellung und deren Verwendung in der Herstellung pharmazeutischer Spezialitäten.

Die Existenz von Opioid-Rezeptoren als Rezeptoren des Zentralnervensystems (ZNS), welche analgetische Wirkung vermitteln, ist eindeutig erwiesen. Diese Rezeptoren werden in drei Subtypen, ll, K und b eingeteilt. Aktivierung dieser Rezeptoren durch Opioide hat einen analgetischen Effekt zur Folge. Die Aktivierung der g-Rezeptoren bewirkt den höchsten analgetischen Effekt, wobei besonders Morphinane mit einer Sauerstofffunktion in Position 6 (Morphin, Oxymorphon, Hydromorphon etc. ) als effektive Analgetika eingesetzt werden. In der Vergangenheit wurde viel Arbeit in Struktur-Aktivitäts-Beziehungsstudien dieser Substanzklasse investiert.

Im Journal of Medicinal Chemistry 1984,27, S. 1575-1579 sind verschiedene 14- Methoxymorphinan-6-one mit verschiedenen Substituenten in Position 3 beschrieben. Diese Derivate zeigen höhere analgetische Aktivität als deren 14-Hydroxyanaloga.

Eine detaillierte Studie von 5-Methyloxymorphon (= 14-Hydroxy-5- methyldihydromorphinon) ist in Helvetica Chimica Acta (1988,71, S. 1801-1804) beschrieben, die zu dem Ergebnis gelangt, daß die Einführung einer 5-Methylgruppe die opioidagonistischen Eigenschaften von Oxymorphon verringert.

Eine weitere Studie an 14-Alkoxymorphinan-6-onen ist in Helvetica. Chimica Acta 1989,72, S. 1233-1239 beschrieben, in welcher der Einfluss verschiedener Substituenten in Position 3 und des Aminstickstoffs evaluiert wurden.

Die Deutsche Offenlegungsschrift DE 34 12 727 beschreibt 14-Alkoxy-N-methylmorphinan- 6-one (14-O-Alkyloxymorphone) mit höherer Aktivität als deren 14-Hydroxy-Analoga.

Kürzlich wurde auch die Existenz von Opioid-Rezeptoren in der Peripherie nachgewiesen (z. B. in Knochen, Gelenken, Knorpeln, Muskeln etc. ). Es konnte gezeigt werden, dass über diese peripheren Opioidrezeptoren auch Analgesie vermittelt wird (C. Stein, New Engl. J.

Med. 1995,332, S. 1685-1690). Dazu ist nur eine geringe Dosis eines Opioids (z. B.

Morphin), das direkt in das verletzte Gewebe mittels Injektion appliziert wird, notwendig.

Diese geringe Dosis hat keine durch das Zentralnervensystem vermittelten Nebenwirkungen zur Folge. Der analgetische Effekt wurde insbesonders bei der Behandlung von Entzündungen und von neuropathischen Schmerzen beobachtet (R. Likar et al., Brit. J. Anaesth. 1999,83, S.

241-244 ; V. Kayser et al., Neurosci. 1995,64, 537-545). Die Art der Applikation (Injektion) stellt einen beträchtlichen Nachteil dieser Behandlung dar. Wiederholte Injektionen in das betroffene Gewebe oder Gelenk bringen Risken wie z. B. Blutungen, Infektionen oder Knorpelschäden mit sich. Analgetisch wirksame Substanzen, welche nur limitierten Zugang zum ZNS haben (auf Grund der Tatsache, dass sie die Blut-Hirn-Schranke nicht oder nur in sehr geringem Ausmaß passieren können) und welche systemisch oder oral verabreicht werden können, sind von hohem Interesse.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, neue hochaktive Analgetika herzustellen, die vorzugsweise beschränkten Zugang zum ZNS besitzen und welche bevorzugt in der Peripherie und nicht zentral wirken und die zudem weiter bevorzugt systemisch oder oral verabreicht werden können. Besonders erfolgversprechend wären in diesem Zusammenhang Substanzen, die einen ausschließlich peripheren analgetischen Effekt zeigen, ohne die Nebenwirkungen, die bei zentraler Wirkungsweise auftreten.

Die vorliegende Erfindung löst die oben gestellte Aufgabe durch den Gegenstand der unabhängigen Ansprüche. Bevorzugte Ausführungsformen sind in den Unteransprüchen angegeben.

Die vorliegende Erfindung liefert hochaktive Verbindungen der Formel (I), in der die Substituenten die folgende Bedeutung haben : Ri : Wasserstoff; C1-C6-Alkyl ; C2-C6-Alkenyl ; C2-C6-Alkinyl ; C1-C6-Monohydroxyalkyl ; C2- C6-Dihydroxyalkyl ; C3-C6-Trihydroxyalkyl ; C4-C16-Cycloalkylalkyl, worin Cycloalkyl C3- Clo-Cycloalkyl ist und Alkyl CI-C6-Alkyl ist ; Cs-C16-Cycloalkylalkenyl, worin Cycloalkyl C3- Clo-Cycloalkyl ist und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist; C5-C16-Cycloalkylalkinyl, worin Cycloalkyl C3-Cio-Cycloalkyl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl ist ; C7-C16-Arylalkyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkyl C1-C6-Alkyl ist ; C8-C16-Arylalkenyl, worin Aryl C6-CIo-Aryl und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist ; C8-C16-Arylalkinyl, worin Aryl C6-C10-Aryl ist und Alkinyl C2- C6-Alkinyl; der mit R1 verbundene Stickstoff kann zusätzlich auch quarternisiert sein durch zwei Substituenten Ri, die gleich oder verschieden sein können und die wie zuvor dargestellt definiert sind und wobei der zweite, quaternisierende Substituent zusätzlich die Bedeutung Hydroxyl, Oxyl (N-Oxid) sowie Alkoxyl haben kann ; R2, vorbehaltlich der folgenden Definition von X : Wasserstoff; C1-C6-Alkyl ; C2-C6-Alkenyl ; C2-C6-Alkinyl ; C1-C6-Monohydroxyalkyl ; C2-C6-Dihydroxyalkyl; C3-C6-Trihydroxyalkyl ; C4- C16-Cycloalkylalkyl, worin Cycloalkyl C3-Cio-Cycloalkyl ist und Alkyl Ci-C6-Alkyl ist ; C5- C16-Cycloalkylalkenyl, worin Cycloalkyl C3-C10-Cycloalkyl ist und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist ; C5-C16-Cycloalkylalkinyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkinyl C2-C6 ist ; C7-C16-Arylalkyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkyl Ci-C6-Alkyl ist ; C8-C16-Arylalkenyl, worin Aryl C6-CIo-Aryl und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist ; C8-C16-Arylalkinyl, worin Aryl C6- C10-Aryl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl ; C2-C6-Alkanoyl; C3-C6-Alkenoyl; C3-C6-Alkinoyl ; C7-C16-Arylalkanoyl, worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkanoyl C1-C6-Alkanoyl ; C9-C16- Arylalkenoyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkenoyl C3-C6-Alkenoyl ist; C9-C16- Arylalkinoyl, worin Aryl C6-C10-Aryl ist und Alkinoyl C3-C6-Alkinoyl ist.

R3 : Wasserstoff; C1-C6-Alkyl ; C2-C6-Alkenyl; C7-C16-Arylalkyl, worin Aryl C6-C10-Aryl ist und Alkyl C1-C6-Alkyl ist ; Cs-C16-Arylalkenyl, worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkenyl C2-C6- Alkenyl ist ; Alkoxyalkyl, worin Alkoxy C1-C6-Alkoxy und Alkyl Cl-C6-Alkyl ist ; C02 (Ci- C6-Alkyl) ; CO2H ; CH2OH.

R4, vorbehaltlich der folgenden Definition von Y : Wasserstoff; C1-C6-Alkyl ; C2-C6-Alkenyl; C2-C6-Alkinyl ; C4-C16-Cycloalkylalkyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkyl Ci-C6-Alkyl ist ; C5-C16-Cycloalkylalkenyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist ; C5-C16-Cycloalkylalkinyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl ist; C7-C16-Arylalkyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkyl C1-C6- Alkyl ist ; C8-C16-Arylalkenyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist ; C8- C16-Arylalkinyl, worin Aryl C6-Cio-Aryl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl ; C2-C6-Alkanoyl ; C3- C6-Alkenoyl; C3-C6-Alkinoyl ; C7-C16-Arylalkanoyl, worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkanoyl C1-C6-Alkanoyl ; C9-C16-Arylalkenoyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkenoyl C3-C6- Alkenoyl ist ; C9-C16-Arylalkinoyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkinoyl C3-C6-Alkinoyl ist ; Iminomethyl, Formamidinyl, C1-C6-N-Alkyl- und N, N'-Dialkylformamidinyl ; C2-C6-N- Alkenyl-und N, N'-Dialkenylformamidinyl ; C2-C6-N-Alkinyl-und N, N'- Dialkinylformamidinyl ; C4-C16-N-Cycloalkylalkyl-und N, N'- Dicycloalkylalkylformamidinyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkyl Ci-C6- Alkyl ist ; C5-C16-N-Cycloalkylalkenyl- und N, N'-Dicycloalkylalkenylformamidinyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist; C5-C16-N-Cycloalkylalkinyl- und N, N'-Dicycloalkylalkinylformamidinyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl ist; C7-C16-N-Arylalkyl- und N, N'-Diarylalkylformamidinyl, worin Aryl C6-C10-Aryl ist und Alkyl C1-C6-Alkyl ist.

R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können : Wasserstoff; C1-C6-Alkyl ; C2-C6- Alkenyl ; C2-C6-Alkinyl; C4-C16-Cycloalkylalkyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkyl C1-C6-Alkyl ist ; Cs-C16-Cycloalkylalkenyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist ; Cs-Ci6-Cycloalkylalkinyl, worin Cycloalkyl C3-Cio-Cycloalkyl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl ist ; C7-C16-Arylalkyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkyl C1-C6- Alkyl ist ; C8-C16-Arylalkenyl, worin Aryl C6-Cio-Aryl und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist ; C8- C16-Arylalkinyl, worin Aryl C6-C10-Aryl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl ; weiter können Rs und R6, die gleich oder verschieden sein können, CH (A) C02B darstellen, worin A Wasserstoff ; Hydroxyl ; C-Alkyl ; C2-C6-Alkenyl ; C2-C6-Alkinyl ; C4-C16-Cycloalkylalkyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkyl C1-C6-Alkyl ist; C5-C16-Cycloalkylalenyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist; C5-C16-Cycloalkylalkinyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl ist; C7-C16-Arylalkyl, worin Aryl C6-C10-Aryl ist und Alkyl Cl-C6-Alkyl ist ; C8-C16-Arylalkenyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist ; Cs-Cz6-Arylalkinyl, worin Aryl C6-C10-Aryl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl ; Amino ; C1-C6-Alkylamino ; Guanidino ; C1-C6-Alkyl-CO2B ist ; und worin B Wasserstoff ; Ci-C3o-, bevorzugt Cl-C6-Alkyl ; C2-C30-, bevorzugt C2-C6- Alkenyl ; C2-C30-, bevorzugt C2-C6-Alkinyl; C4-C16-Cycloalkylalkyl, worin Cycloalkyl C3- Clo-Cycloalkyl ist und Alkyl Cl-C6-Alkyl ist; C5-C16-Cycloalkylalkenyl, worin Cycloalkyl C3- Clo-Cycloalkyl ist und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist ; C5-C16-Cycloalkylalkinyl, worin Cycloalkyl C3-CIo-Cycloalkyl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl ist ; C7-C16-Arylalkyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkyl Cl-C6-Alkyl ist ; C8-C16-Aryalkenyl, worin Aryl C6-Cso-Aryl und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist ; C8-C16-Arylalkinyl, worin Aryl C6-CIo-Aryl ist und Alkinyl C2- C6-Alkinyl ist ; Phenyl ; substituiertes Phenyl ; CH20CO-C1-C6-Alkyl ; CH (Cs-C6-Alkyl) OCO- C1-C6-Alkyl ; CH2OCOO-C1-C6-Alkyl ; CH (C1-C6-Alkyl) OCOO-C1-C6-Alkyl ; CH2CON (C1- C6-Alkyl) 2 ; CH (C1-C6-Alkyl) CON (C1-C6-Alkyl) 2 ; Phthalidyl, (5-Methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4- yl) methyl ; weiterhin CH (A) S03B, wobei A und B wie oben definiert sind ; weiter können R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, Iminomethyl, Formamidinyl, Cl-CON Alkyl-und N, N'-Dialkylformamidinyl ; C2-C6-N-Alkenyl- und N, N'-Dialkenylformamidinyl ; C2-C6-N-Alkinyl-und N, N'-Dialkinylformamidinyl ; C4-Cl6-N-Cycloalkylalkyl-und N, N'- Dicycloalkylalkylformamidinyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkyl Ci-C6- Alkyl ist ; C5-C16-N-Cycloalkylalkenyl- und N, N'-Dicycloalkylalkenylformamidinyl, worin Cycloalkyl C3-CIo-Cycloalkyl ist und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist; C5-C16-N-Cycloalkylalkinyl- und N, N'-Dicycloalkylalkinylformamidinyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl ist; C7-C16-N-Arylalkyl- und N, N'-Diarylalkylformamidinyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkyl Cl-C6-Alkyl ist ; C8-C16-N-Arylalkenyl- und N, N'- Diarylalkenylformamidinyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist ; C8-C16- N-Arylalkinyl-und N, N'-Diarylalkinylformamidinyl, worin Aryl C6-CIo-Aryl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl ; C2-C7-N-Alkyloxycarbonyl- und N, N'-Bis (alkyloxycarbonyl) formamidinyl ; C3-C8-N-Alkenyloxycarbonyl- und N, N'-Bis (alkenyloxycarbonyl) formamidinyl ; C3-C8-N- Alkinyloxycarbonyl-und N, N'-Bis (alkinyloxycarbonyl) formamidinyl ; Cs-C17-N- Arylalkyloxycarbonyl-und N, N'-Bis (arylalkyloxycarbonyl) formamidinyl, worin Aryl C6-Clo- Aryl ist und Alkyloxy Ci-C6-Alkyloxy ; C9-C17-N-Arylalkenyloxycarbonyl- und N, N'- Bis (arylalkenyloxycarbonyl) formamidinyl, worin Aryl C6-Cio-Aryl ist und Alkenyloxy C2- C6-Alkenyloxy ist; C9-C17-N-Arylalkinyloxycarbonyl- und N, N'- Bis (arylalkinyloxycarbonyl) formamidinyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkinyloxy C2-C6- Alkinyloxy ist ; C2-C7-N-Alkanoyl-und N, N'-Dialkanoylformamidinyl ; C3-C8-N-Alkenoyl- und N, N'-Dialkenoylformamidinyl ; C3-Cg-N-Alkinoyl-und N, N'-Dialkinoylformamidinyl ; C8-C16-N-Arylalkanoyl-und N, N'-Diarylalkanoylformamidinyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkanoyl C2-C6-Alkanoyl ; C9-C16-N-Arylalkenoyl-und N, N'- Diarylalkenoylformamidinyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkenoyl C3-C6-Alkenoyl ist ; C9-Ci6-N-Arylalkinoyl-und N, N'-Diarylalkinoylformamidinyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkinoyl C3-C6-Alkinoyl ist, darstellen ; weiter können Rs und R6, die gleich oder verschieden sein können, 4, 5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl, 1,4, 5, 6-Tetrahydropyrimidin-2-yl, 4,5, 6, 7-Tetrahydro-lH- [1, 3] diazepin-2-yl sein.

X ist Sauerstoff, Schwefel oder Methylen oder die Gruppierung (X-R2) ist H.

Y ist Sauerstoff oder die Gruppierung (Y-R4) ist H.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze und leicht zugängliche Derivate (z. B. Ester oder Amide der Aminosäurederivate) der Verbindungen der Formel (I).

In der vorliegenden Erfindung umfassen die Begriffe Alkyl, Alkenyl und Alkinyl sowohl verzweigte als auch unverzweigte Alkyl-, Alkenyl-und Alkinylgruppen sowie mono-, di-und trihydroxysubstituierte verzweigte und unverzweigte Alkyl-, Alkenyl-und Alkinylgruppen.

Aryl kann unsubstituiert oder mono-, di-oder trisubstituiert sein, wobei die Substituenden unabhängig gewählt werden können unter Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Thiocyanato, Trifluormethyl, Cl-C3-Alkyl, Ci-Ca-Alkoxy, CO2H, CONH2, CO2(C1-C3-Alkyl), CONH (C1- C3-Alkyl), CON (C,-C3-Alkyl) 2, CO (CI-C3-Alkyl) ; amino ; (Cl-C3-Monoalkyl) amino, (C1-C3- Dialkyl) amino, Cs-C6-Cycloalkylamino ; (C,-C3-Alkanoyl) amido, SH, S03H, SO3 (Ci-C3- Alkyl), S02 (Cs-C3-Alkyl), SO (CI-C3-Alkyl), Ci-C3-Alkylthio or Cl-C3-Alkanoylthio.

Die oben angeführten Definitionen für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Aryl sind für alle Substituenten der vorliegenden Anmeldung gültig.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhalten pharmazeutisch und pharmakologisch akzeptierbare Salze der Verbindungen der Formel (I). Entsprechend der vorliegenden Erfindung sind sowohl anorganische als auch organische Salze geeignet.

Beispiele für geeignete anorganische Salze für die vorliegende Erfindung sind Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate und Tetrafluoroborate. Mögliche organische Salze sind zum Beispiel Acetate, Tartrate, Lactate, Benzoate, Stearate, Pamoate, Methansulfonate, Salicylate, Fumarate, Maleinate, Succinate, Aspartate, Citrate, Oxalate, Trifluoracetate und Orotate.

Bevorzugt sind die Säureadditionssalze als konventionelle pharmazeutisch akzeptable Additionssalze, insbesondere bevorzugt die Hydrochloride, die Hydrobromide, die Tetrafluoroborate und die Trifluoracetate. Bevorzugt sind X und Y Sauerstoff. Bevorzugt ist Rl Alkyl wie vorstehend definiert, insbesondere Methyl oder Ethyl, wobei Methyl bevorzugt ist, oder Cycloalkylalkyl, bevorzugt Cyclopropylmethyl. R2 ist bevorzugt nicht H und auch nicht eine Gruppe, die mit X eine Estereinheit formt. Die anderen Definitionen für R2 wie sie in Anspruch 1 definiert sind, sind dagegen bevorzugt, wobei insbesondere Alkyl, wie vorstehend definiert bevorzugt ist, insbesondere bevorzugt Methyl, Ethyl und Propyl, gegebenenfalls substituiert, z. B. mit einer Phenylgruppe, beispielsweise um eine 3- Phenylpropylgruppe zu ergeben (d. h., anders gesagt, bevorzugt für R2 ist auch eine Arylalkylgruppe, insbesondere 3-Phenylpropyl). Ri und R2 sind insbesondere bevorzugt beide gleichzeitig Alkyl, insbesondere entweder beide gleichzeitig Methyl oder Methyl (Rl) und Ethyl (R2). Eine weitere bevorzugte Kombination von Rl und R2 ist Cycloalkylalkyl, insbesondere Cyclopropylmethyl für Ri und Arylalkyl, bevorzugt Phenylpropyl für R2. R3 und R4 sind jeweils bevorzugt Wasserstoff oder Alkyl, wobei als Alkylgruppe Methyl besonders bevorzugt ist. R4 ist daneben noch bevorzugt C (N-Boc) (NH-Boc). Rs und R6 sind bevorzugt so ausgewählt, dass der eine H und der andere von H verschieden ist, wobei dieser von H verschiedene Rest bevorzugt nicht halogeniert ist. R5 und R6 werden bevorzugt ausgewählt, unabhängig voneinander, unter Wasserstoff, CH2COOC (CH3) 3, CH2COOH, CH (CH3) COOC (CH3), CH (CH3) COOH, CH (CH2Ph) COOC (CH3) 3, CH (CH2Ph) COOH, C (N-Boc) NH-BOC und C (NH) NH2, wobei R6 bevorzugt H ist und Rs bevorzugt eine der obengenannten Gruppen oder H ist. Auch bevorzugt sind Rs und Rs beide H.

In einer speziell bevorzugten Darstellung sind X und Y Sauerstoff. Bevorzugt sind dann Ri Methyl und Cyclopropylmethyl und R2 Alkyl und Arylalkyl, insbesondere Methyl und 3- Phenylpropyl, und R3, R4 und R6 Wasserstoff. Bevorzugt wird Rs dann ausgewählt aus tert.- Butoxycarbonylmethyl, Hydroxycarbonylmethyl, 2- (tert.-Butoxycarbonylethyl), 2- (Hydroxycarbonylethyl), 2- (tert.-Butoxycarbonyl-1-phenylethyl), 2- (Hydroxycarbonyl-2- phenylethyl), Wasserstoff, Benzyl (in diesem Fall ist auch R6 eine Benzylgruppe), N, N'-Bis- (tert.-Butoxycarbonyl) formamidinyl und Formamidinyl.

In einer besonders bevorzugten Darstellung der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung der Formel 1 ausgewählt aus : (4, 5a-Epoxy-3-hydroxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-6a-ylamin o)-essigsäure-tert.- butylester (4, 5a-Epoxy-3-hydroxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-6ß-ylami no)-essigsäure-tert.- butylester (4, 5a-Epoxy-3-hydroxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-6a-ylamin o)-essigsäure (4, 5a-Epoxy-3-hydroxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-6ß-ylami no)-essigsäure (2'S)-2'- (4, 5aEpoxy-3-hydroxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-6a-ylamino )- propionsäure-tert.-butylester (2'S)-2'-(4, 5a-Epoxy-3-hydroxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-6ß-ylami no)- propionsäure-tert.-butylester (2'S)-2'-(4, 5a-Epoxy-3-hydroxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-6a-ylamin o) propionsäure <BR> <BR> (2'S)-2'- (4, 5a-Epoxy-3-hydroxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-6ß-ylami no)- propionsäure <BR> <BR> (2'S)-2'-(4, 5a-Epoxy-3-hydroxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-6a-ylamin o)-3'<BR> phenylprop ionsäure-tert.-butyle ster<BR> <BR> (2'S)-2'-(4, 5a-Epoxy-3-hydroxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-6ß-ylami no)-3'-<BR> phenylpropionsäure-tert.-butylester<BR> <BR> (2'S)-2'- (4, 5a-Epoxy-3-hydroxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-6a-ylamin o)-3'-<BR> phenylpropionsäure<BR> <BR> (2'S)-2'-(4, 5a-Epoxy-3-hydroxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-6ß-ylami no)-3'-<BR> phenylpropionsäure<BR> <BR> 6a-Amino-4, 5a-epoxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-3-ol<BR> <BR> 6ß-Dibenzylamino-4, 5α-epoxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-3-ol<BR> <BR> 6ß-Amino-4, 5α-epoxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-3-ol 4, 5α-Epoxy-6ß-[N,N'-bis-(tert.-butoxycarbonyl)guanidinyl]-14 ß-methoxy-17- methylmorphinan-3-ol 4, 5α-Epoxy-6ß-guanidinyl-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-3-o l 4, 5α-Epoxy-6α-[N,N'-bis-(tert.-butoxycarbonyl)guanidinyl]-14 ß-methoxy-17- methylmorphinan-3-ol 4, 5a-Epoxy-6a-guanidinyl-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-3-ol 1,3-Bis-(tert.-butoxycarbonyl)-2-{4,5α-Epoxy-6ß-[N,N'-bis- (tert.- butoxycarbonyl) guanidinyl]-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-3-yl}-isoharnsto ff <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1, 3-Bis-(tert.-butoxycarbonyl)-2-{4,5α-Epoxy-6α-[N,N'-bis-(t ert.-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> butoxycarbonyl) guanidinyl]-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-3-yl}-isoharnsto ff (4, 5a-Epoxy-3-hydroxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-6a-ylamin o)- essigsäureethylester Diydrochlorid (4, 5a-Epoxy-3-hydroxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-6ß-ylami no)- essigsäureethylester Dihydrochlorid (4, 5a-Epoxy-3-hydroxy-14ß-ethoxy-17-methylmorphinan-6a-ylamino )-essigsäure-tert.- butylester (4, 5a-Epoxy-3-hydroxy-14ß-ethoxy-17-methylmorphinan-6ß-ylamin o)-essigsäure-tert.- butylester (4, 5α-Epoxy-3-hydroxy-14ß-ethoxy-17-methylmorphinan-6α-ylami no)-essigsäure Bis (tetrafluoroborat) (4, 5α-Epoxy-3-hydroxy-14ß-ethoxy-17-methylmorphinan-6ß-ylami no)-essigsäure Bis (tetrafluoroborat) <BR> <BR> <BR> (2'S)-2'- (17-Cyclopropylmethyl-4, 5a-epoxy-3, 14ß-dihydroxymorphinan-6ß-ylamino)-3-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> phenylpropionsäure-tert.-butylester (2'S)-2'- (17-Cyclopropylmethyl-4, 5a-epoxy-3, 14ß-dihydroxymorphinan-6ß-ylamino)-3- phenylpropionsäure Bis (tetrafluoroborat) {17-Cyclopropylmethyl-4, 5a-epoxy-3-hydroxy-14ß-[(3-phenylpropyl) oxy]-morphinan-6a- ylamino}-essigsäure-tert.-butylester {17-Cyclopropylmethyl-4, 5a-epoxy-3-hydroxy-14ß-[(3-phenylpropyl) oxy]-morphinan-6a- ylamino}-essigsäure-tert.-butylester (2'S)-2'- (17-Cyclopropylmethyl-4, 5a-epoxy-3-hydroxy-14ß- [ (3-phenylpropyl) oxy] - morphinan-6a-ylamino)-3-phenylpropionsäure-tert.-butylester {17-Cyclopropylmethyl-4, 5a-epoxy-3-hydroxy-14ß-[(3-phenylpropyl) oxy]-morphinan-6ß- ylamino}-essigsäure Dihydrochlorid Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der gegenständlichen Erfindung vom 6- Aminomorphinan-Typus wirksame Opioid-Rezeptorliganden repräsentieren und ein hohes therapeutisches Einsatzpotential aufweisen, als Analgetika, als Immunomodulatoren mit immunstimulierender oder immunsuppressiver Wirkung, als Krebstherapeutika, Entzündungshemmer, als Antirheumatika, Diuretika, Anorektika, als Mittel gegen Diarrhoe, als Anästhetika oder als neuroprotektive Wirkstoffe.

Die in den Ansprüchen angeführten Verbindungen sind daher potentiell verwendbar zur Behandlung von Schmerzen, funktionellen Intestinalerkrankungen, wie Abdominalschmerzen, Darmverschluss (Ileus) oder Obstipation, zur Behandlung von Säugetieren, speziell Menschen, zur Behandlung des Raynaud-Syndroms, zur Behandlung von Leiden bedingt durch Gefäßverengung, zur Behandlung von Dismenorrhoe, Angina pectoris, Herzinfarkt, Emphysem, Bronchialspasmen, chronisch obstruktiver Bronchitis, rheumatischer Beschwerden, Nephrosen, Nephritis in Verbindung mit rheumatischen Erkrankungen, zur Behandlung von Tumoren, Phaeochromozytom, der Addison-Krankheit, Leberzirrhose, chronischer Entzündungen des Dünn-und Dickdarms (z. B. Reizdarmsyndrom - Colon irritabile, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn), zur Suchtentwöhnung von beispielsweise Opiaten, Kokain oder Alkohol, oder zur Behandlung von psychischen Erkrankungen wie Dysphorie oder Schizophrenie.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich zur Verwendung für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Schmerzen, umfassend akute und chronische Schmerzen, am Bewegungsapparat wie Nackenschmerzen, Rückenschmerzen, Hüftschmerzen, Knieschmerzen, Schulterschmerzen oder Myofaszialschmerzen, von komplexen regionalen Schmerzsyndromen, von Phantomschmerzen, von Gesichtsschmerzen, von Rheumaschmerzen, von Krebsschmerzen, von Schmerzen nach Verbrennungen, von Schmerzen nach Unfällen, von Schmerzen bei chronischen Entzündungen, von Viszeralschmerzen, von Kopfschmerzen wie z. B. Spannungskopfschmerz, zervikogener Kopfschmerz oder Migräne, Schmerzen nach zentralen Läsionen wie z. B. bei Querschnittslähmungen oder Thalamusläsionen, von Neuralgieschmerzen wie Schmerzen bei der Zosterneuralgie oder der postzosterischen Neuralgie, von Ischämieschmerzen wie bei Angina pectoris oder peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten, von postoperativen Schmerzen, von neuropathischen Schmerzen wie Schmerzen bei diabetischer Neuropathie, Schmerzen nach Virusinfektionen oder Schmerzen nach Nervenläsionen.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und/oder ein pharmazeutisch akzeptierbares Salz davon als aktiven Inhaltsstoff zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptierbaren Trägerstoff enthalten, eignen sich zur Behandlung der in der Beschreibung erwähnten Indikationen.

Die erfindungsgemäße Verwendung umfasst die Verwendung als analgetischer, immunmodulierender, Antitumor-, antiproliferativer, entzündungshemmender, antirheumatischer, diuretischer, anorektischer, antidiarrhoeischer, anästhetischer, neuroprotektiver Wirkstoff und als Wirkstoff zur Prävention und Behandlung von Darmverschluss (Ileus).

Bevorzugte Verwendungen erfolgen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerzen, funktionellen Intestinalerkrankungen, des Raynaud-Syndroms, zur Behandlung von Leiden bedingt durch Gefäßverengung, Angina pectoris, Herzinfarkt, Emphysem, Bronchialspasmen, chronisch obstruktiver Bronchitis, rheumatischer Beschwerden (einschließlich rheumatoider Arthritis, Arthrose, Osteoarthritis, Spondylosen, Lumbago, Lupus erythematodes, Spondylarthropathien), Nephrosen, Nephritis in Verbindung mit rheumatischen Erkrankungen, zur Behandlung von Tumoren, Krebs, Phaeochromozytom, der Addison-Krankheit, Leberzirrhose, chronischer Entzündungen des Dünn-und Dickdarms (z. B. Reizdarmsyndrom-Colon irritabile, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn), zur Behandlung von Drogenmissbrauch, psychischen Erkrankungen oder erektiler Dysfunktion und/oder zur Unterdrückung der Abstossung von Transplantaten nach Transplantationen bei Säugetieren, speziell bei Menschen.

Überraschend wurde auch gefunden, dass die Verbindungen der gegenständlichen Erfindung die Blut-Hirn-Schranke nicht oder nur in geringem Ausmaß zu überwinden vermögen, und ihnen daher eine spezielle Bedeutung hinsichtlich ihrer Verwendung als peripher wirksame Therapeutika zukommt, beispielsweise als Medikamente zur Schmerzbehandlung, zur Rheumatherapie, zur Unterdrückung von Organabstoßung nach Transplantationen bei Säugetieren, speziell Menschen, als auch zur Behandlung von Erektionsstörungen. Der limitierte Zugang zum Zentralnervensystem geht einher mit einer sehr verringerten Nebenwirkungsrate, was zentrale Nebenwirkungen wie z. B. Übelkeit, Erbrechen, Sedation, Benommenheit, Verwirrtheit, Atemdepression und Sucht betrifft.

Außerdem wurde überraschenderweise gefunden, dass die Verbindungen der gegenständlichen Erfindung eine sehr lange analgetische Wirkungsdauer besitzen. Das ermöglicht eine geringere Dosierung und eine weniger häufige Verabreichung des Medikaments, was eine geringere Nebenwirkungsrate und Toxizität sowie eine höhere Bereitschaft der Patienten zur Einnahme des Medikaments zur Folge hat.

Herstellung der Verbindungen Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, welche durch die Formel (I) repräsentiert werden, können mithilfe der folgenden Methoden gewonnen werden : Ausgehend von Thebain der Formel (II), (II) wird diese Verbindung mit Dialkylsulfaten, Fluorsulfonsäurealkylestern, Alkylsulfonsäurealkylestern, Arylsulfonsäurealkylestern, Alkylhalogeniden, Aralkylhalogeniden, Alkylsulfonsäurearalkylestern, Arylsulfonsäurearalkylestern, Arylalkenylhalogeniden, Chlorameisensäureestern oder Ähnlichem umgesetzt in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Diethylether oder Ähnlichem in Gegenwart einer starken Base wie n-Butyllithium, Lithiumdiethylamid, Lithiumdiisopropylamid oder Ähnlichem bei niedrigen Temperaturen (-20° C bis-80° C) (s.

Boden et al., J. Org. Chem., Vol. 47, S. 1347-1349, 1982 ; Schmidhammer et al., Helv. Chim.

Acta, Vol. 71, S. 642-647,1988 ; Gates et al., J. Org. Chem., Vol. 54, S. 972-975,1984) um die Verbindungen der Formel (III) erhalten, worin R3 Cl-C6-Alkyl ist ; C2-C6-Alkenyl ; C7-C16- Arylalkyl, worin Aryl C6-co0-Aryl ist und Alkyl Cl-C6-Alkyl ist ; C8-C16-Arylalkenyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist ; Alkoxyalkyl, worin Alkoxy Cl-C6-Alkoxy und Alkyl CI-C6-Alkyl ist ; C02 (C1-C6-Alkyl) ; C02H.

(in) Die Verbindungen der Formel (III) oder Thebain (Formel (II)) können in die entsprechenden 14-Hydroxycodeinone der Formel (IV) umgewandelt werden, (IV) worin R3 Wasserstoff ; C,-C6-Alkyl ; C2-C6-Alkenyl ; C7-C16-Arylalkyl, worin Aryl C6-Cio- Aryl ist und Alkyl Ci-C6-Alkyl ist ; C8-Cl6-Arylalkenyl, worin Aryl C6-Cio-Aryl und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist ; Alkoxyalkyl, worin Alkoxy C-C6-Alkoxy und Alkyl Cl-C6-Alkyl ist ; C02 (C,-C6-Alkyl) darstellt. Diese Reaktion wird mit Perameisensäure (s. H. Schmidhammer et al., Helv. Chim. Acta, Vol. 71,1801-1804, 1988), m-Chlorperbenzoesäure oder Ähnlichem durchgeführt, bei Temperaturen zwischen 0°C und 60°C. Die bevorzugte Methode ist die Reaktion mit Perameisensäure bei 0°C bis 40°C.

Diese 14-Hydroxycodeinone der Formel (IV) werden in der Folge mit Dialkylsulfaten, Alkylhalogeniden, Alkenylhalogeniden, Alkinylhalogeniden, Arylalkylhalogeniden, Arylalkenylhalogeniden, Arylalkinylhalogeniden oder Chloroformiaten umgesetzt in Lösungsmitteln wie N, N-Dimethylformamid (DMF) oder Tetrahydrofuran (THF) in Gegenwart einer starken Base wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Natriumamid um die Verbindungen der Formel (V) zu erhalten, worin R3 wie oben definiert ist ; und R2 Wasserstoff; C1-C6-Alkyl ; C2-C6-Alkenyl ; C2-C6- Alkinyl ; C4-C16-Cycloalkylalkyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkyl Ci-C6- Alkyl ist ; C5-C16-Cycloalkylalkenyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkenyl C2- C6-Alkenyl ist ; C5-C16-Cycloalkylalkinyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl ist; C7-C16-Arylalkyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkyl C-Alkyl ist ; C8-C16-Arylalkenyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist ; C8-C16- Arylalkinyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl ; C1-C6-Alkanoyl ; C3-C6- Alkenoyl ; C3-C6-Alkinoyl ; C7-C16-Arylalkanoyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl und Alkanoyl Ci- C6-Alkanoyl ; C9-C16-Arylalkenoyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkenoyl C3-C6-Alkenoyl ist ; C9-Ci6-Arylalkinoyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkinoyl C3-C6-Alkinoyl ist, darstellt.

Diese Verbindungen werden anschließend mittels katalytischer Hydrierung über einem Katalysator wie Pd/C, PdO, Pd/AI203, Pt/C, PtO2, Pt/Al2O3, oder Ähnlichem in Lösungsmitteln wie Alkoholen, Alkohol/Wasser-Gemischen, Eisessig oder Ähnlichem reduziert zu Verbindungen der Formel (VI), (VI) worin R2 und R3 wie oben definiert sind.

Die anschließende N-Demethylierung wird mit Chloroformiaten oder Bromcyan in Lösungsmitteln wie 1, 2-Dichlormethan, Chloroform oder Ähnlichen durchgeführt, und man erhält Verbindungen der Formel (VII), (VII) worin R1 CO2CH (C1) CH3, CO2CH=CH2, CO2CH2CCl3, CO2CH2CH3, C02Ph, CN oder Ähnliches darstellt ; und R2 und R3 wie oben definiert sind.

Die Carbamate der Formel (VII) werden entweder durch Rückflußerhitzen in Alkoholen (im Falle von 1-Chlorethylcarbamaten) oder durch Zugabe von Hydrogenhalogeniden bzw.

Halogenen und anschließendes Rückflußerhitzen in Alkoholen (im Falle von Vinylcarbamaten) gespalten, die Cyanamide der Formel (VII) durch saure oder alkalische Hydrolyse, wodurch N-Nor-Verbindungen der Formel (VIII) erhalten werden, (vm) in denen R2 und R3 wie oben definiert sind.

Die N-Alkylierung der Verbindungen der Formel (VIII) erreicht man mit Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten, Alkenylhalogeniden, Alkinylhalogeniden, Cycloalkylalkylhalogeniden, Cycloalkenylalkylhalogeniden, Arylalkylhalogeniden, Arylalkenylhalogeniden, Arylalkinylhalogeniden oder Ähnlichem in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Chloroform oder N, N-Dimethylformamid in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Ähnlichem und erhält somit Verbindungen der Formel (IX), (IX) worin R2 und R3 wie oben definiert sind ; und Ri Wasserstoff ; C,-C6-Alkyl ; C2-C6-Alkenyl ; C2-C6-Alkinyl ; Ca-C, 6-Cycloalkylalkyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkyl C1-C6-Alkyl ist ; Cs-Ci6-Cycloalkylalkenyl, worin Cycloalkyl C3-C10-Cycloalkyl ist und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist ; Cs-C 6-Cycloalkylalkinyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl ist; C7-C16-Arylalkyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkyl Ci-C6- Alkyl ist ; Cg-C16-Arylalkenyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist ; Cs- Cz6-Arylalkinyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl darstellt.

Etherspaltung dieser Verbindungen der Formel (IX) mit Bortribromid (in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Chloroform) bei 0°C, 48% Bromwasserstoffsäure (Rückflusserhitzen), mit Natriumalkanthiolaten (in einem Lösungsmittel wie N, N- Dimethylformamid) oder mit anderen allgemein bekannten Etherspaltungsreagenzien, gibt phenolische Verbindungen der Formel (X), (X) in denen Ri, R2 und R3 wie oben definiert sind.

Die 3-0-Alkylierung der Verbindungen der Formel (X) erreicht man mit Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten, Alkenylhalogeniden, Alkinylhalogeniden, Cycloalkylalkylhalogeniden, Cycloalkylalkenylhalogeniden, Arylalkylhalogeniden, Arylalkenylhalogeniden, Arylalkinylhalogeniden oder Ähnlichem in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Chloroform, Aceton oder N, N-Dimethylformamid in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Ähnlichem ; 3-0-Acylierung der Verbindungen der Formel (X) erreicht man mit Carbonsäurehalogeniden, Carbonsäureanhydriden oder Ähnlichem in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Chloroform, Aceton, N, N- Dimethylformamid, Pyridin oder Ähnlichem und erhält somit Verbindungen der Formel (XI) ; (XI) worin RI, R2 und R3 wie oben definiert sind ; und R4 C1-C6-Alkyl; C2-C6-Alkenyl ; C2-C6- Alkinyl; C4-C16-Cycloalkylalkyl, worin Cycloalkyl C3-Co-Cycloalkyl ist und Alkyl CI-C6- Alkyl ist; C5-C16-Cycloalkylalkenyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkenyl C2- Alkenyl ist ; C5-C16-Cycloalkylalkinyl, worin Cycloalkyl C3-C10-Cycloalkyl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl ist ; C7-C16-Arylalkyl, worin Aryl C6-C10-Aryl ist und Alkyl Ci-C6-Alkyl ist ; C8-C16-Arylalkenyl, worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist ; C8-C16- Arylalkinyl, worin Aryl C6-C10-Aryl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl darstellt ; C1-C6-Alkanoyl ; C3-C6-Alkenoyl ; C3-C6-Alkinoyl ; C7-C16-Arylalkanoyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl und Alkanoyl C-Alkyl ; C9-C16-Arylalkenoyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkenoyl C3-C6-Alkenoyl ist; C9-C16-Arylalkinoyl, worin Aryl C6-C10-Aryl ist und Alkinoyl C3-C6-Alkinoyl ist.

Die Verbindungen der Formel (XI) werden mit Ammoniumacetat, primären und sekundären Aminen, Hydroxylamin Hydrochlorid, Aminosäuren, Aminosäureestern oder Ähnlichem in Lösungsmitteln wie Alkoholen, N, N-Dimethylformamid oder Toluol umgesetzt und man erhält Imine der Formel (XII) und Iminiumsalze der Formel (XIII), in denen Ri, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind ; und Rs und R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff ; Hydroxyl ; C1-C6-Alkyl ; C2-C6-Alkenyl ; C2-C6- Alkinyl ; C4-C16-Cycloalkylalkyl, worin Cycloalkyl C3-Cio-Cycloalkyl ist und Alkyl Ci-C6- Alkyl ist ; C5-C16-Cycloalkylalkenyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkenyl C2- Alkenyl ist; C5-C16-Cycloalkylalkinyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl ist; C7-C16-Arylalkyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkyl C1-C6-Alkyl ist ; C8-C16-Arylalkenyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist ; C8-C16- Arylalkinyl, worin Aryl C6-Cio-Aryl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl ; CH (A) CO2B, worin A Wasserstoff; Hydroxyl; C1-C6-Alkyl ; C2-C6-Alkenyl; C2-C6-Alkinyl; C4-C16-Cycloalkylalkyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkyl Cl-C6-Alkyl ist ; C5-C16-Cycloalkylalkenyl, worin Cycloalkyl C3-CIo-Cycloalkyl ist und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist ; C5-Ci6- Cycloalkylalkinyl, worin Cycloalkyl C3-Cio-Cycloalkyl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl ist ; C7- C16-Arylalkyl, worin Aryl C6-Cio-Aryl ist und Alkyl Cl-C6-Alkyl ist ; Cs-C16-Arylalkenyl, worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist ; C8-C16-Arylalkinyl, worin Aryl C6- Cl-Aryl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl ; Amino ; C1-C6-Alkylamino ; Guanidino ; C1-C6- Alkylguanidino ; C1-C6-Alkyl-CO2B darstellt ; und B Wasserstoff; C1-C6-Alkyl; C2-C6- Alkenyl ; C2-C6-Alkinyl ; C4-C16-Cycloalkylalkyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkyl C-Alkyl ist ; C5-C16-Cycloalkylalkenyl, worin Cycloalkyl C3-Cio-Cycloalkyl ist und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist; C5-C16-Cycloalkylalkinyl, worin Cycloalkyl C3-Cio-Cycloalkyl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl ist ; C7-C16-Arylalkyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkyl Ci-C6- Alkyl ist ; C8-C16-Arylalkenyl, worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist ; C8- C16-Arylalkinyl, worin Aryl C6-Cio-Aryl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl ist, darstellen.

Die Reduktion der Imine und Iminiumsalze erfolgt mit komplexen Metallhydriden wie Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid und Natriumcyanoborhydrid oder Ähnlichem in Alkoholen, mit Borantetrahydrofuran oder Ähnlichem in Tetrahydrofuran (THF), mit Cyclohexen oder Cyclohexadien oder Ähnlichem in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Pd/C, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Pd/C, PdO, Pd/Al2O3, Pt/C, Pt/C (sulfidiert), PtO2, Pt/Al2O3, Rh/C, Rh/A1203oder Ähnlichem in Lösungsmitteln wie Alkoholen, Eisessig oder Ähnlichem und man erhält die entsprechenden Amine der Formel (XIV), in denen R"R2, R3 und R4 wie oben definiert sind ; und Rs und R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff; C1-C6-Alkyl ; C2-C6-Alkenyl ; C2-C6-Alkinyl ; C4-Ci6- Cycloalkylalkyl, worin Cycloalkyl C3-Cio-Cycloalkyl ist und Alkyl C1-C6-Alkyl ist; C5-C16- Cycloalkylalkenyl, worin Cycloalkyl C3-C10-Cycloalkyl ist und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist ; Cs-C16-Cycloalkylalkinyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl ist ; C7-C16-Arylalkyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkyl Cl-C6-Alkyl ist ; C8-C16- Arylalkenyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist ; Cs-C16-Arylalkinyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl ; CH (A) C02B, worin A Wasserstoff ; Hydroxyl ; C1-C6-Alkyl ; C2-C6-Alkenyl ; C2-C6-Alkinyl ; C4-Ct6-CycloalkyIalkyI, worin Cycloalkyl C3-C10-Cycloalkyl ist und Alkyl Ci-C6-Alkyl ist ; Cs-C16-Cycloalkylalkenyl, worin Cycloalkyl C3-Cio-Cycloalkyl ist und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist ; C5-C16-Cycloalkylalkinyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl ist ; C7-C16-Arylalkyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkyl C1-C6-Alkyl ist ; C8-C16-Arylalkenyl, worin Aryl C6-C10-Aryl und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist ; Ca-Ci6-Arylalkinyl, worin Aryl C6-Cio-Aryl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl ; Amino ; C1-C6-Alkylamino ; Guanidino ; C1-C6-Alkylguanidino ; C1-C6-Alkyl-CO2B darstellt ; und B Wasserstoff; C1-C6-Alkyl; C2-C6-Alkenyl ; C2-C6-Alkinyl ; C4-C16-Cycloalkylalkyl, worin Cycloalkyl C3-Cio-Cycloalkyl ist und Alkyl Cl-C6-Alkyl ist ; C5-C16-Cycloalkylalkenyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkenyl C2-C6- Alkenyl ist ; Cs-C16-Cycloalkylalkinyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl ist ; C7-C16-Arylalkyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkyl Ci-C6-Alkyl ist ; C8-C16-Arylalkenyl, worin Aryl C6-Cio-Aryl und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist ; Cg-Cl6- Arylalkinyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl ist, darstellen. Diese Verbindungen entsprechen den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), worin Ri, R2, R3, R4, Rs und R6 wie oben definiert sind und X und Y Sauerstoff sind.

Wenn R5 und R6 in den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) Wasserstoff sind und X und Y Sauerstoff, kann man diese 6-Aminoverbindungen der Formel (XV), in denen Ri, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind, mit Guanidinylierungsmitteln wie N, N'- Bis- (tert.-butoxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff in Gegenwart von Salzen wie Quecksilber (II) chlorid, Silbernitrat oder Ähnlichen sowie von Basen wie Triethylamin, N- Ethyldiisopropylamin oder Ähnlichen in Lösungsmitteln wie N, N-Dimethylformamid oder Ähnlichen umsetzen und man erhält je nach der eingesetzten Menge an Guanidinylierungsmittel entweder Verbindungen der Formel (XVI) oder Verbindungen der Formel (XVIa), in denen Ri, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind ; und Rs und R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff ; eine Schutzgruppe wie z. B. tert.-Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxycarbonyl (Z) ; C2-C7-Alkyloxycarbonyl ; C3-C8-Alkenyloxycarbonyl ; C3-C8- Alkinyloxycarbonyl ; C8-C17-Arylalkoxycarbonyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkyloxy Cl-C6-Alkyloxy ; C9-C17-Arylalkenyloxycarbonyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkenyloxy C2-C6-Alkenyloxy ist ; C9-C17-Arylalkinyloxycarbonyl, worin Aryl C6-C10-Aryl ist und Alkinyloxy C2-C6-Alkinyloxy ist ; C2-C7-Alkanoyl; C8-C17-Aralkanoyl, worin Aryl C6-Co- Aryl ist und Alkyl C2-C7-Alkyl ist ; Ci-C6-Alkyl ; C2-C6-Alkenyl ; C2-C6-Alkinyl ; C4-C16- Cycloalkylalkyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkyl C,-C6-Alkyl ist ; C5-C16- Cycloalkylalkenyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist ; Cs-C16-Cycloalkylalkinyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl ist; C7-C16-Arylalkyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkyl Ci-C6-Alkyl ist ; C8-CI6- Arylalkenyl, worin Aryl C6-Cio-Aryl und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist ; C8-C16-Arylalkinyl, worin Aryl C6-C10-Aryl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl darstellen.

Die anschließende Abspaltung der Schutzgruppen (Rs, R6) mit Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, Trifluoressigsäure, Tetrafluoroborsäure oder Ähnlichen in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Diethylether, Alkoholen, Alkohol/Wasser-Gemischen oder Ähnlichen ergibt die 6-Guanidinylverbindungen der Formel (XVII), in denen Ri, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind. Diese Verbindungen entsprechen den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in denen Rl, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind und Rs Formamidinyl, R6 Wasserstoff, X und Y Sauerstoff sind.

Wenn Rs und R6 in den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) Wasserstoff sind und X und Y Sauerstoff, kann man diese 6-Aminoverbindungen der Formel (XV), in denen Ri, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind, z. B. mit N-Acyl-2- (methylmercapto)-2- imidazolin (das aus kommerziell erhältlichem 2- (Methylmercapto)-2-imidazolin Hydroiiodid leicht darstellbar ist ; s. Mundla et al., Tetrahedron Lett., Vol. 41, S. 6563,2000) oder Ähnlichem in Lösungsmitteln wie Essigsäure, Essigsäure/Ethanol 1 : 10 ; Essigsäure/ Isopropanol 1 : 10 oder Ähnlichen umsetzen und man erhält die Verbindungen der Formel (XVIII), in denen RI, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind ; und Rs ist Wasserstoff ; eine Schutzgruppe wie z. B. tert. -Butoxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxycarbonyl (Z); C2-C7-Alkyloxycarbonyl; C3-C8-Alkenyloxycarbonyl; C3-C8-alkinyloxycarbonyl ; C8-C17-Arylalkyloxycarbonyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkyloxy Cl-C6-Alkyloxy ; C9-C17-Arylalkenyloxycarbonyl, worin Aryl C6-C10-Aryl ist und Alkenyloxy C2-C6-Alkenyloxy ist; C9-C17-Arylalkinyloxycarbonyl, worin Aryl C6-C10-Aryl ist und Alkinyloxy C2-C6-Alkinyloxy ist ; C2-C7-Alkanoyl ; C8-C17- Aralkanoyl, worin Aryl C6-C10-Aryl ist und Alkyl C2-C7-Alkyl ist ; Ci-C6-Alkyl ; C2-C6- Alkenyl ; C2-C6-Alkinyl ; C4-C16-Cycloalkylalkyl, worin Cycloalkyl C3-Cio-Cycloalkyl ist und Alkyl C1-C6-Alkyl ist ; C5-C16-Cycloalkenyl, worin Cycloalkyl C3-Cio-Cycloalkyl ist und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist ; Cs-C16-Cycloalkylalkinyl, worin Cycloalkyl C3-Clo-Cycloalkyl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl ist ; C7-C16-Arylalkyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkyl CI-C6- Alkyl ist ; C8-C16-Arylalkenyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl und Alkenyl C2-C6-Alkenyl ist ; Cs- Ci6-Aryla ! kinyt, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkinyl C2-C6-Alkinyl darstellen ; n ist eine Zahl zwischen 2 und 4.

Die anschließende Abspaltung der Schutzgruppe (R5) erfolgt durch Rückflußerhitzen der Verbindungen der Formel (XVIII) in Lösungsmitteln wie Essigsäure/Ethanol 1 : 10, Essigsäure/Isopropanol 1 : 10, Methanol/Wasser 3 : 1 oder Ähnlichen und man erhält Verbindungen der Formel (XIX), in denen Ri, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind ; n ist eine Zahl zwischen 2 und 4. Diese Verbindungen entsprechen den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in denen R"R2, R3 und R4 wie oben definiert sind, R5 entweder 4, 5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl (n = 2), 1, 4,5, 6-Tetrahydropyrimidin-2-yl (n = 3) oder 4,5, 6, 7-Tetrahydro-lH- [1, 3] diazepin-2-yl (n = 4) ist, R6 Wasserstoff ist, und X und Y Sauerstoff sind.

Eine alternative Route beginnt mit Verbindungen der Formel (XX), in denen Ri und R3 wie oben (s. z. B. Formel IX) definiert sind (s. Weiss et al., J. Amer. Chem. Soc., Vol. 77, S. 5891, 1955 ; Iijima et al., J. Med. Chem., Vol. 21, S. 398-400,1978 ; Coop et al., J. Org. Chem., Vol.

63, S. 4392-4396,1998 ; Schmidhammer et al., Helv. Chim. Acta, Vol. 71, S. 1801-1804, 1988 ; Schmidhammer et al., Helv. Chim. Acta, Vol. 73, S. 1986-1990,1990).

Die Ketone der Formel (XX) werden in Gegenwart einer Säure wie Methansulfonsäure oder Ähnlichem mit Ethylenglykol (als Reagenz und Lösungsmittel) zu Verbindungen der Formel (XXI) umgesetzt, (XXI) in denen Ri und R3 wie oben definiert sind.

Die Einführung einer 3-O-Schutzgruppein Verbindungen der Formel (XXI) erreicht man z. B. mit Benzylhalogeniden oder Trialkylhalogensilanen in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Chloroform, Aceton oder N, N-Dimethylformamid oder Ähnlichem in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Ähnlichem und erhält somit Verbindungen der Formel (XXII), (XXII) in denen Ri und R3 wie oben definiert sind ; R4 ist eine Schutzgruppe wie Benzyl, Tri- (CI-C6- Alkyl) silyl oder Tris- (C7-C16-Arylalkyl) silyl, worin Aryl C6-Clo-Aryl ist und Alkyl Cl-C6- Alkyl ist.

Diese 14-Hydroxyverbindungen werden in der Folge mit Dialkylsulfaten, Alkylhalogeniden, Alkenylhalogeniden, Alkinylhalogeniden, Arylalkylhalogeniden, Arylalkenylhalogeniden, Arylalkinylhalogeniden oder Chloroformiaten umgesetzt in Lösungsmitteln wie N, N- Dimethylformamid (DMF) oder Tetrahydrofuran (THF) in Gegenwart einer starken Base wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Natriumamid um die Verbindungen der Formel (XNII) zu erhalten, (xxni) worin Ri, Rz und R3 wie oben (s. z. B. Formel (IX)) definiert sind, R4 ist wie in Formel (XXII) definiert. Wenn R2 und R4 Benzyl sind, können Verbindungen der Formel (XXI) direkt mit 2 Äquivalenten Benzylbromid in DMF in Gegenwart von Natriumhydrid umgesetzt werden, zu 3, 14-O-Dibenzylderivaten der Formel (XXIII), in der R2 und R4 Benzyl sind, Ri und R3 wie oben definiert.

Die saure Abspaltung der 3-0-Schutzgruppe und der Ketalfunktion der Verbindungen mit der Formel (XXIII) wird in einem Schritt mit einer Säure wie Salzsäure in Methanol, Tetrafluoroborsäure in Dichlormethan, Trifluoressigsäure durchgeführt, und man erhält Verbindungen der Formel (X) (s. 1. Route), (X) in denen Ri, R2 und R3 wie oben definiert sind.

Alternativ dazu kann man, wenn R4 in Verbindungen der Formel (XXIII) Benzyl ist, durch Hydrogenolyse der 3-O-Benzylbindung mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines Katalysators wie Pd/C, PdO, Pd/A1203, Pt/C, Pt02, Pt/A1203, oder Ähnlichem in Lösungsmitteln wie Alkoholen, Alkohol/Wasser-Gemischen, Eisessig oder Ähnlichem, gefolgt von saurer Hydrolyse der Ketalfunktion in Position 6 mit z. B. Methanol und konzentrierter Salzsäure Verbindungen der Formel (X) erhalten.

Die Verbindungen der Formel (X) werden gemäß dem ersten Schema über die Verbindungen der Formeln (XI) bis (XIV) zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umgesetzt.

Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung die erfindungsgemäßen Verbindungen im Detail.

Beispiel 1 Synthese von (4, Sa-Epoxy-3-hydroxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-6a-ylamin o)- essigsäure-tert. -butylester (Verbindung 1) und (4, 5a-Epoxy-3-hydroxy-14ß-methoxy-17- methylmorphinan-6ß-ylamino)-essigsäure-tert.-butylester (Verbindung 2). /CH3/CH3 OCH3 OCH3 0 0 _o,,-_o HO ° NCH HO O NCH HA Verbindung 1 Verbindung 2 Eine Lösung von 14-O-Methyloxymorphon Hydrobromid (H. Schmidhammer et al. Helv.

Chim. Acta 1990, Vol. 71, S. 1779-1783) (2,36 g, 5,96 mmol) und Glycin-tert.-butylester Hydrochlorid (1,11 g, 6,62 mmol) in absolutem MeOH (100 ml) wurde 1 h lang unter N2 bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von NaCNBH3 (0,55 g, 8,75 mmol) in MeOH (50 ml) während 20 min. zugetropft und die Lösung weiter unter N2 bei Raumtemperatur gerührt. Nach 19 h wurde H20 (20 ml) zugefügt und das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wurde mit H20 (400 ml) versetzt, mit konz. Ammoniak alkalisiert, mit NaCI gesättigt und mit Et20 (1 x 100 ml, 3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H20 (1 x 200 ml) und gesättigter NaCI-Lösung (1 x 200 ml) gewaschen, getrocknet (Na2S04) und eingedampft. Die wäßrige Phase wurde mit CH2C12/i- PrOH 4 : 1 (1 x 100 ml, 3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden auf die gleiche Weise behandelt wie die oben beschriebene Etherphase. Aus der 1. Extraktion (Et20) wurden 1,05 g eines gelben Öls erhalten, in dem die 2 Produkte (Verbindung 1 und Verbindung 2) enthalten waren. Aus der 2. Extraktion (CH2C12/i-PrOH) wurden 0,72 g eines gelben Öls erhalten, in dem neben den 2 Produkten auch die entsprechenden 6- Hydroxyderivate enthalten waren. Die 2 Produkte wurden durch MPLC (p = 5 bar, Kieselgel 60, CH2C12/MeOH 10 : 1) getrennt und gereinigt.

Verbindung 1 : Ausbeute : 0,28 g (11%) oranges Schaumharz. IR (KBr) : 3407 (OH), 1731 (C=O) cm « H-NMR (CDCl3) : 8 6,66 (d, J = 8, 1, 1 arom. H) ; 6,48 (d, J = 8, 1, 1 arom. H) ; 5,05 (s, br, OH-C (3),-NH-C (6)) ; 4,65 (d, J = 3,6, H-C (5)) ; 3,42 (s, C (6)-NH-CH2-) ; 3,21 (s, CH30-C (14)) ; 2,36 (s, CH3N) ; 1,43 (s,-COOC (CH3) 3) ; CI-MS : m/z 431 (M+ + 1).

Verbindung 2 : Ausbeute : 0,63 g (24%) gelbes Schaumharz. IR (KBr) : 3421 (OH), 1729 (C=O) cm-1 ; 1H-NMR (CDC13) : 8 6,68 (d, J = 8,0, 1 arom. H) ; 6,53 (d, J = 8,0, 1 arom. H) ; 4,71 (s, br, OH-C (3), C (6) -NH-) ; 4,47 (d, J = 7,0, H-C (5)) ; 3,48 (d, J = 17,3, 1 H, C (6)-NH- CH2-) ; 3,32 (d, J = 17,3, 1 H, C (6)-NH-CH2-) ; 3,19 (s, CH30-C (14)) ; 2,42 (s, CH3N) ; 1,42 (s, - COOC (CH3) 3) ; CI-MS : m/z 431 (M+ + 1).

Beispiel 2 Synthese von (4, 5a-Epoxy-3-hydroxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-6a-ylamin o) essigsäure Sesqui (trifluoracetat) (Verbindung 3-1, 5 TFA). CH3 N OOCCHH3 0 A COH HO "'N-C-H 1 Verbindung 3 Ein Gemisch von Verbindung 1 (0,18 g, 0,42 mmol) und 30% Trifluoressigsäure (TFA) in CH2C12 (7 ml) wurde 9 h lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingedampft.

Der Rückstand (0.26 g oranges Schaumharz) wurde aus i-PrOH/Et20/MeOH kristallisiert.

Man erhielt dabei nicht das erwartete Bis (trifluoracetat), sondern das Sesqui (trifluoracetat), was durch mehrmalige Elementaranalyse nachgewiesen wurde. Ausbeute 0.13 g (57%) beiges 3-1, 5 TFA : Fp > 190° C (Zers. ) ; IR (KBr) : 3428 (OH), 1677 (C=O) cm-1; 1H-NMR (D2O) : 8 6,90 (d, J = 8,4, 1 arom. H) ; 6,81 (d, J = 8, 4, 1 arom. H) ; 4,47 (dd, 3J = 3,0, 4J = 1, 0, H-C (5)) ; 3,87 (d, J = 1,4, C (6) -NH-CH2-) ; 3,35 (s, CH30-C (14)) ; 2,94 (s, CH3N) ; ESI-MS : m/z 375 (M+ + 1).

Beispiel 3 Synthese von (4, 5a-Epoxy-3-hydroxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-6ßylamin o)- essigsäure Sesqui (trifluoracetat) (Verbindung 4-1, 5 TFA). /CH3 N OCH3 C \\C pH HO ° NCH zu HO H 1 Verbindung 4 Ein Gemisch von Verbindung 2 (0,30 g, 0,70 mmol) und 30% Trifluoressigsäure (TFA) in CH2C12 (11 ml) wurde 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingedampft.

Der Rückstand (0.43 g gelbes Schaumharz) wurde aus i-PrOH/Et2O/MeOH kristallisiert. Man erhielt dabei nicht das erwartete Bis (trifluoracetat), sondern das Sesqui (trifluoracetat), was durch mehrmalige Elementaranalyse nachgewiesen wurde. Ausbeute 0.21 g (55%) beiges 4-1, 5 TFA : Fp > 210° C (Zers. ) ; IR (KBr) : 3419 (OH), 1677 (C=O) cm-t ; tH-NMR (D2O) : 8 6,89 (d, J = 8, 6, 1 arom. H) ; 6,83 (d, J = 8,6, 1 arom. H) ; 4,90 (d, J = 7,8, H-C (5)) ; 4,04 (s, C (6)-NH-CH2-) ; 3,32 (s, CH30-C (14)) ; 2,91 (s, CH3N) ; ESI-MS : m/z 375 (M+ + 1).

Beispiel 4 Synthese von (2'S)-2'- (4, 5a-Epoxy-3-hydroxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-6a- ylamino)-propionsäure-tert.-butylester (Verbindung 5) und (2'S)-2'- (4, 5a-Epoxy-3-hydroxy- 14ß-methoxy-17-methylmorphinan-6ß-ylamino)-propionsäure-t ert.-butylester (Verbindung 6). CH3 o CH3 Nz N OCH3 OCH3 O O \\CO \\CO Q ? ozCO+ Xot X HO ° NCH HO O NCH Verbindung 5 H CH3 Verbindung 6 H CH3 Ein Gemisch von 14-O-Methyloxymorphon Hydrobromid (H. Schmidhammer et al. Helv.

Chim. Acta 1990, Vol. 71, S. 1779-1783) (2,54 g, 6,41 mmol), L-Alanin-tert-butylester Hydrochlorid (1,75 g, 9,63 mmol), absolutem EtOH (150 ml), N-Ethyldiisopropylamin (2,8 ml, 16,07 mmol) und Molekularsieb (2,8 g) wurde 5 h lang unter N2 bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von NaCNBH3 (0,51 g, 8,12 mmol) in EtOH (20 ml) während 20 min. zugetropft und die Lösung weiter unter N2 bei Raumtemperatur gerührt.

Nach 2 Tagen wurde H20 (5 ml) zugefügt und das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wurde mit H20 (200 ml) versetzt und mit Et20 (2 x 100 ml, 2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCl-Lösung (1 x 200 ml) gewaschen, getrocknet (Na2S04) und eingedampft. Die wäßrige Phase wurde mit CH2C12 (2 x 100 ml, 2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden auf die gleiche Weise behandelt, wie die Etherphase. Aus der 1. Extraktion (Et20) wurden 1,34 g eines gelben Öls erhalten, in dem die 2 Produkte (Verbindung 5 und Verbindung 6) enthalten waren. Aus der 2.

Extraktion (CH2Cl2) wurden 0,68 g eines gelben Öls erhalten, in dem neben den 2 Produkten auch die entsprechenden 6-Hydroxyderivate enthalten waren. Die 2 Produkte wurden durch MPLC (p = 5 bar, Kieselgel 60, CH2C12/Me0H 10 : 1) getrennt und gereinigt. Verbindung 5 wurde aus Methanol kristallisiert, von Verbindung 6 konnte nur eine analytische Menge (50 mg) aus i-PrOH kristallisiert werden, der Rest (0,75 g) wurde als weißes Schaumharz erhalten.

Verbindung 5 : Ausbeute : 0,32 g (11%) farblose Kristalle : Fp 196-200° C ; IR (KBr) : 3203 (OH), 1729 (C=O) cm ;'H-NMR (CDC13) : 5 6,69 (d, J = 8,2, 1 arom. H) ; 6,47 (d, J = 8,2, 1 arom. H) ; 4,70 (d, J = 3,2, H-C (5)) ; 3,55 (q, J = 6,8, C (6) -NH-CH (CH3) -) ; 3,19 (s, CH30- <BR> <BR> <BR> <BR> C (14)) ; 2,35 (s, CH3N) ; 1,47 (s, -COOC (CH3) 3) ; 1,26 (d, J = 6,8, C (6)-NH-CH (CH3)-) ; CI- MS : m/z 445 (M+ + 1).

Verbindung 6 : Ausbeute : 0,80 g (24%) farblose Kristalle und weißes Schaumharz : Fp 235- 240° C (Zers. ) ; IR (KBr) : 3423 (OH), 1722 (C=O) crri' ; lH-NMR (CDCl3) : 8 6,69 (d, J = 8,0, 1 arom. H) ; 6, 54 (d, J= 8, 2, 1 arom. H) ; 4,39 (d, J = 7,2, H-C (5)) ; 3,32 (q, J = 7,0, C (6)-NH- CH (CH3) -) ; 3,20 (s, CH30-C (14)) ; 2,39 (s, CH3N) ; 1,41 (s,-COOC (CH3) 3) ; 1,26 (d, J= 6, 8, C (6)-NH-CH (CH3)-) ; CI-MS : m/z 445 (M+ + 1).

Beispiel 5 Synthese von (2'S)-2'-(4, 5a-Epoxy-3-hydroxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-6a- ylamino) -propionsäure Bis (tetrafluoroborat) (Verbindung 7-2 HBF4). , CH3 OC3 N O X'*'C, OH HO 0 N-C-H Verbindung 7 H CH3 Eine Lösung von Verbindung 5 (0,30 g, 0,70 mmol) in CH2C12 (3 ml) wurde mit 54% Tetrafluoroborsäure (HBF4) in Et20 (0,33 ml, 2,39 mmol) versetzt und das Gemisch 1 h lang bei Raumtemperatur ultrabeschallt. Der dabei entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 0.21 g (79%) weißes 7-2 HBF4 : Fp > 290° C (Zers.) ; IR (KBr) : 3423 (OH), 1741 (C=O), 1064 (B-F) crri' ;'H-NMR (D20) : b 6,90 (d, J = 8,0, 1 arom. H); 6,81 (d, J = 8,0, 1 arom. H) ; 5,02 (d, J = 2,8, H-C (5)) ; 4,24 (q, J = 7,0, C (6) -NH-CH (CH3) -) ; 3,35 (s, CH30-C (14)) ; 2,94 (s, CH3N) ; 1,63 (d, J = 7,0, C (6)-NH-CH (CH3)-).

Beispiel Synthese von (2'S)-2'- (4, 5a-Epoxy-3-hydroxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-6ß- ylamino)-propionsäure Bis (tetrafluoroborat) (Verbindung 8-2 HBF4). CHg ROCK- OCH3 /- ! 4 OCHs O \\ c, OH HO ° NCH HO Verbindung 8 H CH3 Eine Lösung von Verbindung 6 (0,25 g, 0,56 mmol) in CH2C12 (4 ml) wurde mit 54% Tetrafluoroborsäure (HBF4) in Et20 (0,39 ml, 2,85 mmol) versetzt und das Gemisch 1 h lang bei Raumtemperatur ultrabeschallt. Der dabei entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 0.28 g (89%) weißes 8-2 HBF4 : Fp > 290° C (Zers. ) ; IR (KBr) : 3423 (OH), 1720 (C=O), 1083 (B-F) cm-' ;'H-NMR (D20) : # 6,87 (s, 2 arom. H) ; 4,86 (d, J = 7,6, H-C (5)) ; 4,31 (q, J = 7,0, C (6) -NH-CH (CH3) -) ; 3,33 (s, CH30-C (14)) ; 2,92 (s, CH3N) ; 1,58 (d, J = 7,0, C (6)-NH-CH (CH3)-).

Beispiel 7 Synthese von (2'S)-2'- (4, 5a-Epoxy-3-hydroxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-6a- ylamino) -3'-phenylpropionsäure-tert. -butylester (Verbindung 9) und (2'S)-2'- (4, 5a-Epoxy-3- hydroxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-6ß-ylamino)-3'-phen ylpropionsäure-tert.- butylester (Verbindung 10). CH3/CH3 OCH, oc O Oc3 Oc ,,,,.. HO 0'"'N--C-H HO N-H H CHo,.. W CHo Verbindung 9 ! Verbindung 10 H | H2 16 6 Ein Gemisch von 14-O-Methyloxymorphon Hydrobromid (H. Schmidhammer et al. Helv.

Chim. Acta 1990, Vol. 71, S. 1779-1783) (2, 70 g, 6,81 mmol), L-Phenylalanin-tert.-butylester Hydrochlorid (2,74 g, 10,63 mmol), absolutem EtOH (150 ml), N-Ethyldiisopropylamin (3,04 ml, 17,49 mmol) und Molekularsieb (3,0 g) wurde 2,5 h lang unter N2 bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von NaCNBH3 (0,47 g, 7,48 mmol) in EtOH (20 ml) während 20 min. zugetropft und die Lösung weiter unter N2 bei Raumtemperatur gerührt.

Nach 3 Tagen wurde H20 (10 ml) zugefügt und das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wurde mit H2O (300 ml) versetzt und mit CH2C12 (1 x 100 ml, 4 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden durch Celite filtriert, mit gesättigter NaCl-Lösung (1 x 200 ml) gewaschen, getrocknet (Na2S04) und eingedampft. Dabei erhielt man 3,96 g eines gelben Öls, aus dem die 2 Produkte mittels MPLC (p = 5 bar, Kieselgel 60, CH2ClJMeOH 10 : 1) jeweils rein erhalten wurden. Es wurden auch 0,68 g der Ausgangsverbindung (14-O- Methyloxymorphon) als braunes Schaumharz zurückgewonnen.

Verbindung 9 : Ausbeute : 0,34 g (10%) oranges Schaumharz : IR (KBr) : 3336 (OH), 1725 (C=O) cm-' ; IH-NMR (CDC13) : 8 7,31-7, 17 (m, 5 arom. H) ; 6,71 (d, J = 8,0, 1 arom. H) ; 6,47 (d, J = 8,0, 1 arom. H) ; 4,71 (d, J = 3,2, H-C (5)) ; 3,77-3, 69 (m, C (6)-NH-CH (CH2Ph)-) ; 3,12 (s, CH30-C (14)) ; 2,94-2, 90 (m, C (6)-NH-CH (CH2Ph)-) ; 2,35 (s, CH3N) ; 1,32 (s, - COOC (CH3) 3) ; CI-MS : m/z 521 (M+ + 1).

Verbindung 10 : Ausbeute : 0,81 g (23%) oranges Schaumharz : IR (KBr) : 3409 (OH), 1724 (C=O) cm 1; 1H-NMR (CDCl3) : 8 7,29-7, 17 (m, 5 arom. H) ; 6,70 (d, J = 8,0, 1 arom. H) ; 6,54 (d, J = 8,0, 1 arom. H) ; 4,39 (d, J = 7,4, H-C (5)) ; 3,51-3, 43 (m, C (6)-NH-CH (CH2Ph)-) ; 3,20 (s, CH30-C (14)) ; 2,98-2, 78 (m, C (6) -NH-CH (CH2Ph) -) ; 2,44 (s, CH3N) ; 1,28 (s,- COOC (CH3) 3) ; CI-MS : m/z 521 (M+ + 1).

Beispiel 8 Synthese von (2'S)-2'-(4, 5a-Epoxy-3-hydroxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-6a- ylamino) -3'-phenylpropionsäure Bis (tetrafluoroborat) (Verbindung 11-2 HBF4). CH3 U OCH3 [tOCH3 l\ c, OH HO N-C-H H CHo Verbindung 11 H CH2 6 Eine Lösung von Verbindung 9 (0,16 g, 0,31 mmol) in CH2C12 (3 ml) wurde mit 54% Tetrafluoroborsäure (HBF4) in Et20 (0,25 ml, 1,81 mmol) versetzt und das Gemisch 30 min. lang bei Raumtemperatur ultrabeschallt. Anschließend wurde das Gemisch eingedampft, der Rückstand (0,21 g oranges Öl) in H2O gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute 0.18 g (90%) weißes Lyophilisat :'H-NMR (D20) : 5 7,46-7, 35 (m, 5 arom. H) ; 6,86 (d, J = 8,2, 1 arom. H) ; 6,77 (d, J = 8,2, 1 arom. H); 4, 90 (d, J = 3,4, H-C (5)) ; 4,46 (t, J = 6,8, C (6) -NH-CH (CH2Ph) -) ; 3,35 (d, J = 6,8, C (6)-NH-CH (CH2Ph)-) ; 3,25 (s, CH30-C (14)) ; 2,90 (s, CH3N).

Beispiel 9 Synthese von (2'S)-2'- (4, 5a-Epoxy-3-hydroxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-6ß- ylamino)-3'-phenylpropionsäure Bis (tetrafluoroborat) (Verbindung 12-2 HBF4). , CH3 N OCH3 0 C HO 0'N-C-H H chu Verbindung 12 H CH2 16 Eine Lösung von Verbindung 10 (0,41 g, 0,79 mmol) in CH2CI2 (5 ml) wurde mit 54% Tetrafluoroborsäure (HBF4) in Et20 (0,60 ml, 4,35 mmol) versetzt und das Gemisch 30 min. lang bei Raumtemperatur ultrabeschallt. Anschließend wurde das Gemisch eingedampft, der Rückstand (0,54 g oranges Öl) in H20 gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute 0.46 g (90%) weißes Lyophilisat :'H-NMR (D20) : 8 7,28 (s, 5 arom. H) ; 6,88 (d, J = 8,4, 1 arom. H) ; 6,81 (d, J = 8,4, 1 arom. H) ; 4,83 (d, J = 7, 6, H-C (5)) ; 4,54 (t, J = 7,0, C (6) -NH-CH (CH2Ph) -) ; 3,25 (s, CH30-C (14)) ; 2,86 (s, CH3N).

Beispiel 10 Synthese von 6a-Amino-4, 5a-epoxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-3-ol (Verbindung 13). CH3 No fQCH3 HO NH Verbindung 13 Ein Gemisch von 14-0-Methyloxymorphon Hydrobromid (H. Schmidhammer et al. Helv.

Chim. Acta 1990, Vol. 71, S. 1779-1783) (6,22 g, 15,70 mmol), Ammoniumacetat (12,00 g, 156 mmol), NaCNBH3 (0,81 g, 7,64 mmol) und absolutem MeOH (100 ml) wurde 23 h lang unter N2 bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Lösung mit konzentrierter HCI angesäuert (beiger Niederschlag) und das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wurde in H20 (550 ml) gelöst, zur Entfernung der wasserunlöslichen Komponenten mit CH2C12 (1 x 200 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit konz. Ammoniak alkalisiert, mit NaCI gesättigt und mit CH2Cl2/i-PrOH 4 : 1 (2 x 250 ml, 3 x 125 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCI-Lösung (1 x 200 ml) gewaschen, getrocknet (Na2S04) und eingedampft. Der Eindampfrückstand (beige Kristalle) wurde aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute : 1,95 g (39%) weißes Pulver : Fp > 300° C (Zers.) ; IR (KBr) : 3421 (OH) cm~l ; tH-NMR (Me2SO-d6) : 5 6,55 (d, J = 8,0, 1 arom. H) ; 6,29 (d, J = 8,0, 1 arom. H) ; 4,33 (dd, 3J = 4,0, 4J = 0, 8, H-C (5)) ; 3,38 (s, br, OH-C (3), NH2-C (6)) ; 3,13 (s, CH30-C (14)) ; 2,24 (s, CH3N) ; CI-MS : m/z 317 (M+ + 1).

Beispiel 11 Synthese von 6ß-Dibenzylamino-4, 5a-epoxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-3-ol (Verbindung 14).

Verbindung 14 Eine Lösung von 14-0-Methyloxymorphon Hydrobromid (H. Schmidhammer et al. Helv.

Chim. Acta 1990, Vol. 71, S. 1779-1783) (2,00 g, 5,05 mmol) in MeOH/H2O 9 : 1 (80 ml) wurde mit Silberbenzoat (1,17 g, 5,11 mmol) versetzt und 90 min. lang bei 40° C gerührt. Der dabei entstandene Niederschlag von Silberbromid wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit EtOH/Toluol 2 : 3 (50 ml) versetzt und das Lösungsmittel abgezogen. Dabei wurden 2,35 g 14-O-Methyloxymorphon Benzoat als gelbes Schaumharz erhalten. Dieses wurde mit Toluol (250 ml), Benzoesäure (0,93 g, 7,62 mmol), Dibenzylamin (1,49 g, 7,54 mmol) und einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure Monohydrat versetzt und das Gemisch unter Verwendung eines Wasserabscheiders 20 h lang rückflußerhitzt. Anschließend wurde die Lösung auf ein Volumen von 50 ml eingeengt, absolutes EtOH (220 ml), NaCNBH3 (0,30 g, 4,77 mmol) und Molekularsieb zugesetzt und die Lösung 6 h lang unter N2 bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit MeOH (100 ml) verdünnt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit H20 (550 ml) versetzt, mit konz. Ammoniak alkalisiert, und mit CH2C12 (1 x 200 ml, 3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H20 (5 x 300 ml) und gesättigter NaCI-Lösung (1 x 200 ml) gewaschen, getrocknet (Na2S04) und eingedampft. Der Eindampfrückstand (2,42 g braunes Öl) wurde aus Methanol kristallisiert. Ausbeute : 1,43 g (57%) beige Kristalle : Fp 124-128° C ; IR (KBr) : 3178 (OH) cm-' ; lH-NMR (CDCI3) : 8 7,45- 7,20 (m, 10 arom. H) ; 6, 56 (d, J = 8, 1, 1 arom. H) ; 6,44 (d, J = 8,1, 1 arom. H) ; 4,72 (d, J = 6,8, H-C (5)) ; 3,87 (d, J = 14,0, 2 H, (PhCH2) 2N-C (6)) ; 3,61 (d, J = 14,0, 2 H, (PhCH2) 2N- C (6)) ; 3,20 (s, CH30-C (14)) ; 2,34 (s, CH3N) ; CI-MS : m/z 497 (M+ + 1).

Beispiel 12 Synthese von 6ß-Amino-4, 5a-epoxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-3-ol (Verbindung 15).

Verbindung 15 Ein Gemisch von Verbindung 14 (1,02 g, 2,05 mmol), 10% Pd/C-Katalysator (0,52 g), Cyclohexen (30 ml) und absolutem MeOH (30 ml) wurde 16 h lang unter N2 rückflußerhitzt.

Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand (0,66 g weißes Schaumharz) wurde aus i-PrOH/Et20 1 : 1 (2 ml) kristallisiert. Ausbeute : 0,33 g (42%) beige Kristalle : Fp > 235-239° C ; IR (KBr) : 3348 (OH) cm-' ; IH-NMR (CDCI3) : 6,62 (d, J = 8,0, 1 arom. H) ; 6,54 (d, J = 8,0, 1 arom. H) ; 4,26 (d, J = 7,0, H-C (5)) ; 3,22 (s, CH30- C (14)) ; 2,36 (s, CH3N) ; CI-MS : m/z 317 (M+ + 1).

Beispiel 13 Synthese von 4, 5a-Epoxy-6ß- [N, N'-bis- (tert.-butoxycarbonyl) guanidinyl]-14ß-methoxy-17- methylmorphinan-3-ol (Verbindung 16). N1-1 CH3 N OCH3 --0 zon N HO 0'"N- R 1 N- Verbindung 16 H 0 Eine Lösung von Verbindung 15 (0,94 g, 2,97 mmol), N, N'-Bis- (tert.-butoxycarbonyl)-S- methylisothioharnstoff (0,92 g, 3,17 mmol) und N-Ethyldiisopropylamin (0,58 ml, 3,33 mmol) in absolutem N, N-Dimethylformamid (40 ml) wurde mit Silbernitrat (0,54 g, 3,18 mmol) versetzt und das Gemisch 4 h lang gerührt. Anschließend wurde das Silbermercaptan durch Celite abfiltriert und mit CH2C12 (4 x 50 ml) nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit H20 (10 x 150 ml) und gesättigter NaCI-Lösung (2 x 150 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Dabei wurden 1,46 g eines gelben Schaumharzes erhalten, das durch MPLC (p = 5 bar, Kieselgel 60, CH2Cl2/MeOH/konz. Ammoniak 95 : 4,5 : 0,5) gereinigt wurde. Ausbeute : 0,77 g (46%) grünliches Schaumharz :'H-NMR (CDC13) : 8 11,49 (s, br, NH-COO (CH3) 3) ; 8,59 (d, J = 8,0, C (6)-NH-) ; 6,71 (d, J = 8,4, 1 arom. H) ; 6,56 (d, J = 8,4, 1 arom. H) ; 4,41 (d, J = 7,2, H-C (5)) ; 3,22 (s, CH30-C (14)) ; 2,38 (s, CH3N) ; 1,51 (s, C(CH3)3), 1, 47 (s, C (CL13) 2).

Beispiel 14 Synthese von 4, 5a-Epoxy-6ß-guanidinyl-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-3-ol Dihydrochlorid (Verbindung 17-2 HCl). CH N JOCH3 NH HO 0'"N- HA NH H 2 Verbindung 17 Eine Lösung von Verbindung 16 (50 mg, 0,089 mmol) in Et20 (3 ml) wurde bis zur deutlich sauren Reaktion mit etherischer HCI sowie mit 4 Tropfen H20 versetzt. Das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur ultrabeschallt und anschließend eingedampft. Der Rückstand (40 mg weißes Schaumharz) wurde in Hz0 gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute 30 mg (79%) 17-2 HCI als weißes Lyophilisat :'H-NMR (CDC13) : 8 9,59 (s, OH-C (3)) ; 9,29 (s, br, NH+) ; 8,53 (d, J = 8, 0, C (6)-NH-) ; 7,29 (s, br, C (6)-NH-C (NH2)2+), 6,78 (d, J = 8,1, 1 arom. H); 6,69 (d, J = 8,1, 1 arom. H) ; 4,49 (d, J = 7,2, H-C (5)) ; 3,26 (s, CH30-C (14)) ; 2,84 (s, CH3N).

Beispiel 15 Synthese von 4, 5a-Epoxy-6a-[N, N'-bis (tert.-butoxycarbonyl) guanidinyl]-14ß-methoxy-17- methylmorphinan-3-ol (Verbindung 18). /CH3 OC3 N O --o "..--N HO l.- N \ Verbindung 18 H 0 Eine Lösung von Verbindung 13 (1,00 g, 3,16 mmol), N, N'-Bis- (tert.-butoxycarbonyl)-S- methylisothioharnstoff (1, 00 g, 3,44 mmol) und N-Ethyldiisopropylamin (0,60 ml, 3,44 mmol) in absolutem N, N-Dimethylformamid (60 ml) wurde mit Silbernitrat (0,55 g, 3,24 mmol) versetzt und das Gemisch 1,5 h lang gerührt. Anschließend wurde das Silbermercaptan durch Celite abfiltriert und mit CH2C12 (4 x 50 ml) nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit H20 (6 x 200 ml) und gesättigter NaCI-Lösung (1 x 200 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Dabei wurden 1,85 g eines gelben Öls erhalten, das durch MPLC (p = 5 bar, Kieselgel 60, CH2C12/MeOH 10 : 1) gereinigt wurde. Ausbeute : 0,67 g (38%) weißes Schaumharz : tH-NMR (CDC13) : 8 11,53 (s, br, NH-COO (CH3) 3) ; 8,81 (d, J = 8,0, C (6) -NH-) ; 6,73 (d, J = 8,2, 1 arom. H) ; 6,56 (d, J = 8,2, 1 arom. H) ; 4,66 (dd, 3J = 2,6, 4J= 1,6, H-C (5)) ; 3,25 (s, CH30-C (14)) ; 2,35 (s, CH3N) ; 1,50 (s, 2 x C (cl)).

Beispiel 16 Synthese von 4, 5a-Epoxy-6a-guanidinyl-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-3-ol Dihydrochlorid (Verbindung 19-2 HCl). CH3 OC3 N 0 nu HO H NH2 H Verbindung 19 Eine Lösung von Verbindung 18 (50 mg, 0,089 mmol) in Et20 (3 ml) wurde bis zur deutlich sauren Reaktion mit etherischer HCl sowie mit 4 Tropfen H20 versetzt. Das Gemisch 1, 5 h lang bei Raumtemperatur ultrabeschallt und anschließend eingedampft. Der Rückstand (40 mg weißes Schaumharz) wurde in H20 gelöst und gefriergetrocknet. Ausbeute 35 mg (92%) <BR> <BR> <BR> 19-2 HCI als weißes Lyophilisat : 'H-NMR (CDC13) : 8 9,29 (s, br, NH+) ; 9,20 (s, OH-C (3)) ; 7,57 (d, J = 8,8, C (6) -NH-) ; 7,46 (s, br, C (6)-NH-C (NH2) +), 6,76 (d, J = 8, 1, 1 arom. H) ; 6,62 (d, J = 8,1, 1 arom. H) ; 4,70 (d, J = 4,0, H-C (5)) ; 3, 36 (s, CH30-C (14)) ; 2,88 (s, CH3N).

Beispiel 17 Synthese von 1, 3-Bis-(tert.-butoxycarbonyl)-2-{4,5α-Epoxy-6ß-[N,N'-bis-(t ert.- butoxycarbonyl) guanidinyl]-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-3-yl}-isoharnsto ff (Verbindung 20). CH3 N oc3 Oc ksi PO 0 ° OXNa ° 1 N Verbindung 20 O ---0 H-N" to O Eine Lösung von Verbindung 15 (0,12 g, 0,38 mmol), N, N'-Bis- (tert.-butoxycarbonyl)-S- methylisothioharnstoff (0,24 g, 0,83 mmol) und Triethylamin (0,12 ml, 0,86 mmol) in absolutem N, N-Dimethylformamid (4 ml) wurde mit Silbernitrat (0,14 g, 0,82 mmol) versetzt und das Gemisch 17 h lang gerührt. Anschließend wurde das Silbermercaptan durch Celite abfiltriert und mit CH2CI2 (4 x 50 ml) nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit H20 (5 x 200 ml) und gesättigter NaCI-Lösung (1 x 200 ml) gewaschen, getrocknet (Na2S04) und eingedampft. Dabei wurden 0,10 g eines gelblichen Schaumharzes erhalten, das durch MPLC (p = 5 bar, Kieselgel 60, CH2C12/MeOH/konz. Ammoniak 100 : 5 : 0,5) gereinigt wurde.

Ausbeute : 45 mg (15%) weißes Schaumharz : tH-NMR (CDCI3) : 8 11,54 (s, NH- COO (CH3) 3) ; 10,44 (s, br, NH-COO (CH3) 3) ; 8,59 (d, J = 8,8, C (6) -NH-) ; 6,91 (d, J = 8,0, 1 arom. H) ; 6,64 (d, J = 8,0, 1 arom. H) ; 4,51 (d, J = 4,4, H-C (5)) ; 3,28 (s, CH30-C (14)) ; 2,37 (s, CH3N) ; 1,51 (s, 2 x C (CH3) 3), 1,47 (s, 2 x C (CH3) 3). FAB-MS : m/z 801 (TvT + 1).

Beispiel 18 Synthese von 1, 3-Bis-(tert.-butoxycarbonyl)-2- {4, 5a-Epoxy-6a-[N, N'-bis-(tert.- butoxycarbonyl) guanidinyl]-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-3-yl}-isoharnsto ff (Verbindung 21). CH3 OCH3 O ho 0", X N « o 1 /N 21 H I \ Verbind ng p p N H 0 Eine Lösung von Verbindung 13 (0,50 g, 1,58 mmol), N, N'-Bis- (tert.-butoxycarbonyl)-S- methylisothioharnstoff (1, 00 g, 3.54 mmol) und Triethylamin (0,5 ml, 4,94 mmol) in absolutem N, N-Dimethylformamid (15 ml) wurde mit Silbernitrat (0,58 g, 3.12 mmol) versetzt und das Gemisch 20 h lang gerührt. Anschließend wurde das Silbermercaptan durch Celite abfiltriert und mit CH2CI2 (5 x 50 ml) nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit H20 (5 x 200 ml) und gesättigter NaCI-Lösung (1 x 200 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Dabei wurden 1,14 g eines gelblichen Schaumharzes erhalten, das durch MPLC (p = 5 bar, Kieselgel 60, CH2CIJMeOH/konz. Ammoniak 100 : 5 : 0,5) gereinigt wurde.

Ausbeute : 0,75 g (62%) weißes Schaumharz : 1H-NMR (CDCI3) : 8 11,56 (s, NH-COO (CH3) 3) ; 10,69 (s, br, NH-COO (CH3) 3) ; 8,68 (d, J = 8,8, C (6)-NH-); 6,87 (d, J = 8,0, 1 arom. H); 6,66 (d, J = 8,0, 1 arom. H) ; 4,63 (d, J = 3,6, H-C (5)) ; 3,27 (s, CH30-C (14)) ; 2,36 (s, CH3N) ; 1,51 (s, 4 x C (CH3) 3). ESI-MS : m/z 801 (MF + 1).

Beispiel 19 Synthese von (4, 5a-Epoxy-3-hydroxy-14ß-methoxy-17-methylmorphinan-6a-ylamin o)- essigsäureethylester Diydrochlorid (Verbindung 22-2 HCI) und (4, 5a-Epoxy-3-hydroxy-14ß- methoxy-17-methylmorphinan-6ß-ylamino)-essigsäureethyleste r Dihydrochlorid (Verbindung 23-2 HCI). CH3 CH3 Nz Nz OCH3 OCH3 0 0 OCH2CH3 \\ CIOCH2CH3 ' ,,, ' _ H H H H Verbindung 22 Verbindung 23 Ein Gemisch von 14-O-Methyloxymorphon Hydrobromid (H. Schmidhammer et al. Heiv.

Chim. Acta 1990, Vol. 71, S. 1779-1783) (2,00 g, 5,05 mmol), Glycinethylester Hydrochlorid (1,06 g, 7,59 mmol), absolutem EtOH (100 ml), Triethylamin (1,8 ml, 12,91 mmol) und Molekularsieb (2,5 g) wurde 3, 5 h lang unter N2 bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde NaCNBH3 (0,49 g, 7,80 mmol) in mehreren Portionen zugegeben und die Lösung weiter unter N2 bei Raumtemperatur gerührt. Nach 4 Tagen wurde H20 (5 ml) zugefügt und das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wurde mit H20 (200 ml) versetzt und mit CH2C12 (2 x 100 ml, 2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCI-Lösung (2 x 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2S04) und eingedampft, woraus 0,76 g eines braunen Öls resultierten. Die 2 Produkte wurden durch MPLC (p = 4 bar, Kieselgel 60, CH2Cl2/MeOH 10 : 2) getrennt und gereinigt. Anschließend wurden sie in wenig MeOH gelöst und mittels etherischer HCI in die Dihydrochloride übergeführt. Da keine Kristallisation von 22#2 HCl erfolgte, wurde das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in H20 gelöst und gefriergetrocknet. Die Mutterlauge von 23-2 HCI wurde ebenfalls eingedampft, der Rückstand in H20 gelöst und gefriergetrocknet.

Verbindung 22-2 HCI : Ausbeute : 0,20 g (8%) gelbliches Lyophilisat : IR (KBr) : 3423 (OH), 1743 (C=O) cni 1; 1H-NMR (DMSO-d6) : # 9,81, 9,50, 9,34 (3 s, 4 H, OH, NH+, NH2+), 6,81 (d, J = 8, 1,1 arom. H) ; 6,64 (d, J = 8,1, 1 arom. H) ; 4, 50 (d, J = 3,6, H-C (5)) ; 4,23 (q, J = 6,9, -COOCH COOCH2CH3) ; 3,31 (s, CH30-C (14)) ; 2,88 (d, J = 4,4, CH3N) ; 1,26 (t, J = 6,9, -COOCH2CH3).

Verbindung 23-2 HCI : Ausbeute : 0,20 g (8%) weiße Kristalle (0,11 g) und gelbliches Lyophilisat (0,09 g) : Fp > 200°C (Zers. ) ; IR (KBr) : 3413 (OH), 1745 (C=O) cm~'; IH-NMR (DMSO-d6) : 8 10,02, 9,61, 9,51 (3 s, 4 H, OH, NH, NH2+). 6,82 (d, J = 8,0, 1 arom. H) ; 6,70 (d, J = 8,0, 1 arom. H) ; 4,95 (d, J = 7,4, H-C (5)) ; 4,22 (q, J = 7, 0,-COOCH2CH3) ; 3,26 (s, CH30-C (14)) ; 2,85 (s, CH3N) ; 1,25 (t, J = 7, 0,-COOCH2CH3).

Beispiel. 20 Synthese von (4, 5a-Epoxy-3-hydroxy-14ß-ethoxy-17-methylmorphinan-6a-ylamino )- essigsäure-tert. -butylester (Verbindung 24) und (4, 5a-Epoxy-3-hydroxy-14ß-ethoxy-17- methylmorphinan-6ß-ylamino) -essigsäure-tert. -butylester (Verbindung 25). NoCH3 NoCH3 N N AOCH2CH3 OCH2CH3 0 O \C \C HO N-C-H HO O NCH 1 Z 1- Verbindung 24 Verbindung 25 Ein Gemisch von 14-O-Ethyloxymorphon (H. Schmidhammer, R. Krassnig Sci. Pharm. 1990, Vol. 58, S. 255-257) (1,02 g, 3,09 mmol), Glycin-tert. -butylester Hydrochlorid (0,7 g, 4,63 mmol), absolutem EtOH (100 ml), N-Ethyldiisopropylamin (0,9 ml, 5,0 mmol) und Molekularsieb (2 g) wurde 3 h lang unter N2 bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von NaCNBH3 (0,25 g, 3,98 mmol) in Ethanol (20 ml) zugetropft und die Lösung weiter unter N2 bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Tagen wurde H20 (5 ml) zugefügt, durch Celite filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit H20 (150 ml) versetzt und mit Et20 (2 x 100 ml, 1 x 80 ml, 2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCI-Lösung (3 x 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Die wäßrige Phase wurde mit CH2C12/i-PrOH 4 : 1 (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden auf die gleiche Weise behandelt wie die oben beschriebene Etherphase. Aus der l. Extraktion (Et20) wurden 1,05 g eines gelben Schaumharzes erhalten, aus der 2. Extraktion (CH2C12/i-PrOH) 0,17 g eines weißen Schaumharzes. Die 2 Produkte wurden durch MPLC (p = 5 bar, Kieselgel 60, CH2C12/MeOH 10 : 1) getrennt und gereinigt.

Verbindung 24 : Ausbeute : 0,09 g (7%) weißes Schaumharz. IR (KBr) : 3425 (OH), 1735 (C=O) cm~1 ; IH-NMR (CDCl3) : # 6,66 (d, J = 8, 0, 1 arom. H) ; 6,47 (d, J = 8,0, 1 arom. H) ; 4,68 (d, J = 2,6, H-C (5)) ; 3,43 (s, C (6)-NH-CH2-) ; 2,32 (s, CH3N) ; 1,45 (s, -COOC (CH3) 3) ; 1,15 (t, J= 7,0, C (14)-OCH2CH3) ; CI-MS : m/z 445 (M + 1).

Verbindung 25 : Ausbeute : 0,19 g (14%) weißes Schaumharz. IR (KBr) : 3440 (OH), 1734 (C=O) cm- ; tH-NMR (CDCl3) : b 6,67 (d, J = 8,0, 1 arom. H) ; 6,53 (d, J = 8,0, 1 arom. H) ; 4,48 (d, J = 7,0, H-C (5)) ; 3,50 (d, J = 17,2, 1 H, C (6)-NH-CH2-) ; 3,23 (d, J = 17, 2, 1 H, C (6)- NH-CH2-) ; 2,33 (s, CH3N); 1,44 (s, -COOC (CH3)3); 1,19 (t, J = 7,0, C (14)-OCH2CH3) ; CI- MS : m/z 445 (M+ + 1).

Beispiel 21 Synthese von (4, 5α-Epoxy-3-hydroxy-14ß-ethoxy-17-methylmorphinan-6α-ylami no)- essigsäure Bis (tetrafluoroborat) (Verbindung 26-2 HBF4) CHo N CH3 0 \\C, OH HO ° NCH 1 Verbindung 26 Eine Lösung von Verbindung 24 (0,05 g, 0,11 mmol) in CH2C12 (3 ml) wurde mit 54% Tetrafluoroborsäure (HBF4) in Et20 (0,08 ml) versetzt und das Gemisch 15 min. lang bei Raumtemperatur ultrabeschallt. Der dabei entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 0.03 g (53%) weißes 3#2 HBF4 : Fp > 286°C (Zers.) ; 1R (KBr) : 3466 (OH), 1735 (C=O), 1067 (B-F) cm-' ;'H-NMR (D2O) : 8 6,90 (d, J = 8,0, 1 arom. H) ; 6,81 (d, J = 8,0, 1 arom. H) ; 5,07 (d, J = 3,6, H-C (5)) ; 4,02 (s, C (6)-NH-CH2-) ; 2,96 (s, CH3N) ; 1,24 (t, J = 7,0, C (14)-OCH2CH3) ; ESI-MS : m/z 389 (M+ + 1).

Beispiel 22 Synthese von (4, 5a-Epoxy-3-hydroxy-14ß-ethoxy-17-methylmorphinan-6ß-ylamin o)- essigsäure Bis (tetrafluoroborat) (Verbindung 27-2 HBF4) /CH3 N AOCH2 03 HO ° NCH '\\C, OH O H H Verbindung 27 Eine Lösung von Verbindung 25 (0,10 g, 0,22 mmol) in CH2C12 (6 ml) wurde mit 54% Tetrafluoroborsäure (HBF4) in Et20 (0,16 ml) versetzt und das Gemisch 15 min. lang bei Raumtemperatur ultrabeschallt. Der dabei entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 0. 09 g (73%) weißes 3-2 HBF4 : Fp > 280°C (Zers.) ; IR (KBr) : 3426 (OH), 1758 (C=O), 1064 (B-F) cm-1; 1H-NMR (D2O) : 8 6,90 (d, J = 8,0, 1 arom. H) ; 6,85 (d, J= 8,0, 1 arom. H) ; 4,92 (d, J= 7,6, H-C (5)) ; 4,03 (s, C (6)-NH-CH2-) ; 2, 94 (s, CH3N) ; 1,29 (t, J = 6,8, C (14) -OCH2CH3) ; ESI-MS : m/z 389 (M+ + 1).

Beispiel 23 Synthese von (2S)-2'- (17-Cyclopropylmethyl-4, 5a-epoxy-3, 14ß-dihydroxymorphinan-6ß- ylamino) -3-phenylpropionsäure-tert. -butylester (Verbindung 28). OH 1 OH /) \ R) - HO 0'"N-C-H HO N-C-H Verbindung 28 ö Ein Gemisch von Naltrexon Hydrochlorid (Brit. Patent GB 1119270,1968) (5,46 g, 13,23 mmol), L-Phenylalanin-tert. -butylester Hydrochlorid (5,46 g, 21,18 mmol), absolutem EtOH (250 ml), N-Ethyldiisopropylamin (6 ml, 43,4 mmol) und Molekularsieb (5 g) wurde 6 h lang unter N2 bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde NaCNBH3 (0, 91 g, 14,48 mmol) zugegeben und die Lösung weiter unter N2 bei Raumtemperatur gerührt. Nach 6 Tagen wurde H20 (20 ml) zugefügt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit H2O (300 ml) versetzt, mit konz. Ammoniak alkalisiert und mit CH2CI2 (1 x 100 ml, 4 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H20 (2 x 200 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Vom Eindampfrückstand (8,44 g) wurden 2 g mittels Zirkularchromatographie (Kieselgel 60, CH2CIJMeOH/konz. Ammoniak von 250 : 1 : 0,1 bis 150 : 2,5 : 0,2) gereinigt. Ausbeute 0,33 g (19% bezogen auf das gesamte Rohprodukt) reines 28 als weißes Schaumharz.'H-NMR (DMSO-d6) : 8 8,98 (s, OH-C (3)), 7,22 (m, 5 arom. H), 6,56 (d, J = 8,0, 1 arom. H) ; 6,46 (d, J = 8,0, 1 arom. H) ; 4,78 (s, OH-C (14)), 4,14 (d, J = 6,0, H- C (5)) ; 1,20 (s, -COOC (CH3) 3) ; 0,84 (m, CH (cyclopropyl)) ; 0,47 (m, CH2 (cyclopropyl)) ; 0,09 (m, CH2 (cyclopropyl)) ; CI-MS : m/z 547 (Mf + 1).

Beispiel 24 Synthese von (2'S)-2'- (17-Cyclopropylmethyl-4, 5a-epoxy-3, 14ß-dihydroxymorphinan-6ß- ylamino) -3-phenylpropionsäure Bis (tetrafluoroborat) (Verbindung 29-2 HBF4). OH OU AH. HO 0'''N-C-H H CH2 Verbindung 29 6 Eine Lösung von Verbindung 28 (0,18 g, 0,33 mmol) in CH2C12 (5 ml) wurde mit 54% Tetrafluoroborsäure (HBF4) in Et20 (0,22 ml) versetzt und das Gemisch 1 h lang bei 0°C gerührt. Der dabei entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Zirkularchromatographie (Kieselgel 60, CH2Cl2/MeOH von 7 : 3 bis 3 : 7, dann MeOH alleine) gereinigt. Ausbeute 0,06 g (27%) reines 29-2 HBF4 als gelbes Schaumharz. 1H-NMR (DMSO-d6) : 8 7,17 (m, 5 arom. H), 6,45 (d, J = 8,2, 1 arom. H) ; 6, 35 (d, J = 8,2, 1 arom. H) ; 4,73 (s, OH-C (14)), 4,08 (d, J = 7,4, H-C (5)) ; 0,80 (m, CH (cyclopropyl)) ; 0,44 (m, CH2 (cyclopropyl)) ; 0,09 (m, CH2 (cyclopropyl)) ; HR-FAB-MS : m/z berechnet für C29H35N205 (M+ + 1) : 491,2536, gefunden : 491,2540.

Beispiel_ 25 Synthese von 3-Benzyloxy-17-cyclopropylmethyl-4, 5a-epoxy-14ß-hydroxy-morphinan-6- spiro-2'-1, 3-dioxolan (Verbindung 30). OH 1 oh 0 0 Verbindung 30 Ein Gemisch, von 17-Cyclopropyl-4, 5a-epoxy-3, 14ß-dihydroxymorphinan-6-spiro-2'- dioxolan (H. Schmidhammer et al. Heterocycles 1998, Vol. 49, S. 489-497) (6,90 g, 17,90 mmol), K2C03 (6,70 g, 48,48 mmol), Benzylbromid (2,34 ml, 19,66 mmol) und absolutem DMF (70 ml), wurde 21 h lang unter N2 bei Raumtemperatur gerührt. Das anorganische Material wurde abfiltriert, mit CH2C12 gespült und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand (gelblich gefärbte Kristalle) wurde aus MeOH umkristallisiert. Ausbeute 7,37 g (87%) reines 30 als farblose Kristalle. Fp 130-131°C ; IR (KBr) : 3352 (OH) cm- ;'H-NMR (CDC13) : 8 7,42-7, 27 (m, 5 arom. H) ; 6,75 (d, J = 8,3, 1 arom. H) ; 6,54 (d, J = 8, 3, 1 arom. H) ; 5,17 (d, J = 11,7, OCH2Ph), 5,10 (d, J = 11,7, OCH2Ph), 4, 58 (s, H-C (5)) ; 4,19-3, 73 (m, C (6)-O-C. H. 2- CH2-O-C (6)) ; CI-MS : m/z 476 (M+ + 1).

Beispiel 26 Synthese von 3-Benzyloxy-17-cyclopropylmethyl-4, 5α-epoxy-14ß-{[(E)-3-phenylprop-2- enyl] oxy} morphinan-6-spiro-2'-1, 3-dioxolan Hydrochlorid (Verbindung 31#HCl). O z 0 o,,,,., 0 zizi Verbindung 31 Ein Gemisch von Verbindung 30 (4,00 g, 8,41 mmol), absolutem DMF (50 ml), NaH (0,60 g, 25,23 mmol, aus 1,00 g 60%-iger NaH-Dispersion durch mehrmaliges Waschen mit Petrolether) wurde 20 min. unter N2 bei 0 °C gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von Cinnamylbromid (2,15 g, 10,93 mmol) in DMF (20 ml) zugetropft und das Gemisch 3 h lang bei Raumtemperatur unter N2 weitergerührt. Nach der Zerstörung von überschüssigem NaH durch vorsichtige Zugabe kleiner Eisstückchen wurde die Mischung auf 400 ml H20 gegossen und mit CH2Cl2 (4 x 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2Ü (5 x 300 ml) und gesättigter NaCI-Lösung (1 x 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2S04) und eingedampft. Der Eindampfrückstand (5,25 g oranges Öl) wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, CH2C12/MeOH/konz. Ammoniak 250 : 2 : 0,5). Ausbeute 1,86 g (37%) reines 31. Für analytische Zwecke wurden 0,2 g in Ether gelöst und 31#HCl durch Zugabe von etherischer HCl als als ockerfarbenes Pulver gefällt. Fp 133-136°C ; IH-NMR (DMSO-d6) : 8 8,33 (br s, NH+) ; 7,53-7, 24 (m, 10 arom. H) ; 6,93 (d, J = 8,4, 1 arom. H) ; 6,72-6, 68 (m, 1 arom. H, 2 olef. H) ; 5,15 (s, OCH2Ph) ; 4,65 (s, H-C (5)) ; 4,31-4, 21 (m, C (6)-O-CH2-CH-O- C (6)) ; 1,09 (m, CH (cyclopropyl)) ; 0,72-0, 44 (m, 2 x CH2 (cyclopropyl)) ; CI-MS : m/z 592 (M+ + 1).

Beispiel 27 Synthese von 17-Cyclopropylmethyl-4, 5a-epoxy-3-hydroxy-14ß- [3- (phenylpropyl) oxy] morphinan-6-spiro-2'-1, 3-dioxolan Hydrochlorid (Verbindung 32'HCI). po zur 0 HO ol 0 Verbindung 32 Ein Gemisch von 31 (0,89 g, 1,51 mmol), MeOH (50 ml), THF (15 ml) und 10% Pd/C (90 mg) wurde bei Raumtemperatur und 30 psi 2 h lang hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Eindampfrückstand (1,0 g gelbliches Öl) wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, CH2Cl2/MeOH/konz. Ammoniak 250 : 5 : 0,5). Ausbeute 0,41 g (53%) reines 32. Für analytische Zwecke wurden 70 mg in Ether gelöst und 32#HCl durch Zugabe von etherischer HCI als als weißes Pulver gefällt. Fp 158- 162°C ;'H-NMR (DMSO-d6) : 8 9,24 (s, OH), 7,79 (br s, NH+); 7,35-7, 19 (m, 5 arom. H) ; 6,68 (d, J = 8,0, 1 arom. H) ; 6,57 (d, J = 8, 0, 1 arom. H) ; 4,51 (s, H-C (5)) ; 4,31-4, 21 (m, C (6)- O-CH2-CH2-O-C (6)) ; CI-MS : m/z 504 (M+ + 1).

Beispiel_28 Synthese von 17-Cyclopropylmethyl-4, 5a-epoxy-3-hydroxy-14ß- [3- (phenylpropyl) oxy] morphinan-6-on Hydrochlorid (Verbindung 33-HCI).

Verbindung 33 Eine Lösung von 32 (4,00 g, 7,94 mmol) in 28 ml MeOH und 12 ml konz. HCI wurde 1,5 h lang rückflusserhitzt, anschließend auf 100 ml Eis/Wasser gegossen und mit konz.

Ammoniak alkalisiert. Das Gemisch wurde mit CH2C12 (4 x 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser (2 x 100 ml) und gesättigter NaCI-Lösung (2 x 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2S04) und eingedampft. Der Eindampfrückstand (3,98 g braunes Öl) wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, CH2Cl2/MeOH/konz.

Ammoniak 250 : 3 : 0,5). Ausbeute 3,05 g (83%) reines 33. Für analytische Zwecke wurden 90 mg in Ether gelöst und HCI durch Zugabe von etherischer HC1 als als farblose Kristalle gefällt. Fp 220-230°C ;'H-NMR (DMSO-d6) : 5 9,52 (s, OH), 8,20 (s, NH+) ; 7,30-7, 18 (m, 5 arom. H) ; 6,71 (d, J = 8,0, 1 arom. H) ; 6,64 (d, J = 8,0, 1 arom. H) ; 4,89 (s, H-C (5)) ; CI-MS : m/z 460 (M+ + 1).<BR> <BR> <P>Bet. spiel. 29 Synthese von {17-Cyclopropylmethyl-4, 5a-epoxy-3-hydroxy-14ß- [ (3-phenylpropyl) oxy] - morphinan-6a-ylamino}-essigsäure-tert.-butylester (Verbindung 34) und {17- Cyclopropylmethyl-4, 5a-epoxy-3-hydroxy-14ß- [ (3-phenylpropyl) oxy] -morphinan-6ß- ylamino)-essigsäure-tert.-butylester (Verbindung 35). N""' \C \C o"I", *, Z + HO N-C-H HO O NCH LJ LJ LJ LJ Verbindung 34 Verbindung 35 Ein Gemisch von Verbindung 33 (0,7 g, 1,41 mmol), Glycin-tert.-butylester Hydrochlorid (0,26 g, 1,55 mmol), absolutem EtOH (20 ml), Triethylamin (0,49 ml, 3,53 mmol) und Molekularsieb (0,7 g) wurde 23 h lang unter N2 bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde NaCNBH3 (0,13 g, 2,07 mmol) zugegeben und die Lösung weiter unter N2 bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 Tagen wurde H20 (5 ml) zugefügt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit H20 (20 ml) versetzt, mit konz. Ammoniak alkalisiert und mit CH2C12 (1 x 50 ml, 3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCI-Lösung (3 x 200 ml) gewaschen, getrocknet (Na2S04) und eingedampft.

Der Eindampfrückstand (0,62 g braunes Öl) wurde säulenchromatographisch getrennt und gereinigt (Kieselgel 60, CH2Cl2/MeOH/konz. Ammoniak 250 : 2 : 0,5).

Verbindung 34 : Ausbeute 70 mg (9%). 1H-NMR (CDC13) : 8 7,28-7, 16 (m, 5 arom. H), 6,67 (d, J = 8, 1, 1 arom. H) ; 6,45 (d, J = 8,1, 1 arom. H) ; 4,70 (d, J = 3,4, H-C (5)) ; 1,44 (s, - COOC (CH3) 3) ; CI-MS : m/z 575 (M'+ l).

Verbindung 35 : Ausbeute 40 mg (5%). 1H-NMR (DMSO-d6) : 5 8,96 (s, OH) ; 7,31-7, 16 (m, 5 arom. H), 6,54 (d, J = 8,3, 1 arom. H) ; 6,45 (d, J = 8,3, 1 arom. H) ; 4,25 (d, J = 6,6, H-C (5)) ; 1,39 (s, -COOC(CH3)3); CI-MS: m/z 575 (M+ + 1).

Beispiel 30 Synthese von (2'S)-2'- (17-Cyclopropylmethyl-4, 5a-epoxy-3-hydroxy-14ß- [ (3- phenylpropyl) oxy]-morphinan-6a-ylamino)-3-phenylpropionsäure-tert.-butyl ester (Verbindung 36) und (2'S)-2'- (17-Cyclopropylmethyl-4, 5a-epoxy-3-hydroxy-14ß- [ (3- phenylpropyl) oxy] -morphinan-6ß-ylamino)-3-phenylpropionsäure-tert.-butylest er (Verbindung 37). o", ouzo ) % - Q- HO "N-C-H HO 0'N-C-H Verbindung 36 H | H2 Verbindung 37 H CHZ Ein Gemisch von Verbindung 33 (0,7 g, 1,41 mmol), L-Phenylalanin-tert.-butylester Hydrochlorid (0,55 g, 2,13 mmol), absolutem EtOH (20 ml), Triethylamin (0,49 ml, 3,53 mmol) und Molekularsieb (0,7 g) wurde 23 h lang unter N2 bei Raumtemperatur gerührt.

Anschließend wurde NaCNBH3 (0,13 g, 2,07 mmol) zugegeben und die Lösung weiter unter N2 bei Raumtemperatur gerührt. Nach 4 Tagen wurde H20 (5 ml) zugefügt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit H20 (20 ml) versetzt, mit konz. Ammoniak alkalisiert und mit CH2C12 (1 x 50 ml, 3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCI-Lösung (3 x 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Eindampfrückstand (braunes Öl) wurde säulenchromatographisch getrennt und gereinigt (Kieselgel 60, CH2C12/MeOH/konz. Ammoniak 250 : 2 : 0,5).

Verbindung 36 : Ausbeute 70 mg (7%).'H-NMR (DMSO-d6) : 8 8,90 (s, OH) ; 7,31-7, 12 (m, 5 arom. H), 6,56 (d, J = 8,2, 1 arom. H) ; 6,40 (d, J = 8,2, 1 arom. H) ; 4,52 (d, J = 3,6, H-C (5)) ; 1,22 (s, -COOC (CH3) 3) ; CI-MS : m/z 665 (M+ + 1).

Verbindung 37 : Ausbeute 0,33 g (35%).'H-NMR (DMSO-d6) : 5 8,98 (s, OH) ; 7,27-7, 13 (m, 5 arom. H), 6,54 (d, J = 8,0, 1 arom. H) ; 6,44 (d, J = 8, 0, 1 arom. H) ; 4,21 (d, J = 7, 0, H-C (5)) ; 1,20 (s, -COOC (CH3)3) ; CI-MS : m/z 665 (M"+ l).

Beispiel_31 Synthese von {17-Cyclopropylmethyl-4, 5a-epoxy-3-hydroxy-14ß-[(3-phenylpropyl) oxy]- morphinan-6ß-ylamino}-essigsäure Dihydrochlorid (Verbindung 38-2 HC1). Zizi 0 C- OH HO ° NCH 0 1Z Verbindung 38 Ein Gemisch von Verbindung 35 (40 mg, 0,07 mmol) und 4 M HCI in Dioxan (2 ml) wurde 6 h lang rückflusserhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 10 mg (24%) weißes 38-2 HCI :'H-NMR (D20) : S 7,38-7, 26 (m, 5 arom. H), 6,89 (d, J = 8,0, 1 arom.

H) ; 6,83 (d, J = 8,0, 1 arom. H) ; 4,91 (d, J = 7,4, H-C (5)) ; 4,00 (s, C (6)-NH-CH2-).

Beispiel 32 Opioid-Rezeptorbindungsstudien Opioid-Rezeptorbindungsstudien wurden an Rattenhirn-Homogenisaten unter Verwendung von [3H] DAMGO (Z-Rezeptor-Agonist) als Radioligand und unter strikter Einhaltung einer früher publizierten Vorschrift durchgeführt (M. Spetea et al. Neurochemical Research 1998, Vol. 23, S. 1213-1218).

Die Verbindung 1-4,7, 8,11, 16,17, 22,23 und 38 zeigen sehr hohe Affinität zu- Opioidrezeptoren, welche hauptsächlich verantwortlich sind für Analgesie (Tabelle 1).

Morphin zeigt im Vergleich dazu deutlich geringere Affinität zu g-Opioidrezeptoren.

Tabelle 1. Opioid-Rezeptorbindungsstudien der Verbindungen 1-4,7, 8,11, 16,17, 22,23, 38 und Morphin Verbindung K ; (nM) (,-Rezeptoren) 1 0, 48 2 1, 30 3 0,90 4 0, 83 7 0,77 8 1,90 11 0,95 16 0,61 17 0,25 22 0,21 23 0,80 38 0,24 Morphin 6,55 Beispiel 33 Analgesietest Es wurde ein Test an Ratten ("rat tail flick test") verwendet. Dieser Test wurde wie früher beschrieben durchgeführt (Zs. Fürst et al. Eur. J. Pharmacol. 1993, Vol. 236, S. 209-215).

Die Verbindung 3,4, 7 und 8 zeigen sehr hohe analgetische Aktivität. So ist Verbindung 4 68mal aktiver als Morphin nach subcutaner Applikation (sc) und 238mal aktiver als Morphin nach intracerebroventrikulärer Applikation (icv) (Tabelle 2). Die hohen sc/icv- Verhältniszahlen der Verbindungen 3,4, 7 und 8 zeigen, dass diese Verbindungen im Vergleich zu Morphin bevorzugt in die Peripherie verteilt werden und auch bevorzugt in der Peripherie ihre analgetische Wirkung entfalten. Das heißt, aus diesen Zahlen geht hervor, dass Verbindung 3 nur sehr begrenzt die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann und seine Wirksamkeit daher in erster Linie in der Peripherie (außerhalb des Zentralnervensystems) zeigt. Das geht einher mit einer sehr verringerten Nebenwirkungsrate, was zentrale Nebenwirkungen wie z. B. Übelkeit, Erbrechen, Sedation, Benommenheit, Verwirrtheit, Atemdepression und Sucht betrifft.

Die Verbindungen 3 und 4 zeigen eine wesentlich längere analgetische Wirkungsdauer als Morphin. Während die Verbindungen 3 (0, 5 ug/Ratte) und 4 (0, 25 ug/Ratte) noch nach 120 Minuten 100% analgetische Aktivität zeigen, ist die Aktivität von Morphin (50 pg/Ratte) nach 120 Minuten auf 20% abgesunken (Tabelle 3). Die Verbindungen 3 und 4 haben nach 180 Minuten noch 90% der analgetischen Aktivität.

Tabelle 2."Rat tail flick test"der Verbindungen 3,4, 7,8 und Morphin Verbindung EDso (llg/kg, sca) ED50 (, ug/kg, icvb) sc/icv 3 86 0,49 176 4 28 0,42 67 7 100 0,75 133 8 500 0,67 746 Morphin 1900 100 19 asc = subcutane Applikation. icv = intracerebroventrikuläre Applikation.

Tabelle 3. Analgetische Wirkung (in Prozent) der Verbindungen 3,4 und Morphin nach 10, 20,30, 60,120 und 180 Minuten im"Rat tail flick test"nach intracerebroventrikulärer Applikation Verbindung (µg/Rattea) 10 20 30 60 120 180 Minuten 3 (0,5) 46 62 59 100 100 90 4 (0,25) 61 74 76 100 100 90 Morphin (50) 57 91 74 59 20 NBb a Das Gewicht der verwendeten Ratten war jeweils 120 g. NB = nicht bestimmt.

Beispiel 34 Randall-Selitto-Test Der Randall-Selitto-Test (L. O. Randall und J. J. Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn 1957, Vol.

111, S. 409-419) wurde verwendet, um den analgetischen Effekt auf Carrageen-induzierte Hyperalgesie an der rechten Hinterpfote von Ratten zu studieren. Es wird dabei die"hindpaw withdrawal latency" (HWL ; Latenzzeit des Zurückziehens der rechten Hinterpfote) bei mechanischer Stimulation gemessen (z. B. I. Bileviciute-Ljungar und M. Spetea, Br. J.

Pharmacol. 2001, Vol. 132, S. 252-258).

Die Verbindungen 4 und die zentral wirksame Referenzsubstanz 14-Methoxymetopon (Zs.

Fürst et al. Eur. J. Pharmacol. 1993, Vol. 236, S. 209-215) zeigen beide signifikante analgetische Aktivität bei einer Dosis von je 20 pg/kg nach subcutaner Applikation (als signifikante analgetische Aktivität wird ein mindestens 100% iger Anstieg der Latenzzeit des Zurückziehens der Hinterpfote (HWL) bezeichnet). Während Verbindung 4 einen lang anhaltenden Effekt (ca. 14 Stunden) zeigt, ist der Effekt von 14-Methoxymetopon mit 2 Stunden wesentlich kürzer.

Der ausschließlich periphere analgetische Effekt der Verbindung 4 wurde durch folgenden Versuch bewiesen. Der analgetische Effekt der Verbindung 4 (20 ug/kg) wurde durch subcutane Applikation des selektiv peripher wirkenden Opioidantagonisten Naloxonmethiodid (ein Äquivalent) vollständig aufgehoben, während der analgetische Effekt des 14-Methoxymetopons (20 ug/kg) durch subcutane Applikation des selektiv peripher wirkenden Opioidantagonisten Naloxonmethiodid (ein Äquivalent) nicht beeinflusst wurde.

Das ist der Beweis, dass der analgetische Effekt der Verbindung 4 über periphere Opioidrezeptoren vermittelt wird, während der analgetische Effekt des 14-Methoxymetopons über Opioidrezeptoren des Zentralnervensystems vermittelt wird. Das lässt den Schluss zu, dass Verbindung 4 die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden kann und daher auch keine über das Zentralnervensystem vermittelte Nebenwirkungen (z. B. Atemdepression, Benommenheit, Verwirrtheit, Sedation, Schläfrigkeit, Sucht) zeigen kann.

Beispiel. 35 Atemdepressions-Test in Ratten In diesem Test wird das Atemvolumen und die Frequenz der Atmung von anästhesierten Ratten gemessen.

Die Verbindungen 3 und 4 wurden auf ihre Eigenschaft, eine Atemdepression hervorrufen zu können, untersucht (s. Tabelle 4). Bei subcutaner Applikation (sc) der Verbindungen 3 und 4 sind sehr hohe Dosen notwendig, um eine Atemdepression hervorzurufen. Da bei intracerebroventrikulärer Applikation (icv) eine Atemdepression in wesentlich niedrigerer Dosierung hervorgerufen wird, resultieren für Verbindungen 3 und 4 sehr hohe sc/icv- Verhältniszahlen (1205 bzw. 1190). Die sc/icv-Verhältniszahlen für Morphin und Fentanyl sind deutlich niedriger (34 bzw. 0,2).

Während die analgetischen EDso-Werte ("Rat tail flick test") den EDso-Werten des Atemdepressions-Tests nach intracerebroventrikulärer Applikation sehr ähnlich sind, sind diese Werte nach subcutaner Applikation sehr verschieden. Vergleicht man die hohen EDso- Werte des Atemdepressions-Tests nach subcutaner Applikation von 3 und 4 mit den niedrigen EDso-Werten des"Rat tail flick tests"nach subkutaner Applikation, so ist zu erkennen, dass für Verbindung 3 eine 12-fach höhere Dosis als die analgetische Dosis notwendig ist, um eine Atemdepression auszulösen. Im Falle der Verbindung 4 ist eine 18-fach höhere Dosis notwendig. Analgetische Dosen der Verbindungen 3 und 4 sind also nicht in der Lage eine Atemdepression auszulösen.

Tabelle 4."Atemdepressions-Test in Ratten"der Verbindungen 3,4, Morphin und Fentanyl Verbindung ED50 (, ug/kg, sca) ED50 (pg/kg, icvb) sc/icv 3 1000 0,83 1205 4 500 0,42 1190 Fentanyl 25 125 0,2 Morphin 2800 83 34 a sc = subcutane Applikation. icv = intracerebroventrikuläre Applikation.

Beispiel 36 Bestimmung des antiallodynischen Effekts Es wurden zwei Tests an Ratten durchgeführt : a) Von Frey Test (mechanische Allodynie) b) Kalt-Wasser Allodynie Test (thermale Allodynie) Bei diesen Tests handelt es sich um Modelle, um den Effekt einer Substanz auf neuropathische Schmerzen zu prüfen.

Für beide Tests wurden Ligationen um den Ischiasnerv der Tiere angebracht (G. J. Bennett und Y. K. Xie, Pain 1988, Vol. 33,87-107). a) Von Frey Test (mechanische Allodynie) Auf die Haut der Hinterpfote der Ratten (200-350 g) wurde mit von Frey Haaren ein leichter Druck (2 bis 60 g) ausgeübt und in verschiedenen Zeitabständen (5,15, 30 und 60 min nach Applikation der Substanz) die Latenzzeit des Zurückziehens der Hinterpfote studiert. Die zu untersuchende Substanz wurde intraplantar (ipl) appliziert.

Die Verbindungen 4 zeigt signifikante antiallodynische Aktivität bei einer Dosis von 100 Og/Ratte nach subcutaner Applikation (als signifikante antiallodynische Aktivität wird ein mindestens 100% iger Anstieg der Latenzzeit des Zurückziehens der Hinterpfote bezeichnet).

Der peripher wirkende Opioidantagonist Naloxonmethiodid (ipl) war in der Lage den antiallodynischen Effekt von Verbindung 4 vollständig aufzuheben. bzw (thermale Allodynie) Thermale Stimulierung (kaltes Wasser) wurde verwendet, um ein Zurückziehen der Hinterpfote der Ratten (200-300 g) auszulösen. Nach 5,15 und 30 min (nach Applikation der Substanz) wurde die Latenzzeit des Zurückziehens der Hinterpfote studiert (J. C. Hunter et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, Vol. 324,153-160). Die zu untersuchenden Substanzen wurden intraplantar (ipl) appliziert. Die Verbindungen 4 zeigt signifikante antiallodynische Aktivität bei einer Dosis von 100 g/Ratte nach subcutaner Applikation (als signifikante antiallodynische Aktivität wird ein mindestens 100% iger Anstieg der Latenzzeit des Zurückziehens der Hinterpfote bezeichnet).

Der peripher wirkende Opioidantagonist Naloxonmethiodid (ipl) war in der Lage den antiallodynischen Effekt von Verbindung 4 vollständig aufzuheben.