βß-substituierte Ergoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Die Erfindung betrifft in 2-, 6- und 8ß-Stellung substituierte Ergoline, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.

Die erfindungsgemäß substituierten Ergolinderivate besitzen in 6-Stellung einen längerkettigen Kohlenwasserstoffrest, der im Vergleich zu den 6-Methyl-Ergolinderivaten die dopamin-agonistische Aktivität steigert. Gleichzeitig bleibt die metabolische Stabilität der Verbindungen erhalten bzw. wird verbessert.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

worin

R gegebenenfalls substituiertes C _-Alkyl, C, ₇ -Alkenyl, CH--S-C. , -

Alkyl oder CF -O-C, .Alkyl

Z 1-4

enyl oder C ₃ _ ₅ -Cycloalkyl-C ₁ _ ₂ -Alkyl und

oder C0-NR ³ -C0-NHR* bedeuten,

.1 worin X für CN, OCH SCH_ oder C0NH„ steht, R für Wasserstoff, Halo-

3 4 gen, Methyl oder Methoxy steht, und R und R jeweils C. ,-Alkyl oder

<CH ) -N(CH_), bedeuten, worin n = 1-4 ist, sowie deren Säureadditons- Z n 3 Z salze.

-

Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest zu verstehen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, 2,2-Dimethyl- propyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1-Ethylbutyl, Isopentyl, Isoheptyl u.a ..

2 Der Alkylrest R kann insbesondere in 1-Stellung substituiert sein mit einer Hydroxy-, C. -Alkoxy- oder C„ --Acyloxy-Gruppe entsprechend der

1-4 Z ^_ 0

Formel -C(0R" )R ^' ' R' ' ' , worin R' ' und R ^{' "} ' jeweils Wasserstoff oder Alkyl- reste mit maximal 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und R ^' insbesondere Wasser¬ stoff oder Acetyl ist.

Als Acylgruppen sind jeweils aliphatische Carbonsäuren geeignet wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure und Trimethylessigsäure u.a..

2 ß Bedeuten R oder R einen Alkenylrest, so enthält dieser bevorzugt nur c eine Doppelbindung, wobei die Doppelbindung im Rest R nicht benachbart vom Stickstoffato stehen kann. Als Alkenylreste sind beispielsweise ge¬ eignet: Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propeπyl, 1-Methyl-2-propenyl, 1-Butenyl, Methallyl.

Bedeutet R eine Cycloalkyl-alkyl-Gruppe, so ist beispielsweise Cycloprop- yl ethyl, Cyclopropylethyl, Cyclobutylethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclo- pentylethyl gemeint.

8 Der Carbonsäureanilidrest R kann in o- , m- oder p-Position ein- oder zweifach substituiert sein, wobei unter Halogen Fluor, Chlor, Brom oder

Jod zu verstehen ist.

3 4 Die Reste R und R stehen bevorzugt alternierend.

Bevorzugt sind Verbindungen, die in 2-Stelluπg einen gegebenenfalls hydroxylierten C, -Alkyl- oder C„ , -Alkenylrest haben oder eine

1-4 Z-4

CH ₂ -0-CH ₃ - oder CH ₂ -S-CH ₃ -Gruppe. Als bevorzugte Ausführungsform für R sind C. -Alkyle, C_ ,-Alkenyle oder Cycloalkylalkyle mit bis zu 5 Kohlen-

Z-4 J-4 stoffatomen zu betrachten.

Die Verbindungen der Formel I können als E- oder Z-Isomere oder, falls ein

2 chirales Zentrum im Rest R vorhanden ist, als Diastereo ere und als Ge¬ mische derselben auftreten. Die Isomeren und Isomerengemische sind von der vorliegenden Erfindung auch umfaßt. Die physiologisch verträglichen Säure¬ additionssalze leiten sich von den bekannten anorganischen und organischen Säuren ab wie zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure u.a..

Die Verbindungen der Formel I sowie ihre Säureadditionssalze weisen insbe¬ sondere zentral dopamiπerge Wirksamkeit auf und sind daher als Arzneimit¬ tel verwendbar. Die dopa inagonistische Wirkung wurde mit Hilfe der von Horowski beschriebenen Methode der automatischen Registrierung von Stereo¬ typien an Ratten bestimmt (Arzneim. Forsch. ±£, 2281-2286, 1978): Unmit¬ telbar nach intraperitoπealer Prüfsubstanz- bzw. Vehikelverabreichuπg wer¬ den männliche Wistar-Ratten (90-120 g) einzeln in Zwangskäfige aus Acryl- glas gesetzt. Über ein vor dem Kopf der Tiere angebrachtes elektro¬ dynamisches Aufnahmesystem wird die Zahl der Kontakte an einem stählernen Becher mit einem zentralen Metallstab als Folge der stereotypen Kau-,

Leck- und Nagebewegungen während 60 Minuten registriert. Die Mittelwerte

+

S.E.M. der Anzahl der Kontakte wahrend 60 Minuten für die verschiedenen

Behandlungsgruppeπ, die mit jeweils 12 Tieren besetzt sind, werden berech¬ net und die Signifikanz der Unterschiede zwischen den Mittelwerten der verschiedenen Prüfsubstanzdosen im Vergleich zur Verhikel-behandelten Kontrollgruppe mit Hilfe der einfachen Varianzanalyse in Verbindung mit dem Duπnett-Test ermittelt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 darge¬ legt:

ERSATZBLATT

TABELLE 1

Auslösung von Stereotypien bei Ratten während 60 Minuten nach intraperi- tonealer Behandlung mit Vehikel bzw. verschiedenen Dosen von Ergolinen (x: p<0,05; xx: p<0,01; Varianzanalyse/Dunnett-Test vs. Kontrolle), n = Anzahl der Tiere

Stereotypien[Counts pro 60 min] (Mittelwert - S.E.M.) Prüfsubstaπzdosis [mg/kg]

A = 8ß-Methoxymethyl-2-methyl-6-n-propyl-ergolin B = (2-Methyl-6-π-propyl-8ß-ergolinyl)-acetσnitril

Da sie sich insbesondere durch dopaminagonistische Wirkung auszeichnen, ohne daß starke α-adrenerge Effekte auftreten, eignen sich die erfiπduπgs- gemässeπ Verbindungen zur Behandlung von Dopaminmangelzuständen in Lebewe¬ sen und insbesondere zur Behandlung von Morbus Parkinson.

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharma¬ zeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesium- stearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die phar¬ mazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.

Die erfinduπgsgemäβen Verbindungen werden in einer Dosis von 0,001 bis 10 mg aktiver Substanz in einen physiologisch verträglichen Träger einge¬ bracht. Die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in einer Dosis von 0,00001 bis 0.1 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,001 bis 0,1 mg/kg/Tag analog dem bekannten Mittel Bromocryptiπ.

ERSATZBLATT

Die Herstellung der erfiπdungsgemäßeπ Verbindungen der Formel I kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden.

Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, indem man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

2 6 worin R und R die obige Bedeutung besitzen und Z eine leicht abspalt¬ bare Gruppe bedeutet, nucleophil substituiert zu Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit X = CN oder SCH und gewünschtenfalls anschließend das so erhaltene Acetonitril-Derivat hydrolysiert zur CONH -Gruppe,

b) eine Verbindung der Formel III

2 6 worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der

Formel IV

N = C = N - R IV

ERSATZBLATT

3 4 worin R und R die obige Bedeutung haben, umsetzt zu Verbindungen gemäß

8 3 4

Anspruch 1 m t R in der Bedeutung CO-NR -CO-NHR ,

c! eine Verbindung der Formel V

2 6 worin R und R die obige Bedeutung haben und R eine C, , -Alkylgruppe

1-4 darstellt mit einem Anilin der Formel VI

worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt zu Verbindungen gemäß

Anspruch 1 mit R

d) eine Verbindung der Formel VII

2 8 worin R und R die obige Bedeutung haben in 6-Stelluπg alkyliert oder alkenyliert,

e) eine Verbindung der Formel VIII

ß o worin R und R die obige Bedeutung haben, in eine Verbindung gemäß

2 • Anspruch 1 mit R in der obigen Bedeutung überfuhrt und gewunschten- falls anschließend die Säureadditioπssalze bildet.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II nach dem Verfahren a) kann beispielsweise nach dem in der EP.-A-185 491 beschriebenen Verfahren er¬ folgen, indem ein reaktives Derivat wie beispielsweise Tosylat, Mesylat oder Iodid mit einem Alkalisalz (wie Natrium- oder Kaliumsalz) des Methyl- mercaptids oder Cyanids in einem polaren Lösungsmittel wie Dimethylacet- amid, Dimethylformamid oder Alkoholen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur umsetzt.

Die fakultativ nachfolgende Umwandlung der CH -CN-Gruppe in die CH _? -C0NH„- Gruppe erfolgt nach den üblichen Hydrolyse-Verfahren wie saure Behandlung beispielsweise mit HBr/Eisessig, basische Behandlung beispielsweise mit Natronlauge, 303£iges Wasserstoffperoxid, Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in Dichlormethan oder oxidierende Behandlung wie MnO auf Kieselgel in wässrige Aceton, wobei gegebenenfalls auch ein geeignetes inertes Lösungsmittel wie chlorierte Kohlenwasserstoffe, Ether oder aprotische polare Lösungsmittel zugesetzt werden können.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel III mit Carbodiimiden nach dem Verfahren b) kann beispielsweise in aprotischen Lösungsmitteln wie Tetra- hydrofuran, Dimethylformamid, Dichlorethan oder Dioκan, gegebenenfalls in Anwesenheit einer organischen Base wie Pyridin oder Triäthylamin bei Tem¬ peraturen bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels in 5-24 Std.erfolgen,

Die Herstellung von Aniliden nach Verfahren c) kann beispielsweise nach den in der DPS-3150918 beschriebenen Methoden durchgeführt werden, indem man den Ester der Formel V mit dem entsprechenden Anilin in Gegenwart von Trimethylaluminium, Dimethylaluminiumchlorid oder Aluminiumchlorid in in¬ erten Lösungsmitteln wie Toluol, Benzol, Hexan oder Methylenchlorid gege¬ benenfalls unter Kühlung umsetzt.

Die Einführung der Substituenten in 6-Stellung nach dem Verfahren d) kann beispielsweise nach A. Cerπy et al. Coll. Czech. Chem. Comm. .££, 2828 (1984) oder nach dem in der EP-21206 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden, indem man die 6H-Verbindung der Formel VII mit den entsprechenden R -Halogeniden (Bromideπ, Chloriden, Iodiden) umsetzt. Zweckmäßigerweise erfolgt die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril oder Nitro ethan in Gegenwart von Basen wie Alkalihydroxiden oder -carbonaten.

2 Die Einführung des Substituenten R kann beispielsweise nach den in der

Deutschen Patentanmeldung P 38 24 661,9 beschriebenen Verfahren erfolgen.

Hierbei kann die Manπichbase der Formel VIII oder deren Quartärsalz nucleophil substituiert werden oder über das 2-Aldehyd-Derivat als Zwischenverbiπdung der gewünschte Substituent R eingeführt werden. Der nucleophile Austausch erfolgt gegebenenfalls nach Quartärnisierung der

Amiπomethylengruppe in einem inerten Lösungsmittel wie Alkoholen, polaren, aprotischen Lösungsmitteln, Etherπ oder chlorierten Kohlenwasserstoffen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, wobei als nucleophile Anionen

Alkoholate eingesetzt werden können, die gewünschtenfalls anschließend in die CH -OH-Gruppe überführt werden können. Zur Herstellung des 2-Methyl-

Derivates kann die Verbindung der Formel VIII in polaren Lösungsmitteln wie Alkoholen wie mit Natriumborhydrid reduziert werden.

Die Oxidation zu einer 2-CHO-Verbiπdung kann analog dem in R.A. Jones et al. Synthetic Communications 16, 1799 (1986) beschriebenen Verfahren mit Braunstein oder tert. Butylhypochlorit in inerten Lösungsmitteln bei Raum¬ temperatur erfolgen. Die Umwandlung der 2-Formyl-Verbindungen zu Verbin-

2 düngen der Formel I worin R einen Alkenylrest bedeutet, kann in einer

Wittigktion erfolgen, wie beispielsweise mit Alkyl-triphenylphosphonium- halogenid in polaren Lösungsmitteln wie cyclischen und acyclischen Ethern,

chlorierten Kohlenwasserstoffen, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid bei Temperaturen von -50 °C bis zur Siedetemperatur des Reaktioπsgemisches vorgenommen werden, wobei zur Erzeugung des Ylens starke Basen wie Alkali- alkoholate, Lithiu organyl u.a. zugesetzt werden.

2 Die Darstellung von in 1-Stellung hydroxylierten Substituenten R kann beispielsweise durch Grignardierung oder Lithium-alkylierung der 2-Alde- hyde oder Ketone erfolgen. Die Grignardierung kann mit den üblichen Grig- nard Reagenzen wie Alkylmagnesium-halogenideπ in einem aprotischen Lösungsmittel wie cyclischen und acyclischen Ethern bei tiefen Temperatu¬ ren (-70 °C bis 0 °C) erfolgen. Die Umsetzung mit Alkyl-Lithium erfolgt unter analogen Bedingungen.

Die Acetylierung einer Hydroxylgruppe kann nach den üblichen Methoden er¬ folgen wie beispielsweise durch Umsetzung mit Säureanhydriden oder Säure¬ chloriden.

Enthält der Substituent R eine Hydroxylgruppe, so kann diese beispiels¬ weise durch Umsetzung mit Na BH in Eisessig zum entsprechenden 2-Alkyl- derivat reduziert werden oder mit Braunstein oxidiert zum Keton oder de- hydratisiert werden unter Einführung einer Doppelbindung. Enthält der Sub-

2 εtituent R eine Doppelbindung, so kann diese beispielsweise katalytisch

2 .. . , , reduziert werden. Die Einführung des Substituenten R -C(0H)R R kann wie oben beschrieben durch Grignardierung oder Lithiumalkylierung des Ke- tons erfolgen.

Zur Bildung von Salzen wird eine Verbindung der Formel I beispielsweise in wenig Methanol oder Methylenchlorid gelöst und mit einer konzentrierten Lölsung der gewünschten Säure versetzt.

Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Diastereomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.

ERSATZBLAT

Die Erfindung umfaßt auch Verbindungen der allgemeinen Formel IX

worin

R CH OH oder C00R ist, mit R in der Bedeutung von C _« , -Alkyl; diese Ver¬ bindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der pharmakolo- gisch wirksamen Verbindungen. Die Umwandlung der Zwischenprodukte in die Wirksubstanzen erfolgt nach den oben beschriebenen Methoden zur Einführung der gewünschten Substituenten in 8-, 6- oder 2-Stelluπg.

Soweit die Herstellung der Ausgaπgsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier be¬ schriebenen Verfahren herstellbar.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfiπdungsgemäße Verfahren erläutern.

ERSATZBLATT

Ausgangsmaterial

6-Cyan-2-morpholinomethyl-8ß-ergolincarbonsäure-methyle ster

3,54 g 6-Cyan-8ß-ergolincarbonsäuremethylester (12 mmol), 9,46 g Morpholin Hydrochlorid (77 mmol) und 1,77 g Paraformaldehyd (59 mmol) erhitzt man in 90 ml Dimethylformamid 30 Minuten auf 100 °C. Nach dem Abkühlen wird die Mischung auf Eis gegossen, mit Natriumcarbonatlosung alkalisch gemacht und fünfmal mit Toluol ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden mit Was¬ ser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die ausge¬ schiedenen Kristalle werden abgesaugt, Ausbeute 4,71 g (quantitativ). Die Substanz wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (98:1 und 9:1) chromatographiert, man isoliert 3,05 g (64 l der Theorie). Die Substanz kann aus Dichlormethan/Diisopropylether kristallisiert werden, die reine Substanz wird in 50 7. Ausbeute erhalten. [α]_ = + 33,4 ° (0,5 7. in Chloro¬ form) .

Darstellung von 6-Alkyl-2-morpholinomethyl-8ß-ergolincarbonsäuremethyl- ester

1) Aus 6-n-Propyl-8ß-ergolincarbonsäuremethylester wird nach der vorste¬ henden Vorschrift in 2 Stunden Reaktionszeit die gewünschte Mannichbase in einer Ausbeute von 86 7. erhalten.

2) 1,18 g 6-Cyan-2-morpholinomethyl-8ß-ergolincarbonsäuremethylester (3 mmol) werden in 180 ml Eisessig und 3 ml Wasser gelöst und mit 0,9 g Zinkstaub in 5 Stunden bei 110 °C reduziert. Das Lösungsmittel wird weitgehend abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Di- chlormethan extrahiert, Ausbeute 0,04 g. Die Wasserphase wird mit Am¬ moniak und Natriumcarbonatlosung alkalisch gemacht und erneut mit Di- chlormethan ausgeschüttelt, die basische Fraktion ist 1,09 g 2-Morpho- linomethyl-8ß-ergolincarbonsäuremethylester, der durch Kristallisation aus Diisopropylester rein erhalten wird, Ausbeute 0,77 g (69 1 der Theorie), [ ] = -40,3 °C (0,5 ϊ in Chloroform). 185 mg dieser Substanz (0,5 mmol) werden in 10 ml Nitromethan gelöst und zusammen mit 350 mg Kaliumcarbonat, 90 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und 0,24 ml n-Propyliodid (2,5 mmol) 20 Stunden bei 50 °C gerührt. Man filtriert

ERSATZBLATT

- 1 2 -

vom Unlöslichen ab und dampft die Lösung ein. Man erhält den öligen

2-Morpholinomethy1-6-n-propyl-8ß-ergolincarbonsäuremeth lester in einei

Ausbeute von 70 l .

Analog erhält man:

6-Cycloproplymethyl-2-morpholinomethyl-8ß-ergolincarbons äuremethylester Nach 1) erhält man die ölige Verbindung in 73 ϊ Ausbeute nach Chromato¬ graphie.

6-Allyl-2-morpholinomethyl-8ß-ergolincarbonsäuremethyle ster Dargestellt nach 2) in 68 l Ausbeute als Öl.

6-Ethyl-2-morpholinomethyl-8ß-ergolincarbonsäuremethyle ster Dargestellt nach 2) in 71 l Ausbeute als Öl.

6-Cyaπ-8ß-hydroxymethyl-2-morpholinomethyl-ergolin

Man löst 3,95 g 6-Cyan-2-morpholinomethyl-8ß-ergolincarboπsäuremethyleste r (10 mmol) in 250 ml Tetrahydrofuran und 250 ml Methanol und gibt in vier Portionen bei Raumtemperatur insgesamt 4 g Natriumborhydrid zu. Nach zwei Stunden Reaktionszeit versetzt man mit Eis und Kochsalz, schüttelt mit Essigester aus, vereinigt und trocknet die organischen Phasen und dampft ein. Nach Kristallisation aus Essigester erhält man 3,26 g (89 7. der Theo¬ rie), [α] = + 46 ° (0,5 % in Pyridin).

Analog werden durch Reduktion mit Natriumborhydrid folgende Alkohole dar¬ gestellt:

8ß-Hydroxymethyl-2-morpholinomethyl-6-n-propyl-ergolin aus 2-Morpholinomethyl-6-n-propyl-8 -ergolincarbonsäuremethylester,

Ausbeute 40 7. ,

6-Ethyl-80-hydroxymethyl-2-morpholiπomethyl-ergolin aus 6-Ethyl-2-morpholinomethyl-8ß-ergolincarbonsäuremethyleste r, Ausbeute

73 Z,

ERSATZSLATT

6-Allyl-8 -hydroxymethyl-2-morpholinomethyl-ergolin aus 6-Al.lyl-2-morpholinαmethyl-8ß-ergolincarbonsäuremethyles ter, Ausbeute

65 Z,

6-Cyclopropylmethyl-8ß-hydroxymethyl-2-morpholinomethyl- ergolin aus 6-Cyclopropylmethyl-2-morpholinomethyl-8 -ergoliπcarbonsäuremethyl- ester, Ausbeute 73 l .

6-Alkyl-8ß-hydroxymethyl-2-morpholinomethyl-ergolin lassen sich aus 6-Cyan-8ßhydroxymethyl-2-morpholinomethyl-ergolin auch nach dem oben beschriebenen Weg 2) durch Reduktion und Alkylieruπg darstellen.

8ß-Hydroκymethyl-2-morpholinomethyl-6-n-propyl-ergolin Ausbeute 40 7. ,

6-Cyclopropylmethyl-8ß-hydroxymethyl-2-morpholinomethyl- ergolin Ausbeute 31 7.

N- (6-Cyan-8ß-methoxycarbonyl-2-ergolinyl-methyl)-N-methyl-mor pholmium, Iodid

Man löst 1,13 g 6-Cyan-2-morpholinomethyl-8ß-ergolincarbonsäuremethylester in 45 ml Tetrahydrofuran und rührt mit 2,4 ml Methyliodid bei Raumtempera¬ tur über Nacht. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, Ausbeute 1,26 g (82 Z der Theorie). [α] _D = + 9,7 ° (0,5 Z in DMSO)

N- (6-Cyan-8ß-hydroxymethyl-2-ergolinyl-methyl)-N-methyl-morph olinium,

Iiodid

Die Darstellung erfolgt wie im vorstehend beschrieben aus 6-Cyan-8ß- hydrσxymethyl-2-morpholinomethyl-ergolin in einer Ausbeute von 81 Z.

6-Cyan-2-methyl-8ß-ergolincarbons uremethylester

107 mg des oben dargestellten Quartärsalzes werden in 5 ml Acetonitril gelöst und mit 12 mg Natriumborhydrid bei Raumtemperatur in 45 Minuten reduziert. Man säuert mit 2N Salzsäure an und erhält bei Zugabe von wäss- riger Natriumbicarbonatlösung die Substanz als kristallinen Niederschlag, Ausbeute 47 mg (76 Z der Theorie), [α] _ß = + 40 ° (0,1 Z in Chloroform).

6-Cyan-8 -hydroκymethyl-2-methyl-ergolin

Die Verbindung kann durch Reduktion des vorstehenden Esters mit Natrium¬ borhydrid oder durch Reduktion des Quartärsalzes des Esters (in Methanol) oder der 8ß-Hydroxymethylverbiπduπg dargestellt werden.

2-Methyl-6-n-propyl-8ß-ergolincarbonsäuremethylester

Aus 6-Cyan-2-methyl-8ß-ergolincarbonsäuremethylester läßt sich wie vorne beschrieben durch Reduktion und Alkylierung mit n-Propyliodid die nicht kristalline Verbindung in 54 Z Ausbeute darstellen.

6-Allyl-2-methyl-8ß-ergolincarbonsäuremethylester

Durch Alkylierung mit Allylbromid wird die Allylverbindung in 63 Z Ausbeu¬ te erhalten.

6-Cyclopropylmethyl-2-methyl-8ß-ergolincarbonsäuremethy lester

Durch Alkylierung mit Cyclopropylmethylchlorid und Lithiu iodid wird die

Cyclopropylmethylverbindung in 43 Z Ausbeute erhalten.

6-Ethyl-2-methyl-8ß-ergolincarbonsäuremethylester

Durch Alkylierung mit Ethyliodid wird die 6-Ethylverbindung in 46 Z Aus¬ beute erhalten.

Das 6-Alkyl-8ß-hydroxymethyl-2-methyl-ergolin kann wie vorne beschrieben durch Reduktion der oben beschriebenen Ester mit Natriumborhydrid in Methanol oder durch Reduktion und Alkylierung des 6-Cyan-8ß-hydroκymethyl- 2-methyl-ergolins erfolgen.

6-Cyclopropylmethyl-8ß-hydroxymethyl-2-methyl-ergolin, Ausbeute 57 Z.

8ß-Hydroxymethyl-2-methyl-6-n-propyl-ergolin, Ausbeute 69 Z.

8ß-Hydroxymethyl-2-methoxymethyl-6-n-propyl-ergolin

1 g Natrium werden unter Inertgas in 100 ml Methanol gelöst. Dazu gibt man 2,8 g N-(6-Cyan-8ß-hydroxymethyl-2-ergolinyl-methyl)-N-methylmorp holinium Iodid und rührt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Die klare Lösung wird ein¬ geengt und unter Kühlung in eine halbgesättigte Kochsalzlösung eingegos¬ sen. Die Kristalle werden abgesaugt, Ausbeute 1,59 g. Das Rohprodukt wird

in 40 ml einer 30Zigen Lösung von Kaliumhydroκid in Wasser/Ethanol 1:1 5 Stunden auf 100 °C erhitzt, nach dem Abkühlen in eine halbgesättigte Kochsalzlösung gegossen und mit π-Butanol ausgeschüttelt. Das Lösungsmit¬ tel wird vollständig abgedampft und der Rückstand von 1,56 g in 100 ml Nitromethan aufgenommen. Diese Lösung wird mit 3 g Kaliumcarbonat, 0,78 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und 2,7 ml n-Propyliodid versetzt und über 16 Stunden bei 50 °C gerührt. Nach Abkühlen wird vom Niederschlag abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Essigester/Methanol (8:2) chromatographiert, Ausbeute 1,4 g (86 7. der Theorie), [αj = - 78 ° (0,1 Z in Chloroform).

6-Ethyl-8ß-hydroxymethyl-2-methoxymethyl-ergolin

Durch Verwendung von Ethyliodid statt n-Propyliodid wird die Verbindung in

72 Z Ausbeute erhalten.

6-Allyl-8ß-hydroxymethyl-2-methoκymethyl-ergolin

Durch Verwendung von Allylbromid statt n-Propyliodid wird die Verbindung in 63 Z Ausbeute erhalten.

8ß-Hydroxymethyl-2-methylthiomethyl-6-n-propyl-ergσlin

Das Quartärsalz wird in Dichlormethan gelöst und mit dem 10-fachen Über¬ schuß an Natrium ethanthiolat bei Raumtemperatur in 4 Stunden umgesetzt. Nach Hydrolyse des Nitrils und Alkylierung erhält man den gewünschten Alkohol in einer Ausbeute von 63 Z.

6-C an-8 -methoxycarbonyl-2-ergolin-carbaldehyd

Man löst 7,89 g 6-Cyan-2-morpholinomethyl-8ß-ergolincarbonsäuremethylester (20 mmol) in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, kühlt die Lösung auf - 40 °C ab, versetzt mit 4 ml Triethylamin und tropft dann die Lösung von 3 , 0 ml tert. Butylhypochlorid (25 mmol) in 60 ml wasserfreiem Tetrahydro¬ furan zu. Nach 10 Minuten Rühren gibt man weitere 1 ml tert.-Butylhypo¬ chlorit zu, rührt 5 Minuten und gießt die Lösung auf Eis. Die Mischung wird mit Bicarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Essigester ausgeschüt¬ telt. Die organischen Phasen werden getrocknet, das Lösungsmittel abge¬ dampft und der Rückstand aus Diisopropylether kristallisiert, die Ausbeute ist quantitativ, [et] = + 42,7 ° (0,5 Z in Chloroform).

ERSATZBLATT

6-Cyan-8ß-hydfoxymethyl-2-ergolin-carbaldehyd wird aus 6-Cyan-8ß-hydroxymethyl-2-morpholinomethyl-ergolin auf die gleiche Weise in 87 Z Ausbeute dargestellt.

6-Cyan-2-hydroxymethyl-8ß-ergolincarbonsäuremethylester

161 mg 6-Cyan-8ß-methoxycarbonyl-2-ergolincarbaldehyde (5mmol) werden in 10 ml Acetonitril gelöst und mit 30 ml Natriumborhydrid bei Raumtemperatur in 1 Stunde reduziert. Man dampft das Lösungsmittel weitgehend ab, säuert mit 2 N Salzsäure an und erhält bei Zugabe von wässriger Natriumbicarbo- πatlösung die Substanz, Ausbeute 83 Z.

6-Cyclopropylmethyl-2-formyl-8ß-ergolincarbonsäuremethy lester Aus dem 6-Cyclopropyl ethyl-2-morpholinomethyl-8ß-ergolincarbonsäure- methylester wird wie oben beschrieben der Aldehyd durch Oxidation mit tert.-Butylhypochlorit dargestellt. Alle in 6-Stellung alkylierten Ergo- linaldehyde werden als Rohprodukte in die Wittigreaktion eingesetzt.

6-n-Propyl-2-formyl-8ß-ergolincarbonsäuremethylester

Aus der entsprechenden Manπichbase wird der Aldehyd durch Oxidation mit Trichloπsocyanursäure in Dichlormethan und Triethylamin bei - 78 °C in etwa 80 Z Ausbeute erhalten.

6-Ethyl-2-formyl-8ß-ergolincarbonsäuremethylester

Aus der entsprechenden Mannichbase wie vorstehend dargestellt, Ausbeute

49 Z.

6-Allyl2-formyl-8 -ergolin-εarbonsäuremethylester

Aus der entsprechenden Mannichbase wie vorstehend dargestellt, Ausbeute

65 Z.

6-Alkyl-8 -hydroxymethyl-2-ergolincarbaldehyd

Aus den entsprechenden Mannichbasen werden durch Oxidation mit Trichlor- isocyanursäure die Aldehyde in 35 bis 76 Z Ausbeute erhalten.

6-n-Propyl-2-vjnyl-8ß-ergolincarbonsäuremethylester

10,0 g Methyltj;iphenylphosphoniumbromid (28 mmol) suspendiert man in 100 ml wasserfreien Tetrahydro uran, kühlt auf - 70 °C und gibt 3,45 g

Kalium-tert. utylat zu. Nach 15 Minuten Rühren tropft man die Lösung von 1,9 g rohen 6-n-Propyl-2-formyl-8ß-ergolincarbonsäuremethylester (etwa 5,6 mmol) gelöst in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und läßt die Mischung in drei Stunden auf - 20 °C erwärmen. Dann versetzt man mit ge¬ sättigter Kochsalzlösung und extrahiert mit Essigester, Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Aceton 7:3 chromatographiert, man isoliert 0,94 g (Ausbeute 40 Z bezogen auf Mannichbase), [α]_ = - 100° (0,5 Z in Chloroform).

Analog werden dargestellt:

6-Cyclopropylmethyl-2-vinyl-8ß-ergolincarbonsäuremethyl ester

Die Wittigreaktion mit dem entsprechenden Aldehyd liefert das Produkt in

43 Z Ausbeute (bezogen auf die Manπichbase) , l-cl = - 140° (0,1 Z in

Chloroform)

6-Allyl-2-vinyl-8ß-ergolincarbonsäuremethylester

Die Wittigreaktion mit dem entsprechenden Aldehyd liefert das Produkt in

33 7. Ausbeute.

6-Eth l-2-vin l-8ß-ergoliπcarbons uremethylester

Die Wittigreaktion mit dem entsprechenden Aldehyd liefert das Produkt in

41 Z Ausbeute.

6-Alkyl-8ß-hydroκymethyl-2-vinyl-ergolin

Die 2-Vinylverbindungen können durch Reduktion der Ester mit Natriumbor¬ hydrid oder Lithiumaluminiumhydrid oder durch Wittigreaktion mit dem ent¬ sprechenden 6-Alkyl-8ß-hydroxymethyl-2-ergoliπcarbaldehyd wie vorne be¬ schrieben erhalten werden.

8 -Hydroxymethyl-6-n-propyl-2-vinyl-ergolin Ausbeute 89 Z, [α] = - 113° (0,5 Z in DMS0)

6-Ethyl-8ß-hydroxymethyl-2-vinyl-ergolin Ausbeute 73 Z.Cα] = - 82° (0,5 Z in Chloroform)

6-Allyl-8ß-hydroxymethyl-2-viπyl-ergolin, Ausbeute 56 Z

6-Cyclopropylmethyl-8ß-hydroxymethyl-2-vinyl-ergolin, Ausbeute 64 7.

2-E hyl-6-n-propyl-8ß-ergolincarbonsäuremethylest r

0,83 g 6-n-Propyl-2-vιnyl-8ß-ergolincarbonsäuremethylester (2,5 mmol) werden in 50 ml Methanol gelöst, mit 80 g Palladium/Kohle 10 Z versetzt und bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach 10 Minuten ist die Aufnahme beendet, man filtriert ab und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird auskristallisiert Ausbeute 800 mg (94 Z der Theorie) [α] = - 63° (0,1 Z in Chloroform)

6-Cyclopropylmethyl-2-ethyl-8ß-ergolincarbσnsäuremethy lester wird aus der 2-Vinylverbιndung durch Hydrierung in quantitativer Ausbeute erhalten.

2,6-Diethyl-8ß-ergolincarbonsäuremethylester wird aus der 2-Vinylver- bindung durch Hydrierung und Kristallisation aus Essigester/Hexan in 87 Z Ausbeute erhalten.

6-Alkyl-2-hydroxyxmethyl-8ß-ergoliπcarbonsäuremethyles ter können durch Reduktion der 2-Aldehyde mit Natriumborhydrid in Acetonitril oder durch Reduktion des 6-Cyan-2-hydroxymethyl-carbonsäuremethylesters mit Zink in Eisessig und anschließender Alkylierung wie vorne beschrieben dargestellt werden.

2-Hydroxymethyl-6-π-propyl-8ß-ergoliπcarbonsäuremethy lester, Ausbeute 73 Z

6-Ethyl-2-hydroxymethyl-8ß-ergolincarbonsäuremethyleste r, Ausbeute 77 Z

6-Cyclopropylmethyl-2-hydroxymethyl-8ß-ergolincarbonsäu remethylester Ausbeute 62 Z

6-Allyl-2-hydroxymethyl-8ß-ergolincarbonsäuremethyleste r, Ausbeute 51 Z

2-Hydroxyethyl-8ß-hydroxymethyl-6-n-propyl-ergolin

998 mg 8ß-Hydroxymethyl-6-n-propyl-2-ergolin-carbaldehyd (3,2 mmol) werden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, auf - 65 °C abgekühlt und mit 20 mmol einer Lösung von Methylmagnesiumbromid in Ether (10 mmol Methyllithium in Ether) versetzt. Nach der Zugabe läßt man auftauen, rührt

ERSATZBLATT

noch 30 Minuten bei Raumtemperatur nach und gießt auf Eis. Man extrahiert mit Essigester, trocknet die organischen Phasen und dampft ein. Die Sub¬ stanz fällt als Isomerenmischung an, das chromatographisch getrennt werden kann.

2- ( 1-Hydroxypropyl)-8ß-hydroxymethyl-6-n-propyl-ergolin läßt sich analog mit Ethylmagnesiumbromid darstellen.

2-Acetyl-8ß-hydroxymethyl-6-n-propyl-ergolin

In 20 ml Dichlormethan löst man 328 mg 2-Hydroκyethyl-8ß-hydroxymethyl-6π- propyl-ergolin (1mmol), gibt 865 mg Braunstein (aktiv, 10 mmol) zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Dann filtriert man über Aluminiumoxid und isoliert das reine Produkt nach Chromatographie, Ausbeute 212 mg (65 Z der Theorie) .

8ß-Acetoxymethyl-2- ( 1-hydroκy-1-methyl-ethyl)-6-n-propyl-ergolin Die vorstehende Verbindung wird in Pyridin mit Essigsäureanhydrid acety- liert. Das Rohprodukt wird mit Methyllithium wie oben beschrieben umge¬ setzt, wobei aus 200 mg 2-Acetyl-8ß-hydroxymethyl-6-n-propyl-ergolin 143 mg Produkt (68 % Ausbeute) nach Chromatographie erhalten werden.

8ß-Acetoxymethyl-2-isopropeπyl-6-n-propyl-ergolin

115 mg des tertiären Alkohols (0,3 mmol) werden in 15 ml Tetrahydrofuran und 0 ,5 ml Triethyla in gelöst und mit 0,3 ml Methansulfonsäurechlorid 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gießt man die Mischung auf Eis, macht mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Essigester. Nach Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand chromatogra- phiert, Ausbeute 85 mg (69 Z der Theorie).

8 -Acetoκymethy1-2-isopropyl-6-n-propyl-ergolin

Die vorstehende Verbindung wird wie oben beschrieben in Methanol mit Palladium/Kohle 10 Z bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Die Ausbeute ist quantitativ.

ERSATZBLATT

Bei spiel 1

2-Methyl-8ß-methylthiomethyl-6-n-propyl-ergolin

Man löst 345 mg 2-Methyl-6-π-propyl-8ß-ergoliπcarbonsäuremethylester (1,06 mmol) in 10 ml wasserfreiem Dioxan und erhitzt mit 150 mg Lithium¬ aluminiumhydrid 90 Minuten auf 80 °C. Nach dem Abkühlen fügt man 0,15 ml Wasser, 0,15 ml 15Zige Natronlauge und 0,45 ml Wasser nacheinander zu, filtriert den Niederschlag ab und dampft das Filtrat ein, Ausbeute quanti¬ tativ. Der rohe Alkohol wird in 5 ml Pyridin gelöst und mit 0,25 ml Methansulfonylchlorid eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man fügt Eis zu, rührt weitere 30 Minuten und macht mit Ammoniak alkalisch. Die Mischung wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase getrock¬ net und eingedampft. Der Rückstand von 388 mg wird in 5 ml N,N-Dimethyl- acetamid gelöst und 720 mg Natriummethylmercaptid (10 mmol) eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt Eis zu der Mischung und extrahiert mit Dichlormethan. Die organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Aus Methanol kristallisieren 175 mg, Ausbeute 50 Z, - -•- -. = - 80 ° (0,5 Z in Chloroform).

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 werden hergestellt 6-Ethyl-2-methyl-8ß-methylthiomethyl- ergolin aus 6-Ethyl-2-methyl-8ß-ergolincarbonsäuremethylester in 38 Z Aus¬ beute.

6-Allyl-2-methyl-8 -methylthiomethyl-ergolin aus 6-Allyl-2-methyl-8ß-ergo- lincarbonsäuremethylester in 58 Z Ausbeute.

6-Cyclopropylmethyl-2-methyl-8 -methylthiomethyl-ergolin aus 6-Cycloprop- ylmethyl-2-methyl-8ß-ergolincarbonsäuremethylester in 32 Z Ausbeute, [α] = -97 ° (0,5 Z in Chloroform).

2-Ethyl-6-n-propyl-8ß-methylthiomethyl-ergolin aus 2-Ethyl-6-n-propyl-8ß- eerrggoolliinnccaarrbbtonsäuremethylester in 81 Z Ausbeute, [α] _D = - 78° (0,5 Z in

Chloroform,)

ERPATZBLATT

6-Cyclopropylmethyl-2-ethyl-8ß-methylthiomethyl-ergolin aus 6-Cyclopropyl- methyl-2-ethyl-8ß-ergolincarbonsäuremethylester in 43 Z Ausbeute, loi] = -100 ° (0,5 Z in Chloroform).

8ß-Methylthiomethyl-6-n-propyl-2-vinyl-ergolin aus 6-n-Propyl-2-vinyl-8ß- ergoliπcarbonsäuremethylester in 29 Z Ausbeute, [ j = - 106 ° (0,1 Z in Chloroform) .

6-Allyl-8ß-methylthiomethyl-2-vinyl-ergolin aus 6-Allyl-2-vinyl-8ß-ergo- lincarbonsäuremethylester in 37 Z Ausbeute.

6-Cyclopropylmethyl-8ß-methylthiomethyl-2-vinyl-ergolin aus 6-Cyclopropyl- methyl-2-vinyl-8ß-ergolincarboπsäuremethylester in 34 Z Ausbeute, lot] = -131° (0,1 Z in Chloroform).

8ß-Methoκymethyl-2-methyl-6-n-propyl-ergolin aus 2-Methyl-6-n-propyl-8ß- ergolincarbonsäuremethylester durch nucleophile Verdrängung der Mesylgrup- pe mit Natriummethylat, Ausbeute 20 Z, -&] - = - 72 ° (0,1 Z in Chloro¬ form) .

2-Methoxymethyl-8ß-methylthiomethyl-6-n-propyl-ergolin aus 8ß-Hydroκy- methyl2-methoxymethyl-6-n-propyl-ergolin als weinsaures Salz in 73 Z Aus¬ beute, [α] = - 46° (0,5 7. in Pyridin)

6-Ethyl-2-methoxymethyl-8 -methylthiomethyl-ergolin aus 6-Ethyl-8ß- hydroxymethyl-2-methoxymethylergolin in 27 Z Ausbeute.

2, 8ß-Bis-(methylthiomethyl-6-n-propyl-ergolin aus 8ß-Hydroxymethyl-2- methylthiomethyl-6-propyl-ergolin in 42 Z Ausbeute.

2-Acetoκymethyl-8ß-methylthiomethyl-6-n-propyl-ergolin aus 2-Hydroκy- ethyl-6npropyl-8ß-ergolincarbonsauremethylester durch Acetylierung (Pyridin, Essigsäureanhydrid) und wie in Beispiel 1 beschrieben Umwandlung in Position 8 in 28 Z Ausbeute.

ERSATZELATT

2-Hydroxymethyl-8ß-methylthiomethyl-6-n-propyl-ergolin aus vorstehendem Präparat durch Verseifung mit methanolischer KOH bei Raumtemperatur, Aus¬ beute 86 Z.

2-Isopropenyl-8ß-methylthiomethyl-6-n-propyl-ergolin aus 8ß-Acetoκymethyl- 2-isopropenyl-6-n-propyl-ergolin durch Verseifung mit methanolischer KOH und anschließende Umwandlung in Position 8 in 47 Z Ausbeute.

Beispiel 3

(2-Methyl-6-n-propyl-8ß-ergolinyl)-acetonitril

8-Hydroκymethyl-2-methyl-6-n-propyl-ergolin wird wie in Beispiel 1 be¬ schrieben in das Mesylat überführt 71--- -. - - 62,9 ° (0,5 Z in Chloro¬ form)/. 4,9 g 8ßMesyloxymethyl-2-methyl-6-n-propyl-ergoliπ 813 mmol) werden in 300 ml Dimethylformamid mit 19,6 g Kaliumcyanid 16 Stunden auf 80 °C erhitzt. Die Mischung wird in Eiswasser gegeben und die Kristalle nach 30 Minuten Rühren abfiltriert, Ausbeute 3,8 g (96 Z der Theorie), [α] = - 90 ° (0,5 Z in Chloroform).

Aus den entsprechenden Mesylaten werden hergestellt:

(2-Ethyl-6-n-propyl-8ß-ergolinyl)-acetontril, Ausbeute 92 Z, [α = - 84° (0,5 Z in Chloroform)

(6-n-Propyl-2-vinyl-8ß-ergolinyl)-acetontril, Ausbeute 96 Z, £α]_ = - 117° (0,5 Z in Chloroform)

(6-Ethyl-2-vinyl-8ß-ergolinyl)-acetonitril, Ausbeute 73 Z.

(6-Allyl-2-vinyl-8ß-ergolinyl)-acetonitril, Ausbeute 65 Z.

(2-Methoxymethyl-6-n-propyl-8ß-ergoliπyl)-acetonitril, Ausbeute 91 Z, [α] = -91° (o,5 Z in Chloroform)

EP MΎ

Beispiel 4

( 2-Methyl- 6-n-prσpyl-8ß-ergolinyl ) -acetamid

Man löst 922 mg (2-Methyl-6-n-propyl-8ß-ergolinyl)-acetonitril (3 mmol) in 15 ml 30 Ziger Lösung von HBr in Eisessig und rührt 3 Stunden bei Raumtem¬ peratur. Die Mischung wird mit Eis versetzt, mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Essigester ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Aceton/ Methanol chromatographiert und aus Essigester kristallisiert, Ausbeute 421 mg (43 Z der Theorie), [α] _p = -67° (0,5 Z in Pyridin).

Beispiel 5

Aus den entsprechenden Nitrilen werden analog Beispiel 4 die folgenden Acetamide durch Hydrolyse dargestellt:

(2-Ethyl-6-n-propyl-8ß-ergolinyl)-acetamid, Ausbeute 42 Z, [α] = - 58 ° (0.5 Z in Pyridin)

(6-n-Propyl-2-vinyl-8ß-ergolinyl)-acetamid, Ausbeute 18 Z, -- - -. = - 54 ° (0,5 Z in Pyridin)

(6-Ethyl-2-viπyl-8ß-ergolinyl)-acetamid, Ausbeute 49 Z.

(6-Allyl-2-vinyl-8ß-ergolinyl)-acetamid, Ausbeute 37Z.

(2-Methoκymethyl-6-n-propyl-8ß-ergolinyl)-acetamid, Ausbeute 14 Z, Cα] ■ - 42 ° (0,1 Z in Pyridin)

Beispiel 6

3-Ethyl-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(6-n-propyl-2-vinyl-8 ß-ergolinylcar- bonyl)-harnstoff

0,81 g 6-n-Propyl-2-vinyl-8ß-ergolincarbonsäuremethylester (2,4 mmol) werden in 5 ml Dioxan gelöst, mit 1,2 ml 14N-K0H versetzt und 2 Stunden

ERSATZBLATT

auf 80 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 10 ml Wasser verdünnt, mit Phosphorsäure und Natriumdihydrogenphosphatlösung auf pH 6,5-7 neutrali¬ siert und mit n-Butanol extrahiert. Die organische Phase wird sorgfältig zur Trockene eingedampft, in 100 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 0,77 ml Triethyla in und 0,90 g N-(3-Dimethylaminopropyl)-N ^' -ethylcarbo- diimid, Hydrochlorid (4,7 mol) versetzt. Die Mischung wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, nach dem Abkühlen mit Bicarbonatlösung versetzt und mit Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Aceton chromatogra- phiert. Die Substanz wird als weinsaures Salz isoliert, Ausbeute 775 mg (42 Z der Theorie), [α] = - 39 ° (0,5 Z in Pyridin).

Aus den oben beschriebenen Estern werden analog Beispiel 5 die folgenden Harnstoffe dargestellt:

3-Ethyl-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(2-methyl-6-n-propyl- 8ß-ergolinylcar- bboonnyylU)--hhaarrππs.'toff, Ausbeute 28 Z, als weinsaures Salz, tα] _n = - 28 ° (0,5 in Pyridin)

3-Ethyl-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(2-ethyl-6-n-propyl-8 ß-ergolinyl-car- bbooaayyDD--hhaarrnnss'toff, Ausbeute 36 Z als weinsaures Salz, [α] 37 ° (0,5 7. in Pyridin).

1-(6-Allyl-2-methyl-8ß-ergolinylcarbonyl)-3-ethyl-1-(3-d imethylamino- propyD-harnstoff, Ausbeute 41 Z als weinsaures Salz.

1-(6-Allyl-2-vinyl-8ß-ergolinylcarbonyl)-3-ethyl-1-(3-di methylamino- propyll-harnstoff, Ausbeute 27 Z als weinsaures Salz.

1-(2,6-Diethyl-8 -ergolinylcarbonyl)-3-ethyl-1-(3-dimethylaminopropyl)- harnstoff, Ausbeute 33 Z als weinsaures Salz.

1-(6-Cyclopropylmettιyl-2-methyl-8ß-ergolinylcarbonyl)- 1-(3-dimethylamino- propyl) -3-ethyl-harnstoff, Ausbeute 19 Z als weinsaures Salz, [σ] = - 38 ° (0,5 Z in Pyridin.

ERSATZBLATT

1- (6-Cyclopropylmethyl-2-ethyl-8 -ergolιnylcarbonyl)-3-ethyl-1-(3-dι- ethylaminopropyD-harnstoff, Ausbeute 22 7. als weinsaures Salz, fα] = -45 ° (0,5 Z in Pyridin) .

1-(6-Cyclopropylmethyl-2-vιnyl-8ß-ergolιnylcarbonyl)-3 -ethyl-1-(3-dι- ethylaminopropyD-harnstoff, Ausbeute 28 Z als weinsaures Salz, Cot] = 42 ° (0,5 Z in Pyridin).

1- (3-Dιmethylamιnopropyl)-3-ethyl-1- (2-methoxymethyl-6-n-propyl-ß-ergo- linylcarbonyD-harnstoff, Ausbeute 29 Z.

Beispiel 7

2-Met yl-ε-n-propyl-8ß-ergolιncarbonsaure- (4-methoxyanιlιd)

Man tropft 985 mg 4-Anιsιdιn (8 mmol), gelöst in 8 ml Toluol in die Losung von 6,8 mmol Trimethylalumimum in 5 ml Toluol unter Kühlung auf 0 °C ein. Nach 30 Minuten Ruhren bei Raumtemperatur gibt man unter Eiskuhlung die Losung von 652 mg 2-Methyl-6-n-propyl-8ß-ergolιncarbonsauremethylester (2 mmol) in 6 ml Toluol bei Raumtemperatur zu und rührt 1 Stunde. Man fugt beim Raumtemperatur vorsichtig 5 ml Wasser und 1,5 g Weinsaure zu, säuert mit 1N Salzsaure an und rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur. Dann macht man mit Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Essigester, trocknet die or¬ ganische Phasen und dampft ein. Der Ruckstand wird an Kieselgel mit Di- chlormethan/Methanol chromatographiert und aus Essigester kristallisiert, Ausbeute 44 Z, [o] = - 64 ° (0,5 Z in Chloroform).

Beispiel 8

6-n-Propyl-2-vιnyl-8ß-ergolιncarbonsaure-(4-fluoranιl ιd)

Der betreffende Ester wird wie im Beispiel 7 beschrieben umgesetzt, nur verwendet man an Stelle von Trimethylaluminium hier Dimethylalumimum- chloπd, Ausbeute 51 Z, lal = - 70° (0,5 Z in Chloroform).

ERSATZGLATT

6-n-Propyl-2-vinyl-8ß-ergolincarbonsäure- (3-fluoranilid) Ausbeute 43 Z

6-n-Propyl-2-vinyl-8ß-ergolincarbonsäure- (4-methoxyanilid) Ausbeute 61 Z

2-Methoxymethyl-6-n-propyl-8ß-ergolincarbonsäure-(4-met hoxyanilid) Ausbeute 74 Z

Beispiel 9

Weitere Anilide wurden nach folgender Vorschrift dargestellt:

Man löst 1 mmol Ester in 10 ml Dichlormethan, gibt 4 mmol Anilin und 4 mmol Aluminiumchlorid zu und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wird Eis und nach 30 Minuten Weinsäure zugegeben, mit konz. Ammoniak alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft, der Rückstand an Kieselgel mit Heκan/Aceton chromatographiert.

2-Methyl-6-n-propyl-8 -ergolincarbonsäure-(4-fluoraπilid) Ausbeute 58 Z. [ lp = - 59 ° (0,1 Z in Chloroform)

2-Methyl-6-π-propyl-8ß-ergoliπcarbonsäure- (3-fluoranilid) Ausbeute 28 Z. [oüp = - 53 ° (0,1 Z in Chloroform)

6-Allyl-2-ethyl-8ß-ergolincarbonsäure-(4-fluoranilid) Ausbeute 61 Z

6-Cyclopropylmethyl-2-methyl-8ß-ergolincarbonsäure-(4-f luoranilid) Ausbeute 81 Z