Bei den chemischen Verbindungen handelt es sich um neuartige steroidale gewebeselektive Estrogene.

Hintergrund der Erfindung Kontrazeptive Methoden mit chemischen Verbindungen sind weit verbreitet bei Frauen, die nicht schwanger werden möchten. Folgende chemische Methoden der weiblichen Kontrazeption stehen uns derzeit zur Verfügung : (A) Das endokrine Prinzip : Unterdrückung der Ovulation durch Hemmung der Gonadotropinfreisetzung und damit der Ovulation (B) Verhinderung der Aszension von Spermien durch den weiblichen Reproduktionstrakt zum Eileiter wo die Befruchtung stattfindet (C) Verhinderung der Implantation bzw. Nidation eines befruchteten Embryos in die Gebärmutter (D) Spermicide (E) Abortauslösende Mittel Orale Kontrazeptiva, die aus unterschiedlichsten Kombinationen von einem Östrogen mit einem Gestagen bestehen, sind die am häufigsten angewandten Verhütungsmittel der Frau. Sie wirken nach dem endokrinen Prinzip. Obwohl derartige Verhütungsmittel sehr effektiv sind, so können doch unerwünschte Nebeneffekte auftreten wie z. B : irregular Blutungen, Übelkeit, Erbrechen, Depressionen, Gewichtszunahme oder Kopfschmerzen. Gelegentlich werden auch schwerere Erkrankungen beobachtet wie Thromboembolien, Schlaganfall, Leberadenome, Gallenblasenerkrankungen oder Hochdruck, die darauf hindeuten, daß heutzutage keine effektiven Kontrazeptiva ohne Nebenwirkungen verfügbar sind.

Es existiert damit die medizinische Notwendigkeit nach einer neuen kontrazeptiven Methode.

Eine ideale kontrazeptive Methode ist eine Methode, die direkt am ovariellen Follikel ansetzt ohne die endokrine Hypothalamus-Hypophysen-Ovar Achse zu beeinflußen.

Dies ist zu erreichen mit einer chemischen Verbindung, die die Follikulogenese beeinträchtigt, beispielsweise durch Zerstörung einer parakrinen Interaktion zwischen der Eizelle und den Granulosazellen, und damit dafür sorgt, daß (a) das Follikelprogramm nicht adäquat ablaufen kann, so daß eine inkompetente Eizelle heranreift, die zwar ovuliert wird aber nicht befruchtet werden kann oder (b) das Follikelprogramm nicht adäquat ablaufen kann, so daß eine inkompetente Eizelle heranreift, die zwar ovuliert und befruchtet wird, aber zu keiner Präimplantationsentwicklung führt oder (c) die Follikulogenese nur eingeschränkt möglich ist und es zu keiner Ovulation kommt.

Follikelwachstum ist die Entwicklung eines ovariellen Follikels vom Primordialstadium bis hin zum großen antralen sprungreifen Follikel. Nur ein optimal aufgebauter antraler Follikel hat das Potential eine reife Eizelle zu ovulieren. Patientinnen mit ovarieller Infertilität, z. B. PCOS (=Polizystisches Ovar Syndrom) Patientinnen, haben eine gestörte Follikulogenese assoziiert mit Hormon-und Ovulationsstörungen sowie insuffizient gereifte Eizellen (Franks et al. (2000) Mol Cell Endocrinol 163 : 49-52).

Es gibt immer mehr Hinweise dafür, daß die frühen Stadien der Follikulogenese, d. h. die Entwicklungsschritte vom Primordialfollikel bis hin zum frühen antralen Follikel, Gonadotropin-unabhängig sind, jedoch ist noch nicht abschließend geklärt welche der identifizierten autokrinen oder parakrinen Faktoren (Elvin et al. (1999), Mol Cell Endocrinol 13 : 1035-1048 ; McNatty et al. (1999), J Reprod Fertil Suppl 54 : 3-16) die wichtigsten bei der frühen Follikulogenese sind. Gonadotropine, wie z. B. FSH (Follikel stimulierendes Hormon) dagegen sind hauptsächlich in die späten Schritte der Follikulogenese, d. h. der Entwicklung vom frühen antralen zum großen, ovulatorischen Follikel, involviert. Aber auch bei der späten Follikulogenese werden zusãtzliche Modulatoren der Follikulogenese diskutiert (Elvin et al. (1999), Mol Cell Endocrinol 13 : 1035-1048).

Kürzlich wurde der Estrogenrezeptor-ß (ERß) als zweiter Subtyp des Estrogenrezeptors entdeckt (Kuiper et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93 : 5925- 5930 ; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392 : 49-53 ; Trembla et al. (1997), Molecular Endocrinology 11 : 353-365). Das Expressionsmuster von ERß unterscheidet sich von dem des ERa (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138 : 863- 870). Wogegen eine Expression von ERa in nahezu allen untersuchten Organen nachweisbar war, fand sich die höchste Expression von ERR in weiblichen Tieren im Ovar, bei männlichen Tieren in der Prostata (Couse et al. (1997) Endocrinology 138 : 4613-4621). Im Ovar zeigt sich eine deutliche ERR Expression in Follikeln nahezu aller Entwicklungsstadien : Während in den Follikeln ERa nur in den äußeren Follikeizellen (Thekazellen) exprimiert wird, ist in den Östradiol-produzierenden Granulosazellen eine starke Expression von ERß vorhanden. Aufgrund der verschiedenen Zellverteilung von ERa und ERß im ovariellen Follikel ist damit zu rechnen, daß die Interaktion eines Liganden mit ERa bzw. ERR zu unterschiedlichen zellularen Antworten führen wird. Daß ERa und ERR funktionell unterschiedlich sind wurde kürzlich bestätigt durch die erfolgreiche Erzeugung von ERa und ERR knockout Mäusen (Couse et al. (1999), Endocrine Reviews 20 : 358-417).

Demzufolge ist ERa maßgeblich beteiligt in der Funktion des Uterus, der Brustdrüse, der Steuerung der sexual-endokrinen Achse, wogegen ERR überwiegend in die Vorgänge der ovariellen Physiologie einbezogen ist, insbesondere der Follikuolgenese und der Ovulation.

Ein weiteres Organsystem mit hoher ERß-Expression ist der Testis (Mosselmann et al. 1996 Febs Lett 392 49-53) einschließlich der Spermatiden (Shugrue et al. 1998, Steroids 63 : 498-504). Daß ERß im männlichen Tier funktionell ist, ergibt sich auch durch Untersuchungen an ERa- (ERKO) bzw. ERß- (ßERKO)-Knockout-Mäusen : Männliche ERKO-Mäuse (Hess RA et al. 1997, Nature 390 : 509-512) weisen deutliche Fertilitätsstörungen auf. Hierdurch wird die wichtige Funktion von Estrogenen hinsichtlich Aufrechterhaltung von Testisfunktion bezüglich der Fertilität belegt.

ERa und ERß haben signifikant unterschiedliche Aminosäure-sequenzen in ihrer Liganden-bindungs-und Transaktivierungs-Domäne. Dies legt nahe, daß (1) ER Subtypen mit unterschiedlicher Affinität ihre Liganden binden und (2) daß Liganden unterschiedliches agonistisches und/oder antagonistisches Potential über die beiden Rezeptorsubtypen enffallten können.

Patentanmeldungen WO 00/47603, WO 00/63228, PCT/EP00/10804, DE 100 19167. 3, US 60/207, 370 sowie Publikationen (Sun et al. (1999), Endocrinology 140 : 800-804 ; Stauffer et al. (2000), J Comb Chem 2 : 318-329) zeigten kürzlich, daß steroidale und nichtsteroidale Liganden mit hoher Affinität an ERa und ERß gefunden wurden. Einige Verbindungen waren beachtlich stärkere Agonisten/Antagonisten am ERa, wogegen andere Verbindungen stärkere Agonisten/Antagonisten am ERß waren.

In der WO 00/31112 werden neue steroidale Verbindungen basierend auf dem Grundkörper des, in 8-Position unsubstituierten, Estradiols beschrieben, die in 11ß- Position einen Kohlenwasserstoffrest tragen, der eine einzelne lineare Kette mit einer Länge von 5 bis 9 Kohlenstoffatomen enthält. Diese Verbindungen haben ein ERa- agonistisches/ERß-antagonistisches Wirkprofil. Aufgrund dieses gemischten Estrogenrezeptor-Profils sind diese Verbindungen als verbesserte Estrogene für die Behandlung von Estrogen-bedingten Störungen und zur Kontrazeption zusammen mit einem Gestagen geeignet.

In der US 60/271409 (nicht-vorveröffentlicht) werden zum ersten Mal in vivo Befunde gezeigt, aus denen deutlich wird, daß ERß selective Agonisten zu einer Verbesserung der Follikulogenese führen, wogegen ERß selektive Antagonisten die Fruchtbarkeit, d. h. die Ovulationsrate reduzieren.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, Verbindungen bereitzustellen, die in vitro eine Dissoziation hinsichtlich Bindung an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata und Rattenuterus aufweisen und in vivo durch ihre präferentielle Wirkung am Ovar eine kontrazeptive Wirkung entfalten ohne andere Östrogen- sensitiven Organe wie z. B. den Uterus oder die Leber zu beeinflußen. Ferner sollen diese Verbindungen verwendet werden zur Kontrazeption beim Mann sowie zur Behandlung von gutartigen oder bösartigen proliferativen Erkrankungen des Ovars. Diese Aufgabe wird gelöst durch die Bereitstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I (1) worin R2: Wasserstoff, Halogen (F, Cl, Br, 1) ; einen Rest R18 oder R'8O, wobei R18 Wasserstoff, ein Alkyl-oder Acylrest (beide gerad-oder verzweigtkettig, gesättigt oder ungesättigt mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen), eine Trifluormethylgruppe ; einen Rest RSOsO, wobei R'9 eine R20R2'N-Gruppe, worin R20 und R21 unabhängig voneinander ein Wasserstoff, einen C1-C5-Alkylrest, eine Gruppe C (O) R, worin R einen Kohlenwasserstoffrest (gegebenenfalls substituiert, gerad-oder verzweigtkettig, gesättigt oder bis zu dreifach ungesättigt, teilweise oder vollständig halogeniert) mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten C3 - C7 - Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C4 - C15 - Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heteroaryl- oder Aralkylrest, oder, zusammen mit dem N-Atom, einen Polymethyleniminorest mit 4 bis 6 C-Atomen oder einen Morpholinorest) ; R3: R18O, R19SO2O, OC (O) R22, mit R18, R19, R22 in der unter R2 angegebenen Bedeutung, sowie R18 zusätzlich einen Aryl-, Hetaryl-oder Aralkyl-Rest ; R6, R6 : je ein Wasserstoff oder R6 eine zusätzliche Bindung mit R7 ; R7,R7@ : je ein Wasserstoff oder R7 eine zusätzliche Bindung mit R6 ; R8: einen Alkyl-, Alkenylest (gerad-oder verzweigtkettig, teilweise oder vollständig halogeniert), jeweils mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einen Ethinyl oder Prop-1-inylrest ; R'1 : einen n-Pentyl-oder n-Hexylrest R 14 : Wasserstoff oder eine zusätzliche Bindung mit R'5 ; R'5 : Wasserstoff oder eine zusätzliche Bindung mit R'4 oder R'6 ; R 16 : Wasserstoff oder eine zusätzliche Bindung mit Rn5 ; R15', R16' : unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Gruppe R18O, R19SO2O oder OC (O) R22 mit R18, R19, R22 in der unter R2 angegebenen Bedeutung ; R17, R17': je ein Wasserstoffatom ; ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom ; ein Wasserstoffatom und eine Benzyloxygruppe; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe R19SO2-O-; eine Gruppe R und eine Gruppe-C (O) R22 oder-O-C (O) R22; eine Gruppe R-0-und eine Gruppe R- ; eine Gruppe R18-O- und eine Grupp-eO-C(O)R22, mit R18, R19 und R@@ in der unter R2 angegebenen Dedeutung oder R17, R17': gemeinsam eine Gruppe = CR23R24, worin R23 und R24 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom, oder gemeinsam ein Sauerstoffatom darstellen ; bedeuten.

Die möglichen Substituenten an den Kohlenstoffatomen 6, 7, 15, 16 und 17 können jeweils in der a-oder ß-Position stehen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie in den beanspruchten Teilstrukturen kann für ein Halogenatom immer ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder lodatom stehen ; ein Fluoratom ist jeweils bevorzugt.

Insbesondere handelt es sich bei den Kohlenwasserstoffresten, die teilweise oder vollständig halogeniert sein können, um fluorierte Reste.

Der Kohlenwasserstoffrest R18 ist beispielsweise ein Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexylrest.

Die Alkoxygruppe OR18 kann 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Methoxy-, Ethoxy-Propoxy-lsopropoxy-und t-Butyloxygruppen bevorzugt sind.

Vertreter für die C1-Cs-Alkylreste R20 und R21 sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl.

Als Vertreter für gerad-oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste R22 mit 1 bis max. 10 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl und Decyl zu nennen ; Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl sind bevorzugt.

Als perfluorierte Alkylgruppen seien beispielsweise Trifluormethyl, Pentafluorethyl und Nonafluorbutyl genannt. Vertreter der teilweise fluorierten Alkylgruppen sind zum Beispiel 2, 2, 2-Trifluorethyl, 5, 5, 5, 4, 4-Pentafluorpentyl, 6, 6, 6, 5, 5, 4, 4, 3, 3- Nonafluorhexyl etc..

Als C3-C7-Cycloalkylgruppe ist eine Cyclopropyl-, butyl-, pentyl-, hexyl-oder heptylgruppe zu nennen Ein C4-C 1 5-CYcloal kylal kyl rest weist 3 bis 7 Kohlenstoffatome im Cycloalkylteil auf ; typische Vertreter sind die direkt vorstehend genannten Cycloalkylgruppen. Der Alkylteil weist bis zu 8 Kohlenstoffatome auf.

Als Beispiele für einen C4-C1 s-Cycloalkylalkylrest seien die Cyclopropylmethyl-, Cyclopropylethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclopentylpropylgruppe etc. genannt.

Beim einem Arylrest handelt es sich im Sinne der vorliegenden Erfindung um einen Phenyl-, 1-oder 2-Naphthylrest ; der Phenylrest ist bevorzugt.

Beispiele für einen Heteroarylrest sind der 2-, 3-oder 4-Pyridinyl-, der 2-oder 3- Furyl-, der 2-oder 3-Thienyl-, der 2-oder 3-Pyrrolyl, der 2-, 4-oder 5-Imidazolyl-, der Pyrazinyl-, der 2-, 4-oder 5-Pyrimidinyl-oder 3-oder 4-Pyridazinylrest.

Als Substituenten für einen Aryl-oder Heteroarylrest seien zum Beispiel ein Methyl-, Ethyl-, Trifluormethyl-Pentafluorethyl-, Trifluormethylthio-, Methoxy-, Ethoxy-, Nitro-, Cyano-, Halogen- (Fluor, Chlor, Brom, lod), Hydroxy-, Amino-, Mono (C, 8-alkyl)-oder Di (C18-alkyl) amino, wobei beide Alkylgruppen identisch oder verschieden sind, Di (aralkyl) amino, wobei beide Aralkylgruppen identisch oder verschieden sind, erwähnt.

Bei einem Aralkylrest handelt es sich um einen Rest, der im Ring bis 14, bevorzugt 6 bis 10, C-Atome und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4, C-Atome enthält. So kommen als Aralkylreste beispielsweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl. Die Ringe können einfach oder mehrfach substituiert sein durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, <BR> <BR> <BR> C02-Alkyl,-N02,-N3,-CN, C1-C20-Alkyl, C1-C20-Acyl, C1-C20-Acyloxy-Gruppen.

Die Alkylgruppen bzw. Kohlenwasserstoffreste können teilweise oder vollständig fluoriert oder substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen oder Cl- C4-Alkoxygruppen.

Mit einem C2-C5-Alkenylrest ist in erster Linie ein Vinyl-oder Allylrest gemeint.

Eine oder mehrere Hydroxylgruppen an den C-Atomen 3, 16 und 17 können mit einer aliphatischen, gerad-oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten C 1-Cl 4- Mono-oder Polycarbonsäure oder einer aromatischen Carbonsäure oder mit einer a- oder ß-Aminosäure verestert sein.

Als derartige Carbonsäuren zur Veresterung kommen beispielsweise in Betracht : Monocarbonsäuren : Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Pivalinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Acrylsäure, Propiolsäure, Methacrylsäure, Crotonsäure, Isocrotonsäure, Ölsäure, Elaidinsäure.

Die Veresterung mit Essigsäure, Valeriansäure oder Pivalinsäure ist bevorzugt.

Dicarbonsäuren : Oxlsäure, Malonsäure, BVernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäüre, Korksäure, Azelainsäure, Sebacinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Muconsäure, Citraconsäure, Mesaconsäure.

Aromatische Carbonsäuren : Benzoesäure, Phthalsäure, Isophthalsäure, Terephthalsäure, Naphthoesäure, o-, m-und p-Toluylsäure, Hydratropasäure, Atropasäure, Zimtsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure.

Die Veresterung mit Benzoesäure ist bevorzugt.

Als Aminosäuren kommen die dem Fachmann hinlänglich bekannten Vertreter dieser Substanzklasse in Frage, beispielsweise Alanin, ß-Alanin, Arginin, Cystein, Cystin, Glycin, Histidin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Prolin etc..

Die Veresterung mit ß-Alanin ist bevorzugt.

Gemäß, einer Variante der Erfindung sind Verbindungen der aligemeinen Formel I bevorzugt, worin R2 ein Wasserstoff-oder Halogenatom oder eine Hydroxygruppe R3 eine Gruppe Rl 8-O-, R1 9So2-O-oder-O-C (O) R22, mit Rl S, p19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung ; R6 und R7 je ein Wasserstoffatom ; R6 ein Wasserstoffatom, ein Hydroxygruppe, eine Gruppe R22 in der unter R2 angegebenen Bedeutung ; R7 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder-R22, mit R8 R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung, R8 einen gerad-oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierten Alkyl-oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einen Ethinyl-oder Prop-1-inylrest ; R9 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R eine zusätzliche Bindung ; R1 eine n-Pentyl-oder n-Hexylgruppe ; R14, R15 und R16 jeweils ein Wasserstoffatom ; R16 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Gruppe R18-O-, R19SO2-O- oder-R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung ; R17 und R17'ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom ; ein Wasserstoffatom und eine Benzyloxygruppe ; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe R19SO2- 0- ; eine Gruppe RI und eine Gruppe-C (O) R22 oder-O-C (O) R22 ; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe R18-; eine Gruppe R18-O-und eine Gruppe-O-C (O) R22, in allen vorstehenden Fällen mit Rl8, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung ; sowie R17 und R17'gemeinsam eine Gruppe =CR23R24, worin R23 und R24 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom darstellen, oder gemeinsam ein Sauerstoffatom ; bedeuten.

Eine weitere bevorzugte Variante der vorliegenden Erfindung sieht die Verwendung solcher Verbindungen der allgemeinen Formel I'vor, worin R2 ein Wasserstoff-oder Fluoratom oder eine Hydroxygruppe, R3 eine Gruppe Rl $-O-, R1 9So2-O-oder-O-C (O) R22, mit Rl 8, pl 9 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung ; R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom ; R6 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe, R7 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-oder Chloratom, eine Gruppe R18-O-, R9SO2-O-oder-R22, mit R18, R19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung ; R8 einen gerad-oder verzweigtkettigen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierten Alkyl-oder Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, einen Ethinyl-oder Prop-1-inylrest ; R eine n-Pentyl-oder n-Hexylgruppe ; R14, R15 und R16 jeweils ein Wasserstoffatom ; R16 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-oder Chloratom oder eine Gruppe Rl 8-0 oder-R22, mit R18 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung ; R17 und R17'ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom ; ein Wasserstoffatom und eine Benzyloxygruppe ; ein Wasserstoffatom und eine Gruppe R19SO2- 0- ; eine Gruppe R18 und eine Gruppe-C (O) R22 oder-O-C (O) R22 ; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe R18- ; eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe-O-C (O) R22, in allen vorstehenden Fällen mit R8, p19 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung ; oder R17 und R17'gemeinsam eine Gruppe =CR23R24, worin R23 und R24 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom und ein Halogenatom darstellen, oder gemeinsam ein Sauerstoffatom ; bedeuten.

Gemäß, einer weiteren Variante betrifft die vorliegende Erfindung 8ß-substituierte Estra-1, 3, 5 (10)-trien-derivate der allgemeinen Formel I, worin Eine weitere Variante der Erfindung sind Estratrien-derivate der allgemeinen Formel I worin R17 und R17' eine Gruppe R18-O- und eine Gruppe R18-; eine Gruppe R18- UND eine Gruppe-O-C (O) R22, mit R18 und R22 jeweils in der unter R2 angegebenen Bedeutung ; bedeuten.

Von diesen letztgenannten sind diejenigen bevorzugt worin R17 und 17' eine Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkyl- oder C2-C4-Alkenylgruppe ist und insbesondere bevorzugt diejenigen worin R17 und R17 eine Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethinyl- oder Prop-1-inlgruppe ist.

Erfindungsgemäß, bevorzugt sind die Verbindungen 8ß-Methyl-11ß-pentyl-1, 3, 5 (10)-trien-3, 17ß-diol 8ß-Ethyl-11ß-pentyl-1, 3, 5 (10)-trien-3, 17ß-diol 11 ß-Pentyl-8ß-vinyl-estra-1, 3, 5 (10)-trien-3, 17ß-diol 11 ß-Hexyl-8ß-methyl-1, 3, 5 (10)-trien-3, 17ß-diol 8ß-Ethyl-11ß-hexyl-1, 3, 5 (10)-trien-3, 17ß-diol 11 ß-Hexyl-8ß-vinyl-estra-1, 3, 5 (10)-trien-3,17ß-diol 8ß-Methyl-11ß-pentyl-1, 3, 5 (10)-trien-3, 17ß-diol-3-sulfamat 8ß-Ethyl-11ß-pentyl-1, 3, 5 (10)-trien-3, 17ß-diol-3-sulfamat 11 ß-Pentyl-8ß-vinyl-estra-1, 3, 5 (10)-trien-3, 17ß-diol-3-sulfamat 11ß-Hexyl-8ß-methyl-1, 3, 5 (10)-trien-3, 17ß-diol-3-sulfamat 8ß-Ethyl-11ß-hexyl-1, 3, 5 (10)-trien-3, 17ß-diol-3-sulfamat 11ß-Hexyl-8ß-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17ß-diol-3-sul famat 8ß-Methyl-11ß-pentyl-1, 3, 5 (10)-trien-3, 17ß-diol-3-acetat 8ß-Ethyl-11ß-entyl-1, 3, 5 (10)-trien-3, 17ß-diol-3-acetat 11 ß-Pentyl-8ß-vinyl-estra-1, 3, 5 (10)-trien-3, 17ß-diol-3-acetat 11ß-Hexyl-8ß-methyl-1,3, 5 (10)-trien-3, 17ß-diol-3-acetat 8ß-Ethyl-11ß-hexyl-1, 3, 5 (10)-trien-3, 17ß-diol-3-acetat 11 ß-Hexyl-8ß-vinyl-estra-1, 3, 5 (10)-trien-3, 17ß-diol-3-acetat.

Die neuen Verbindungen sind zur Hemmung der Follikulogenese und der Ovulation, zur männlichen Kontrazeption und zur Behandlung von gutartigen und bösartigen proliferativen Erkrankungen des Ovars geeignet.

Anders als bei dem üblicherweise für die hormonelle Kontrazeption verwendeten Estrogen Ethinylestradiol oder auch bei den nach der WO 00/31112 für die Kontrazeption zu verwendenden Verbindungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I alleine, d. h. ohne die zusätzliche Gabe von Gestagenen zur Kontrazeption verwendet werden..

Die erfindungsgemäßen Ester der 8ß-substituierten Estratriene können als Prodrugs Vorteile gegenüber den unveresterten Wirkstoffen hinsichtlich ihres Applikationsmodus, ihrer Wirkungsart, Wirkungsstärke und Wirkungsdauer aufweisen.

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Vorteile weisen auch die erfindungsgemäßen Sulfamate der 8ß-substituierten Estratriene auf. Diesbezügliche Effekte wurden bereits bei anderen Steroid-Sulfamaten beschrieben (J. Steroid Biochem. Molec. Biol, 55, 395-403 (1995) ; Exp. Opinion Invest. Drugs 7, 575-589 (1998)).

In der vorliegenden Patentanmeldung werden Steroide, denen das 8ß-substituierte Estra-1, 3, 5 (10) trien-Gerüst zugrunde liegt und die in 11-Stellung mit einer ß- ständigen n-Pentyl-oder n-Hexylgruppe substituiert sind, zur Kontrazeption beschrieben, die in vitro Dissoziation hinsichtlich Bindung an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata und Rattenuterus und die in vivo vorzugsweise eine Hemmung der Follikulogenese und der Ovulation aufweisen : über einen breiten Dosisbereich wirken diese Substanzen kontrazeptiv ohne andere Östrogen-sensitiven Organe wie z. B. den Uterus oder die Leber zu beeinflußen.

Darüberhinaus können diese Verbindungen zur männlichen Kontrazeption und zur Behandlung von gutartigen oder bösartigen proliferativen Erkrankungen des Ovars eingesetzt werden.

Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I (oder physiologisch verträgliche Additionssalze mit organischen und anorganischen Säuren davon) enthalten zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere für die nachstehenden Indikationen.

Die Verbindungen können, sowohl nach oraler als auch parenteraler Gabe, für die folgenden Indikationen eingesetzt werden.

Die im vorliegenden Patent beschriebenen neuartigen selektiven Estrogene können als Einzelkomponente in pharmazeutischen Zubereitungen oder in Kombination insbesondere mit GnRH-antagonisten, Progesteronrezeptor-antagonisten, Mesoprogestinen oder Gestagenen oder gewebeselektiver Gestagene (Wirkung über Typ A/B-Form) eingesetzt werden.

Die Substanzen und die sie enthaltenden Pharmaka sind besonders geeignet für die ovarielle Kontrazeption, für die Behandlung von gutartigen oder bösartigen proliferativen Erkrankungen des Ovars, wie z. B. Ovarialcarcinome, Granulosazelltumore.

Außerdem können die Verbindungen zur Behandlung männlicher Fertilitätsstörungen und prostatischer Erkrankungen Verwendung finden.

Die zu verabreichende Menge einer Verbindung der aligemeinen Formel I'schwankt innerhalb eines weiten Bereichs und kann jede wirksame Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu behandelnden Zustands und der Art der Verabreichung kann die Menge der verabreichten Verbindung 0, 01 pg/kg-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0, 04 ug/kg-1 mg/kg Körpergewicht, je Tag betragen.

Beim Menschen entspricht dies einer Dosis von 0, 8 ug bis 8 g, vorzugsweise 3, 2 ug bis 80 mg, täglich.

Eine Dosiseinheit enthält erfindungsgemäß 1, 6, ug bis 2000 mg einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I'.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Säureadditionssalze sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Säureadditionssalze, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger-und Verdünnungsmittel verwendet werden können.

Als derartige Träger-und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche infrage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind : Ullmans Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39 ; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete ; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u. ff. : Dr.

H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.

Die Verbindungen können oral oder parenteral, beispielsweise intraperitoneal, intramuskulär, subkutan oder perkutan verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in das Gewebe implantiert werden.

Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees usw. infrage.

Die Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelatine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum usw., enthalten.

Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelost oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig Ole mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier-oder Emulgiermittels verwendet. Bei- spiele für verwendete Ole sind Olivenöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl.

Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparats anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird.

Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Silikone wie zum Beispiel Silikonkautschuk.

Die Wirkstoffe können außerdem zur perkutanen Applikation zum Beispiel in ein Pflaster eingearbeitet werden.

Für die Herstellung von mit aktiven Verbindungen der aligemeinen Formel I beladenen Intravaginal- (z. B. Vaginalringe) oder Intrauterinsystemen (z. B. Pessare, Spiralen, lUSs, Mirena für die lokale Verabreichung eignen sich verschiedene Polymere wie zum Beispiel Silikonpolymere, Ethylenvinylacetat, Polyethylen oder Polypropylen.

Um eine bessere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes zu erreichen, können die Verbindungen auch als Cyclodextrinclathrate formuliert werden. Hierzu werden die Verbindungen mit a-, ß-oder y-Cyclodextrin oder Derivaten von diesen umgesetzt (PCT/EP95/02656).

Erfindungsgemäß, können die Verbindungen der aligemeinen Formel I auch mit Liposomen verkapselt werden.

Methoden Estrogenrezeptorbindungsstudien Die Bindungsaffinität der neuen selektiven Estrogene wurde in Kompetitionsexperimenten unter Verwendung von 3H-Estradiol als Ligand an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata und Rattenuterus getestet. Die Präparation des Prostatacytosols und der Estrogenrezeptortest mit dem Prostatacytosol wurde, wie von Testas et al. (1981) beschrieben, durchgeführt (Testas J. et al., 1981, Endocrinology 109 : 1287-1289).

Die Präparation von Rattenuteruscytosol, sowie der Rezeptortest mit dem ER- haltigen Cytosol wurden prinzipiell durchgeführt wie von Stack und Gorski, 1985, beschrieben (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117, 2024-2032) mit einigen Modifikationen wie bei Fuhrmann et al. (1995) beschrieben (Fuhrmann U. et al. 1995, Contraception 51 : 45-52).

Die im vorliegenden Patent beschriebenen Substanzen weisen höhere Bindungsaffinität zu Estrogenrezeptor aus Rattenprostata als zu Estrogenrezeptor aus Rattenuterus auf. Dabei wird davon ausgegangen, daß ERß gegenüber ERa in der Rattenprostata, in Rattenuterus ERa gegenüber ERR überwiegt. Tabelle 1 zeigt, daß das Verhältnis der Bindung an Prostata-und Uterusrezeptor qualitativ mit dem Quotient der relativen Bindungsaffinität (RBA) an humanen ERR und ERa von Ratte (nach Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138 : 863-870) übereinstimmt (Tabelle 1).

Tabelle 1 Estrogen Struktur hER a hER ß ERß/Rat Rat prost. prost. ER/ RBA* RBA* ERa uterus ER (RBA) uterusER ER (RBA) Estradiol 100 100 1 100 100 1 y t0r Estron 60 37 0. 6 3 2 0. 8 fry I 0 17a-< 58 11 0. 2 2. 4 1. 3 0. 5 Estradiol Estriol HOX5 14 21 1. 5 4 20 5 fYj M 5-Androsten fOSg 6 17 3 0. 1 5 50 -diol -d) o). JCU Genistein 36 7 0. 1 10 100 e oi Coumestrol 94 185 2 1. 3 24 18 fr Jo *: zitier aus : Kuper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870 Untersuchungsbeispiele zur kontrazeptiven Wirkung (a) Untersuchung der frühen Follikulogenese : Immature weibliche Ratten werden hypophysektomiert. Dieser Tag wird als Tag 0 definiert. Von Tag 1-Tag 4 erfolgt Behandlung, subcutan oder/und oral, mit der Wirksubstanz in Kombination mit 17ß-Östradiol. Autopsie der Tiere erfolgt am Tag 5.

Das Ovar wird entnommen und makroskopisch, z. B. Organgewichte, und mikroskopisch, z. B. histologische Beurteilung der Follikel, sog. Follikelstaging, analysiert.

(b) Untersuchung der späten Follikulogenese lOvulation Immature weibliche Ratten werden hypophysektomiert. Dieser Tag wird als Tag 0 definiert. Von Tag 1-Tag 4 erfolgt Behandlung, subcutan oder/und oral, mit der Wirksubstanz in Kombination mit 17ß-Östradiol. Am Tag 5 erfolgt eine subkutane Injektion mit PMSG (pregnant mare serum gonadotropin). Am Tag 7 wird hCG intraperitoneal zur Auslösung der Ovulation appliziert. Am Tag 8 wird das Ovar entnommen und makroskopisch (z. B. Ovargewichte) und/oder mikroskopisch (z. B. histologische Beurteilung der Follikel, sogenanntes Follikelstaging) analysiert. Die Tuben werden gespult und auf die Anwesenheit von Eizellen untersucht.

(c) Untersuchung der Ovulation Immature weibliche Ratten werden im Alter von 23 Tagen subkutan mit PMSG (pregnant mare serum gonadotropin) behandelt (Tag 1). Am selben Tag, sowie 24 und 48 Stunden später erhalten die Tiere die Wirksubstanz subkutan oder oral appliziert. 54 Stunden nach der PMSG Injektion erhalten die Tiere zur Auslösung der Ovulation eine intraperitoneale Injektion von hCG. Autopsie erfolgt 16 Stunden nach der hCG-Gabe. Die Tuben werden gespült und auf die Anwesenheit von Eizelien hin untersucht.

Eine andere Möglichkeit, die dissoziierte Estrogenwirkung der erfindungsgemäßen Substanzen in vivo nachzuweisen, besteht darin, nach Einmalapplikation der Substanzen bei Ratten Effekte auf die Expression von 5HT2a-Rezeptor-und Serotonintransporter-Protein-und mRNA-Level in ERß-reichen Gehirnarealen zuvermessen. Vergleichend zum Effekt auf Serotoninrezeptor-und Transporterexpression wird der Effekt auf die LH-Sekretion gemessen. Substanzen mit höherer Bindung an den Rattenprosta-verglichen mit dem Rattenuterusestrogenrezeptor sind potenter hinsichtlich Erhöhung der Expression von Serotoninrezeptor-und transporter, im Vergleich zu ihrem positiven Effekt auf die LH-Ausschüttung. Die Dichte von Serotoninrezeptor und-Transporter wird an Gehirnschnitten mittels radioaktiver Liganden, die entsprechende mRNA mittels in situ Hybridisierung bestimmt. Die Methode ist in der Literatur beschrieben : G. Fink & B. E. H. Sumner 1996 Nature 383 : 306 ; B. E. H. Sumner et al. 1999 Molecular Brain Research, in press.

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden wie in den Beispielen beschrieben hergestellt. Durch analoge Vorgehensweise unter Verwendung homologer Reagenzien zu den in den Beispielen beschriebenen Reagenzien lassen sich weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten.

Veretherung und/oder Veresterung freier Hydroxygruppen erfolgt nach dem Fachmann gängigen Methoden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an den Kohlenstoffatomen 6, 7, 15, 16 und 17 als a, ß-Stereoisomere vorliegen. Bei der Herstellung der Verbindungen gemäß den beschriebenen Verfahren fallen die Verbindungen meist als Gemische der entsprechenden a, ß-lsomeren an. Die Gemische lassen sich beispielsweise durch chromatographische Verfahren trennen.

Gemäß der allgemeinen Formel I mögliche Substituenten können bereits in der endgültigen Form oder in Form eines Vorläufers schon im Ausgangsprodukt, einem bereits dem gewünschten Endprodukt entsprechend substituierten Estron, vorhanden sein.

So ist die Einführung eines Substituenten bzw. reaktiven Vorläufers am Kohlenstoffatom 7 durch nukleophile Addition des Substituenten bzw. Vorläufers an ein 6-Vinylsulfon möglich (DE 42 18 743 A1). Hierbei werden in unterschiedlichen Anteilen, abhängig von den Reaktionspartnern und den gewählten Reaktionsbedingungen, 7a-und 7ß-substituierte Verbindungen erhalten, die sich beispielsweise durch chromatographische Verfahren trennen lassen.

17-Substituenten werden, ebenfalls nach bekannten Verfahren, durch nukleophile Addition des gewünschten Substituenten oder eines reaktiven Vorläufers davon, eingeführt und gegebebenenfalls weiter aufgebaut.

Die erfindungsgemäßen 8ß-substituierten Estratrien-Carbonsäureester werden in Analogie zu ebenfalls bekannten Verfahren aus den entsprechenden Hydroxysteroiden hergestellt (siehe z. B. Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwendungen ; A. Kleemann, J. Engel', Georg Thieme Verlag Stuttgart 1978. Arzneimittel, Fortschritte 1972 bis 1985 ; A. Kleemann, E. Lindner, J. Engel (Hrsg.), VCH 1987, S. 773-814).

Die erfindungsgemäßen Estratrien-Sutfamate sind in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Hydroxy-Steroiden durch Veresterung mit Sulfamoylchloriden in Gegenwart einer Base zugänglich (Z. Chem. 15, 270-272 (1975) ; Steroids 61, 710- 717 (1996)).

Nachfolgende Acylierung der Sulfamidgruppe führt zu den erfindungsgemäßen (N- Acyl) sulfamaten, für die bereits im Falle der Abwesenheit eines 8-Substituenten pharmakokinetische Vorteile nachgewiesen wurden (vgl. DE 195 40 233 A1).

Die regioselektive Veresterung von polyhydroxylierten Steroiden mit N-substituierten und N-unsubstituierten Sulfamoylchloriden erfolgt nach partielle Schutz derjenigen Hydroxylgruppen, die unverestert bleiben sollen. Als Schutzgruppen mit hierfür geeigneter selektiver Reaktivität haben sich Silylether erwiesen, da diese unter den Bedingungen der Sulfamatbildung stabil sind und die Sulfamatgruppe intakt bleibt, wenn die Silylether zur Regenerierung der restlichen im Molekül noch enthaltenen Hydroxylgruppe (n) wieder abgespalten werden (Steroids 61, 710-717 (1996)).

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Sulfamate mit einer oder mehreren zusätzlichen Hydroxylgruppen im Molekül ist auch dadurch möglich, daß man von geeigneten Hydroxy-Steroidketonen ausgeht. Zunächst werden, je nach Zielstellung, eine oder mehrere vorhandene Hydroxylgruppen einer Sulfamoylierung unterworfen.

Dann können die Sulfamatgrupen gegebenenfalls mit einem gewünschten Acylchlorid in Gegenwart einer Base in die betreffenden/N-Acyl) sulfamate überführt werden. Die nunmehr vorliegenden Oxosulfamate oder Oxo- (N-acyl) sulfamate werden durch Reduktion in die entsprechenden Hydroxysulfamate bzw. Hydroxy- (N- acyl) sulfamate umgewandelt (Steroids 61, 710-717 (1996)). Als geeignete Reduktionsmittel kommen Natriumborhydrid und der Boran-Dimethylsulfid-Komplex in Frage.

Funktionalisierungen am Kohlenstoffatom 2 sind beispielsweise durch elektrophile Substitution nach vorheriger Deprotonierung der Position 2 des entsprechenden 3- (2- Tetrahydropyranyl)-oder 3-Methylethers mit einer Lithium-Base (z. B. Methyllithium, Butyllithium) möglich. So kann zum Beispiel ein Fluoratom durch Umsetzung des C- H-aktivierten Substrats mit einem Flourierungsreagenz wie N-Fluormethansulfonimid (WO 94/24098) eingeführt werden.

Die Einführung variabler Substituenten in die Ringe B, C und D des Estratriengerüstes kann prinzipiell nach der dem Fachmann bekannten chemischen Lehre erfolgen, mit der die entsprechenden, in 8-Stellung nicht substituierten Estratrienderivate hergestellt werden (siehe unter anderem : Steroide, L. F. Fieser, M.

Fieser, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1961 ; Organic Reactions in Steroid Chemistry, J. Fried, J. A. Edwards, Van Nostrand Reinhold Company, New York, Cincinnati, Toronto, London, Melbourne, 1972 ; Medicinal Chemistry of Steroids, F. J.

Zeelen, Elsevier, Amsterdam, Oxford, New York, Tokyo, 1990). Das betrifft beispielsweise die Einführung von Substituenten, wie Hydroxyl-oder Alkyloxygruppen, Alkyl, Alkenyl-oder Alkinylgruppen oder Halogen, insbesondere Fluor.

Substituenten gemäß der allgemeinen Formel I können aber auch auf der Stufe der bereits in 8-Stellung substituierten Estratriene eingeführt werden. Dies kann insbesondere bei Mehrfachsubstitution der gewünschten Endverbindung sinnvoll bzw. erforderlich sein.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.

Als Ausgangsmaterial für derartige Synthesen dienen 11-Keto-estratetraenderivate (US 3491089, Tetrahedron Letters, 1967, 37, 3603.), welche bei der Umsetzung mit Diethylaluminiumcyanid stereoselektiv in Position 8ß substitiuiert werden. Durch anschließende Reduktion der Carbonylfunktion an C (11) und Eliminieren der entstandenen Hydroxylgruppe gelangt man zu 8ß-substituierten Estra- 1, 3, 5 (10), 9 (11)-tetraenen, die wiederum in 8ß-Aldehyde überführbar sind. Eine Funktionalisierung, z. B. durch Wittig-Reaktionen mit nachfolgendem Entfernen der Schutzgruppen, führt zu den erfindungsgemäßen 8ß-Steroiden.

Die bei dieser Sequenz zunächst erhaltenen 11-oxygenierten Estradiolderivate lassen sich, wie auch die Doppelbindung C (9)-C (11), nach dem Fachmann bekannten Methoden weiter zu vielfältigen Substitutionsmustern am Steroid umsetzen. Beispielsweise kann eine 11a-Hydroxygruppe nach dem von Vorbrüggen et al. beschriebenen Verfahren in ein 1 (3-Fluoratom überführt werden.

Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Derivate der 8ß-substituierten Estra- 1, 3, 5 (10)-trien-3, 164-diole ohne 17-Substituenten findet vor allem die folgende Synthesestrategie Verwendung. Hierbei wird die 8ß-Carbonylfunktion als Acetal geschützt. Nach anschließender Oxidation, kann das 17-Ketosteroid in ein Sulfonylhydrazon überführt werden, im einfachsten Falle durch Umsetzung mit Phenylsulfonylhydrazid. Durch eine Abbaureaktion erfolgt die Bildung des C (16)- C (17) Olefins (Z. Chem. 1970, 10, 221-2 ; Liebigs Ann. Chem. 1981, 1973-81), an das in regio/stereokontrollierter Weise Hypobromid angelagert wird. Reduktive Dehalogenierung und Entfernung der Acetalschutzgruppe an 8ß geben den Weg for Transformationen zu den erfindungsgemäßen Verbindungen frei. Die nach dieser Art erhältlichen 16ß-Alkohole können durch bekannte Methoden in das 16a-Epimer überführt werden (Synthesis 1980, 1) Eine weitere Variante für die Einführung der Hydroxylgruppe an C-Atom 16 besteht in der Hydroborierung der 16 (17)-Doppelbindung mit sterisch anspruchsvollen Boranen.

Von dieser Reaktion ist bekannt, daß sie zu 16-oxygenierten Produkten führt (Indian J. Chem. 1971, 9, 287-8). Dementsprechend ergibt die Umsetzung der Estra- 1, 3, 5 (10), 16-tetraene mit 9-Borabicyclo [3. 3. 1] nonan nach der Oxidation mit alkalischem Wasserstoffperoxid 16a-Hydroxyestratriene. In untergeordnetem Maße werden bei dieser Reaktion die epimeren 16ß-Hydroxysteroide gebildet. Weitere Transformationen am 8ß-Substituenten führen dann zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der aligemeinen Formel I.

Charakteristische, aber nicht einschränkende Syntheseverfahren, die zur Schaffung repräsentativer Substitutionsmuster am Estrongerüst, auch in Kombination zu mehreren Substituenten, nützlich sind, finden sich etwa in : C (1) J. Chem. Soc.

(C) 1968, 2915 ; C (7) Steroids 54, 1989, 71 ; C (8a) Tetrahedron Letters 1991, 743 ; C (8ß) Tetrahedron Letters 1964, 1763 ; J. Org. Chem. 1970, 35, 468 ; C (11) J. Steroid Biochem. 31, 1988, 549 ; Tetrahedron 33, 1977, 609 und J. Org. Chem. 60, 1995, 5316 ; C (9) DE-OS 2035879 ; J. Chem. Soc. Perk. 1 1973, 2095 ; C (15) J. Chem. Soc.

Perk. 1 1996, 1269.) ; C (13a) Mendeleev Commun. 1994, 187 ; C (14ß) Z. Chem. 23, 1983, 410.

In den Beispielen und den Schemata gelten die folgenden Abkürzungen : THF = Tetrahydrofuran ; THP = Tetrahydropyran-2-yl ; DHP = Dihydropyran ; DMSO = Dimethylsulfoxid ; MTBE = Methyl-tert.-butylether ; DIBAH = Diisobutyl- aluminiumhydrid ; LTBAH = Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid ; Beispiel 1 8ß-Formyl-3-methoxy-17ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-9ßestra -1, 3, 5 (10)-trien-11- ol (2) Zu 4. 36 g des 8ß-Cyanosteroids 1 in 105 mi abs. Toluol wurden bei 0°C 9. 2 ml DIBAH in 32 mi abs. Toluol getropft und 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde nacheinander mit 215 ml Toluol, 32 ml ges.

Natriumhydrogencarbonatlösung und 4 ml iso-Propanol versetzt und über Nacht nachgerührt. Anschließend wurde der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, das Filtrat mit Wasser und ges. Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester 2 : 1) gereinigt und 3. 76 g 2 wurden als farbloser Schaum erhalten.

3-Methoxy-8ß-methyl-17ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-9ßes tra-1, 3, 5 (10)-trien-11- ol (3) Zu einer Lösung von 3. 44 g Kaliumhydroxid in 60 ml Triethylenglykol wurden bei Raumtemperatur 2. 45 ml Hydraziniumhydroxid (80 % ig, mit Wasser) und 1. 02 g 8ß- Formylsteroid 2 in 100 ml Triethylenglykol gegeben und 3 h auf 200° C erwärmt.

Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung mit 160 ml Wasser versetzt und mit 10 % iger Schwefelsäure neutralisiert. Das Gemisch wurde mehrmals mit Diethylether extrahiert, die organischen Phasen mit Wasser und ges. Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Die so erhaltenen 965 mg schaumförmigen 8ß-Methylsteroids 3 wurden ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.

3-Methoxy-8ß-methyl-17ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-9ßes tra-1, 3, 5 (10)-trien-11- on (4) Zu einer Lösung von 965 mg Alkohol 3 in 24 mi Dichlormethan wurden 1. 06 g PCC gegeben und für 2 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde mittels einer kurzen Fritte über Kieselgel vom Niederschlag abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester 4 : 1) gereinigt und 671 mg 4 als farbloser Schaum erhalten.

Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Einführung der 11-Alkylkette in 3-Methoxy- 17ß- (tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1, 3, 5 (10)-trien-11-onen Zu einer Suspension von 15 eq. wasserfreiem Cer (iil)-chlorid in 5 ml/mmol abs. THF wurden unter Argon bei-78°C 10 eq. der entsprechenden Alkyllithiumverbindung getropft. Nach 30 min bei-78°C wurde zum frisch hergestellten Cer-Reagens eine Lösung von 1 mmol 11-Ketosteroid in 5 ml abs. THF dazugetropft. Die Reaktion wurde bis zum vollständigen Umsatz bei-70--40°C gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit ges. Ammoniumchloridlösung/Wasser/Diethylether (1 : 1 : 1) versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mehrmals mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und ges.

Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde an Kieselgel säulenchromatographisch getrennt.

3-Methoxy-8ß-methyl-11 ß-pentyl-17ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-9ß-estra- 1, 3, 5 (10)-trien-11 a-ol (5) 200 mg 11-Ketosteroid 4 wurde mit CeCI3/nPentLi (1 M in Diethylether) nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1. 4 umgesetzt. Säulenchromatographie (Cyclohexan/ Essigester 5 : 1) ergab 224 mg farblosen Schaum 5.

3-Methoxy-8ß-methyl-11-pentyl-1, 3, 5 (10), 9 (11)-tetraen-17ß-ol (7) Zu einer Lösung von 120 mg 5 in 2. 5 ml Toluol wurden bei Raumtemperatur 132 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben. Die Reaktionslösung wurde für 90 min auf 80°C erwärmt und nach Abkühlung auf Raumtemperatur mit Wasser versetzt. Die wässrige Phase wurde mehrmals mit Toluol extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, ges. Natriumhydrogencarbonat-und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Chromatographische Reinigung an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester 5 : 1) ergaben 64 mg eines Gemisches (Verhäitnis 1. 6 : 1) an A9, 11-Steroid 7 und dem entsprechenden Steroid mit exo-cyclischer Doppelbindung. Auftrennung dieses Gemisches erfolgte mittels präparativer HPLC (Acetonitril/Wasser 9 : 1) und ergab das A9, 11-Steroid 7 als farblosen Feststoff (Fp : 148-149°C).

3-Methoxy-8ß-methyl-11 ß-pentyl-1, 3, 5 (10)-trien-17ß-ol (9) Eine Lösung von 35 mg 7 in 1. 9 mi Tetrahydrofuran/Methanol (1 : 1) wurde mit 47 mg Palladium (10% ig, auf Kohle) versetzt und unter Wasserstoffatmosphäre für ca. 2 Wochen bei Raumtemperatur gerührt. Die Raktionslösung wurde über Celite vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene farblose Schaum 9 (ca. 25 mg) wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.

8ß-Methyl-11 ß-pentyl-1, 3, 5 (10)-trien-3, 17ß-diol (11) Zu einer Lösung von 25 mg 3-Methylether 9 in 1. 35 mi abs. Toluol wurden bei 0°C 0. 15 ml DIBAH zugetropft. Anschließend wurde die Reaktionslösung für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach erneuter Abkühlung auf 0°C wurden nacheinander je 0. 68 ml Ethanol, Ethanol/Wasser (1 : 1) und halbkonz. Salzsäure dazugegeben. Nach erfolgter Phasentrennung wurde die wässrige Phase mehrmals mit Toluol extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, ges. Natriumhydrogencarbonat-und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die säulenchromatographische Reinigung erfolgte an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester 3 : 1) und ergab 15 mg farblosen Feststoff 11 (Fp : 150-152°C ).

Beispiel 2 Die Synthese von Substanz 4 wurde unter Beispiel 1, 1. 1-1. 3 beschrieben.

11 ß-HeXyl-3-methoxy-8ß-methyl-17ß-(tetrahydropyran-2-yloxy) -9ß-estra- 1, 3, 5 (10)-trien-11a-ol (6) 166 mg 11-Ketosteroid 4 wurde mit CeCI3/nHexLi (2. 5 M in Hexan) nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1. 4 umgesetzt. Säulenchromatographie (Cyclohexan/ Essigester 5 : 1) ergab 199 mg farblosen Schaum 6.

11-Hexyl-3-methoxy-8ß-methyl-1, 3, 5 (10), 9 (11)-tetraen-17ß-ol (8) Zu einer Lösung von 76 mg 6 in 1. 6 ml Toluol wurden bei Raumtemperatur 81 mg p- Toluolsulfonsäure gegeben. Die Reaktionslösung wurde für 90 min auf 80°C erwärmt und nach Abkühlung auf Raumtemperatur mit Wasser versetzt. Die wässrige Phase wurde mehrmals mit Toluol extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, ges. Natriumhydrogencarbonat-und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Chromatographische Reinigung an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester 5 : 1) ergaben 40 mg eines Gemisches (Verhältnis 1. 3 : 1) an A9, 11-Steroid 8 und dem entsprechenden Steroid mit exo-cyclischer Doppelbindung. Auftrennung dieses Gemisches erfolgte mittels präparativer HPLC (Acetonitril/Wasser 9 : 1) und ergab das A9, 11-Steroid 8 als farblosen Feststoff (Fp : 147-149°C).

11 ß-Hexyl-3-methoxy-8ß-methyl-1, 3, 5 (10)-trien-17ß-ol (10) Eine Lösung von 15 mg 8 in 0. 78 ml Tetrahydrofuran/Methanol (1 : 1) wurde mit 20 mg Palladium (10% ig, auf Kohle) versetzt und unter Wasserstoffatmosphäre für ca. 2 Wochen bei Raumtemperatur gerührt. Die Raktionslösung wurde über Celite vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene farblose Schaum 10 (ca. 10 mg) wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.

11 ß-Hexyl-8ß-methyl-1, 3, 5 (10)-trien-3, 17ß-diol (12) Zu einer Lösung von 10 mg 3-Methylether 10 in 0. 52 ml abs. Toluol wurden bei 0°C 0. 06 ml DIBAH zugetropft. Anschliel3end wurde die Reaktionslösung für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach erneuter Abkühlung auf 0°C wurden nacheinander je 0. 26 ml Ethanol, Ethanol/Wasser (1 : 1) und halbkonz. Salzsäure dazugegeben. Nach erfolgter Phasentrennung wurde die wässrige Phase mehrmals mit Toluol extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, ges. Natriumhydrogencarbonat-und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die säulenchromatographische Reinigung erfolgte an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester 3 : 1) und ergab 5 mg farblosen Feststoff 12 (Fp : 152-154°C).

Beispiel 3 8ß-Cyano-3-methoxy-11 ß-pentyl-17ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1, 3, 5 (10)- trien-11a-ol (14) 300 mg 11-Ketosteroid 13 wurde mit CeCI3/nPentLi (1 M in Diethylether) nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1. 4 umgesetzt. Säulenchromatographie (Cyclohexan/ Essigester 5 : 1) ergab 317 mg farblosen Schaum 14.

8ß-Cyano-3-methoxy-11-pentyl-estra-1, 3, 5 (10), 9 (11)-tetraen-17ß-ol (16) Zu 270 mg 11-Hydroxysteroid 14 in 5. 4 mi abs. Pyridin wurden bei 0°C 0. 54 ml POCK3 zugetropft. Das Kältebad wurde entfernt und die Reaktion für 12 Stunden auf 60°C erwärmt. Anschließend wurde die Reaktionslösung in eine eisgekühlte ges.

Natriumhydrogencarbonatlösung getropft. Es wurde mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgte säulenchromatographisch (Cyclohexan/Essigester 3 : 1). Man erhält 160 mg Tetraenol 16 als farblosen Schaum.

8ß-Formyl-3-methoxy-11-pentyl-estra-1, 3, 5 (10), 9 (11)-tetraen-17ß-ol (18) 150 mg Nitril 16 wurden in 7. 9 ml abs. Toluol gelöst und auf-10°C gekühlt.

Anschließend wurden 1. 19 ml DIBAH (1M in Toluol) zugetropft und die Reaktionslösung bis zum vollständigen Umsatz bei 0°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslösung mit 8 mi Toluol verdünnt und bei 0°C 1. 2 ml ges.

Natriumhydrogencarbonatlösung sowie 0. 15 ml iso-Propanol zugetropft. Der kristalline Niederschlag wurde über Celite abfiltriert und die Lösung eingeengt.

Das so erhaltene rohe Imin wurde in 4 ml Ethanol/Wasser (5 : 1) gelöst und mit 376 mg pToluolsulfonsäure versetzt. Die Reaktionslösung wurde bis zum vollständigen Umsatz auf 60°C erwärmt. Anschließend wurde die Reaktionslösung eingeengt, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mehrmals mit Wasser, ges.

Natriumhydrogencarbonatlösung und ges. Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Cyclohexan/Essigester 3 : 1) wurden 83 mg Aldehyd 18 als farbloser Schaum erhalten.

8ß-Formyl-3-methoxy-11 ß-pentyl-estra-1, 3, 5 (10)-trien-17ß-ol (20) 80 mg Tetraenol 18 in 4. 2 ml Tetrahydrofuran/Methanol (1 : 1) wurden mit 105 mg Palladium (10% ig, auf Kohle) versetzt und für 2 Wochen bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde über Celite filtriert und die so erhaltenen 80 mg Trienol 20 ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.

3-Methoxy-11 ß-pentyl-8ß-vinyl-estra-1, 3, 5 (10)-trien-17ß-ol (22) 89 mg Natriumhydrid (80%) in 1. 5 ml abs. Dimethylsulfoxid wurden für 1 Stunde auf 70°C erwärmt. Die erhaltene grauschwarze Lösung wurde bei RT zu einer Lösung von 1. 12 g Methyltriphenylphosphoniumbromid in 6. 2 ml abs. Dimethylsulfoxid getropft. Die Lösung verfärbt sich gelbgrün und wurde für eine weitere Stunde bei RT gerührt.

Eine Lösung von 80 mg des Aldehyds 20 in 1 ml abs. Dimethylsulfoxid wurde bei RT zur Lösung des Ylids zugetropft. Die Reaktionslösung wurde für 2 Stunden bei 40°C gerührt, mit Wasser bei 0°C versetzt und mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und ges. Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung (Cyclohexan/Essigester 3 : 1) ergab 64 mg 22 als farbloser Feststoff (Fp : 139-141 °C).

11 ß-Pentyl-8ß-vinyl-estra-1, 3, 5 (1 0)-trien-3, 1 7ß-diol (24) Zu einer Lösung von 60 mg 3-Methylether 22 in 3. 1 ml abs. Toluol wurden bei 0°C 0. 36 ml DIBAH getropft. Anschließend wurde für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt.

Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf 0°C wurde diese nacheinander mit 1. 6 ml Ethanol, 1. 6 ml EthanolNVasser (1 : 1) und 1. 6 mi halbkonz. Salzsäure versetzt, anschließend mehrmals mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und ges. Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographie (Cyclohexan/Essigester 2 : 1) des Rückstandes ergab 46 mg 24 als farblosen Feststoff (Fp : 144-146°C).

Beispiel 4 8ß-Cyano-11 ß-hexyl-3-methoxy-1 - (tetrahydropyran-2-yloxy)-estra-1, 3, 5 (10)- trien-11α-ol (15) 300 mg 11-Ketosteroid 13 wurde mit CeCI3/nHexLi (2. 5 M in Hexan) nach der allgemeinen Arbeitsvorsch rift 1. 4 umgesetzt. Säulenchromatographie (Cyclohexan/ Essigester 5 : 1) ergab 352 mg farblosen Schaum 15.

8ß-Cyano-11-hexyl-3-methoxy-estra-1, 3, 5 (10), 9 (11)-tetraen-17i-ol (17) Zu 300 mg 11-Hydroxysteroid 15 in 6 ml abs. Pyridin wurden bei 0°C 0. 6 m ! POOs zugetropft. Das Kältebad wurde entfernt und die Reaktion für 12 Stunden auf 60°C erwärmt. Anschließend wurde die Reaktionslösung in eine eisgekühtte ges.

Natriumchloridlösung getropft. Es wurde mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges.

Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgte säulenchromatographisch (Cyclohexan/Essigester 3 : 1). Man erhält 190 mg Tetraenol 17 als farblosen Schaum.

8ß-Formyl-11-hexyl-3-methoxy-estra-1, 3, 5 (10), 9 (11)-tetraen-17ß-ol (19) 170 mg Nitril 17 wurden in 8. 6 ml abs. Toluol gelost und auf-10°C gekühlt.

Anschließend wurden 1. 29 ml DIBAH (1 M in Toluol) zugetropft und die Reaktionslösung bis zum vollständigen Umsatz bei 0°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslösung mit 8. 6 ml Toluol verdünnt und bei 0°C 1. 3 ml ges. Natriumhydrogencarbonatlösung sowie 0. 16 ml iso-Propanol zugetropft. Der kristalline Niederschlag wurde über Celite abfiltriert und die Lösung eingeengt.

Das so erhaltene rohe Imin wurde in 4. 3 ml Ethanol/Wasser (5 : 1) gelöst und mit 411 mg pToluolsulfonsäure versetzt. Die Reaktionslösung wurde bis zum vollständigen Umsatz auf 60°C erwärmt. Anschließend wurde die Reaktionslösung eingeengt, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mehrmals mit Wasser, ges.

Natriumhydrogencarbonatlösung und ges. Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Cyclohexan/Essigester 3 : 1) wurden 86 mg Aldehyd 19 als farbloser Schaum erhalten.

80-Formyl-1 ß-hexyl-3-methoxy-estra-1, 3, 5 (10)-trien-17ß-ol (21) 85 mg Tetraenol 19 in 4. 2 ml Tetrahydrofuran/Methanol (1 : 1) wurden mit 105 mg Palladium (10% ig, auf Kohle) versetzt und für 2 Wochen bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde über Celite filtriert und die so erhaltenen 85 mg Trienol 21 ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.

11 ß-Hexyl-3-methoxy-8ß-vinyl-estra-1, 3, 5 (10)-trien-17ß-ol (23) 88 mg Natriumhydrid (80%) in 1. 5 ml abs. Dimethylsulfoxid wurden für 1 Stunde auf 70°C erwärmt. Die erhaltene grauschwarze Lösung wurde bei RT zu einer Lösung von 1. 10 g Methyltriphenylphosphoniumbromids in 6. 2 ml abs. Dimethylsulfoxid getropft. Die Lösung verfärbt sich gelbgrün und wurde für eine weitere Stunde bei RT gerührt.

Eine Lösung von 82 mg des Aldehyds 21 in 1 ml abs. Dimethylsulfoxid wurde bei RT zur Lösung des Ylids zugetropft. Die Reaktionslösung wurde für 2 Stunden bei 40°C gerührt, mit Wasser bei 0°C versetzt und mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und ges. Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat trocknet und eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung (Cyclohexan/Essigester 3 : 1) ergab 67 mg 23 als farbloser Feststoff (Fp : 142-145°C).

11 ß-Hexyl-8ß-vinyl-estra-1, 3, 5 (10)-trien-3, 17ß-diol (25) Zu einer Lösung von 65 mg 3-Methylether 23 in 3. 3 ml abs. Toluol wurden bei 0°C 0. 37 mi DIBAH getropft. Anschließend wurde für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt.

Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf 0°C wurde diese nacheinander mit 1. 6 ml Ethanol, 1. 6 ml Ethanol/Wasser (1 : 1) und 1. 6 ml halbkonz. Salzsäure versetzt, anschließend mehrmals mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und ges. Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographie (Cyclohexan/Essigester 2 : 1) des Rückstandes ergab 50 mg 25 als farblosen Feststoff (Fp : 148-150°C).