Die Erfindung betrifft neue 6-0xo-prostaglandιπ-E-0erivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.

Aus dem sehr umfangreichen Stand der Technik der Prostaglandine insbesondere vom E-Typ und ihrer Analoga, weiß man, daB diese Stoffklasse auf Grund ihrer biologischen und pharmakologischen Eigenschaften zur Therapie und Prophylaxe von Thrombosen, Infarkten und anderer Herz-Kreislauf-Erkrankungen geeignet sind. Strukturveränderungen haben deshalb zum Ziel, die Wirkungsdauer zu ver¬ längern, die Selektivität der Wirksamkeit zu steigern und gleichzeitig die Wirkungsdosis zu reduzieren.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daβ durch die Einführung einer Drei- fachbiπdung in die 18, 19- oder 19, 20- und/oder 13, H-Position sowie die Ein¬ führung einer Methylgruppe in die 18- und/oder 20-Position der unteren Kette der 6-0xoprostaglandin-E -Analoga die Wirksamkeit verbessert, die Selektivität errrόht und die Wirkungsdauer verlängert werden kann.

Die erfiπdungsgemäβen Verbindungen wirken thrombozytenaggregationshemmend. blutdrucksenkend, vaso- und bronchodilatatorisch. Sie sind außerdem zur Iπhi- bierung der Magensäuresekretioπ sowie zur Cytoprotektion an Magen, Herzen, Leber, Pankreas und Niere geeignet.

Die Erfindung betrifft 6-0xo-prostaglandiπ-E -Derivate der Formel I,

worin

1 2 2

R den Rest COOR mit R in der Bedeutung eines Wasserstoffatomes , einer

C, ..-Alkyl-, einer C_-C„-Cycloalkyl- oder einer ⁽ Γ -C. _n -Aryl-6ruppe oder

1 -lU 3 b _{c e} eines heterocyclischen Restes, oder den Rest CONHSO R mit R als C - Alkyl. C ₅ _ ₆ -Cycloalkyl oder C ₆ _ ₁₍₎ -Aryl. -

A e ne E-fconfxgurierta CH= oöer eine -C=C-Gruppe,

W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder jeweils α-

eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen un

E eine -C=C-Gruppe oder eine C -C.-Alkenylan-Gruppe,

3 R eine ^c .,- ^c ₁₀ -Alkyl, C,-C _Q -Cycloalkyl- oder eine gegebenenfalls substi tuierte C -C _Q -Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe _r

R eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, und

2 falls R die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physio logisch verträglichen Basen bedeuten sowie die -, 8- oder τ-Cyclodextrin clathrate der Verbindungen der Formel I.

2 5 Als Alkylgruppen R und R sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen gemeint wie beispielsw. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,

Butyl, Isαbutyl, tert.-Butyl,Pentyl, Isopentyl,Neopentyl,Heptyl.Hexyl,Decyl.

Die Alkylgrupeπ können gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Hydroxygruppen , C -C, -Alkoxygruppeπ, gegebenenfalls substituierte C -C _Q -Arylgruppen, Di-C^C,-Alkylamine und Tri-C.-C. -Alkyl- ammonium. Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind.

Als Substitueπten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatom Phenyl, Di ethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy.

2 Als bevorzugte Alkylgruppen R sind solche mit 1-4 C-Atomen wie z.B. Methyl

Ethyl, Propyl, Dimethylaminopropyl, Isobutyl und Butyl zu nennen.

Als Arylgruppen R ² und R ⁵ kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituie Arylgruppen in Betracht wie beispiel%w. Phenyl-, α- oder ß-Naphthyl. Diese

Gruppen können durch 1-3 Halogeπatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormets,yl-. _v Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Car boxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen substituiert sein. Bevo

ogt sind die Substituenten in 3- und 4-Position am Phenylring, z.B. dur Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluσr ethyl oder in 4-Positισn durch Hydroxy

2 5 Die Cycloalkylgruppen R und R können im Ring 5 und 6 Kohlenstoff¬ atome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffa substituiert sein. Als Beispiele seien Cyclopentyl- , Cyclohexyl-, Methyl hexyl- und Adamantyl genannt.

Als heterocyclische Gruppen R kommen 5- und 6-gliedrige Heterocycleπ in die bevorzugt ein Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Sc enthalten. Als Beispiele seien 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thieπyl, 3-Thienyl, 2- dyl, 3-Pyrιdyl und 4-Pyridyl genannt.

Die Hydroxygruppen R und in W können funktionell abgewandelt sein, beis weise durch Veretherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewand Hydroxygruppen in W α- oder S-stäπdig sein können und freie Hydroxygruppe vorzugt sind.

Als Ether und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betra Bevorzugt sind leicht abspaltbare Etherreste, wie beispielsweise der Tet hydropyranyl- , Tetrahydrofuranyl-, Methoxymethyl-, Methoxy ethyl-, tert.- dimethylsilyl- , tert. -Butyl-diphenylsilyl- , Thexyl- dimethylsilyl-und α-T zyl-silylrest. Als Acylreste seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, But und Beπzoyl genannt.

3 Als Alkylgruppen R kommen gerad- und verzweigtkettige, gesattigte und u sättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere 1-7 C-Atomen in Frage, die -gegebenenfalls durch gegebenen alls substituierte substituiert sein können. Als Beispiele seien Methyl, Ethyl, Propyl, But Isobutyl. tert. -Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Butenyl, Isobutenyl, peπyl, Pentenyl, Hexenyl, Benzyl und p-Chlorbenzyl genannt.

3 Die Cycloalkylgruppe R kann im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstof a enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Als Beispiele seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopen

Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl genannt.

3 Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R kommen beispielsweise

Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe , .1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Chlo methyl-, Fluormethyl-. Trifluor ethyl- , Carboxyl-, C -C -Alkoxy oder Hydro gruppe substituiert sein können, in Betracht. Bevorzugt ist die Substitutio 3- und 4-Position am Phenylring z.B. durch Fluor, Chlor, C -C.-Alkoxy oder

1 4 fluor ethyl oder in 4-Position durch Hydroxy.

3 Als heterocyclische Gruppen R kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel halten, in Frage. Als Beispiele seien 2-Furyl. 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thieny 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl genannt.

Als Alkylengruppe D kommen geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte u ungesättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesättigte mit 1-10, insbesondere 1 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können. Als Beispiele seien Methylen, Fluormethylen, Ethylen, 1.2-Propyleπ, Ethylethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Penta ethylen, 1-Methyltetramethy und 1-Methyl-trimethylen genannt.

2 Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R = H) sind anorganische und organi

Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträgliche

Salze bekannt sind. Als Beispiele seien Alkalihydroxide wie Natrium- und

Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Calciumhydroxid, Ammoniak, A ine, wi

Ethaπolamin, Diethanolamin _r Triethanolamin, N-Methylglucamin, Hαrpholin-,

Tris-Chydroxymethyl)- methylamin etc. genannt.

E als C -C,-Alkenylen-Gruppe u faθt folgende Reste: -CH=CH-, -CH=C(CH ₃ )-,

-C(CH ₃ )=CH- oder--C(CH ₃ )=C(CH ₃ )-.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, aas dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Fo mel II

1 3 4 worin R , R , R , A, W, D und E die obenangegebenen Bedeutungen aufweisen un freie OH-Gruppeπ in R und W geschützt sind, mit dem Reagenz Chromschwefelsä ⁽ Jones-Reagenz, J. Che . Soc. 1953. 2555), Pyridiniumdic ^' hromat (Tetrahedron Lett. 1979.399 ) . Pyridiπiumchlorochromat (Tetrahedron Lett. 1975. 2647), Collins-Reagenz oder der Komplexe aus CrO mit anderen Aminbasen wie z.B. Py zol und Benzotriazol zu einer Verbindung der Formel I oxidiert und gegebenen falls geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen ver- estert, verethert und/oder eine veresterte Carboxygruppe verseift oder eine Carboxygruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz oder mi α- , 8 oder γ-Cyclodextriπ in ein Clathrat überführt.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I wird mit Jones-Reagenz bei -40°C bis 0°C, vorzugswe bei -30°C bis -10°C, unter Verwendung der anderen Oxidationsverfahren vorzug weise bei -10°C bis +25°C durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich Methyl chlorid, Chloroform, Ethylenchlorid , Aceton, Pyridin, u.a., vorzugsweise jed Methylenchlorid und Aceton.

Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen R und in W zu Verbindungen der allgemeiπe? Formel I erfolgt nach den dem Fachmann bekannte Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Etherschutzgruppen in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure u.a. oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z.8. Salzsäure, oder im Falle von Tθtrahydropyranylethern unter Verwendu

von Pyricinium-p-Toluolsulfoπat, vorzugsweise m Alkoholen als Losungsmitte oder unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumbromid, vorzugsweise in Di- ethylether als Lösungsmittel, durchgeführt.

Zur Verbesserung der Löslichkeit wird bei Verwendung wässrig-saurer Reaktio bedingungen zweckm Sigerweise ein mit Wasser mischbares inertes Lösungsmitt zugesetzt. Als geeignet erweisen sich z.B. Alkohole wie Methanol und Ethano Ether wie Dimethoxyethaπ, Dioxaπ und Tetrahydrofuraπ , wobei Tetrahydrofuraπ bevorzugt angewendet wird.

Die Abspaltung der Silyletherschutzgruppeπ erfolgt beispielsweise mit Tetra tylammoniumfluorid. Als Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuraπ, ethylether, Dioxan, Methylenchlorid etc. geeignet.

Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C d geführt.

Die Verseifung der Acylgruppen und Prostaglandinester wird nach den dem Fa mann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Kat satoren wie z.B. mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxiden in einem Alkohol oder in der wässrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole ko aliphatische Alkohole wie z.B. Methanol, Ethanol, Butaπol etc. in Betracht vorzugsweise jedoch Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxide seien Kal ^* und Natriumsalze genannt. Bevorzugt sind die Kaliumsalze. Als Erdalkalicar te und -hydroxide eignen sich beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumhydro und Bariu carboπat. Die Umsetzung erfolgt allgemein bei -10°C bis +70*C, v zugsweise jedoch bei +25°C.

2 1 2

Die Einführung der Estergruppe C0 R für R , bei welcher R eine Alkylgrup mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Metho Die 1-Carboxyverbiπdu0geπ {R = H) werden beispielsweise mit Oiazokohlenwa stoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokoh wasserstoffen erfolgt z.B. dadurch, daß eine Lösung des Diazoko lenwassers fes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der 1-Carboxyverbindung, gelöst in dem gleichen oder in einem anderen ebenfal inerten Lösuπgmittel, wie z.B. Methylenchlorid, vermischt wird. Nach been

Umsetzung in 1 bis 60 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Es üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können bekannten Methoden hergestellt werden C Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389 (1954)3.

g Die Einführung der Amidgruppe CONHSO R für erfolgt nach den dem Fach bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (R =H) wer zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triäthyl mit Chlorameisensäureisobutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden oder mit Ammoniak ( ^R ,=H) erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lös mittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran , Di ethoxyäthan , Di et formamid, Hexamethylphosphorsäureretriamid , bei Temperaturen zwischen -3 und + 60° C, vorzugsweise bei 0° C bis 30°C.

Die Einführung der Estergruppe CO p2 für R1 , bei welcher R2 eine substituie oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann be kannten Methoden. Beispielsweise werden die 1-Carboxyverbindungen mit den e sprechenden Arylhydroxyverbinduπgeπ mit Dicyclohexylcarbodi id in Gegenwart einer geeigneten Base wie z.B. Pyridin, Dimethylamiπopyridin, Triethyla iπ, einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Hethylenchlorid, Ethyleπchlorid, Chlo form, Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise jedoch Chlorofor umgesetzt. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vo zugsweise bei -t-10°C, durchgeführt.

Die Prostaglaπdinderivate der Formel I mit R in der Bedeutung eines Wasse stoffatoms können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen B unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man Lösen der entsprechenden Prostaglandinsäureπ in Wasser, welches stöchiome- trische Mengen der Base enhält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugab eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Alkohol oder Aceton, das anorganische Salz.

Die Herstellung der A iπsalze erfolgt in üblicher Weise. Dazu löst man die Prostaglaπdiπsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, Ac Diethylether oder Benzol und setzt 1 bis 5 Äquivalente des jeweiligen A in dieser Lösung zu. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder w nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Die fuπktionelle Abwandlung der freien Hydroxygruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der Etherschutzgruppen wird be spielsweise mit Dihydropyran oder Methylvinylether in Methylenchlorid oder Chloroform unter Verwendung katalytischer Mengen eines sauren Kondensation mittels wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Der jeweilige Enolether im Oberschuß, vorzugsweise in der 1.5- bis 10-fachen Menge des theoretisc Bedarfs, zugesetzt. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei -10°C bis +30 ist nach 2-30 Hinuten beendet.

Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung der Formel I in an-sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie z.B. Säurechlorid, Säureanhydrid etc., umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken blutdrucksenkend und br chodilatonsch . Sie eignen sich zur Hemmung der Thrombozytenaggregation, w cytoprotektiv am Magen, an der Leber, der Niere und am Pankreas und sind d halb auch bei Organtransplantationen anwendbar. Demzufolge stellen die neu 6-0xo-prostaglandin-E-derivate wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. D überhinaus weisen sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum, verglichen mit ent¬ sprechenden Prostaglandinen eine höhere Spezifität und längere Wirkdauer a

Die neuen Prostaglandin-Aπaloga besitzen die für Prostaglandin E typischen Eigenschaf en, wie z.B. Senkung des peripheren arteriellen und des koronar Gefä ^β widerstaπdes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung v Plättchenthromben, myocardiale Cytoprotektioπ und somit Senkung des syste- mischeπ Blutdruckes ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung senken; weitere Indikationen können prinzipiell sein: Schlaganfall, Prophy und Therapie koroπarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des .Herzinfa tes, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Asth Prophylaxe und Therapie ischaemischer Attacken des ZNS-Systems, Therapie Schocks, Inhibieruπg der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäures tion, Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut, Zytoprotektion in de Leber, Niere und im Pankreas, Senkung des pul onalen vaskulären Widersta und des pulmonalen Blutdruckes, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendu anstelle von Heparin oder als Ad uvans bei der Dialyse oder der Hämofiltr Konservierung von Blut- und Thrombozyten-Konserven, Transplantaten, Inhib von Geburtgswehen, Erhöhung der zerebralen Durchblutung, Glaukom-Behandlu Einbau in künstliche Gefäße, chirurgisches Nahtmaterial, Venenkatheter, e

Die 6-0xo-Prostaglandin-E-Derivate dieser Erfindung können auch in Kombina Z.B. mit 8-Blockern, Diuretika, Phσsphodiesterasehemmern, Ca-Antagonisten, πichtsteroidalen Entzύndungshemmern, Leukotriensynthetasehemmern, Leukotri antagonisten, Thromboxansynthetasehemmern oder Thromboxaπantagonisten verw werden.

Die Dosis der Verbindungen ist 1-1000 }jg/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht wird. Die Einheitsdosis für den pharmazeutisch akzep blen Träger beträgt 10 μg bis 100 μg.

In der nachfolgenden Tabelle werden die pharmakologischen Vergleichsversuche, die mit den Verbindungen aus Beispiel 1 und 4 im Vergleich zu 6-0xo-PGE.

^' 1 durchgeführt wurden, zusammengefaßt.

Thrαmbozyten- Thrombozyten Blutdrucksenkuπg | Zytoprotektion aggregations- Shape-change SH-Ratte j Magen(Ratte, Schäd

Verbindung hemmung IC_„ IC I gung mit Ethanol) ^a 50- ^iU 50

Dosis: 10μ _j /kg :

-9

6-OxoPGE 7χ10 P min: 99 ^■ * 73 s

P _n min: 99 - 44 HF :100 139 (Herzfrequenz)

Dosis: 3μy/kg 52Z Hemmung

Beispiel 1 1 ,7χ10~ ⁹ m 1 x10 ^_8 m P min: 92 - _* • 64 s MQμg/kg)

P^min: 93 -=-37 HF : 107 -s-149

ieispiel 4 9χ10~ ^{l 1} m 1*10 m 86/ Hemmung (10μ/kg)

Für die carenterale Applikation werden sterile, injizierbare wäßrige oder öl Losungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, D gees oder Kapseln geeignet. Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel a Basis der Verbindungen der Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe ein schließlich Cyclodextrinclaahrate.

Die erfiπdungsgemäβen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen zum Beispiel zur Herstellung von Blutdru senkerπ, Thrombozytenaggregatioπshemmern oder Cytoprotektiva dienen.

Beispiel T

(T3 E) - (11 R, 15 S, 16 RS) - 6,9 - Di - oxo - 11,15 - dihydroxy - 16 - methyl - 18,18,19,19 - tetradehydro - 13 - prostensäure

160 mg (13 E) - (11 R, 15 S, 16 RS) - 6,9 - Di - oxo - 11,15 - bis - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 16-methyl) - 18,18,19,19 - tetradehydro- 13 - prostensäure versetzte man mit 88 ml eines Gemisches aus Essigsäure : Wasser : Tetrahydrofuran (65 : 35 r 10) und ließ 15 h bei Raumtemperatur reagieren. Man engte im Vakuum ein und entfernte durch Zusatz von Toluol mittels mehrfach wiederholter azeotroper Vakuumdestillationen Restanteile an Essigsäure und Wasser. Das erhaltene Rohöl reinigte man durch Chromato¬ graphie an mit Kieselgel beschichteten Glasplatten. Als Laufmittel diente ein Gemisch aus Dichlormethan und Methanol. Isoliert wurden 108 mg (98 %) der TitelVerbindung als farbloses Öl.

TR (Film): 3380, 3600 - 2400, 2960, 2920, 2870, 1740, 1725, 1710, 1565, 1405, 1285, 1158, 1080, 1020, 973 cπf ¹ .

Beispiel 2

(13 E) - (11 R, 15 S, 16 RS) - 6,9 - Di - oxo - 11,15 - bis - (tetrahydro¬ pyran - 2 - yloxy) - 16 - methyl - 18,18,19,19 - tetradehydro - 13 - prosten¬ säure

Die Lösung von 396 mg (13 E) - (9 S, 11 R, 15 S, 16 RS) - 6 - Oxo - 9 - hydroxy - 11,15 - bis - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 16 - methyl - 18, 18,19,19 - tetradehydro - 13 - prostensäure in 8 ml äbs. Dimethylketon kühlte man unter Feuchtigkeitsausschluß auf - 30° C , versetzte mit 270 ul Jones-Lösung und rührte 1 ,5 h bei - 30°C bis - 20°C. Nach Zugabe von 2 ml Isopropanol goß man auf 50 ml Eiswasser, extrahierte mehrmals mit insgesamt 100 ml Diethylether, wusch mit ges. Natriumchloridlösung neutral, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte im Vakuum ein. Das farblose Roh¬ öl chromatographierte man an mit Kieselgel beschichteten Platten mit Hexan- Ethylacetat. Man isolierte neben Ausgangsmaterial 160 mg (41 %) der Titel¬ verbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600 - 2500, 2940, 2870, 1742, 1726, 1710, 1452, 1440, 1380, 1380, 1352, 1200, 1125. (breit) , 1078, 1035, 1022/, 972, 912, 870, 816 cm ^-1

Das Ausgangsmaterial wurde wie in Beispielen 2 a bis 2 h beschrieben darge¬

Beispiel 2 a

(13 E) - (9 S, 11 R, 15 S, 16 RS) - 6 - Oxo - 9 - hydroxy - 11,15 - bis - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 16 - methyl - 18,18,19,19 - tetradehydro - 13 - prostensäure

690 mg (5 RS, 6 RS, 16 RS) - 5 - Iod - 16 - methyl - 18,18,19,19 - tetra¬ dehydro - prostaglandin I - 11,15 - bis - (tetrahydropyranyJ-ather) .- methylester löste man in 30 ml abs. Benzol, versetzte mit 2,3 ml Diaza- bicycloundecan und erhitzte unter Feuchtigkeitsausschluß 2 h auf 50 ^β C. Die erkaltete Lösung verdünnte man mit 60 ml Ethylacetat, wusch zweimal mit einer ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und trocknete die organische Phase über einem Gemisch aus Magnesiumsulfat und Kaliumcarbonat. Nach Filtration und Eindampfen im Vakuum wurde das erhaltene Rohöl in 25 ml Methanol aufgenommen, mit der Lösung von 600 mg Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser versetzt und 16 h gerührt. Man engte auf 5 ml im Vakuum ein, ver¬ dünnte mit 70 ml Wasser und extrahierte mit 50 ml Ether. Die abgetrennte organische Phase wusch man mit einer 2n Natronlauge nach, säuerte die ver¬ einigten basischen Extrakte mit ges. Citronensäure auf pH 4.5 an und ex¬ trahierte mehrmals mit insgesamt 100 ml Trichlor ethan. Die organischen Extrakte wurden mit ges. Natriumc loridlösung neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 609 mg eines gelben Öles das mit Ethylacetat-Isopropanol an Kieselgel chromatographiert wurde. Man isolierte als Hauptkomponente 396 mg (70 %) der TitelVerbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3420, 3600.- 2500, 2940, 2870, 1730, 1710, 1450, 1440, 1382,

1350, 1200, 1125 (breit), 1075, 1020, 973, 908, 868, 813 cm ^-1 .

Beispiel 2 b

(5 RS, 6 RS, 16 RS) - 5 - Iod - 16 - methyl - 18,18,19,19 - tetradehydro- prostaglandin I. - 11,15 - bis - (tetrahydropyranylether) - methylester.

Die Lösung von 1,72 g (5 E/Z, 13 E) - (9S, 11 R, 15 S, 16 RS) - 9 - Hydroxy 11,15 - bis - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 16 - methyl - 18,18,19,19 - tetradehydro - prostadiensäure - methylester in 50 ml Diethylether ver¬ setzte man mit der Lösung von 4,10 g Natriumhydrogencarbonat in 70 ml Wasser, kühlte auf 0 - 5° C und ließ innerhalb 90 min die Lösung von 1 ,77 g Iod in 65 ml Diethylether zutropfen. Man ließ noch 3 h bei 0 - 5° C re-

agieren, reduzierte überschüssiges Iod durch Zugabe entsprechender Mengen einer ca. 20 zeigen Natriumthiosulfatlösung, trennte die organische Phase ab und wusch mit ges. Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtration und Eindampfen im Vakuum isolierte man 2,11 g (100 %) der TitelVerbindung als gelbes Öl.

IR (Film): 2970, 2870, 1738, 1450, 1438, 1200, 1120 (breit), 1075, 1034, 1020, 974, 907, 868, 815 αifl

Beispiel 2 c

(5 Z, 13 E) - (9 S, 11 R, 15 S, 16 RS) - 9 - Hydroxy - 11 ,15 - bis - (tetra¬ hydropyran - 2 - yloxy) - 16 - methyl - 18,18,19,19 - tetradehydro-prosta- diensäure - methylester

Die Lösung von 16,54 g Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in einem Gemisch aus 35 ml abs. Dirnethylsulfoxid und 15 ml abs. Tetrahydrofuran kühlte man auf 3° C und versetzte unter Feuchtigkeitsausschluß portions-. weise mit insgesamt 8,0 Kalium - tert.-butanolat. Anschließend ließ man innerhalb 1 Stunde die Lösung von 1 ,81 g (1 S, 3 RS, 5 R, 6 R, 7 R) - 7 - (Tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 6 l3E, 3 S, 4 RS) - 4 - methyl - 3 - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 1 - octen - 6 inyljj - bicyclo [3.3.0] octan - 3 - ol in 200 ml abs. Tetrahydrofuran zutropfen, auf Raumtem¬ peratur erwärmen und noch weitere 30 min. reagieren. Unter kräftigem Rührem goß man in 200 ml eiskaltes Wasser, stellte mit einer 1 n HCL auf pH 3 ein und extrahierte mehrmals mit insgesamt 200 ml Diethylether. Die organische Phase wusch man mit ges. Natriumchloridlösung neutral, trocknete über Magnesiumsulfat und filtrierte ab. Das Filtrat versetzte man mit einer etherischen Lösung von Diazomethan, filtrierte erneut und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat isolierte man 1 ,72 g (78 %) der TitelVerbindung neben Spuren des 5 E - Isomeren als farbloses Öl.

IR (Film): 3450, 2940, 2870, 1738, 1450, 1437, 1200, 1130, 1077, 1021, 974, 907, 868, 813 cm ^"1 .

Beispiel 2 d

(1 S, 3 RS, 5 R, 6 R, 7 R) - 7 - (Tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 6- (13E, 3 S,4 RS) - 4 - methyl - 3 - (tetrahydropyran - 2 - yloxy - 1 octen - 6 - inyl) - 2 - oxa - bicyclo 3.3.0 octan - 3 - ol

Bei - 70° C versetzte man die Lösung von 1 ,98 g Lacton in 60 ml abs. Toluol mit 15 ml einer 1 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührte 50 min. bei - 65° C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Nach Zusatz von 1.3 ml Isopropanol und anschließend 10 ml Wasser, ließ man ^' auf Raumtemperatur erwärmen, saugte von dem feinkörnigen Niederschlag ab und engte im Wasserstrahlvakuum ein. Man isolierte 1 ,81 g (91 % ) eines farb¬ losen Öles, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.

Beispiel 2 e

(1 S, 5 R, 6 R, 7 R) - 6 - (E) - (3 S, 4 RS)- 4 - Methyl - 3 - (tetra¬ hydropyran - 2 - yloxy) - oct - 1 - en - 6 - inyl - 7 - (tetrahydropyran

2 - yloxy) - 2 - oxabicyclo r3.3.0"1 octan - 3 - oJn

Die Lösung aus 2.16 g (1 S, 5 R, 6 R, 7 R) - 6- (E) - (3 S, 4 RS) - 3 - Hydroxy - 4 - jnethyl - oct - 1 - en - 6 - inyl - 7 - hydroxy - 2 - oxa - bicyclo 3.3.0 octan - 3 - on in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid ver- setzte man mit 1 ,7 ml Dihydropyran, einer Microspatelspitze p - Toluolsulfon- säure und rührte 30 Minuten bei 25° C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man versetzte mit 20 ml einer 10 %igen wässrigen Bicarbonatlösung, trennte die organische Phase ab, wusch mit Wasser nach und trocknete über Magnesiumsulfat. Das Rohprodukt chromatographierte man mit einem Gradienten¬ system aus Hexan/Essigsäureethylester an Kieselgel und isolierte 2,96 g (85 %) der TitelVerbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ₃ ): 2945, 2870, 1767, 1452, 144-0, 1352, 1261, 1182, 1128, 1074, 1020, 973, 910, 870, 869, 811 cm~ ¹ .

Beispiel 2 f

(1 S, 5 R, 6 R, 7 R) - 6-J(E) - (3 S, 4 RS) - 3 - Hydroxy - 4 - methyl - oct - 1 - en - 6 - inyl - 7 - hydroxy - 2 - oxabicyclo 3.3.0 octan - 3 - on

Die Lösung aus 4,78 g (1 S, 5 R, 6 R, 7 R) - 6 - |(E) - (3 S, 4 RS) - 3 - Hydroxy - 4 - methyl - oct - 1 - en - 6 - inylj - 7 - benzoyloxy - 2 - oxabicyclo - 3.3.0 octan - 3 - on in 50 ml wasserfreiem Methanol ver¬ setzte man mit 2.1 g fein gepulvertem Kaliumcarbonat und rührte 5 h bei 25° C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Mit einer 10%igen wäss¬ rigen Citronensaurelösung stellte man pH 7 ein, engte im Vakuum auf 60 ml Restvolumen ein, versetzte mit 100 ml Wasser und extrahierte mehrfach mit 300 ml DLchlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wusch man mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte nach Filtration im Vakuum ein. Das gelbe Rohöl chromatographierte man unter Druck an einer Kieselgelsäule mit einem Gradientengemisch aus Hexan und Aceton. Man iso¬ lierte 2,96 g (85 %) der TitelVerbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3350,- 2960, 2870, 1760, 1640, 1435, 1420, 1350,-1180, 1075, 1020, 970, 908 cm ^-1 -

Beispiel 2 g

ethyl - octan -

RS) - 3 - Oxo - - oxabicyclo l und 80 ml Tetrahydrofuran wird unter Feucht g e tsaussc uß be - C mit 1.84 g CeCl..- 7 H_0 und anschließend portionsweise mit insgesamt 1.85 g Natrium¬ borhydrid versetzt. Nach 1 h bei -40° C wurde mit 50 ml Aceton und 10 ml einer 2 n H_S0 versetzt und mit 10%iger wässriger Citronensäure auf pH 7 eingestellt. Man ließ auf Raumtemperatur erwärmen, engte im Vakuum auf ein Restvolumen von 100 ml ein, versetzte mit Wasser und extrahierte mehrmals mit insgesamt 800 ml Dichlor ethan. Die vereinigten org. Extrakte wurden

mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum ein¬ gedampft). Man erhielt 13,6 g eines gelben Öles, das unter Druck an Kiesel¬ gel mit Ether/Pentan chromatographiert wurde. Man isolierte neben geringen Mengen Ausgangsmaterial 7,43 g (59 % ) der TitelVerbindung sowie als polarere Komponente 5,12 g (41 % ) (1 S, 5 R, 6 R, 7 R) - 6 (E) - (3 R, 4 RS) - 3 - Hydroxy - 4 - rrethyl - oct - 1 - en - 6 - inyl) 1 - 7 - benzoyloxy - 2 ^L - oxabicyclo - r ! 3.3.0' cctari - 3 - on.

IR (Film) : 3460 , 2970 , 2930 , 1 760 , 1 720 , 1455 , 1 320 , 1270 , 1 1 75 , 1 1 10 , ■ 1070 , 740 , 715 cm ^{" 1} .

Beispiel 2 h

(1 S, 5 R, 6 R, 7 R) - 6 (E) - (4 RS) - 3 - Oxo - 4 - methyl - oct - 1 - en - 6 - inyl - 7 - benzoyloxy - 2 - oxabicyclo 3.3.0 octan - 3 - on ']

Zu einer Aufschlämmung aus 1 ,75 g NaH in 1 0 ml Dimethoxyethan tropfte man unter Feuchtigkeitsausschluß die Lösung von 9,73 g Di ethyl - (2 - oχo - 3 - methyl - hept - 5 - inyl)-phosphonat in 90 ml wasserfreiem Dimethoxyethan. Man ließ noch 30 min bei 23° C reagieren und bei - 45°C die Lösung von 10,0 g Coreylacton in 150 ml Dimethoxyethan innerhalb 50 min zutropfen. Zur Vervollständigung der Reaktion rührte-man noch 3 h bei - 20° C nach, versetzte mit 3 ml Ethylacetat, 500 ml Ether und wusch mehrmals mit einer ges. Natriumchloridlösung bis zur Neutral¬ reaktion. Die organische Phase trocknete man über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte im Vakuum zur Trockne ein. Man isolierte 13,2 g (98 %) der Titelverbindung als wachsartigen Feststoff.

IR (CHC1 ₃ ): 2970, 2920, 1775, 1715, 1628, 1450, 1362, 1315, 1270, 1176, 1110, 1070, 980 cm ^"1 .

Beispiel 3

(13 E) - (11 R, 15 S, 16 RS) - 6,9 - Di - oxo - 11,15 - dihydroxy - 16 - methyl - 18,18,19,19 - tetradehydro - 13 - prostensäure - methylester

Zu 50 mg (13 E) - (11 R, 15 S, 16 RS) - 6,9 - Di - oxo - 11,15 - dihydroxy - 16 - methyl - 18,18,19,19 - tetradehydro - 13 - prostensäure, überschichtet mit 5 ml Ether,gab man unter kräftigem Rühren tropfenweise eine etherische Lösung von Diazomethan, bis sich eine homogene Lösung gebildet hatte. Man dampfte im Vakuum ein und reinigte das erhaltene Rohöl durch präparative Schichtchromatographie an mit Kieselgel beschichteten Glasplatten. Als Laufmittel diente ein Gemisch aus Dichlormethan und Isopropanol. Man isolierte 36 mg (69 %) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3380, 2980 - 2820, 1735, 1450, 1440, 1200, 1075, 1025, 975, 908 cm ^"

Beispiel 4

(11 R, 15 S, 16 S) - 6,9 - Di - oxo - 11,15 - dihydroxy - 16,20 - di- methyl - 13,14,18,18, 19, 19 - hexadehydro - 13 - prostensäure

410 mg (11 R, 15 S, 16 S) - 6,9 - Di - oxo - 11,15 - bis - (tetrahydro¬ pyran - 2 - yloxy) - 16,20 dimethyl - 13,14,18,18,19,19 - hexadehydro - 13 - prostensäure wurden in Analogie zu Beispiel 1 entschützt. Nach chromatographischer Reinigung erhielt man 236 mg (82 %) der Titelver¬ bindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3400, 3600 bis 2500, 2980, 2230, 1740, 1730, 1710, 1570, 1410, 1280, 1160, 1075, 1020, 970 cm ^"1 .

Beispiel 5

(11 R, 15 S, 16 S) - 6,9 - Di - oxo - 11,15 - bis - (tetrahydropyran -2 - yloxyl) - 16,20 - dimethyl - 13,14,18,18,19,19 - hexadehydro - 13 - prosten¬ säure

628 mg (9 S, 11 R, 15 S, 16 S) - 6 - Oxo - 9 - hydroxy - 11,15 - bis - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 16,20 - dimethyl - 13,14,18,18,19,19 - hexadehydro - 13 - prostensäure oxidierte man analog des in Beispiel 2 aufgeführten Verfahrens mit Jones-Lösung. Nach entsprechend durchgeführter chromatographischer Reinigung wurden 458 mg (73 %) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.

IR (Film): 3600 bis 2500, 2940, 2870, 2230, 1742, 1730, 1700, 1450, 1440, 1380, 1352, 1320 1280, 1260, 1200, 1180, 1150, 1125, 1075, 1034, 1020, 968, 910, 868, 815 cm ^"1 .

Das Ausgansmaterial wurde wie in den Beispielen 5 a bis 5 i beschrieben dargestellt.

Beispiel 5 a

(9 S, 11 R, 15 S, 16 S) - 6 - Oxo - 9 - hydroxy - 11,15 - bis - (tetra¬ hydropyran - 2 - yloxy) - 16,20 - dimethyl - 13,14,18,18,19,19 - hexade¬ hydro - 13 - prostensäure

1000 mg (5 RS, 6 RS, 16 S) - 5 - Iod - 16,20 - dimethyl - 13,14,18,18,19,19- hexadehydro - prostaglandin I. - 11,15 - bis -(tetrahydropyranylether) - methylester wurde in völliger Analogie zu Beispiel 2 a umgesetzt und ge¬ reinigt. Man isolierte 630 mg (77 %) der TitelVerbindung als gelbes Öl.

IR (Film): 3500 bis 2500, 2940, 2870, 2230, 1732, 1709, 1450, 1440, 1380, 1354, 1320, 1200, 1117, 1076, 1035, 1020, 970, 908, 870, 815 cm ^~ \

Beispiel 5 b

(5 RS, 6 RS, 16 S) - 5 - Iod - 16,20 - dimethyl - 13,14,18,18,19,19 - hexadehydro - prostaglandin I - 11,15 - bis - (tetrahydropyranylether) - methylester

1,03 g (5 Z) - (9 S, 11 R, 15 S, 16 S) - 9 - Hydroxy - 11,15 - bis - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 16,20 - dimethyl - 13,14,18,18,19,19 - hexadehydro-prostadiensäure - methylester wurden in Analogie zu Beispiel 2 b umgesetzt. Man isolierte nach der entsprechend durchgeführten Auf¬ arbeitung 1 ,24 g (98 %) der TitelVerbindung als gelbes Öl

IR (Film): 2940, 2870, 2230, 1738, 1450, 1438, 1352, 1320, 1200, 1118, 1076, 1035, 1020, 972, 908, 870, 817 cm ^-1 .

Beispiel 5 c

(5 Z) - (9 S, 11 R, 15 S, 16 S) - 9 - Hydroxy - 11,15 - bis - (tetra¬ hydropyran - 2 - yloxy) - 16,20 - dimethyl - 13,14,18,18,19,19 - hexa- dehydroprostadiensäure - methylester

2,39 g (5 Z, 13 E) - (9 S, 11 R, 15 S, 16 S) - 9 - hydroxy. - 11,15 - bis - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 14 - brom - 16,20 - dimethyl - 18,18,19,19 tetradehydro - prostadiensäure - methylester löste man in einem Gemisch aus 11 ml wasserfreiem THF und 26 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid, ver¬ setzte mit 1 ,23 g Kalium-tert-butanolat und ließ 5 Stunden bei 25° C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon rühren. Man goß in Eiswasser, säuerte mit einer 10%igen Citronensaurelösung an, extrahierte mehrmals mit Diethyl¬ ether und trocknete die vereinigten organische Extrakte über Magnesium¬ sulfat. Nach Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum iso¬ lierte man 2,01 g (99 %) (5 Z) - (9 S, 11 R, 15 S, 16 S) - 9 - Hydroxy - 11,15 - bis - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 16,20 - dimethyl - 13,14, 18,18,19,19 - hexadehydro - prostadiensäure, die ohne weitere Reinigung mit einer etherischen Lösung von Diazomethan analog zu Beispiel 2 c ver- estert wurde. Den Rückstand chromatographierte man unter Druck am Kiesel- gel mit Hexan/Ethylacetat und isolierte 1 ,22 g (58 %) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3500 (breit), 2940, 2870, 2230, 1738, 1452, 1436, 1373, 1354, 1320, 1240, 1200 _? 1130, 1076, 1020, 970, 908, 870, 816 cm ^"1 .

Beispiel 5 d

(5Z, 13 E) - (9 S, 11 R, 15 S, 16 S) - 9 - Hydroxy - 11,15 - bis (tetra¬ hydropyran - 2 - yloxy) - 14 - brom - 16,20 - dimethyl - 18,18,19,19 - tetradehydro - prostadiensäure - methylester

2,53 g (1 S, 3 RS, 5 R, 6 R, 7 R) - 6 - (E) - (3 S, 4 S) - 2 - Brom - 3 - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 4 - methyl - non - 1 - en - 6 - inyl - 7 - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 2 - oxa - bicyclo 3.3.0 octan - 3-ol wurden in Analogie zu Beispiel 2 c Wittig - Reaktionsbedingungen und anschließenden Veresterungsbedingungen mit Diazomethan unterzogen. Nach chromatographischer Reinigung isolierte man 2,40 g (80 %) der Titelver¬ bindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3460 (breit), 2940, 2870, 1738, 1650, 1450, 1438, 1374, 1350, 1338, 1320, 1240, 1200, 1128, 1115, 1076, 1052, 1020, 970, 908, 870, 815, 736 cm ^"1 .

Beispiel 5 e

(1 S, 3 RS, 5 R, 6 R) - 6 - (E) - (3 S, 4 S,) - 2 - Brom - 3 - (tetra¬ hydropyran - 2 - yloxy) - 4 - methyl - non - 1 - en - 6 - inyl - 7 - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 2 - oxa - bicyclo {3.3.0 octan - 3 - ol

2,77 g (1 S, 3 RS, 5 R, 6 R, 7 R) - 6 - (E) - 3 S, 4 S) - 2 - Brom - 3 - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 4 - methyl - non - 1 - en - 6 - inyl - 7 - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 2 - oxa - bicyclo 13.3.0 octan - 3 - on wurden in Analogie zu Beispiel 2 d reduziert. Nach Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung isolierte man 2,54 g (91 %) der Titel¬ verbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3400 (breit), 2940, 2870, 1736, 1648, 1452, 1440, 1375, 1352, 1340, 1322, 1260, 1200, 1184, 1120, 1070, 1020, 970, 908, 868, 815 cm ^"1 .

Beispiel 5 f

(1 S, 5 R, 6 R, 7 R) - 6 - I (E) - (3 S, 4 S) - 2 - Brom - 3 - (tetra¬ hydropyran - 2 - yloxy) - 4 - methyl - non - 1 - en - 6 - inyl - 7 - (tetrahydropyran - 2 - yloxy) - 2 - oxa - bicyclo 13.3.0j octan - 3 - on

2 ,00 g ( 1 S , 5 R, 6 R, 7 R) - 4 S) - 2 - Brom - 3 - hydroxy - 4 - jnethyl - non - 1 - 7 - hydroxy - 2 - oxa - bicyclo 3.3.0 octan - 3 - on wurde in Analogie zu Beispiel 2 e umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung isolierte man 2,78 g (96 %) der Titel¬ verbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 2970, 2930, 1770, 1640, 1450, 1430, 1360, 1335, 1235, 1120, 1070, 1025, 910, 868, 812 cm ^"1 .

Beispiel 5 g

(1 S, 5 R, 6 R, 7 R) - 6 - J(E) - (3 S, 4 S) - 2 - Brom - 3 - hydroxy - 4 - methyl - non - 1 - en - 6 - inyl - 7 - hydroxy - 2 - oxa - bicyclo 3.3.oT octan - 3 - on

3,12 g (1 S, 5 R, 6 R, 7 R) - 6 - |(E) - (3 S, 4 S) - 2 - Brom - 3 - hydroxy - 4 - methyl - non - 1 - en - 6 - inyl - 7 - benzoyloxy - 2 - oxa - bicyclo 3.3.0 octan - 3 - on löste man in 18 ml p.A. Methanol, versetzte mit 290 mg fein gepulvertem Kaliumcarbonat und ließ 3 h bei 25° C rühren. Durch Zugabe einer 50%igen Salzsäure stellte man auf pH-7 ein und engte bei 30°C im Wasserstrahlvakuum> ein. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen, über Magnesiumsulfat und Celite filtriert, erneut im Wasserstrahlvakuum eingeengt und unter Druck an ca. 200 ml feinem Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten aus Hexan/Essigester chromatographiert. Man isolierte 2,00 g (82 %) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3400, 2950, 2910, 1755, 1640, 1440, 1415, 1340, 1300, 1180, 1075, 1030, 968, 905 cm ^"1 .

Beispiel 5 h

(1 S, 5 R, 6 R, 7 F., - methyl - non - 1 - |3.3.θ' octan - 3 - :

Verbindung sowie 6 , ~

Brom - 3 - oxo - -

2 - oxa - bicyclo \ Z .

IR (Film): 3460 (er-;.-; , . 1272, 1173. ^■ '

Beispiel 5 i

(1 S, 5 R, 6 R, 7 R: non - 1 - en - 6 - i. - 3 - on

Zu einer Aufschlar-vr ; unter Feuchtigkeit-zα c 2 - oxo - 3 - methyl - bei 0° C zu. Nach - mit 9,89 g fein l- r tropfte die Lösung a-.:.ύ reagieren. Man lieC- v.- Ammonchloridlösurς ei.. Diethylether, wusch -; . siu sulfat und isoLie*. eines gelben Rohöls, ;. und Essigester chrr .:. ^* : Man isolierte 16,? '

IR (Film): 2970, 2?2 ^' .: . 1105, 1070.

Beispiel 6

(11 R, 15 S, 16 S) - 6,9 - Di - oxo - 11 ,15 - dihydroxy - 16,20 - dimethyl - 13,14,18,18,19,19 - hexadehydro - 13 - prostensäure - methylester

Zu einer kräftig gerührten Emulsion aus 63 mg (11 R, 15 S, 16 S) - 6,9 - Di - oxo - 11,15 - dihydroxy - 16,20 - dimethyl - 13,14,18,18,19,19 - hexa¬ dehydro - 13 - prostensäure in 10 ml Ether tropfte man bei 0 bis 5° C eine etherische Lösung von Diazomethan. Die Aufarbeitung und Reinigung erfolgte in Analogie zu Beispiel 3. Isoliert wurden 46 mg (70 %) der TitelVerbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3400, 2980 - 2820, 2230, 1737, 1450, 1440, 1200, 1078, 1020, 970, 910 cm ^"1 .