8-En-19,11ß-überbrückte Steroide, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Die vorliegende Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeich¬ neten Gegenstand, das heißt neue 8-En-19, 1 Iß-überbrückte Steroide, Verfah¬ ren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie die dazu benötigten neuen Zwischenprodukte.

Die erfindungsgemäßen 8-En-19, 11ß-überbrückten Steroide werden durch die allgemeine Formel I beschrieben

worin

R für einen Methyl- oder Ethylrest,

X für ein Sauerstoffatom, eine Hydroxyiminogruppe oder zwei Wasserstoffa¬ tome, Z für den Rest eines Ringes der Formel

steht, worin

R die in Formel I genannte Bedeutung hat, die von W ausgehende gestrichelte Linie die etwaige Anwesenheit einer

Doppelbindung bedeutet,

W einen CH - _r CH- , CH„CH - oder CHCH -Rest,

2 2

R /R -ORV-C=C-U -0R ⁷ /-C-CH -R ⁸

-C-CH -R ⁸ /-OR ⁷

I ² o

-C-CH -R ⁸ /-CH..

II - ³

0

-C-CH -R ⁸ /-H U 2

mit R in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms , eines Alkyl- oder Acyl- restes mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, U in der Bedeutung eines Wasser¬ stoffatoms, einer Alkyl, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Acyloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw. Acylrest oder eines Halogenatoms,

8 R in der Bedeutung eines Wasserstof atoms, einer Hydroxygruppe, einer

Alkyl-, O-Alkyl- oder O-Acylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstof atomen,

R in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Hydroxy- oder Cyanid- restes, einer O-Alkyl- oder O-Acylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff¬ atomen,

R in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms , einer Alkyl- oder Acylgruppe mit jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, m in der Bedeutung 0, 1, 2 oder 3, k in der Bedeutung 0, 1 oder 2, bedeuten, worin

4 4 ' R und R , die gleich oder verschieden sind, jeweils für ein Wasserstoff¬ atom, einen Cyanidrest, eine -OR ¹¹ -, -S(0),R ¹¹ -. -N(0) R ¹¹ R ¹² -, -0-S0-R ¹³ -,

14 14 14

-P.0M0R ) , -SiR oder -SnR -Gruppe steht mit k in der Bedeutung der

Ziffern 0, 1 oder 2, n in der Bedeutung der Ziffern 0 oder 1,

11 .

R in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines C -C _Q -Alkylrestes,

12 11

R in der Bedeutung von R , eines Cyanid- oder eines C -C -Acylrestes,

13

R in der Bedeutung eines perfluorierten C., -C, -Alkylrestes,

14 ^{1 4}

R in der Bedeutung eines C -C -Alkylrestes oder

11 12 11 12

R und R innerhalb einer -N(0) R R -Gruppe gemeinsam unter Einschluß n von N einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, wobei im Ring noch ein weiteres Heteroatom N, 0 oder S enthalten sein kann, Y und Y', die gleich oder verschieden sind, jeweils eine direkte Bindung, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls Doppel- oder Dreifachbin- dung(en) aufweisende Alkylengruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, die ge¬ gebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Oxo-, C -C -Acyloxy-

-, -0R -, -S(0),R - und/oder -N(0) R R -Gruppe.n), einen gegebenenfalls k n substituierten carbocylischen oder heterocyclischen Arylrest oder

4 4 ' R -Y und R -Y gemeinsam den Rest eines, gegebenenfalls substituierten gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5-oder 6-gliedrigen Ringes mit

0 bis 2 Sauerstoff-, Schwefelatomen und/oder NR -Gruppen bedeuten, mit der Maßgabe, daß nur dann k und n größer als 0 sind, wenn R .11 für einen C -C ₀ -Alkylrest steht,

1 ö sowie gegebenenfalls deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit Säuren.

Bei der Substitution des Phenylringes ist die Monosubstitution in 3-, 4- oder 5-Position sowie die Disubstitution in 4- und 5- oder 3- und 4-Positi- on unter Bildung eines ankondensierten zweiten Ringes, zum Beispiel eines Cyclohexen-, Pyrrol-, Furyl-, Pyrrolin-, 1 ,3-Dioxacyclopenten-, Pyrazolin-, Didehydromorpholin-, Didehydropiperidin-, Didehydropiperazin- , Dihydropy- ran-, Pyrimidin-, Pyridin-, Pyrazin-, 1 ,4-Dioxacyclohexen-Ringes, bevor¬ zugt.

1 11 2 3 Die für R und R bzw. R , R , B, G und D stehenden Alkylreste sollen im

Fall von R 1 oder 2, im Fall von R 1 bis 8 und ansonsten 1 bis 4 Kohlen- stoffatome tragen, wobei die Methyl-, Ethyl-. Propyl-, Isopropyl-, Butyl- bzw. Methyl-, Ethyl-, Propylgruppen bevorzugt sind.

12 Steht R für einen Acylrest, so ist die For yl-, Acetyl-, Propionyl-, Bu- tyryl und Benzoyl-gruppe bevorzugt.

11 1 R und R stehen auch gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms für einen heterocyclischen Fünf- oder Sechsring, der außer N- und C-Atome auch noch zusätzlich ein 0- oder S-Atom enthalten kann; beispielsweise genannt seien der Pyrrol-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Oxa-und Thiazolidin- sowie Thiadiazolidin-Ring.

Die in R und R bzw. R , R , R , R und U der allgemeinen Formel I ent¬ haltenen Alkyl-, Alkoxy- sowie Acyloxygruppen sollen jeweils 1 bis 4 Koh¬ lenstoffatome enthalten, wobei die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methoxy-, Ethoxy- Propoxy-, Isopropoxy-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl- und Isopropionylgruppe bevorzugt sind. Von den Alkenylresten in R sind die Propenyl- und Butenylgruppe, die in der E-oder Z-Konfiguration vorliegen können, bevorzugt, d.h. wenn R für

9 -CH=CH(CH ) CH -R steht, dann soll k bevorzugt 0 oder 1 bedeuten.

Als gegebenenfalls substituierter carbocyclischer oder heterocyclischer Arylrest kommen ein Phenyl-, Naphthyl-, 2-Methoxyphenyl- , 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 2-Tolyl-, 3-Tolyl-, 4-Tolyl-, 2-Dimethylaminophenyl- , 3-Dimethylaminophenyl-, 4-Dimethylaminophenyl-, Furyl-2-, Furyl-3-, Thie- nyl-2-, Thienyl-3-, Pyridyl-2-, Pyridyl3-, Pyridyl-4-, Pyri idinyl, Thia- zolyl-, Imidazolyl-Rest infrage.

Folgende Verbindungen sind erfindungsgemäß bevorzugt :

17ß-Hydroxy- 11 ß, 19-(4-methoxy-o-phenylen)- 17α-(prop-l-inyl)-4,8-androstadien-3-on

Hß,19-(4-Ethylphenyl-o-phenylen)-17ß-hydroxy-17α-(prop -l-inyl)-4,8-andiOStadien3-on

llß,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]-17ß-hydrOxy-17α-( prop-l-inyl)-4,8-androstadien- 3-on

11 ß, 19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]- 17α-(ethinyl)- 17ß-hydroxy-4,8-androstadien-3-on

llß,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]-17ß-hydroxy-17α-( 3-hydroxyprop-l-inyl)-4,8-an- drostadien-3-on

llß,19-[4-(4-(^anphenyl)-o-phenylen]-17ß-hydiDxy-17α-( 3-hydroxypiOp-l(Z)-enyl)-4,8- androstadien-3-on

17ß-Hydroxy-17α-(prop-l-inyl)-llß49-[4-(5-pyriιnidiny l)-o-phenylen]-4,8-androstadien- 3-on

17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-l-inyl llßJ9-[4-(3-pyridyl)-o-phenylen]-4 -andπ)- stadieπ-3-on

17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-l-inyl)-llß,19-[4-(4-me thoxyphenyl)-o-phenylen]-4,8- androstadien-3-on

17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-l-inyl)-llß,19-[4-(4-me thylthiophenyl)-o-phenylen]- 4,8-androstadien-3-on

llß,19-(4-Acetyl-o-phenylen)-17ß-hydroxy-17α-(3-hydιo xyprop-l-inyl)-4,8-androstadi- en-3-on

17ß-Hy(koxy-17α-(3-hydroxypιoρ-l(Z)-enyl)-llß,19-[4- (3-pyridyl)-o-ρhenylen]-4,8-an- drostadien-3-on

17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-llß,19-[4-(4 -methoxyphenyl)-o-phenylen]- 4,8-androstadien-3-on

17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-(Z)-enyl)-llß,19-t4-(4- mcthylthiophenyl)-o-pheny- len]-4,8-androstadien-3-on

llßJ9-(4-Acetyl* )-phenylen)-17ß-hydroxy-17α-(3-hydιoxyprop-l<^)-enyl)- 4,8-androsta- dien-3-on

llß,19-(4-Acetyl-o-phenylen)-17ß-hydroxy-17α-(prop-l-i nyl)-4,8-androstadien-3-on

17ß-Hydroxy-llß,19-[4-(4-mcthyltMcφhenyl)-o-phenyleαl -17α-(prop-l-inyl)-4,8-an- dτostadien-3-on

17ß-Hydroxy-llßJ9-[4-(3-fiπanyl)-o-phenylen]-17α-φro p-l-inyl)-4,8-andιostadieιι-3-on

17ß-Hydroxy-17α-φιop-l-inyl)-llß 9-[4-(3-pyridyl)-o-phenyleιι]-4,8-androstadien-3-on

17ß-Hydιoxy-17α-methyl-llß 9-[4-(4-cyanphenyl)-o-phenylen]-4,8-androstadien-3-on

17α-C^aπιπethyl-17ß-hydιoxy-llß,19-[4-(4-cyanpheny l)-o-phenylenJ-4,8-androstadieιι-3- on

17α-CyaιmιethyI-17ß-hydιoxy-llß,19-[4-(4-diι-∞^ drostadien-3-on

17ß-Hydroxy-17α-(3-hydιoxyprop-l®-enyl)-lIß 9-(4-vinylphenyl-o-phenylen)-4,8-an- drostadien-3-on

17ß-Hydroxy-llß 9-(4-methyltlüophenyl-o-phenylen)-17α-(prop-l-inyl)-4,8-an drosta- dien-3-on

17ß-HydiOxy-17α-(3-hydroxypιop-l(Z)-enyl)-llß,19-(4-m ethylsulfinylphenyl-o-pheny- len)-4,8-androstadien-3-on

17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-l(Z5-enyl)-llß49-(4-met hylthio-o-phenylen]-4,8-an- drostadien-3-on

17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyi)-llß,19-(4-me thylsulfinyl-o-phenylen]-4,8- androstadien-3-on

1 Iß, 19-(4-Dimethylamino-o-phenylen)-17ß-hydroxy- 17α-(3-hydroxyprop-l (Z)-enyl)-4,8- androstadien-3-on

llß,19-[4-(4-Dimethyla iπophenyl)-o-phenylen]-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-l(Z )- enyl)-4,8-androstadien-3-on

1 Iß, 19-[4-(3-Fuιyl)-o-phenylen]- 17ß-hydroxy- 17α-(3-hydroxyprop- l(Z)-enyl)-4,8-andro- stadien-3-on

llß,19-[4-(4-Cyanphenyl)*^phenylen]spiro[androsta* ,8-dien-17ß,2 5Η)-furan]-3-on

llß,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]-4\5'-dihydrospiπ)[ androsta-4,8-dien-17ß,2'(3Η)- furan]-3-on

llß,19-[4-(4-Acetylphenyl)-o-phenylen]-17ß-hydιoxy-17� �-(3-hydroxyprop-l-inyl)-4,8- andιostadien-3-on

llß,19-[4-(4-Acetylphenyl)-o-phenylen]-17ß-hydroxy-17α -(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)- 4,8-aπdrostadien-3-on

llß,19-[4-(4-Acetylphenyl)-c-phenylen]spiro[andros -4,8-dien-17ß^ 5Η)-fiιran]-3-on

llß,19-[4-(4-Acetylphenyl)*^phenylen]-4\5'-dihydrospiro[ androsta-4,8-dien-17ß,2'- (3Η)-furan]-3-on

1 Iß, 19-[4-(4-Methylthiophenyl)-o-phenylen]spiro[androsta-4,8-die n- 17ß,2'(5Η)-fiιran]- 3-on

llß,19-[4-(4-Methyltωophenyl) ^• *<)-phenylen]-4 5' ^• <iihydrospi^o[andIOSta-4,8 ^• _ien-17ß,2 ^, - (3ΗKuran]-3-on

llß,19-(4-Acetyl**O-phenylen)spiro[androsta-4,8-dien-17� �,2'(5Η)-furan]-3-on

llß,19-(4-Acetyl-o-phenylenH\5'-αUhydrospiro[androsta-4 ,8-dien-17ß,2'(3'H)-furan]-3- on

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß nach dem Verfahren gemäß Anspruch 13 hergestellt.

Dabei wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II

worin „4a „4'a a a 4 4

Y und Y die gleiche Bedeutung wie R , R , Y und Y haben, wobei gegebenenfalls vorhandene Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Oxo- und/

4a a oder terminale Acetylengruppen geschützt sind, oder R -Y - und/oder

4 ^* a ^* a R -Y je eine Methoxy-, Hydroxy- oder Perfluoralkylsulfonatgruppe,

•*_ fi Q und S gemeinsam ein Sauerstoffatom oder eine der unter R /R genannten

Substituentenkombinationen die den nachfolgenden Reaktionsschritt der

Wasserabspaltung unbeschadet übersteht oder in welchem freie Hydroxy- gruppen geschützt sind, bedeuten, durch Umsetzung mit einem wasserentziehenden Mittel in die entsprechende

8-En-Verbindung der allgemeinen Formel III

(III)

überführt wird und anschließend gegebenenfalls wenn Q und S gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten, die 3-Ketofunktion selektiv in Form eines entsprechenden Dienolethers , Ketals oder Dithioke- c c tals geschützt und die Substituenten R /R oder deren Vorläufer durch nu- cleophile Addition an die 17-Ketofunktion in an sich bekannter Weise (Sei- tenkettenaufbau) eingeführt, die 3-Ketogruppe wieder freigesetzt, danach gegebenenfalls, wenn R ⁶ -(CH ) -CH -R ⁹ oder -CH=CH-(CH ) CH -R ⁹ bedeuten soll, die entsprechende Alkinylverbindung katalytisch hydriert sowie gege¬ benenfalls wenn R ^a -γ ^a - und/oder R ^a -Y ^a - eine Perfluoralkylsulfonatgruppe bedeutet, die gegebenenfalls zuvor aus einer Methoxy- über eine Hydroxygruppe gene¬ riert wurde, die Perfluoralkylsulfonatverbindung entweder direkt oder durch Austausch der Perfluoralkylsulfonatabgangsgruppe gegen eine Zinntrialkyl- gruppe über die entsprechende Zinntrialkylverbindung in eine Verbindung überführt, die im 19, 1 Iß-Phenylring, gegebenenfalls nach weiteren Reaktio¬ nen, das gewünschte Substitutionsmuster aufweist, wobei dieser zuletzt genannte Verfahrensschritt der Arylkupplung prinzipiell auf jeder beliebi¬ gen Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens durchgeführt werden kann, das so erhaltene Produkt gegebenenfalls von Schutzgruppen befreit, gewün- schtenfalls die im 19, 11ß-Phenylenring gegebenenfalls enthaltene(n) Hydro¬ xy-, Mercapto und/oder Aminogruppe(n) alkyliert bzw. acyliert, gewünschten- falls die in dem(n) Arylsubstituenten gegebenenfalls enthaltene!n) A ino- und/oder Sulfidgruppe(n) oxidiert, gewünschtenfalls mit Hydroxylamin-hy- drochlorid zum Produkt der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung der Hydroxyiminogruppierung^N'-OH umgesetzt sowie gegebenenfalls ein pharmazeu¬ tisch verträgliches Säureadditionssalz hergestellt.

Vorzugsweise wird Thionylchlorid als wasserentziehendes Mittel zur Abspal¬ tung der 9α-Hydroxygruppe verwendet.

Die vorstehend genannten Hydroxy-, Mercapto- und Keto-Schutzgruppen sind im sauren Milieu leicht abspaltbare Gruppen, wie zum Beispiel die Methoxyme- thyl-, Ethoxymethyl-.Tetrahydropyranyl-, Ethylendioxyketal-, Ethylendithio- ketal-oder 2,2-Dimethyltrimethylendioxyketalgruppe. Eine (oder mehrere) am 19-Phenylring vorhandene Hydroxygruppe(n) wird (werden) durch eine basisch zu entfernende Gruppe, beispielsweise durch eine Methoxygruppe, geschützt. Diese kann beispielsweise durch Reaktion mit Natriu thiophenolat wieder abgespalten werden.

Schutzgruppen für A ino- und terminale Acetylengruppen (zum Beispiel die Tri-methylsilyl- und tert.-Butyldimethylsilylgruppe) sind dem Fachmann ebenfalls bekannt und werden nach der gewünschten Reaktionsfolge auch nach literaturbekannten Verfahren gespalten (Synthesis 1980. 527, J. Org. Chem. .46. (1986) 2280).

Der 17-Seitenkettenaufbau für die letzlich gewünschten Endprodukte der all¬ gemeinen Formel I erfolgt analog literaturbekannten Verfahren (zum Beispiel 3 . Fried, J.A. Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry", Van Nostrand Reinhold Company 1972, Vol. 1 und 2; "Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol. 1-12)

Die für die Herstellung fast aller Endprodukte nötige Oxidation der 17β-Hy- droxygruppe wird in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Oppenauer- Oxidation oder mit Chromsäurereagenzien (Jones'-Reagenz oder Chromsäure- Pyridin) durchgeführt.

Die Freisetzung der 3-Ketofunktion unter gleichzeitiger Wasserabspaltung und Ausbildung der 4 (5)-Doppelbindung erfolgt durch Behandlung mit Säure oder einem sauren Ionenaustauscher. Die saure Behandlung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man das entsprechende 5α-Hydroxy-3-ketal in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie wäßrigem Methanol, Ethanol oder Aceton, löst und auf die Lösung katalytische Mengen Mineral- oder Sulfon- säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder p- Toluolsulfonsäure, oder eine organische Säure, wie Essigsäure, so lange einwirken läßt, bis vorhandene Schutzgruppen entfernt sind und gegebenen¬ falls Wasser abgespalten ist. Die Umsetzung, die bei Temperaturen von 0 bis 100°C abläuft, kann auch mit einem sauren Ionenaustauscher vorgenommen wer¬ den. Der Verlauf der Umsetzung kann mit analytischen Methoden, beispiels¬ weise durch Dünnschichtchromatographie entnommener Proben, verfolgt werden.

Ein ganz besonderer Vorteil der vorliegenden Erfindung liegt in der großen Bandbreite der am 19-11ß-Phenylenrest einführbaren Substituenten (M. Perey- re, J.-P. Ouintard, A. Rahm, Tin in Organic Synthesis; Butterworths, 1987). Zum einen können die im späteren Endprodukt vorhandenen Substituenten R - Y-bzw. R -Y ^" - direkt eingeführt werden, (vergl. EP-A 0283 428).

Mit einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäβen Verfahrens gelingt es, den (die) Substituenten im 19, 11ß-Phenylenrest über einen weiten Be¬ reich zu variieren, indem der (die) Substituent(en) erst unmittelbar vor oder sogar erst nach Ausbildung der 8,9-Doppelbindung eingeführt wird(wer¬ den). Dazu wird mindestens eine der im 19, 1 Iß-Phenylenrest des Ausgangspro¬ duktes vorhandenen und geschützten Hydroxygruppe von ihrer Schutzgruppe befreit und aus der freien OH-Verbindung durch Umsetzung mit Perfluoralkyl- sulfonsäureanhydrid (Alkyl = C,-C, ) nach an sich bekannten Methoden [P.J. i *v

Stang, M. Hanack and L.R. Subramanian, Svnthesis 85 (1982)] die entspre¬ chende Perfluoralkylsulfonatverbindung hergestellt.

Dabei wird entweder so vorgegangen, daß in einer übergangsmetallkatalysier- ten Reaktion (vorzugsweise Pd°) die Perfluorsulfonatabgangsgruppe unter im wesentlichen fast gleichzeitiger Substitution durch den gewünschten Substi¬ tuenten oder dessen Vorstufe verdrängt wird (J.E. McMurry and S. Mohanraj, Tetrahedron Letters, £, No. 27, S. 2723-2726, 1983; X. Lu und J. Zhu, Com¬ munications, S. 726-727, 1987; Q. -Y. Chen und Z.-Y. Yang, Tetrahedron Let¬ ters H, No. 10, S. 1171-1174, 1986; S. Cacchi, P.G. Ciattini, E. Morera und G. Ortar, Tetrahedron Letters, 21, No. 33, S. 3931-3934, 1986; A.M. Echavarren und J.K. Stille, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, S. 5478-5486) oder es wird aus der Perfluoralkylsulfonat-Verbindung intermediär und übergangs- metallkatalysiert eine entsprechende Tri-organylstannyl-, vorzugsweise Tri- -n-alkylstannyl-Verbindung hergestellt [J.K. Stille, Angew. Chem. 98 (1986), S. 504-5193. Diese wird anschließend mit einem halogen-, vorzugs¬ weise brom- oder jodsubstituierten carbocyclischen (vergl. Vorschrift 6c) unter Ausgangsverbindungen) oder heterocyclischen Aromaten (vergl. Vor¬ schrift 3b) Ausgangsverbindungen) [Y. Yamamoto, Y. Azuma, H. Mitoh, Com¬ munications, S. 564-565, 1986; T. J. Bailey, Tetrahedron Letters, 27., No. 37, S. 44074410, 1986], der gegebenenfalls noch weitere Substituenten tra¬ gen kann, umgesetzt; der 19, 11ß-Phenylenrest weist darin dann die gewün¬ schte bzw. einen Vorläufer der gewünschten Substitution auf. Die Vorläufer werden nach gängigen Methoden der organischen Chemie zu den letzt _^ endlich gewünschten Verbindungen weiterverarbeitet.

Eine aktuelle Übersicht über Arylkupplungsreaktionen findet sich in J. Organometallic Chem. 392 (1990), S. 285.

Weist der 19-Phenylring zwei geschützte Hydroxygruppen auf, so kann zu¬ nächst lediglich die Schutzgruppe der einen (ersten) Hydroxygruppe selektiv entfernt werden, die freie Hydroxygruppe funktionalisiert werden, anschlie-

ßend gegebenenfalls die Schutzgruppe der zweiten Hydroxygruppe abgespalten und diese Hydroxygruppe modifiziert werden, gegebenenfalls auch durch Reak¬ tion mit der sich an der ersten Hydroxygruppe nunmehr befindenden Funktion.

Die Entfernung der 3-0xogruppe zu einem Endprodukt der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen kann z.B. nach der in DE-A 2805490 angegebenen Vorschrift durch Thioketalisierung und anschlie¬ ßende reduktive Spaltung erfolgen.

Edukte mit einem D-Homo-Steroidgerüst sind auch z.B. durch Tiffeneau-Umla- gerung analog der in Australian J. Chem. (1955), 519 und in "Organic Re- actions in Steroid Chemistry" Vol 2, 388 veröffentlichten Vorschrift zu erhalten. Die notwendigen 17α-Aminomethyl-17ß-hydroxyverbindungen sind zum Beispiel über die Öffnung der 17 ,20-Spiroepoxide mit Ammoniak oder auch durch Lithiumaluminiumreduktion der acetylierten 17ß-Hydroxy-17α-cyanover- bindungen zugänglich. Die Spiroepoxide sind durch Umsatz der entsprechenden 17-Ketone mit Dimethylsulfoniummethylid in Dimethylformamid [Journal f. prakt. Chemie 314(1972) . 667-668) zugänglich. Die acetylierten Cyanhydrine sind durch Anlagerung von Cyanwasserstoff an die entsprechenden 17-Ketone und anschließende Acetylierung nach bekannten Vorschriften (z.B. Australian J. Chem. 1 (1955),519) zugänglich.

Edukte mit einem ungesättigten D-Ring sind zum Beispiel durch modifizierte Saegusa-Oxidation (Tetrahedron 4 , (1986) 2971) der entsprechenden Enolver- bindungen des 17-Ketons zugänglich. Zum Beispiel ist der Tri ethylsilylen- olether durch Überführung des 17-Ketons mit Lithiumdiisopropylamid in Te- trahydrofuran in das korrespondierende Enolat und Abfang durch Trimethyl- chlorsilan darstellbar (Synthesis 1983. 1).

5 6 Die Einführung der Substituenten R und R erfolgt nach den üblichen Verfa¬ hren des C-17-Seitenkettenaufbaus durch nucleophile Addition an das - durch z.B. Oppenauer-Oxidation der C-17-Hydroxygruppe erhaltene -17-Keton und Folgereaktionen ("Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol. 1-12)

Die Einführung des Substituenten -C=C-U als R , wobei U die oben angegebene Bedeutung hat, erfolgt mit Hilfe einer Verbindung der allgemeinen Formel MC≡C-U ^' , in der U eine Alkin-Schutzgruppe, wie zum Beispiel der Trimethyl- silyl- oder tert.-Butyldimethylsilylrest, oder aber im Fall, wenn U eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen ist, U ^* selbst der Rest U ist. Die metallorganische Verbindung kann auch in situ gebildet und mit dem 17- Keton zur Reaktion gebracht werden. So kann man zum Beispiel auf das 17- Keton in einem geeigneten Lösungsmittel Acetylen und ein Alkalimetall, ins¬ besondere Kalium, Natrium oder Lithium, in Gegenwart eines Alkohols oder in Gegenwart von Ammoniak einwirken lassen. Das Alkalimetall kann auch in Form von zum Beispiel Methyl- oder Butyllithium zur Einwirkung kommen. Als Lö¬ sungsmittel sind insbesondere Dialkylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol und Toluol geeignet.

Die Einführung von 3-Hydroxypropin, -propen bzw. -propan in 17-Stellung erfolgt durch Umsetzung des 17-Ketons mit dem Dianion des Propargylalkohols (3-Hydroxypropin) , zum Beispiel dem in situ generierten Dikaliumsalz des Propargylalkohols, zum 17α-(3-Hydroxyprop-1-inyl)-17ß-hydroxyderivat oder mit metallierten Derivaten des 3-Hydroxypropins, zum Beispiel mit 1-Lithi- um-3-(tetrahydropyran2'-yloxy)-prop-1-in-1-id, zum 17-[3-(Tetrahydropyran- 2'-yloxy)-prop-1-inyll-1 ß+ιydroxyderivat, die anschließend zu den 17-(3-Hy- droxypropyl- bzw. HydroxypropenylM7ß-hydroxy-Verbindungen hydriert werden können. Das gelingt zum Beispiel durch Hydrierung bei Raumtemperatur und Normaldruck in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Propanol, Tetrahydro¬ furan (THF) oder Essigester unter Zusatz von Edelmetall-Katalysatoren wie Platin oder Palladium.

Die Einführung homologer Hydroxyalkin-, Hydroxyalken- und Hydroxyalkangrup- pen erfolgt in entsprechender Weise mit Homologen des Propargylalkohols.

Die Verbindung mit der Z-konfigurierten Doppelbindung in der Hydroxyprope- nylgruppe entsteht durch Hydrieren der acetylenischen Dreifachbindung mit einem desaktivierten Edelmetallkatalysator (J. Fried, J.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, Seite 134; und H.O. House: Modern Synthetic Reactions 1972, Seite 19).Als desak- tivierte Edelmetallkatalysatoren kommen beispielsweise 10Z Palladium auf

Bariumsulfat in Gegenwart eines Amins oder 5 l Palladium auf Calciumcarbo- nat unter Zusatz von Blei( II )acetat infrage. Die Hydrierung wird nach der Aufnahme von einem Äquivalent Wasserstoff abgebrochen.

Die Verbindung mit der E-konfigurierten Doppelbindung in der Hydroxyprope- nylgruppe entsteht durch Reduktion der acetylenischen Dreifachbindung in an sich bekannter Weise. In der Literatur sind eine ganze Reihe von Methoden zur Umwandlung von Alkinen in trans-Olefine beschrieben, beispielsweise die Reduktion mit Natrium in flüssigem Ammoniak (J. Am. Chem. Soc. 63 (1941) 216), mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak (J. Chem. Soc. 1955, 3558), mit Lithium in niedermolekularen Aminen (J. A. Chem. Soc. 77 (1955) 3378), mit Boranen (J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 3395 und 94 (1972) 6560), mit Diisobu- tylaluminiumhydrid und Methyl-Lithium (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 5085) und insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid/Alkoholat (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 4245). Eine weitere Möglichkeit ist die Reduktion der Dreifachbin¬ dung mit Chrom(II)-sulfat in Gegenwart von Wasser oder Di ethylformamid in schwach saurem Milieu (J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 4358) sowie allgemein die Reduktion durch Einwirkung von Übergangsmetallverbindungen unter Wech¬ sel der Oxydationsstufe.

Die Einführung der Hydroxyalkene kann auch direkt erfolgen durch Addition einer entsprechenden metallierten Hydroxyalkenylverbindung, wie zum Bei¬ spiel 1-Lithium-3-(tetrahydropyran-2'-yloxy)-prop-1 (E)-en (J. Org. Chem. ___0 2265) oder H.ithium-3-(tetrahydropyran-2' -yloxy)-prop-1 (Z)-en (Synthesis 1981. 999) Homologe können auf diese Art ebenfalls eingeführt werden.

Die Einführung von 3-Hydroxypropan in 17-Stellung kann ebenfalls direkt durch Umsetzung des 7-Ketons mit metallierten Derivaten von 3-Halogen-pro- panolen - wobei die Hydroxygruppe im Metallierungsschritt als Alkoholat (Tetrahedron Letters 1978. 3013) oder als geschützte Funktion (J. Org. Chem. 17, 1947) vorliegt - zu der 17-(3-Hydroxypropyl)-17ß-hydroxy-verbin- dung bzw. zu der an der terminalen Hydroxygruppe geschützten Verbindung erfolgen. Als Schutzgruppen kommmen zum Beispiel die Ethoxyethyl- , Tetrahy- dropyranyl- und Methoxy ethyljruppen in Frage.

c c

Werden Endprodukte der Formel I gewünscht mit R /R in der Bedeutung von

so wird die 17-(3-Hydroxypropyl)-Verbindung in an sich bekannter Weise oxy¬ diert, zum Beispiel mit Jones' Reagenz, Braunstein, Pyridiniumdichromat, Pyridiniumchlorochromat, Chromsäure-Pyridin oder dem Fetizon-Reagenz Silb- ercarbonat/Celite (Compt. rend. 267 [1968] 900).

Die Darstellung von Endprodukten der Formel I mit R /R in der Bedeutung von

erfolgt durch Ringschlußreaktion des entsprechenden 17-(3-Hydroxyprop-1 ^* (Z)enyl-17-ß-hydroxy-Eduktes.

Sollen R /R gemeinsam für

stehen, so wird entweder eine vorstehend beschriebene Dihydrofuranverbin- dung katalytisch hydriert oder die entsprechende 17-(3-Hydroxypropyl)-17ß- hydroxy-verbindung cyclisiert.

Der Aufbau der 17-Cyanmethylseitenkette erfolgt in an sich bekannter Weise aus dem 17-Keton zum Beispiel über das 17-Spiroepoxid und Spaltung des Spiroepoxids mit HCN gemäß Z. Chem. J . (1978) 259-260.

Auch die Einführung der 17-Hydroxyacetylseitenkette erfolgt nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise nach den in J. Org. Chem. ü (1982), 2993-2995, Chem.Ber. JM_3 (1984), 1184 bzw. US-Patent 4.600.538 beschriebe¬ nen Methoden.

Zur Einführung der Gruppierungen

wird das 17-Keton mit Tosylmethylisocyanid (Chem. Ind. 1972 213) in die 17- Nitrilverbindung (Tetrahedron 3.11975) ,2151 ) überführt, das direkt mit Me¬ thyllithium oder Methylmagnesiumbromid in die 17-Acetylverbindung umgewan¬ delt werden kann, welche nach Enolisierung mit K-tert.-Butylat in Tetrahy- drofuran und Umsetzung mit Methyljodid die gewünschte 17α-Methyl-17ßacyl- gruppierung liefert. Diese Sequenz Methyladdition an das Nitril und an¬ schließende Alkylierung kann auch in umgekehrter Folge ausgeführt werden.

In Z bzw. im 19, 11ß-Phenylenring vorhandene freie Hydroxy- bzw. Hydroxy-, Mercapto- und/oder Aminogruppen können in an sich bekannter Weise alkyliert oder acyliert werden.

Im 19, 11ß-Phenylenring enthaltene Sulfide und/oder Dialkylamine können durch geeignete Oxidationsmittel (zum Beispiel Wasserstoffperoxid bzw. Per¬ säuren) in die gewünschten Sulfoxide (n=1), N-oxide (n=1) [siehe z.B. Kon¬ takte (Darmstadt) 1986, 3, S. 12] bzw. Sulfone (n=2) überführt werden.

Verbindungen mit einem Dialkylamin-Substituenten im 19, 11ß-Phenylenring können durch Reaktion mit Bromcyan in aprotischen Lösungsmitteln wie zum Beispiel Dioxan, Benzol oder Toluol bei erhöhter Temperatur (Amin-Abbau nach Braun) analog den zum Beispiel in Org. Reactions 7_, 198 (1953), K.W. Bentley, Techniques of Organic Chemistry JJL, 773 (1963) und Houben-Weyl, 5/4, 151 (1960) angegebenen Vorschriften in guter Ausbeute in die entspre¬ chenden (N-Cyan-N-alkylaminoaryl)derivate überführt werden.

12 . Diese werden je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R im Endpro¬ dukt in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden Dialkylamin-Verbin- dungen (zum Beispiel mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zu den N-For- myl-N-alkylaminophenyl-Zwischenprodukten und anschließend mit Lithiumalumi¬ niumhydrid) bzw. N-H-N-alkyl-Verbindungen reduziert (zum Beispiel mit Li¬ thiumaluminiumhydrid oder mit Lithium in flüssigem Ammoniak) . Die letzteren werden anschließend gewünschtenfalls in literaturbekannter Weise acyliert und gegebenenfalls anschließend in bekannter Weise mit zum Beispiel Lithi¬ umaluminiumhydrid zum neuen Dialkylaminderivat reduziert (s. DE 36 23 038).

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung eines Sauerstoffatoms können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit Hydroxyl- aminhydrochlorid in Gegenwart von tertiären Aminen bei Temperaturen zwi¬ schen -20 und +40°C in die Oxi e (Formel I mit X in der Bedeutung der Hy- droxyiminogruppierung^Nt'N'OH, wobei die Hydroxygruppe syn- oder antiständig sein kann) überführt werden. Geeignete tertiäre Basen sind beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, N.N-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diaza- bicyclo[4.3.0]nonen5 (DBN) und 1 ,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5 (DBU), wo¬ bei Pyridin bevorzugt ist.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit Säuren sind wertvolle Pharmaka. So verfügen sie über eine starke Affinität zum Gestagenrezeptor und besitzen einen überraschend großen Bereich an gestagenen, antigestagenen, antiglucocorti- coiden, antimineralcorticoiden und antiandrogenen Eigenschaften. Diese wichtigen biologischen Wirksamkeiten können für medizinische Zwecke genutzt werden.

Die starke Affinität zum Gestagenrezeptor ergibt sich aus dem bekannten, u.a. in der EP-A 0190 759 beschriebenen Gestagenrezeptor-Bindungstest. Demnach besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen 11ß, 19-[4-(4-Cyanphen- yl)-o-phenylen]-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1 (Z)enyl)-4,8-androstadien-3 -on (A) sowie 11ß, 19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]-17α-ethinyl-17ß-hydro- xy-4,8-androstadien-3-on (B) K-Werte von 1 bzw. 0,7, die Beleg für eine starke Bindung an den Gestagenrezeptor sind.

Gegenüber den in der EP-A 0 283 428 beschriebenen Verbindungen, die keine 8,9-Doppelbindung aufweisen, zeichnen sich vorliegende Verbindungen durch eine stärkere Bindung an den Gestagen-Rezeptor aus: die entsprechenden, zu Verbindung A und B analogen Verbindungen, ohne 8,9-Doppelbindung besitzen lediglich K-Werte von 7,5 bzw. 5,6.

Zur Kennzeichnung der antigestagenen Wirkung wurde die abortive Wirkung an graviden Ratten nach dem in der EP-A 0 283 428 beschriebenen Test bestimmt. Verbindung A ist demnach noch bei einer Dosis von 0,1 mg s.c. voll und die Verbindung B bei einer Dosis von 0,3 mg s.c. zu 75'/ abortiv wirksam.

Wirkstoffe dieser Art mit ausgeprägter antigestagener Aktivität sind zur Auslösung von Aborten geeignet, da sie das zur Aufrechterhaltung der Schwangerschaft erforderliche Progesteron vom Rezeptor verdrängen. Sie sind deshalb wertvoll und interessant im Hinblick auf ihre Verwendung zur Ferti- litätskontrolle der Frau.

Sie können auch gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten, zur Menstruationsaus¬ lösung und zur Geburtseinleitung eingesetzt werden.

Außerdem können sie für die Behandlung von hormonabhängigen Carcinomen ein¬ gesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit Säuren weisen auch eine antiglucocorticoide Aktivität auf und können somit auch als Arzneimittel zur Therapie corticoid-induzierter Störungen (Glaukom) sowie zur Bekämpfung von Nebenwirkungen, die bei langfristiger Behandlung mit Glucocorticoiden auftreten (Cushing-Syndrom) eingesetzt werden. Sie ermöglichen daher auch die auf eine Supersekretion der Glucocorticoide zurückzuführenden Störun¬ gen, vor allem die Adipositas, Arteriosklerose, Hypertension, Osteoporose, Diabetes sowie die Insomnie zu bekämpfen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit Säuren mit gestagener Akti¬ vität können beispielsweise bei der Therapie von Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, Hypermenorrhoe und lutealer Insuffizienz, solche mit antimineralcorticoiden Eigenschaften zur Behandlung von Krankheitszuständen, an denen ein Hyperal- dosteronismus beteiligt ist, verwendet werden.

Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel auf Basis der pharmazeutisch verträglichen, d.h. in den verwendeten Dosen nicht toxischen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren pharmazeutisch verträgliche Additions¬ salze mit Säuren, gegebenenfalls zusammen mit den üblichen Hilfs-und Trä¬ gerstoffen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze können nach an sich be¬ kannten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten für die ente- rale, perkutane, parenterale oder lokale Applikation verarbeitet werden. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Granulaten, Suppo- sitorien, Implantaten, injizierbaren sterilen wäßrigen oder öligen Lösun¬ gen, Suspensionen oder Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen verabreicht werden.

Der oder die Wirkstoffe können dabei mit den in der Galenik üblichen Hilfs¬ stoffen wie z.B. Gummiarabikum, Talk, Stärke, Mannit, Methylcellulose, Lak-

(R) (R) tose, Tensiden wie Tweens oder Myrj , Magnesiumstearat, wäßrigen oder πichtwäßrigen Trägern, Paraffinderivaten, Netz-, Dispergier-, Emulgier-,- Konservierungsmitteln und Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z.B. äthe¬ rischen Ölen) gemischt werden.

Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung oder eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren enthalten. Als Additionssalze der erfindungsge äβen Produkte mit Säuren sind insbeson¬ dere die Hydrochloride und die Methansulfonate zu nennen. Eine Dosiseinheit enthält etwa 1-100 mg Wirkstoff(e) .

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen bei etwa 0,1-1000 mg pro Tag, vorzugsweise 0,1 - 300 mg pro Tag. Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die Herstellung der erfindungsgemäß benötigten Ausgangsverbindungen erfolgt gemäß dem nachfolgenden Schema:

Et ig)

Cyanphenyi erfolgt aus όc) Oxidation analog lc)

Übersichtsartikel zu Kupplungen : J. Organometallic Chem.392 (1990) 285

Die physikalischen Daten dieser Ausgangsverbir.dungen Befinden sich in Tabelle 1.

Vorschriften zur Herstellung der Ausgangsverbindungen:

1 ) 9α, 17ß-Dihydroxy-11ß, 19-(4-ethyl-o-phenyleπ)-17-(prop-1-inyl)-4-andro- sten-3-on

a) 19-(2-Brom-5-methoxyphenyl)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendiox y)-9α, 11α- epoxy-androstan-5α, 17ß-diol

Zu einer Lösung von 47,6 g (82,6 mmol) 19-(2-Brom-5-methoxyphenyl)-3 ,3- (2,2dimethyltrimethylendioxy)-9, 11-androsten-5α, 17ß-diol (EP-A 0283428) in 0,8 1 Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur nacheinander 225 ml einer 0.5 m wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und 22,6 g 67Zige m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden nachgerührt. Zur Aufarbeitung trennt man die wäßrige Phase ab, extrahiert sie mit wenig Methylenchlorid und vereinigt die organi¬ schen Phasen. Diese werden nacheinander mit gesättigter Natriumthiosul- fatlösung, 5Ziger Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Die Reinheit des Rohprodukts (47,4 g) ist ausreichend für die weitere Umsetzung unter b). Zur Charakteri¬ sierung werden 400 mg des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan chromatographiert. Man erhält 357 mg 19-(2-Brom-5-me- thoxyphenyl)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9α, 11α-epoxyandrostan- 5α, 17ß-diol.

b) 3,3-(2,2-Dimethyltrimethylendioxy)-11ß, 19-(4-methoxy-o-phenylen)-andro- stan-5α,9α,17 -triol

41,4 g [70 mmol) 19-(2-Brom-5-methoxyphenyl)-3,3-(2,2-dimethyltrimethy- lendioxy)-9α, 1α-epoxy-androstan-5α, 17ß-diol, gelöst in 350 ml absolutem Diethylether, werden unter Schutzgas bei Raumtemperatur zu 435 ml einer 0,8 etherischen Methylmagπesiumjodidlösung zugegeben. Nach 30-minütigem Nachrühren wird das Reaktionsgemisch mit 825 ml einer 1,6 m n-Butylli- thiumlösung (Hexan) versetzt und über Nacht nachgerührt. Anschließend wird es vorsichtig auf eisgekühlte gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid¬ lösung gegossen, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige mit

Ethylacetat nachextrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter, wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge¬ trocknet und am Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt (37,2 g) wird an Kie¬ selgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan chromatographiert und man erhält 31,3 g der Titelverbindung als weißen Schaum. Fp.: = 254-255°C (Ethylacetat)

c) 5α,9α-Dihydroxy-3 ,3-(2,2-dimethyltrimethylendiox )-11ß, 19-(4-methoxy-o- phen-ylen)-androstan-17-on

Zu einem Gemisch aus 120 ml Pyridin und 875 ml Methylenchlorid werden bei 0°C portionsweise 35,1 g Chro trioxid zugegeben. Anschließend werden 30 g 3 ,3- (2, 2-Dimethyltrimethylendioxy)-11ß, 19- (4-methoxy-o-phenylen)- androstan-5α,9α, 17ß-triol, gelöst in 100 ml Methylenchlorid, langsam bei der gleichen Temperatur zugetropft und das Reaktionsgemisch weitere 1,5 Stunden bei Eisbadtemperatur nachgerührt. Nach Beendigung des Rührens läßt man die festen Bestandteile sich absetzen, dekantiert die überste¬ hende Phase ab und wäscht den Niederschlag mehrmals gründlich mit Me¬ thylenchlorid aus. Die vereinigten organischen Phasen werden durch Wa¬ schen mit 0,5 m Kaliumhydroxidlösung von restlichen anorganischen Be¬ standteilen befreit, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Durch Chromatographie des Rückstan¬ des an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan werden 26,7 g der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.

d) 5α,9α-Dihydroxy-3,3-(2, 2-dimethyltrimethylendioxy)-11ß, 19-(4-hydroxy-o-phe ylen)-androstan-17-on

25,5 g (50 ml) 5α,9α-Dihydroxy-3,3-(2, 2-dimethyltrimethylendioxy)-11ß, 19- (4-methoxy-o-phenylen)-androstan-17-on werden in 250 ml absolutem Dimethyl formamid gelöst und unter Schutzgas mit 14 g Natriumthiomethylat versetzt. Unter Inertgasatmosphäre wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt, anschließend wird auf Raum*emperatur abgekühλt und dann auf 4 1 Eiswasser gegossen. Es wird solange nachgerührt, bis das Rohprodukt als we ßer Feststoff ausgeflockt ist. Anschließend wird es abgesaugt, mit viel Wa

ser gewaschen und am Vakuum getrocknet. Es werden 22,6 g der Titelver¬ bindung als Rohprodukt erhalten, dessen Reinheit für die nachfolgenden Umsetzungen ausreichend ist.

e) 5α,9α-Dihydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-11ß,19 -(4-trifluorme- than-sulfonyloxy-o-phenylen)-androstan-17-on

21,85 g (44 mmol) 5α,9α-Dihydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)- 11ß, 19 (4-hydroxy-o-phenylen)-androstan-17-on werden in 675 ml absolutem Methylenchlorid gelöst und mit 29,8 g 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Unter Schutzgas wird die Lösung anschließend auf -70°C gekühlt und durch langsames Zutropfen mit 9 ,7 ml Trifluor ethansulfonsäureanhydrid gelöst in 60 ml absolutem Methylenchlorid versetzt. Nach 30-minütigem Nachrüh¬ ren bei -70°C wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natrium- hydrogencarbonatlösung gegossen, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewa¬ schen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Man erhält nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan 23,1 g der Titelverbindung als weißen Schaum.

f) 5α,9α-Dihydroxy-3 ,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-11ß, 19-( -vinyl-o- phenylen)-androstan-17-on

4 g 5α,9α-Dihydroxy-3 ,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-11ß,19-(4-tri- fluor-methansulfonyloxy-o-phenylen)-androstan-17-on werden in 64 ml ab¬ solutem Dimethylformamid gelöst und mit 542 mg Lithiumchlorid, 0,37 g Tetrakistripheηylpalladium und 2,34 ml Tributylvinylzinn versetzt. An¬ schließend wird das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden bei 110°C unter Schutz¬ gas gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Filtration über Celite und Waschen des Filterrückstandes mit Ethylacetat wird die orga¬ nische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natri¬ umsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rück¬ standes an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan ergibt 2,96 g der Titelverbindung als weißen Schaum.

g) 5o_,9α-Dihydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-11ß, 19- (4-ethyl-o- phenylen)-androstan-17-on

1,5 g 5α,9α-Dihydroxy-3,3- (2,2-dimethyltrimethylendioxy)-11ß,19-(4-vi- nylo-phenylen)-androstan-17-on werden in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 1,5 ml Pyridin mit 150 mg Palladium auf Ba¬ riumsulfat (lOZig) als Katalysator bei Normaldruck hydriert. Nach Auf¬ nahme eines Äquivalents Wasserstoff wird das Reaktionsgemisch über Celi- te abgesaugt, der Filterrückstand mit Essigester nachgewaschen und das Filtrat am Vakuum eingeengt. Kristallisation des Rohproduktes aus Ethyl- acetat führt zu 1,26 g der Titelverbindung.

h) 3,3-(2,2-Dimethyltrimethylendioxy)-11ß, 19-(4-ethyl-o-phenylen)-17- (prop- 1-inyl)-androstan-5α,9α, 17ß-triol

30 ml absolutes Tetrahydrofuran werden bei 0°C mit Propin gesättigt. An¬ schließend werden zu dieser Lösung 3,7 ml einer 1,6 -Butyllithiumlösung (Hexan) langsam ohne größere Temperaturerhöhung zugetropft. Nach 15-mi- nύtigem Nachrühren tropft man bei Eisbadkühlung langsam eine Lösung von 300 mg 5α,9α-Dihydroxy-3 ,3- (2,2-dimethyltrimethylendioxy)-11ß, 19- (4- ethylo-phenylen)-androstan-17-on, gelöst in 6 ml absolutem Tetrahydrofu- ran, zu dieser Reaktionsmischung und läßt sie über Nacht nachrühren. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen, die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase mit Natriumchlorid¬ lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen der or¬ ganischen Phase am Vakuum wird der Rückstand an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) chromatographiert. Es werden 295 mg der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten.

i) 9α, 17ß-Dihydroxy-11ß, 19-(4-ethyl-o-phenylen)-17- (prop-1-inyl)-4-andro- sten-3-on

280 mg 3 ,3- (2, 2-Dimethyltrimethylendioxy)-11ß, 19-(4-ethyl-o-phenylen)- 17-(prop-l-inyl)-androstan-5α,9α, 17ß-triol werden in 20 ml Aceton gelöst und mit 0,1 ml 4 n wäßriger Salzsäure versetzt. Nach 3-stündigem Nach-

rühren bei 40°C wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydro- gencarbonatlόsung gegossen und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Man erhält nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan 234 mg der Titelver¬ bindung als weißen Schaum. Fp.: = 155-160°C (Hexan/Methylenchlorid)

2) 9α.17B-Dihvdroxy-11ß.19- (4-vinyl-o-phenylen)-17-(prop-1-in l)-4-andro- sten-3-on a) 3 ,3-(2, 2-Dimethyltrimethylendioxy)-1 Iß, 19-(4-vinyl-o-phenylen)-17-(prop- 1-inyl)-androstan-5α,9α, 17ß-triol

Analog der unter 1h) beschriebenen Vorschrift werden 1 g der unter f hergestellten Ketoverbindung in die entsprechende 1 -Propinylverbindung überführt. Es werden 0,97 g der obigen Verbindung als weißer Schaum er¬ halten.

b) 9α, 17ß-Dihydroxy-11ß, 19-(4-vinyl-o-phenylen)-17-(prop-1-inyl)-4-andro- sten-3-on

Analog der unter 1i) beschriebenen Vorschrift werden 0,9 g der unter d) hergestellten Propinylverbindung umgesetzt. Es werden 660 mg der Titel¬ verbindung als weißer Schaum erhalten. Fp.: = 171-175°C (Diisopropylether/Methylenchlorid)

3) 9α.17B-Dihvdroxy-11ß.19-[4-(3-oyridyl)-o-phenylen -1 - (prop-1-inyl)-4- androsten-3-on

a) 5α,9α-Dihydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-11ß, 19-(4-tri-n-bu- tylstannyl-o-phenylen)-androstan-17-on -

2.6 g des unter le) hergestellten Triflats werden in 41 ml absolutem Dioxan gelöst und unter Schutzgas mit 6,2 ml Hexa-n-butylzinn, 521 mg Lithiumchlorid und 190 mg Tetrakistriphenylphosphinpalladium versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 110°C erwärmt, 1 Stunde nach¬ gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und am Vakuum eingeengt. Der Rück¬ stand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan chroma- tographiert. Man erhält 2,75 g der obigen Verbindung als weißen Schaum.

b) 5α,9α-Dihydroxy-3 ,3-(2 ,2-dimethyltrimethylendiox )-11ß, 19-[4-(3-pyridyl)- o-phenylen]-androstan-17-on

2.7 g des unter a) hergestellten Zinnorganyls werden in 41 ml absolutem Toluol gelöst, mit 190 mg Tetrakistriphenylphosphinpalladium und 4 ml 3-Brompyridin versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 17 Stun¬ den auf 110°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und am Vakuum einge¬ engt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylace¬ tat/Hexan chromatographiert. Man erhält 1,47 g der obigen Verbindung als weißen Schaum. c) 3,3-(2,2-Dimethyltrimethylendioxy)-11ß, 19-[4- (3-pyridyl-o-phenylen]-17- (prop -1inyl)-androstan-5α,9α, 17ß-triol

Analog der unter 1h) beschriebenen Vorschrift werden 400 mg der unter b) hergestellten Ketoverbindung in die entsprechende 17-Propinylverbιn- dung überführt. Es werden 402 mg der obigen Verbindung als weißer Schaum erhalten.

d) 9α, 17ß-Dihydroxy-11ß,19-[4-(3-pyridyl)-o-phenylen]-17-(prop-1 -inyl)-4- andro-sten-3-on

Analog der unter 1i) beschriebenen Vorschrift werden 380 mg der unter c) hergestellten Propinylverbindung umgesetzt. Es werden 288 mg der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten.

Fp.: = 203-205°C (Diisopropylether)

) 9α.17B-Dihvdroxy-1 Iß.19-(4-methoxy-o-phenylen)-4-androsten-3-on

Analog der unter 1i) beschriebenen Vorschrift werden 0,5 g der unter 1b) hergestellten Hydroxyverbindung umgesetzt. Es werden 306 mg der Titelver¬ bindung als weißer Schaum erhalten. Fp.: = 175-177°C (Ethylacetat)

5) 9α.17B-Dihvdroxy-11B.19-(4-hvdroxy-o-phenylen)-4-androsten- 3-on

a) 3,3-(2,2-Dimethyltrimethylendioxy)-11ß, 19-(4-hydroxy-o-phenylen)-andro- stan-5α,9α, 17ß-triol

Analog der unter 1d) beschriebenen Vorschrift werden 2,5 g der unter 1b) hergestellten MethoxyVerbindung umgesetzt. Es werden nach Chromatogra¬ phie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan 2,15 g Phenol als weißer Schaum erhalten.

b) 9α, 17ß-Dihydroxy-11ß, 19-(4-hydroxy-o-phenylen)-4-androsten-3-on

Analog der unter li) beschriebenen Vorschrift werden 750 mg des unter a) hergestellten Phenols umgesetzt. Es werden 394 mg der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten. Fp.: = 146-148°C (Ethylacetat)

6) 9α.17S-Dihvdroxy-116.19-[4-(4-cvanophenyl)-o-phenylen]-4-an drosten-3-oπ

a) 3,3-(2,2-Dimethyltrimethylendioxy)-11ß, 19-{4-trifluormethansulfonyloxy o-phenylen)-androstan-5α,9α, 17ß-triol

Analog der unter 1e) beschriebenen Vorschrift werden 1,25 g des unter 5a) hergestellten Phenols umgesetzt. Es werden nach Chroma-

tographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan 1,3 g Triflat als weißer Schaum erhalten.

b) 3 ,3-(2,2-Dimethyltrimethylendioxy)-11ß, 19-(4-tri-n-butylstannyl-o-phe nylen)-androstan-5α,9α, 17ß-triol

Analog der unter 3a) beschriebenen Vorschrift werden 1,25 g des unter hergestellten Triflats umgesetzt. Es werden nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan 1,53 g Zinnorganyl weißer Schaum erhalten.

c) 3,3-(2,2-Dimethyltrimethylendioxy)-1 Iß, 19-[4-(4-cyanophenyl)-o-phenyl androstan-5α,9α, 17ß-triol

Analog der unter 3b) beschriebenen Vorschrift werden 1,5 g des unter hergestellten Zinnorganyls mit 4 g 4-Brombenzonitril umgesetzt. Es we den nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacet Hexan 0,73 g Kupplungsprodukt als weißer Schaum erhalten.

d) 9α, 17ß-Dihydroxy-1 Iß, 19-[4-(4-cyanophenyl)-o-phenylen]-4-androsten3-o

Analog der unter 1i) beschriebenen Vorschrift werden 700 mg des unte c) hergestellten Benzonitrils umgesetzt. Es werden 512 mg der Titel¬ verbindung als weißer Schaum erhalten. Fp.: = 186-190°C (Diisopropylether)

Beispiel 1

17ß-Hydroxy-llßJ9-(4-methoxy***o-phenγieιι)-17α-(pr op-l-inyI)*4^-androstadien-3- on

a) 9α-Hydroxy-llß,19-(4-methoxy-o-phenylen)-4-andιosten-3,17 -dion

2,75 g 5α,9α-Dihydroxy-3,3-(2^*κiime yltrimethylendioxy)-llß,19-(4-methoxy-o-phe- nylen)-androstan-17-on werden in 150 ml Aceton gelöst und unter Schutzgas mit 7,5 ml 4 n wäßriger Salzsäure versetzt. Nach 3-stündigem Rühren bei 40°C wird das Reaktions¬ gemisch auf kalte gesättigte Natriu hydrogencarbonatlösung gegossen und die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wer¬ den über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat Hexan Chromatographien. Man erhält 1,96 g 9α-Hydroxy-llß,19-(4-methoxy-o-phenylen)-*4-androsten-3,17 -dion als weißen Schaum.

Fp. = 114 °C (Ethylacetat)

b) llß,19-(4-Methoxy-o-phenylen)-4,8-androstadien-3,17-dion

1,8 g 9α-Hydroxy-llß,19-(4-methoxy-o-phenylen)-4-androsten-3,17- dion weiden in 21 ml absolutem Pyridin gelöst und langsam bei 0 °C mit 0,31 ml Thionylchlorid versetzt. Nach 30-minütigem Nachrühren wird das Reaktionsgemisch vorsichtig in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung eingerührt und die wäßrige Phase mehrmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieseigel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan chromatographiert Man erhält 1,26 g llß,19-(4-Methoxy-o-phenylen)-4,8-androstadien- 3,17-dϊon als weißen Schaum.

c) 3-Ethoxy-l Iß, 19-(4-methoxy-o-phenylen)-3,5,8-androstatrien- 17-on

1 g llß,19-(4-Methoxy-o-phenylen)-4,8-androstadien-3,I7-dion weiden in 26 ml absolu¬ tem Methylenchlorid gelöst und bei 0 °C nacheinander mit 2,6 ml Triethylorthofoπniat, 0,17 ml absolutem Ethanol und 14 mg para-Toluolsulfonsäure versetzt Nach 4-stündigem Nachrühren wird dem Reaktionsgemisch Triethylamin (0,1 ml) zugesetzt, die Reaktions¬ lösung anschließend in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung eingerührt und die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt Der Rückstand wird direkt in den nachfolgenden

Reaktionsschritt eingesetzt

d) 3-Ethoxy-llß,19-(4-methoxy-o-phenylen)-17α-(prop-l-inyl)-3 ,5,8-androstatrien-17ß-ol

120 ml absolutes Tetrahydrofuran werden bei 0 °C mit Propin gesättigt Anschließend werden zu dieser Lösung 16 ml einer 1,6 m n-Butyllithiumlösung (Hexan) langsam ohne größere Temperatureihöhung zugetropft Nach 15-minütigem Nachrühren tropft man bei Eisbadkühlung langsam eine Lösung des unter c) dargestellten Ketons, gelöst in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran, zu dieser Reaktionsmischung und läßt sie 60 Minuten nachrühren. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen, die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase mit Natriumchloridlösung ge¬ waschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen der organischen Phase am Vakuum wird der Rückstand, wie in der nachfolgenden Vorschrift beschrieben, direkt weiter umgesetzt

e) 17ß-Hydroxy-llß,19-(4-methoxy-o-phenylen)-17α-(ρrop-l-in yl)-4,8-a[ndrostadien-3-on

Der unter d) erhaltene Rückstand wird analog der unter a) beschriebenen Vorschrift zur Titelverbindung umgesetzt Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan werden 332 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum isoliert

Fp.: 250-253 °C (Ethylacetat)

[α] ²⁰ _D = + 70 ° (CHCl ₃ ;c=0.525)

Beispiel 2

llß,19-(4-Ethylphenyl-o-phenylen)-17ß-hydroxy-17α-(pro p-l-inyi)*4 _< 8-androstadi- en-3-on

A) In analoger Sequenz der unter Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsvorschriften werden ausgehend von 2,2 g llß,19-(4-Ethyl-o-phenylen)-5oc,9α-dihydroxy-3,3-(2,2-dime thyltri- methylendioxy)-androstan-17-on über a) llß,19-(4-Ethyl-o-phenylen)-9α-hydroxy-4-an- drosten-3,17-dion, b) llß,19-(4-Ethyl-o-phenylen)-4,8-androstadien-3,17-dion, c) 3- Ethoxy-llß,19-(4-ethyl-o-phenylen)-3 ,8-androstatrien-17-on und d) 3-Ethoxy-llß,19- (4-ethyl-o-phenylen)-17α-(prop-l-inyl)-3,5,8-androstatrien- 17ß-ol 296 mg der Titel¬ verbindung als gelblicher Schaum dargestellt

*H-NMR (CDC1 ₃ ) [δ] ppm: 7,27 (1H, d J=8,5Hz); 7,05 (1H, dd J _x =8,5 und J ₂ = Hz); 6,84 (1H, d J= Hz); 5,89 (lH,s); 3,73 (1H, d breit J=7,5Hz); 3,12 (1H, d J=17,5Hz);

2,94 (1H, d J=I7,5Hz); 1,22 (3H, tr J=7,5Hz); 0,54 (3H, s)

[α] ²⁰ _D = + 74 ° (CHCl ₃ ;c=0.465)

B) Alternativ können ausgehend von 1,3 g llß,19-(4-Ethyl-o-phenylen)-4,8-androstadien- 3,17-dion über selektive Ketalisierung zum llß,19-(4-Ethyl-o-phenylen)-3,3-(2,2-dime- thyltrimethylendioxy)-5,8-androstadien-17-on ^l , Propinaddition zum llß,19-(4-Ethyl-o- phenylen)-3,3-(2^-dimemyltrimemylendioxy)-17α-(prop-l-inyl) -5,8-androstadien-17ß-ol analog zur Vorschrift 1 d) und saurer Spaltung analog der Vorschrift 1 a) 325 mg der Titelverbindung dargestellt werden.

¹ 1 Iß, 19-(4-Ethyl-o-phenylen)-3,3-(2^-dimethyltrimethyIendioxy)-5, 8-androstadien-17- on

1,3 g llß,19-(4-EAyl-o-phenylen)-4,8-androstadien-3,17-dion weiden in 85 ml absolutem Methylenchlorid gelöst und nacheinander mit 0,9 ml Trimethylorthoformiat 1,8 g 2,2-Di- methyl-l,3-propandiol und 50 mg paia-Toluolsulfonsäure versetzt Nach 4-stündigem Nachrühren wird dem Reaktionsgemisch Triethylamin (0,5 ml) zugesetzt die Reaktions¬ lösung anschließend in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung eingerührt und die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid extrahier Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge¬ trocknet und am Vakuum eingeengt Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat Hexan chromatographiert Man erhält 778 mg llß,19-(4-Ethyl-o-phe- nylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-5,8-androstadien-1 7-on als weißen Schaum.

Fp. = 145-147 °C (Diisopropylether)

Beispiel 3

llß.l9-r4-(4-Cyanphenyl)-o-phenyIenl-17ß-hydroxy-17α-( prop-l-inyl)-4^-androsta- dien-3-on

In analoger Sequenz der unter Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsvorschriften werden ausgehend von 2,7 g llß,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]-5α,9α-dihydroxy-3,3- (2,2- dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-oπ über a) llß,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-pheny- len]-9α-hydτoxy-4-androsten-3,17-dion, b) 1 lß,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]-4,8- androstadien-3,17-dion, c) 1 lß,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]-3-ethoxy-3^,8-an- drostatrien-17-on und d) llß,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]-3-ethoxy-17α-φrop-l- inyl)-3,5,8-androstatrien-17ß-ol 312 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum dar¬ gestellt

Fp.: 209-211 °C (Methylenchlorid Düsopropylether)

[α] ²⁰ _D = + 94 ° (CHCl ₃ ;c=0.505)

Beispiel 4

llß,19-f4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylenl-17α-ethinyl-17ß-h ydroχy-4^-androstadien-3- on

In analoger Sequenz der unter Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsvorschiiften werden ausgehend von 2,7 g llß,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]-5α,9α-dihydroxy-3,3- (2^ - dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-on über a) llß,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-pheny- len]-9α-hydroxy-4-androsten-3,17-dion, b) 1 lß,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]-4,8- androstadien-3,17-dion, c) 1 lß,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]-3-ethoxy-3,5,8-andro- statrien-17-on und d) llß,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]-17α-ethinyl-3-ethoxy- 3^,8- androstaαien-17ß-ol 341 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum dargestellt

Fp.: 212-215 °C (Ethylacetat)

[α] ²⁰ D = + 155 ° (CHα ₃ ;c=0.515)

Beispiel 5

llß,19-r4-(4-Cvanphenyl)-o-phenylen1-17ß-hydroxy-17α-( 3-hydroxyprop-l-inyl)-4^- androstadien-3-on

A) In analoger Sequenz der unter Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsvorschiiften werden ausgehend von 5,7 g llß,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]-5α,9α-dihydroxy-3,3- (2,2- dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-on über a) llß,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-pheny- len]-9α-hydroxy-4-androsten-3,17-dion, b) 1 lß,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]-4,8-an- drostadien-3,17-dion, c) llß,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]-3-ethoxy-3,5,8-andro- statrien-17-on und d) llß,19-[4-(4-Cyanphenyl)-o-phenylen]-3-ethoxy-17α-[3-(tetr ahy- dropyran-2-yloxy)prop-l-inyl]-3,5,8-androstatrien-17ß-ol - 854 mg der Titelveibindung als gelblicher Schaum dargestellt

*H-NMR (CDC1 ₃ ) [δ] ppm: 7,65-7,77 (4H, m); 7,4-7,53 (2H, m); 7,26 (IH, s); 5,93 (IH, s); 4,35 (2H, d J=5Hz); 3,81 (IH, d breit J=7 Hz); 3,22 (IH, d J=17,5Hz); 3,05 (IH, d J=17^Hz); 0,58 (3H, s)

² Die Addition von 3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-in erfolgt analog Vorschrift 1 d). Es wird mit einem 19-fachen Überschuß des korrespondierenden Lithiumacetylids gearbeitet

B) Alternativ kann die Titelverbindung auch über a) Darstellung von 17ß-Hydroxy-17α- (3-hydroxyprop-l-inyl)-l Iß, 19-[4-tri-n-butyls tannyl-o-phenylen]-4,8-androstadien-3-on ³ und b) Kupplung mit 4-Brombenzonitril analog den unter Beispiel 7 a) und b) beschriebe¬ nen Vorschriften erhalten werden. Man erhält so ausgehend von 2 g des in Beispiel 8 a) dargestellten Triflats 1,14 g der Titelverbindung.

³ Η-NMR (CDCI ₃ ) [δ] ppm: 7,28 (2H, s); 7,07 (IH, s); 5,9 (IH, s); 4,38 (2H d J=6Hz); 3,74 (IH, m); 3,12 (IH, d J=17,5Hz); 2,96 (IH, d J=17,5Hz); 0,87 (9H, tr J=7,5Hz); 0,54 (3H, s)

Beispiel 6

llß,19-r4-(4**-€yanphenyl)***o-phenyienl^ 4,8-androstadien-3-on

500 mg llß,19-[4-(4-(^anphenyl)-o-phenylen]-17ß-hydroxy-17α-(3-h ydroxyprop-l-inyl)- 4,8-androstadien-3-on werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 0,5 ml Pyridin versetzt und unter Verwendung von 50 mg Palladium (10%-ig) auf Bariumsulfat als Katalysator bei Normaldruck hydriert Nach Aufnahme eines Äquivalents Wasserstoff wird das Reaktionsgemisch über Celite filtiert, der Filterrückstand mit Ethylacetat und Methy¬ lenchlorid nachgewaschen und das Filtrat am Vakuum eingeengt Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat Hexan chromatographiert Es weiden 412 mg der Tϊtelverbindung erhalten.

Fp.: 214-216 °C (Ethylacetat)

[α] ²⁰ _D = + 213 ° (CHCl ₃ ;c=0.52)

Beispiel 7

17ß-Hydroxy-17α-(prop-l-inyl)-llß,19-r4-(5-pyrimidinyl )-o-phenylen1-4,8-androsta- dien-3-on

a) 17ß-Hydroxy-17α-(prop-l-inyl)-llß,19-(4-trifluoπnethylsu lfonyloxy-o-phenylen)-4,8- androstadien-3-on

In analoger Sequenz der unter Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsvorschriften werden ausgehend von 15 g llß,19-(4-Trifluoιmethylsulfonyloxy-o-phenylen)-5α,9α-di hydroxy- 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-on über 1) llß,19-(4-Trifluormethyl- sulfonyloxy-o-phenylen)-9α-hydroxy-4-androsten-3,17-dion ⁴ , 2) llß,19-(4-Trifluoιme- thylsulfonyloxy-o-phenylen)-4,8-androstadien-3,17-dion ^s , 3) 3-Ethoxy-llß,19-(4-triflu- oιmethylsulfonyloxy-o-phenylen)-3,5,8-androstatrien-17-on und 4) 3-Ethoxy-17α-(prop- l-inyl)-l lß,19-(4-triJQuoιmethylsulfonyloxy-o-phenylen)-3,5,8-andro statrien-17ß-ol 3,7 g 17ß-Hydroxy-17α-(prop-l-inyl)-llß,19-(4-trifluormethylsul fonyloxy-o-phenylen)-4,8-an- drostadien-3-on als gelblicher Schaum dargestellt

Η-NMR (CDC1 ₃ ) [δ] ppm: 7,44 (IH, d J=8Hz); 7,11 (IH, dd J=8Hz und J _! =2Hz); 6,96 (IH d J _! =2Hz); 5,92 (IH, s); 3,74 (IH, m); 3,15 (IH, d J=17,5Hz); 2,99 (IH, d J=17,5Hz); 1,9 (3H, s); 0,5 (3H, s)

⁴ *H-NMR (CDC1 ₃ ) [δ] ppm: 7,52 (IH, d J=8,5Hz); 7,12 (IH, dd J=8,5Hz und J^ Hz); 7,06 (IH, d J ₁ =2Hz); 6,02 (IH, s); 3,5 (IH, d J=17,5Hz); 3,2 (IH, d J=5Hz); 2,96 (IH, d J=17,5Hz); 0,34 (3H, s)

⁵ Η-NMR (CDC1 ₃ ) [δ] ppm: 7,42 (IH, d J=8,5Hz); 7,13 (IH, dd J=8,5Hz und J ₁ =2Hz); 7,96 (IH, d J _! *=2Hz); 5,95 (IH, s); 3,77 (IH, m); 3,15 (IH, d J=17,5Hz); 2,99 (IH, d J=17,5Hz); 0,58 (3H, s)

b) 17ß-Hydroxy-17α-(prop-l-inyl)-llß,19-(4-tri-n-butylstaιu ιyl-o-phenylen)-4,8-andro- stadien-3-on

3,5 g des unter a) dargestellten Triflats werden in 225 ml absolutem Dioxan gelöst und mit 1 g Lithiumchlorid und 480 mg Tetrakistriphenylphosphinpalladium versetzt Nach fünf¬ minütigem Nachrühren wird das Reaktionsgemisch mit 12 ml Hexa-n-butyldizinn ver¬ setzt, 2,5 Stunden bei Rückfluß unter Schutzgas gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt Nach Filtration über Celite und Waschen des Filter¬ rückstandes mit Ethylacetat wird die organische Phase mit gesättigter Natriumchlo¬ ridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt Chroma¬ tographie des Rückstandes an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan ergibt 2,86 g 17ß-Hydroxy-17α-(prop-l-inyl)-l lß,19-(4-tri-n-butylstannyl-o-phenylen)-4,8-an- drostadien-3-on als gelblichen Schaum

*H-NMR (CDC1 ₃ ) [δ] ppm: 7,28 (2H, s); 7,06 (IH, s); 5,89 (IH, s); 3,73 (IH, m); 3,13 (IH, d J=17,5Hz); 2,95 (IH, d J=17,5Hz); 1,9 (3H, s); 0,87 (9H, tr J=7,5Hz); 0,53 (3H, s)

c) 17ß-Hydroxy-17α-(prop-l-myl)-llß,19-[4-(5-pyrimidinyl)-o- phenylen]-4,8-androstadi-

en-3-on

2,8 g der unter b) dargestellten Zinnverbindung weiden in 100 ml absolutem Toluol gelöst mit 6,48 g 5-Brompyrimidin und 110 mg Tetrakistriphenylphosphinpalladium versetzt und das Reaktionsgemisch 14 Stunden zum Rückfluß erhitzt Anschließend wird es auf Raum¬ temperatur abgekühlt am Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat Hexan chromatographiert Es weiden 1,35 g der Titelverbindung als gelblicher Schaum isoliert

^X H-NMR (CDC1 ₃ ) [δ] ppm: 9,2 (IH, s); 8,95 (2H, s); 7,4-7,72 (3H, m); 5,93 (IH, s); 3,83 (IH, d breit J=7,5Hz); 3,22 (IH, d J=17,5Hz); 3,07 (IH, d J=17,5Hz); 1,93 (3H, s); 0,57 (3H, s)

Beispiel 8

17ß-Hydroχy-17α-(3-hydroxyprop-l-inyl)-llß,19-r4-(3-p yridyl)-o-phenylen1* ,8-an- drostadien-3-on

a) 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-l-inyl)-l lß,19-(4-trifluoιmethylsulfonyloxy-o-phe- nylen)-4,8-androstadien-3-on

Analog Beispiel 6 a) bzw. Beispiel 1 weiden über Addition von 3-(Tetrahydropyran-2- yloxy)-prop-l-in (s. Beispiel 5) anstelle von Prop-1-in ausgehend von 10 g llß,19-(4- Trifluoπnedιylsulfonyloxy-o-phenylen)-4,8-androstaxlien-3, 17-dion 5,66 g 17ß-Hydroxy- 17α-(3-hydroxyprop-l-inyl)-llß,19-(4-trifluormethylsulfony loxy-o-phenylen)-4,8-andro- stadiεn-3-on als gelblicher Schaum erhalten.

^l H-NMR (CDC1 ₃ ) [δl ppm: 7,44 (IH, d J=8,5Hz); 7,12 (IH, d J=8,5Hz und J 2Hz); 6,96 (IH, d J=2Hz); 5,91 (IH, s); 4,37 (2H, s); 3,84 (3H, s); 3,77 (IH, m); 3,16 (IH, d J=17,5Hz); 3,0 (IH, d J=17,5Hz); 0,52 (3H, s)

b) 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-l-inyl)- 1 Iß, 19-[4-(3-pyridyl)-o-phenylen]-4,8-an- drostadien-3-on

1 g des unter a) dargestellten Triflats werden in einem Gemisch aus 20 ml Toluol und 10 ml Ethanol gelöst und nacheinander mit 110 mg Palladiumtetrakistriphenylphosphin, 155 mg Lithiumchlorid, 2,5 ml 2 m Natriumcarbonatlösung und 290 mg Diethyl-(3-pyridyl)- boran versetzt Das Reaktionsgemisch wird dann 1 Stunde bei 110 °C gerührt, auf Raum¬ temperatur abgekühlt und mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit 5 %-iger Natronlauge und Wasser gewaschen,

über Natriumsulfat gewaschen und am Vakuum eingeengt Der Rückstand wird an Kiesel¬ gel mit einem Gemisch aus Ethylacetat Hexan chromatographiert Man erhält 640 mg der Titelverbindung als gelblichen Schaum.

^X H-NMR (CDC1 ₃ ) [δ] ppm: 8,83 (IH, s breit); 8,57 (IH, dd J =2 und J ₂ =5Hz); 7,89 (IH, dtr J _j =2 und J ₂ =7,5Hz); 7,33-7,52 (3H, m); 7,26 (IH, s breit); 5,91 (IH, s); 4,34 (2H, d J=5Hz); 3,8 (IH, d breit J=7,5Hz); 3,21 (IH, d J=17,5Hz); 3,06 (IH, d J=17,5Hz); 0,57 (3H, s)

Beispiel 9

17ß-H.γdroxy-17α-(3-hydroχyprop-l-inyl)-llß,19-r4-(4 -methoxyphenyl)-o-phenylen1- 4,8-androstadien-3-on

Analog der unter Beispiel 8 b) beschriebenen Kupplungsvorschrift werden 1 g des unter 8 a) dargestellten Triflats mit 300 mg 4-Methoxyphenylboronsäure zu 491 mg der Ti¬ telverbindung umgesetzt

*H-NMR (CDC1 ₃ ) [δ] ppm: 7,51 (2H, d J=8,5Hz); 7,36-7,46 <2H, m); 7,22 (IH, s breit); 6,97 (2H, d J=8,5Hz); 5,92 (IH, s); 4,39 (2H, d J=5Hz); 3,84 (3H, s); 3,79 (IH, d breit J=7,5Hz); 3,18 (IH, d J=17,5Hz); 3,04 (IH, d J=17,5Hz); 0,59 (3H, s)

Beispiel 10

17ß-Hydroxy-17α-(3-hvdroxyprop-l-inyl)-llß,19-r4-(4-me thylthiophenyl)-o-phenv- lenl-4,8-androstadien-3-on

Analog der unter Beispiel 8 b) beschriebenen Kupplungsvorschrift werden 1 g des unter 8 a) dargestellten Triflats mit 330 mg 4-Methylthiophenylboronsäure zu 567 mg der Titel¬ verbindung umgesetzt

Η-NMR (CDC1 ₃ ) [δ] ppm: 7,51 (2H, d J=8,5Hz); 7,37-7,47 (2H, m); 7,3 (2H, d J=8,5Hz); 7,24 (IH, s breit); 5,92 (IH, s); 4,4 (2H, s); 3,8 (IH, d breit J=7,5Hz); 3,18 (IH, d J=17,5Hz); 3,04 (IH, d J=17,5Hz); 2,52 (3H, s); 0,57 (3H, s)

Beispiel 11

Hß 9-(4-Acetyl-o-phenylen)-17ß-hydroχy-17α-(3-hydroxyprop»l -inyl)-4^-andro- stadien-3-on

1 g des unter Beispiel 8 a) dargestellten Triflats werden in 15 ml absolutem Dimethyl- formamid gelöst und mit 150 mg Lithiumchlorid und 55 mg Tetrakistriphenylphosphin- palladium versetzt Nach fünfminütigem Nachrühren wird das Reaktionsgemisch mit 0,8 ml (l-Ethoxyvinyl)-tri-n-butylzinn versetzt 1,5 Stunden bei 110 °C unter Schutzgas gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in 1 n wäßrige Salzsäurelösung eingerührt Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Essigester extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natrium¬ chloridlösung neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum einge¬ engt Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylace¬ tat/Hexan ergibt 489 mg der Titelverbindung als gelblichen Schaum.

^X H-NMR (CDC1 ₃ ) [δj ppm: 7,79 (IH, d J=8-5Hz);7,65 (IH, s); 7,47 (IH, d J=8,5Hz); 5,92 (IH, s); 4,38 (2H, s); 3,8 (IH, d breit J=7,5Hz); 3,18 (IH, d J=17,5Hz); 3,05 (IH, d J=17,5Hz); 2,59 (3H, s); 0,53 (3H, s)

Beispiel 12

17ß-Hvdroχγ-17α-(3-hydroχγprop-l(Z)-enγn-llß,19-r 4-(3-pyridyl)-o-phenylen1-4.8- androstadien-3-on

Analog der unter Beispiel 6 beschriebenen Reaktionsvorschrift weiden 350 mg des unter Beispiel 8 b) erhaltenen Acetylens hydriert Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Essigester/Hexan weiden 295 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum isoliert

1H-NMR (CDC1 ₃ ) [δ] ppm: 8,82 (IH, s breit); 8,54 (IH, dd J --2 und J ₂ =5Hz); 7,88 (IH, dtr J _! =2 und J ₂ =7,5Hz); 7,32-7,51 (3H, m); 7,25 (IH, s breit); 5,9 (IH, s); 5,7-5,84 (2H, m); 4,32-4,42 (2H, m); 3,79 (IH, d breit J=7,5Hz); 3,21 (IH, d J=17,5Hz); 3,06 (IH, d J=17,5Hz); 0,65 (3H, s)

Beispiel 13

17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-llß,19-r4-(4 -methoxyphenyl)-o-phe- πylen1-4,8-androstadien-3-on

Analog der unter Beispiel 6 beschriebenen Reaktionsvorschrift weiden 250 mg des unter Beispiel 9 erhaltenen Acetylens hydriert Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Essigester/Hexan werden 175 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum isoliert

^X H-NMR (CDC1 ₃ ) [δ] ppm: 7,52 (2H, d J*=8,5Hz); 7,35-7,45 (2H, m); 7,22 (IH, s breit); 6,98 (2H, d J=8,5Hz); 5,91 (IH, s); 5,69-5,82 (2H, m); 4,33-4,44 (2H, m); 3,85 (3H s); 3,78 (IH, d breit J=7,5Hz); 3,18 (IH, d J=17,5Hz); 3,04 (IH, d J=17,5Hz); 0,67 (3H, s)

Beispiel 14

17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-llß,19-r4-(4 -methylthiophenyl)-o-phe- nylen1-4,8-androstadien-3-on

Analog der unter Beispiel 6 beschriebenen Reaktionsvorschrift werden 310 mg des unter Beispiel 10 erhaltenen Acetylens hydriert Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Essigester Hexan werden 265 mg der Tϊtelverbindung als gelblicher Schaum isoliert.

H-NMR (CDC1 ₃ ) [δ] ppm: 7,51 (2H, d J=8,5Hz); 7,37-7,47 (2H, m); 7,3 (2H, d J=8,5Hz); 7,24 (IH, s breit); 5,91 (IH, s); 5,7-5,85 (2H, m); 4,32-4,43 (2H, m); 3,8 (IH, d breit J=7,5Hz); 3,17 (IH, d J=17,5Hz); 3,03 (IH, d J=17,5Hz); 2,51 (3H, s); 0,68 (3H, s)

Beispiel 15

llß _t 19-(4-AcetyI-o-phenylen)-17ß-hydroxy-17-(3-hydroxypro p-l(Z)-enyI)-4,8-an- drostadien-3-on

Analog der unter Beispiel 6 beschriebenen Reaktionsvorschrift werden 275 mg des unter Beispiel 11 erhaltenen Acetylens hydriert Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Essigester/Hexan werden 215 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum isoliert

H-NMR (CDC1 ₃ ) [δ] ppm: 7,8 (IH, d J=8,5Hz);7,66 (IH, s); 7,48 (IH, d J=8,5Hz); 5,91 (IH, s); 5,69-5,73 (2H, m); 4,32-4,42 (2H, m); 3,8 (IH, d breit J=7,5Hz); 3,18 (IH, d J=17,5Hz); 3,05 (IH, d J=17,5Hz); 2,6 (3H, s); 0,59 (3H, s)

Beispiel 16

llß,19-(4-Acetyl-o-phenylen)-17ß-hydroxy-17α-(prop-l-i nyl)-4,8-androstadien-3-on

a) llß,19-(4-Nonafluorbutylsulfonyloxy-o-phenylen)-3,3-(2^-dim ethyltrimethylendi- oxy)-androstan-5α,9α, 17ß-triol

22,5 g 1 Iß, 19-(4-Hydroxy-o-phenylen)-3,3-(2,2-dime yltrime ylendioxy)-androstan-5α, 9α,17ß-triol werden bei 0 °C in 720 ml absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt und mit 29 ml 1,6 molarer n-Butyllithiumlösung (Hexan) versetzt Nach 30-minütigem Nach- rühren werden 9,2 ml Nonafluσibutylsulfönylfluorid zugetropft Anschließend wird das Reaktionsgemisch über 1,5 Stunden langsam auf 15 °C erwärmt und dann in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Nach 45-minütigem Nachrühren wird die wäßrige Phase mehrmals mit Ethylacetat extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt Es werden 35,6 g der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten.

Nach Chromatographie von 500 mg des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan werden 384 mg llß,I9-(4-Nonafluorbutylsulfonyloxy-o-phenylen)-3,3- (2^-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,9α,17ß-triol als weißer Schaum isoliert

Fp. = 181-182 °C (Diisopropylether)

[ ]-° _O = 26 ° (CHα ₃ ;c=0,52)

b) 1 lß,19-(4-NonafluoιbutylsuIfonyloxy-o-phenylen)-5ct9α-dihy droxy-3,3-(2,2-dime- thyltrimethylendioxy)-androstan-17-on

Zu einem Gemisch aus 85 ml Pyridin und 250 ml Methylenchlorid weiden bei 0 °C por¬ tionsweise 25,4 g Chromtrioxid zugegeben. Anschließend weiden 35,1 g der unter a) dargestellten Verbindung, gelöst in 100 ml Methylenchlorid, langsam bei der gleichen Temperatur zugetropft und das Reaktionsgemisch über Nacht unter langsamer Erwärmung auf Raumtemperatur nachgerührt Nach Beendigung des Rührens läßt man die festen Be¬ standteile sich absetzen, dekantiert die überstehende Phase ab und wäscht den Nieder¬ schlag mehrmals gründlich mit Methylenchlorid aus. Die vereinigten organischen Phasen werden durch Waschen mit 0,5 m Kaliumhydroxidlösung von restlichen anorganischen Bestandteilen befreit mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt Durch Chromatographie des Rückstands an Aluminiumoxid (neu¬ tral, Stufe HI) mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan werden 19,6 g der Titel¬ verbindung erhalten.

Fp. = 175-176 °C (Ethylacetat)

[αpπ = 35 ° (CHCl ₃ ;c=0,535)

c) 17ß-Hydroxy- 1 lß,19-(4-nonafluorbutylsulfonyloxy-o-phenylen)- 17α-(prop-l-inyl)-4,8- androstadien-3-on

In analoger Sequenz der unter Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsvorschiiften werden ausgehend von 9,5 g llß,19-(4-Nonafluorbutylsulfonyloxy-o-phenylen)-5α,9α-dih ydroxy- 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-on über 1) llß,19-(4-Nonafluorbutyl- sulfonyloxy-o-phenylen)-9α-hydroxy-4-androsten-3,17-dion ⁶ ,2) 1 lß,19-(4-Nonafluorbu- tylsulfonyloxy-o-phenylen)-4,8-androstadien-3,17-dion ⁷ , 3) 3-Ethoxy-llß,19-(4-nona- fluorbutylsulfonyloxy-o-phenylen)-3^,8-androstatrien-17-on und 4) 3-Ethoxy-17α-(prop- l-inyl)-llß,19-(4-nonafluorbutylsulfonyloxy-o-phenylen)-3,5 ,8-androstatrien-17ß-ol 3,75 g 17ß-Hydroxy-llß,19-(4-nonafluorbutylsulfonyloxy-o-phenylen )-17α-(prop-l-inyl)-4,8- androstadien-3-on als weißer Schaum dargestellt.

H-NMR (CDC1 ₃ ) [δ] ppm: 7,44 (IH, d J=9Hz); 7,13 (IH, dd J=9Hz und J^Hz); 6,97 (IH d 5,93 (IH, s); 3,76 (IH, m); 3,17 (IH, d J=17,5Hz); 3,0 (IH, d J=17,5Hz); 1,9 (3H, s); 0,5 (3H, s)

⁶ H-NMR (CDC1 ₃ ) [δ] ppm: 7,52 (IH, d J=8,5Hz); 7,13 (IH, dd J=8,5Hz und J ₁ =2Hz); 7,07 (IH, d J ₁ =2Hz); 6,06 (IH, s); 3,51 (IH, d J= 17,5Hz); 3,2 (IH, d J=5Hz); 2,98 (IH, d J=17,5Hz); 0,33 (3H, s)

⁷ H-NMR (CDα ₃ ) [δ] ppm: 7,42 (IH, d J=8,5Hz); 7,14 (IH, dd J=8,5Hz und J^Hz); 7,97 (IH, d J _! =2Hz); 5,95 (IH, s); 3,77 (IH, m); 3,15 (IH, d J=17,5Hz); 2,99 (IH, d J=17,5Hz); 0^9 (3H, s)

d) llß,19-(4-Acetyl-o-phenylen)-17ß-hydroxy-17-(prop-l-inyl)- 4,8-androstadien-3-on

Analog der unter Beispiel 11 beschriebenen Reaktionsvorschiift werden 850 mg des unter c) erhaltenen Acetylens in 10 ml absolutem Dioxan gekuppelt Nach Einengen des Reak- tionsgemisches und Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit einem Gemisch aus Essigester/Hexan werden 264 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert

H-NMR (CDC1 ₃ ) [δ] ppm: 7,8 (IH, d J=8,5Hz);7,65 (IH, s); 7,48 (IH, d J=8,5Hz); 5,93 (IH, s); 3,8 (IH, d breit J=7,5Hz); 3,18 (IH, d J=17,5Hz); 3,05 (IH, d J=17,5Hz); 2,6 (3H, s); 1,92 (3H, s); 0,5 (3H, s)

Beispiel 17

17ß-Hydroxy-llß.l9-f4-(4-methylthiopheny»)-o-phenylenl -17α-(prop-l-inyl)-4,8-an- drostadien-3-on

Analog der unter Beispiel 8 b) beschriebenen Reaktionsvorschiift werden 700 mg des unter Beispiel 16 c) erhaltenen Acetylens mit 185 mg 4-Methylthiophenylboronsäure gekuppelt Nach Einengen des Reaktionsgemisches und Chromatographie des Rückstan¬ des an Kieselgel mit einem Gemisch aus Essigester/Hexan weiden 322 mg der Titelver¬ bindung als gelblicher Schaum isoliert

H-NMR (CDC1 ₃ ) [δ] ppm: 7,51 (IH, d J=8,5Hz); 7,42 (IH, s); 7,31 (IH, d J=8,5Hz); 5,92 (IH, s); 3,79 (IH, m); 3,18 (IH, d J=17,5Hz); 3,03 (IH, d J=17,5Hz); 2,51 (3H, s); 1,92 (3H, s); 0,57 (3H, s)

Beispiel 18

17ß-Hydroxy-llß,19-r4-(3*»ftιranyl)-o-phenylen1-17α- (prop-l-inyl)-4^-androstadien- 3-on

Analog der unter Beispiel 8 b) beschriebenen Reaktionsvorschiift werden 700 mg des unter Beispiel 16 c) erhaltenen Acetylens mit 0,5 ml (3-Furanyl)-tributyIstannan gekuppelt Nach Einengen des Reaktionsgemisches und Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit einem Gemisch aus Essigester/Hexan werden 395 mg der Titelverbin¬ dung als gelblicher Schaum isoliert

H-NMR (CDCI ₃ ) [δ] ppm: 7,7 (IH, s); 7,48 (IH, tr J=lHz); 7,36 (2H, m); 7,15 (IH, s); 6,69 (IH, m); 5,92 (IH, s); 3,77 (IH, m breit); 3,15 (IH, d J=17,5Hz); 3,0 (IH, d J=17,5Hz); 1,9 (3H, s); 0,57 (3H, s)

Beispiel 19

17fi-Hydroxy-17α-(prop-l-inyl)-llß 9-r4-(3-pyridinyl)-o-phenylen1-4^-androstadi- en-3-on

Analog der unter Beispiel 8 b) beschriebenen Reaktionsvorschrift werden 500 mg des unter Beispiel 16 c) erhaltenen Acetylens gekuppelt Nach Einengen des Reaktionsge¬ misches und Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit einem Gemisch aus Essigester/Hexan werden 284 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum isolier

^X H-NMR (CDCI ₃ ) [δ] ppm: 8,83 (IH, s breit); 8,58 (IH, dd 1^=2 und J ₂ =5Hz); 7,89 (IH, dtr J _Ϊ =2 und J ₂ =7,5Hz); 7,3-7,7 (4H, m); 5,92 (IH, s); 3,8 (IH, d breit J=6,5Hz); 3,2 (IH, d J=16,5Hz); 3,05 (IH, d J=16,5Hz); 1,91 (3H, s); 0,57 (3H, s)

Beispiel 20

17ß.Hvdroxy-17α-methyl-llßΛ9-f4-(4-cyanphenyl)-o-phen ylen1-4^-androstadien- 3-on

a) 17ß-Hydroxy-17α-methyl-llß,19-(4-hydroxy-o-phenylen)-4,8- androstadien-3-on

Unter Schutzgas weiden 50 ml einer 1,6 m Methyllithiumlösung (Diethylether) vorgelegt und 9 g 3-Ethoxy-llß,19-(4-nonafluorbutylsulfonyloxy-o-phenylen)-3^ ,8-androstatrien- 17-on [Beispiel 16 c) 3)] gelöst in 80 ml absolutem Diethylether zugetropft Nach 10- minütigem Nachrühren wird das eiskalte Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydro¬ gencarbonatlösung gegossen und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert Die ver¬ einigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt Der Rückstand wird einem Ge¬ misch aus 225 ml Aceton und 5 ml 4 n wäßriger Salzsäure aufgenommen und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Na¬ triumhydrogencarbonatlösung gegossen und die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert Die vereinigten organischen Phasen weiden mit gesättigter Natriumchloridlösung ge¬ waschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan chromatographiert Es weiden 1,65 g der Titelverbindung und 0,56 g llß,19-(4-hydroxy-o-phenylen)-4,8-androstadi- en-3,17-dion ⁸ isoliert

H-NMR (CDC1 ₃ ) [δ] ppm: 7,19 (IH, d J=8,5Hz); 6,69 (IH, dd J=8,5 und J^Hz); 6,49 (IH, d J=2Hz); 6,1 (IH, s); 5,93 (IH, s); 3,66 (IH, m breit); 3,09 (IH, d J=17,5Hz); 2,88 (IH, d J=17,5Hz); 1,31 (3H, s); 0,54 (3H, s)

⁸ H-NMR (CDC1 ₃ ) [δ] ppm: 7,19 (IH, d J=8,5Hz); 6,72 (IH, dd J=8,5 und J^Hz); 6,5 (IH d J=2Hz); 5,94 (IH, s); 5,59 (IH, s); 3,69 (IH, m breit); 3,08 (IH, d J=17,5Hz); 2,88 (IH, d J=17,5Hz); 0,6 (3H, s)

b) 17ß-Hydroxy-17α-methyl-llß,19-(4-trifluormethylsulfonylox y-o-phenylen)-4,8-an- drostadien-3-on

1,5 g der unter a) erhaltenen Methylverbindung werden in 75 ml absolutem Methylenchlo¬ rid gelöst und mit 3,63 g 4-Dimethylaminopyridin versetzt Unter Schutzgas wird die Lö¬ sung anschließend auf -78 °C abgekühlt und durch langsames Zutropfen mit 1,05 ml Tri- fluoimethansulfonsäureanhydrid gelöst in 10 ml absolutem Methylenchlorid versetzt Nach 4-stündigem Nachrühren bei - 70 °C wird das Reaktionsgemisch vorsichtig auf ge¬ sättigte Natriumhydrogencrbonatlösung gegossen und die wäßrige Phase mit Methylen-

Chlorid extrahier Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natrium¬ chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan chromatogra¬ phiert Es werden 1,69 g der Titelverbindung isoliert

H-NMR (CDC1 ₃ ) [δ] ppm: 7,43 (IH, d J=9Hz); 7,11 (IH, dd J=9Hz und J^Hz); 6,95 (lH d J ₁ =2Hz); 5,92 (IH, s); 3,73 (IH, m); 3,17 (IH, d J=17,5Hz); 3,01 (IH, dJ=17,5Hz); 1,32 (3H, s); 0,52 (3H, s)

c) 17ß-Hydroxy-17α-me yl-llß,19-[4-(4-cyanphenyl)-o-phenylen]-4,8-androstadien-3- on

800 mg des unter b) dargestellten Triflats werden analog der unter Beispiel 8 b) be¬ schriebenen Reaktionsvorschrift mit 350 mg 4-Cyanphenylboronsäure ⁹ gekuppelt Nach Einengen des Reaktionsgemisches und Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit einem Gemisch aus Essigester Hexan werden 552 mg der Tϊtelverbindung als weißer Schaum isoliert

Η-NMR (CDC1 ₃ ) [δ] ppm: 7,65-7,77 (4H, m); 7,4-7,52 (2H, m); 7,28 (IH d J ₁ =2Hz); 5,93 (IH, s); 3,79 (IH, m); 3,21 (IH, d J=17,5Hz); 3,06 (IH, d J=17,5Hz); 1,34 (3H, s); 0,55 (3H, s)

⁹ S. Takahashi et aL Bull. Chem Soc. Jpn. 62, 3896 (1989)

Beispiel 21

17tt-Cyanmethyl-17ß-hydroχy-llß.l9-r4-(4-cyanphenyl)-o -pheπylen1*4^-an- drostadien-3-on

a) 17α-Cyanmethyl-17ß-hydroxy-llß,19-(4-hydroxy-o-phenylen)- 4,8-androstadien-3-on

Unter Schutzgas weiden 17,4 ml Düsopropylamin in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt und bei -30 °C mit 77,5 ml einer 1,6 m n-Butyllithiumlösung (Hexan) versetzt Zur vollständigen Deprotonierung wird die Lösung bei 0 °C 30 Minuten nachgerührt, be¬ vor sie auf -70 °C heruntergekühlt wird. Nach Zutropfen von 6,52 ml Acetonitril wird 1 Stunde bei -70 °C nachgerührt Anschließend werden 8 g (Rohprodukt) 3-Ethoxy-llß,19- (4-trifluormethylsulfonyloxy-o-phenylen)-3 »8-androstatrien-17-on [Beispiel 7 a) 3)] gelöst in 65 ml absolutem Tetrahydrofuran langsam zugetropft Nach 60minütigem Nach¬ rühren wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung ge¬ gossen und die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert Die vereinigten organischen

Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge¬ trocknet und am Vakuum eingeengt Der Rückstand wird einem Gemisch aus 300 ml Ace¬ ton und 5 ml 4 n wäßriger Salzsäure aufgenommen und 1 Stunde bei Raumtemperatur ge¬ rührt Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf gesäragte Natriumhydrogencarbonat¬ lösung gegossen und die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert Die vereinigten or¬ ganischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium¬ sulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat Hexan chromatographiert Es werden 3,25 g der Titelverbindung isoliert

H-NMR (CDC1 ₃ ) [δ] ppm 7,19 (IH, d J=8,5Hz); 6,7 (IH, dd J=8,5 und J _! =2Hz); 6,5 (IH, d J=2Hz); 5,91 (IH, s); 5,59 (IH, s breit); 3,71 (IH, m breit); 3,08 (IH, d J=17,5Hz); 2,9 (IH, d J=17,5Hz); 2,72 (IH, d J=17,5Hz); 2,57 (IH, d J=17,5Hz); 0,59 (3H, s)

b) 17α-Cyanmethyl-17ß-hydroxy-llß,19-(4-trifluormethylsulfon yloxy-o-phenylen)-4,8- androstadien-3-on

3,1 g der unter a) erhaltenen Cyanmethylverbindung weiden in 140 ml absolutem Methy¬ lenchlorid gelöst und mit 6,7 g 4-Dimethylaminopyridin versetzt Unter Schutzgas wird die Lösung anschließend auf -78 °C abgekühlt und durch langsames Zutropfen mit 1,96 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid gelöst in 20 ml absolutem Methylenchlorid versetzt Nach 5-stündigem Nachrühren bei - 70 °C wird das Reaktionsgemisch vorsichtig auf ge¬ sättigte Natriumhydrogencarbonaüösung gegossen und die wäßrige Phase mit Methylen¬ chlorid extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natrium¬ chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan chromatogra¬ phiert. Es weiden 2,75 g der Titelverbindung isoliert

H-NMR (CDC1 ₃ ) [δ] ppm: 7,45 (IH, d J=9Hz); 7,12 (IH, dd J=9Hz und J^Hz); 6,98 (lHd J _! =2Hz); 5,93 (IH, s); 3,78 (IH, m); 3,17 (IH, d J=17,5Hz); 3,03 (IH, d J=17,5Hz); 2,73 (IH, d J=17,5Hz); 2,58 (IH, d J=17,5Hz); 0,56 (3H, s)

c) 17α-Cyanmethyl-17ß-hydroxy-llß,19-[4-(4-cyanphenyl)-o-phe nylen]-4,8-androstadi- en-3-on

1 g des unter b) dargestellten Triflats werden analog der unter Beispiel 8 b) be¬ schriebenen Reaktionsvorschrift mit 350 mg 4-Cyanphenylboronsäure gekuppelt Nach Einengen des Reaktionsgemisches und Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit einem Gemisch aus Essigester/Hexan werden 552 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert

Fp. = 212-213 °C (Ethylacetat)

[α] ²⁰ _D = 224 ° (CHCl ₃ ;c=0,51)

Beispiel 22

17α-CyanmethyI-17ß-hydroχy-llß,19-r4-(4-dimethylamino phenyI)-o-phenylenl-4^- androstadien-3-on

1 g des unter Beispiel 21 b) dargestellten Triflats werden analog der unter Beispiel 8 b) beschriebenen Reaktionsvorschrift mit 330 mg 4-Dimethylaminophenylboronsäure ¹⁰ ge¬ kuppelt Nach Einengen des Reaktionsgemisches und Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit einem Gemisch aus Essigester/Hexan werden 460 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum isoliert

¹⁰ ILStaab et aL Liebigs Ann. Chem.753, 80 (1971)

Fp. = 289-290 °C (Ethylacetat)

[α ι]2 ^z 0 ^u _D _ _^ = 22a6 - (CHα ₃ ;c=0,51)