Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Ester und Amide von 9-Chlor-prostaglan- dinanaloga, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese Ester und Amide enthaltende pharmazeutische Präparate.

Aus dem umfangreichen Stand der Technik der Prostaglandine und ihrer Analoga weiß man, daß diese Stoffklasse aufgrund ihrer biologischen und pharmakologischen Eigen¬ schaften zur Behandlung von Säugetieren, einschließlich des Menschen, geeignet ist. ^" Ihre Verwendung als Arzneimittel stößt jedoch auf Schwierigkeiten. Die meisten natürlichen Prostaglandine besitzen eine für therapeutische Zwecke zu kurze Wirkdauer, da sie zu rasch durch verschiedene enzymatische Prozesse abgebaut werden. Alle Strukturverände¬ rungen haben daher das Ziel, sowohl die Wirkdauer als auch die Selektivität der Wirkung zu steigern.

9-Chlor-prostaglandinanaloga sind pharmakologisch und medizinisch wertvolle Wirkstoffe, deren Herstellung und Anwendung z.B. zur Zytoprotektion, Ulkusheilung, Hemmung der Magensäuresekretion, Luteolyse, Blutdrucksenkung, oder Plättchen- aggregationshemmung in EP 299 914 und WO 86/05488 beschrieben sind. Diese Substanzen besitzen gegenüber den entsprechenden natürlichen Prostaglandinen bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich verbesserte Spezifität und Wirkung.

Aus EP 299 914 sind 9-Chlor-3-oxa-prostaglandin-Derivate der allgemeinen Formel

worin

Z die Reste oder

Hai ein α- oder ß-ständiges Chlor- oder Fluoratom, den Rest CH2OH oder COOR2 mit R2 in der Bedeutung eines

Wasserstoffatoms, eines Alkyl- oder Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Restes oder R^ den Rest CONHR3 mit R3 in der Bedeutung eines Säurerestes oder des Restes R2 und

A eine -CH2-CH2-, eine trans -CH=CH- oder eine -C≡C-Gruppe

W eine freie oder funktioneil abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte CH ₃

OH Gruppe, wobei die jeweiligen OH-Gruppen α- oder ß-ständig sein können, D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder

D eine geradkettige mit 1-10, eine verzweigtkettige mit 2-10 oder eine ringförmige

Alkylengruppe mit 3-10 C- Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können und

E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine direkte Bindung, eine -C≡C- Bindung oder eine -CRg=CR7-Gruppe darstellt, wobei Rg und R7 sich unterscheiden und ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Cι-C4-Alkylgruppe bedeuten,

R4 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe,

R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, eine Halogen-substituierte Alkyl-, eine

Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder eine heterocyclische Gruppe, und falls R2 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten und deren Cyclodextrinclathrate bekannt, jedoch werden die Ester der vorliegenden Erfindung weder im einzelnen genannt noch besonders hervorgehoben.

Aus EP 30 377 sind 9-Chlor-ρrostaglandin-Derivate

woπn das 9-Chloratom α- oder ß-ständig sein kann,

Rl den Rest OR2 mit R2 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, Alkyl,

Cycloalkyl, Aryl oder eines heterocyclischen Restes oder den Rest NHR3 mit R3 in der Bedeutung eines Säurerestes oder Wasserstoffatoms und

A eine -CH2-CH2- oder eis -CH=CH- Gruppe,

B eine -CH2-CH2-, trans -CH=CH- oder eine -C≡C- Gruppe,

W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe oder eine freie

CH ₃

oder funktionell abgewandelte ^OH Gruppe, wobei die OH-Gruppe α oder ß- ständig sein kann,

D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder

D eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1-10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert ist, und

E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung und

R4 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe,

R5 eine Alkyl-, eine Halogen-substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder heterocyclische Gruppe und falls R^ die Bedeutung einer Hydroxylgruppe hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten, bekannt, jedoch werden auch dort die Ester dieser Erfindung weder im einzelnen genannt noch besonders hervorgehoben.

9-Chlor-Prostaglandin-Derivate sind pharmakologisch und medizinisch wertvolle Wirkstoffe, deren Herstellung und Anwendung z.B. zur Zytoprotektion, Ulkusheilung, Hemmung der Magensäuresekretion, Luteolyse, Blutdrucksenkung, oder Plättchenaggre- gationshemmung in EP 299 914, EP 30 377 und WO 86/05488 beschrieben sind. Diese Substanzen besitzen gegenüber den entsprechenden natürlichen Prostaglandinen bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich verbesserte Spezifltät und längere Wirkung.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen 9-Chlor-prostaglandinester und -amide eine hohe Wirkspezifität, bessere Wirksamkeit, längere Wirkdauer und vor allen Dingen höhere Stabilität als die natürlichen Prostaglandine besitzen.

Es wurde ebenfalls gefunden, daß Ester bzw. Amide von 9-Chlor-Δ^- bzw. 9-Chlor-3-oxa- Δ^-prostaglandinen für die äußeren Anwendungen, insbesondere zur Behandlung erhöhten Augeninnendruckes (Glaukom) besonders geeignet sind. Diese Anwendung wird in dem oben angeführten Stand der Technik nicht erwähnt.

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate enthaltend Ester und Amide von 9- Chlor-prostaglandinen der Formel I

worin

X Sauerstoff oder CH2,

Rl COOR ² , wobei R ² einen gegebenenfalls substituierten C3-C1 _Q - CycloalkyhCg-Cio-Aryl- oder C6-Cιo-Ar(Cι-C4)-alkyl-Rest darstellt, oder CONHR^ mit R^ in der Bedeutung eines gegebenenfalls substituierten

Cι-Cιo-Alkyl-Restes, bedeuten, zur Behandlung erhöhten Augeninnendruckes sowie pharmazeutische Präparate enthaltend 9-Chlor-prostaglandinester und -amide der allgemeinen Formel (I)

woπn

X Sauerstoff oder CH ₂ , R ¹ COOR2, wobei R ² einen gegebenenfalls substituierten Phenacyl-Rest darstellt, oder CONHR ³ mit R ³ in der Bedeutung eines gegebenenfalls substituierten C _j -Ci _Q -Alkyl-

Restes, bedeuten, als medizinisch wertvolle Wirkstoffe zur Anwendung für z.B. die Behandlung erhöhten Augeninnendruckes, Zytoprotektion, Ulkusheilung, Hemmung der Magensäuresekretion, Luteolyse, Blutdrucksenkung oder Plättchenaggregationshemmung.

Die Erfindung betrifft außerdem 9-Chlor-prostaglandinester und -amide der allgemeinen Formel I

(I),

woπn ι

X Sauerstoff oder CH2, Rl COOR ² , wobei R ² einen gegebenenfalls substituierten Phenacyl-Rest darstellt, oder CONHR ³ mit R ³ in der Bedeutung eines gegebenenfalls substituierten C _j -Ci _Q -Alkyl-

Restes, bedeuten.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der in diesen pharmazeutischen Präparaten genannten 9-Chlorprostaglandinderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behand¬ lung des erhöhten Augeninnendrucks.

Es wurde weiterhin gefunden, daß die nicht in EP 299 914 und EP 30 377 genannten, erfindungsgemäßen Ester überraschenderweise besonders für die lokale Anwendung geeignet sind, sowie diuretische Wirkung zeigen und die Nierendurchblutung fördern.

Die Erfindung betrifft somit auch Ester von 9-Chlor-prostaglandinen der allgemeinen Formel I

Cl

worin

X Sauerstoff oder CH2, und

Rl COOR ² , wobei R ² einen gegebenenfalls substituierten C2-C3-Alkyl-,

Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- oder Benzyl-Rest darstellt, bedeuten und deren Cyclodextrinclathrate.

Als Substituenten für den Phenacylrest R ² kommen geradkettige oder verzweigte ^-04- Alkyl-Reste wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl sowie die Halogenatome Chlor, Brom und Iod in Betracht.

Als Alkylgruppen R ² sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl. Die Alkylgruppen R ² können gegebenenfalls mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Hydroxygruppen, Alkoxygruppen, Dial- kylamino- und Trialkylammoniumgruppen, oder gegebenenfalls substituierte Aryl- bzw. Aroylgruppen. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor, Chlor oder Brom, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Diethylamino, Trimethylammonium, Phenyl, Benzoyl, Brombenzoyl, Iodbenzoyl, Methylbenzoyl. Als bevorzugte Alkylgruppen R ² sind solche mit 1-5 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl, Butyl , tert.-Butyl und als bevorzugte Substituenten Fluor, Hydroxy, Methoxy und Benzoyl zu nennen. Besonders bevorzugte Substituenten sind Hydroxy und Benzoyl.

Als Alkylgruppen R ³ sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.- Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl. Die Alkylgruppen R ³ können gegebe¬ nenfalls ein- bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Hydroxygruppen, Alk¬ oxygruppen, oder gegebenenfalls substituierte Arylgruppen. Als Substituenten seien bei¬ spielsweise genannt Fluor, Chlor oder Brom, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Phenyl. Als be¬ vorzugte Alkylgruppen R ³ sind solche mit 1-5 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Butyl, und als bevorzugte Substituenten Fluor, Hydroxy und Methoxy zu nennen.

Als Arylgruppen R ² kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphtyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1- 4 C-Atomen, eine Chlormethyl, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4- Stellung durch Hydroxy.

Als Aralkylgruppe R ² wird die Benzylgruppe bevorzugt.

Die Cycloalkylgruppe R ² kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert

sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl.

Für die Arylgruppen als Substituenten der Alkylreste R ³ kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphtyl und 2- Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgrup- pe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der 9-Chlor-prostaglandinester und -amide der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel II

woπn

X die oben angegebene Bedeutung aufweist, unter Zusatz einer geeigneten Base mit einem gegebenenfalls substituierten Halogenaceto- phenonderivat der allgemeinen Formel III

(HI)

woπn

R ⁴ C _r C -Alkyl-, Chlor, Brom oder Iod und

Hai Chlor oder Brom bedeuten, in einem polaren Lösungsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel (la) umsetzt,

oder b) einen Alkylester der allgemeinen Formel Ib

woπn

X die oben angegebene Bedeutung aufweist, ohne Lösungsmittel mit einem Amin der allgemeinen Formel IV

H ₂ N-

(IV)

zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ic

umsetzt.

Als Base für die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindun¬ gen der allgemeinen Formel III sind die dem Fachmann bekannten Basen, z.B. Triethyl- amin, Diisopropylethylamin, Diazabicycloundecen, Diazabicyclononan, N,N-Dimethyl- aminopyridin, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat besonders geeignet.

Die Umsetzung kann in allen polaren Lösungsmitteln, z.B. Aceton, Acetonitril, Dimethyl- formamid oder Dimethylsulfoxid erfolgen.

Die Einführung der Estergruppe CO2R ² für R ¹ , bei welcher R ² eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carboxy- verbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterungen mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z. B. dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seite 389 - 394 (1954)].

Die Einführung der Estergruppe CO2R ² für R ¹ , bei welcher R ² eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, die gegebenenfalls auch substituiert sein kann, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carboxyverbindungen werden beispielsweise mit dem entsprechenden Alkylhalogenid, bevorzugt Alkylbromid oder Alkyliodid, in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Triethylamin, Diazabicylononan (DBN), Diazabicycloundecan (DBU) in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise

Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen -80°C und 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C, verestert.

Die Synthese der Phenacylester (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-ll,15-di- hydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäurεphenac ylester und (5Z,13E)- (9R,llR,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-ll,15-dihydroxy-16, 17,18,19,20-pentanor- 5,13-prostadiensäurephenacylester in den Beispielen 1 und 3 ist allgemein anwendbar als Verfahren zur Herstellung von Phenacylestern von 9-Chlor-Prostaglandinderivaten.

Speziell Ester tertiärer Alkohole werden aus der Carboxyverbindung in einem inerten Lö¬ sungsmittel vorzugsweise Methylenchlorid unter Säurekatalyse und Bortrifluorid-Etherat mit dem entsprechenden Alken bei Temperaturen zwischen -100°C und +50°C, vorzugsweise zwischen -78°C und 0°C, hergestellt. Für die Säurekatalyse wird vorzugsweise Orthophosphorsäure verwendet.

Die Einführung der Estergruppe CO2R für . bei welcher R ² eine substituierte oder un- substituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin, DMAP, Triethylamin, Diazabicyclononan (DBN), Diazabicycloundecan (DBU), in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0°C und Raumtemperatur, durchgeführt.

Die Einführung der Amidgruppe CONHR-* für Rl erfolgt vorzugsweise aus der Estergruppe durch Aminolyse mit dem entsprechenden Amin R^NH2, d.h. der entsprechende Ester wird vorzugsweise ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril oder Dimethylformamid, mit dem entsprechenden Amin für mehrere Stunden zwischen 40°C und 140°C, vorzugsweise 60°C bis 90°C erhitzt. ~ ^"

Die Synthese der Amide (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-ll,15-dihydroxy- 16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure-(3-hydroxyprop yl)-amid und (5Z,13E)- (9R,llR,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-ll,15-dihydroxy-16, 17,18,19,20-pentanor- 5,13-prostadiensäure-(3-hydroxypropyl)-amid in den Beispielen 2 und 4 ist allgemein anwendbar als Verfahren zur Herstellung der Amide von 9-Chlor-Prostaglandinderivaten.

Die für die Synthese der Ester und Amide benötigten Ausgangsmaterialien sind nach Vor¬ schriften aus EP 299 914 und WO 86/05488 zu erhalten.

Cyclodextrinclathrate können analog einer Vorschrift in WO 87/05294 erhalten werden.

Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Estern der 9-Chlor- prostaglandine der Formel I worin

X Sauerstoff oder CH2, und

Rl COOR ² , wobei R ² einen gegebenenfalls substituierten C2-C3-Alkyl-, Cyclopentyl, Cyclohexyl-, Phenyl- oder Benzyl-Rest darstellt, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der

Formel II

Cl

worin X die oben angegebene Bedeutung hat,

A. entweder in Gegenwart einer geeigneten Base in einem polaren Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III*

Hal-R ² (HI' )

worin R ² die oben angegebenen Bedeutung hat, jedoch nicht Phenyl bedeutet, und Hai für Chlor, Brom oder Iod steht,bei Temperaturen zwischen -80°C und 100°C umsetzt, und den entstandenen Ester isoliert o.'er

B.in Gegenwart einer geeigneten Base in einem polaren Lösungsmittel nach Aktivierung mit einem Carbodiimid wie z. B. Dicycloliexylcarbodiimid mit Phenol bei Temperaturen zwischen -30°C und 50°C umsetzt und den entstandenen Ester isoliert.

Als Base für die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III ¹ oder mit Phenol sind die dem Fachmann bekannten Basen, z.B. Diazabicyclononan, Diazabicycloundecen, Diisopropylethylamin, N,N-Dimethylammopyridin, Pyridin, Triethylamin, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat besonders geeignet.

Die Umsetzungen können in polaren Lösungsmitteln, z.B. Aceton, Acetonitril, Chloroform, Diethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran erfolgen.

Die entsprechend dieser Erfindung hergestellten Ester und Amide von 9-Chlor-Prostaglan- dinanaloga sind chemisch stabile PGD-Derivate. Sie stellen wertvolle Pharmaka dar, da sie bei ähnlichem Wirkungsspektram eine wesentlich verbesserte (höhere Spezifität) und vor allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine.

Sie sind als medizinisch wertvolle Wirkstoffe zur Anwendung für z.B. Blutdrucksenkung, die Förderung der Hautdurchblutung, Luteolyse, Hemmung der Magensäuresekretion, Plättchenaggregationshemmung, Ulkusheilung oder Zytoprotektion geeignet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination, z.B. mit ß-Blockern, Diuretika, Phosphodiesterasehemmern, Calciumantagonisten, Thromboxanantagonisten, Thromboxansynthetase- und Cyclooxygenasehemmern, gerinnungshemmenden Substan¬ zen, wie auch Fibrinolytika, Leukotrienantagomsten, Leukotriensynthetasehemmern und Antigestagenen, verwendet werden.

Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur lokalen Anwendung wie z.B. zur Förderung der Hautdurchblutung und zur Senkung erhöhten Augeninnendruckes (Glaukom), sowie zur Förderung der Nierendurchblutung und zur Verwendung als Diuretikum.

Bei Kaninchen bewirkt die lokale Applikation der Verbindungen eine Senkung des Au¬ geninnendruckes.

Bei Affen mit experimentellem Glaukom bewirkt die lokale Applikation der Verbindungen eine Normalisierung des pathologisch erhöhten Augeninnendruckes.

Die Einzeldosis der Verbindungen für die Anwendung zur Behandlung erhöhten Augenin¬ nendruckes ist 1 ng - 100 μg I Auge, einmal oder mehrmals täglich, wenn sie am mensch¬ lichen Patienten lokal verabreicht werden.

Für die lokale Applikation , wie z. B. für die Anwendung zur Behandlung erhöhten Augeninnendruckes sind beispielsweise Lösungen, Lotionen oder Salben geeignet.

Die Dosis der Verbindungen bei lokaler Anwendung zur Förderung der Hautdurchblutung ist 5-500 ng/cm ² , wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden.

Für die lokale Applikation für die Anwendung zur Förderung der Hautdurchblutung sind beispielsweise Lösungen, Lotionen, Salben, Cremes oder Pflaster geeignet.

Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der Formel I, sowie deren Cyclodextrinclathrate, mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, z.B. zur Herstellung von Präparaten zur Förderung der Haut¬ durchblutung, zur Behandlung des erhöhten Augeninnendruckes (Glaukom), zur Förde¬ rung der Nierendurchblutung oder zur Verwendung als Diuretikum dienen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne daß damit eine Begren¬ zung vorgenommen werden soll.

Beispiel 1 r5Z.13EVr9R.llR.15SV9-Chlor-15-cvclohexyl-11.15-dihvdroxy-16 .17.18.19.20-penta- nor-5,13-prostadiensäurephenacylester

Zu einer Lösung aus 100 mg (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-ll,15-dihy- droxy-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure und 75 mg w-Bromacetophenon in 2.6 ml Acetonitril gibt man 0.057 ml Triethylamin in 1.25 ml Aceton und rührt anschlie¬ ßend 18 Stunden bei 24°C unter Argon. Man gibt dann nochmal 40 mg w-Bromacetophe¬ non zu und rührt nochmals 16 Stunden bei 24°C unter Argon. Dann verdünnt man mit 80 ml Essigester, wäscht einmal mit 10 ml einer Mischung aus gesättigter Natriumchlorid-Lδ- sung und Wasser (1:1), trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Roh¬ produkt reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0 - 80% Es¬ sigester als Elutionsmittel erhält man 114 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ₃ ): 3607, 3400 (br.), 3065, 3030, 3003, 2928, 2857, 1742, 1705, 1600, 1450, 1376, 1155, 1084, 1002, 972 cm' ¹ .

Beispiel 2 r5Z.13EVr9R.llR.15SV9-Chlor-15-cvclohexyl-11.15-dihvdroxy-16 .17.18.19.20-Denta- nor-5,13-prostadiensäure-f3-hvdroxypropylVamid

86.4 mg (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-ll,15-dihydroxy- 16,17,18,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäuremethylester aus Beispiel 1 werden mit 157.3 mg 3-Amino- 1-propanol versetzt und 24 Stunden bei 80°C unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit CH2CI2 / 0 - 50% Methanol als Elutionsmittel erhält man 30.5 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Flüssig-Kap.): 3310 (br.), 3100, 3008, 2927, 2853, 1643, 1630, 1553, 1448, 1348, 1260, 1080, 1072, 1003, 970 cm" ¹ .

Beispiel 3 r5Z.13EVf9R.llR.15SV9-Chlor-3-oxa-15-cvclohexyl-11.15-dihvdr oxy-16.17.18.19.20- pentanor-5,13-prostadiensäurephenacylester

Zu einer Lösung aus 92 mg (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-ll,15- dihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure und 105 mg w-Bromacetophe¬ non in 2.5 ml Acetonitril gibt man 0.052 ml Triethylamin in 1.0 ml Aceton und rührt an-

schließend 18 Stunden bei 24°C unter Argon. Dann verdünnt man mit 60 ml Essigester, wäscht zweimal mit je 10 ml einer Mischung aus gesättigter Natriumchlorid-Lösung und Wasser (1:1), trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt rei¬ nigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0 - 80% Essigester als Elutionsmittel erhält man 82.6 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ₃ ): 3605, 3410 (br.), 3030, 2998, 2927, 2853, 1763, 1730, 1704, 1600, 1450, 1375, 1245, 1190, 1180, 1127, 1000, 972 cm ^"1 .

Beispiel 4 r5Z.13EVr9R.llR.15SV9-Chlor-3-oxa-15-cvclohexyl-11.15-dihvdr oxy-16.17.18.19.20- pentanor-5.13-prostadiensäure-f3-hvdroxypropylVamid

80 mg (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-ll,15-dihy droxy-

16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäuremethylester aus Beispiel 6 werden mit 149.7 mg 3-Amino-l-propanol versetzt und 24 Stunden bei 80°C unter Argon gerührt. Das Re¬ aktionsgemisch reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit CH2CI2 / 0 - 50% Methanol als Elutionsmittel erhält man 49.6 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Flüssig-Kap.): 3362 (br.), 3023, 2928, 2854, 1657, 1543, 1450, 1335, 1304, 1273, 1102, 1006, 972 cm" ¹ .

Beispiel 5 f5Z.13EVr9R.llR.15SV9-Chlor-15-cvclohexyl-11.15-dihvdroxy-16 .17.18.19.20- pentanor-5.13-prostadiensäuremethylester

Zu einer Lösung von 27 mg (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-ll,15-di- hydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure in 10 ml Methylenchlorid tropft man bei 0°C unter Argon eine etherische Diazomethan-Lösung bis zur bleibenden Gelbfärbung, rührt 5 Minuten bei 0°C und engt anschließend im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0- 80% Essigester erhält man 24 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHCI3): 3610, 3420 (br.), 3030, 3002, 2931, 2857, 1732, 1447, 1435, 1365, 1314, 1230 (br.), 1083, 995, 970 cm" ¹ .

Beispiel 6 r5Z.13EVr9R.llR.15SV9-Chlor-15-cvclohexyl-ll.l5-dihvdroxy-16 .17.18.19.20- pentanor-5,13-prostadiensäureethylester

Zu 250 mg (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-ll,15-dihydroxy- 16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure gibt man 6.25 ml einer Lösung aus Acetonitril, Diazabicycloundecan (DBU) und Iodethan (50 ml Acetonitril, 0.8 ml DBU, 0.8 ml Iodethan) und rührt 22 Stunden bei 24°C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit 150 ml Essigester, wäscht einmal mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, dreimal mit je 10 ml einer Mischung aus gesättigter Natriumchlorid-Lösung und Wasser (1:1), trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0 - 80% Essigester als Elutionsmittel erhält man 129 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ₃ ): 3608, 3410 (br.), 3020, 3000, 2980, 2928, 2857, 1726, 1450, 1376, 1245, 1095, 1085, 973 cm" ¹ .

Beispiel 7 r5Z.13EVr9R.llR.15SV9-Chlor-15-cvclohexyl-11.15-dihvdroxy-16 .17.18.19.20- pentanor-5.13-prostadiensäureisopropylester

Zu 100 mg (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-15-cyclohexyl-ll,15-dihydroxy- 16,17,18, 19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure gibt man 2.5 ml einer Lösung aus Acetonitril, Diazabicycloundecan (DBU) und 2-Iodpropan (50 ml Acetonitril, 0.8 ml DBU, 0.8 ml 2-Iodpropan) und rührt 22 Stunden bei 24°C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit 70 ml Essigester, wäscht zweimal mit je 10 ml einer Mischung aus gesättigter Natriumchlorid-Lösung und Wasser (1:1), trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0 - 80% Essigester als Elutionsmittel erhält man 50.1 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHCI3): 3609, 3415 (br.), 3030, 3000, 2983, 2928, 2857, 1723, 1453, 1377, 1247, 1207, 1085, 973 cm" ¹ .

Beispiel 8 r5Z.13EVf9R.llR.15SV9-Chlor-3-oxa-15-cvclohexyl-11.15-dihvdr oxy-16.17.18.19.20- pentanor-5.13-prostadiensäuremethvIester

Zu einer Lösung von 300 mg (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl- ll,l5-dihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäur e in 30 ml Methylenchlorid tropft man bei 0°C unter Argon eine etherische Diazomethan-Lösung bis zur bleibenden Gelbfärbung, rührt 10 Minuten bei 0°C und engt anschließend im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0- 80% Essigester erhält man 235 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ₃ ): 3607, 3408 (br.), 3033, 3000, 2927, 2854, 1752, 1450, 1442, 1377, 1347, 1280, 1123, 997, 973 cm" ¹ .

Beispiel 9 r5Z.13EVf9R.llR.15SV9-Chlor-3-oxa-15-cvclohexyl-ll.15-dihvdr oxy-16.17.18.19.20- pentanor-5.13-prostadiensäureethylester

Zu 92 mg (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-ll,15-dihy droxy- 16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure gibt man 2.3 ml einer Lösung aus Acetonitril, Diazabicycloundecan (DBU) und Iodethan (50 ml Acetonitril, 0.8 ml DBU, 0.8 ml Iodethan) und rührt 18 Stunden bei 24°C unter Argon. Dann nochmals mit 0.73 ml einer Lösung aus 100 mg DBU in 10 ml Acetonitril versetzt und weitere 20 Stunden bei 24°C unter Argon gerührt. Anschließend verdünnt man mit 70 ml Essigester, wäscht einmal mit 10 ml einer 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, dreimal mit je 10 ml einer Mischung aus gesättigter Natriumchlorid-Lösung und Wasser (1:1), trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0 - 80% Essigester als Elutionsmittel erhält man 75.5 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHCI3): 3605, 3415 (br.), 3030, 2997, 2985, 2926, 2853, 1745, 1447, 1380, 1300, 1273, 1125, 1020, 997, 972 cm" ¹ .

Beispiel 10 r5Z.13EVr9R.llR.15SV9-Chlor-3-oxa-l5-cvclohexyl-11.15-dihvdr oxy-16.17.18.19.20- pentanor-5.13-prostadiensäureisopropylester

Zu 190 mg (5Z,13E)-(9R,llR,15S)-9-Chlor-3-oxa-15-cyclohexyl-ll,15-dihy droxy- 16,17,18,19,20-pentanor-5,13-prostadiensäure gibt man 4.7 ml einer Lösung aus Acetonitril, Diazabicycloundecan (DBU) und 2-Iodpropan (50 ml Acetonitril, 0.8 ml DBU, 0.8 ml 2-Iodpropan) und rührt 18 Stunden bei 24°C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit 70 ml Essigester, wäscht zweimal mit je 20 ml einer Mischung aus gesättigter Natriumchlorid-Lösung und Wasser (1:1), trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt reinigt man durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Hexan / 0 - 80% Essigester als Elutionsmittel erhält man 83.1 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (CHC1 ₃ ): 3605, 3410 (br.), 3030, 3000, 2983, 2925, 2853, 1738, 1448, 1376, 1125, 1102, 997, 973 cm" ¹ .

Beispiel 11 r5Z.13EVr9R.llR.15SV9-Chlor-15 cvclohexyl-ll.15-dihvdroxy-3-oxa-16.17.18.19.20- pentanor-5.13-prostadiensäure-tert.-butylester

Zu einer Lösung von 2,54g (5Z,13E)-(9S,llR,l5S)-15-Cyclohexyl-9-hydroxy-3-oxa- ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor- 5,13-prostadiensäure-tert.- butylester in 25ml Pyridin gibt man bei 0°C 773mg Methansulfonsäurechlorid. Man rührt 4 Stunden bei 20°C und gibt dann die Lösung zu einer Suspension von 25,37g Tetrabutylammoniumchlorid in 20ml Toluol. Nach 15 stündigem Rühren bei 0°C wird noch 7 Stunden bei 40°C gerührt. Anschließend gibt man auf 250ml Eiswasser und extrahiert dreimal mit je 100ml Ether. Nachdem die organische Phase je zweimal mit 40ml gesättigter Natriumchloridlδsung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft wird, erhält man einen Rückstand, den man an Kieselgel mit Hexan/0-40% Ether chromatographiert. Man erhält 2,32g öligen (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15S)-9-Chlor-15cyclohexyl-3-oxa-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2 -yloxy)-16,17,18,19,20- pentanor-5,13-prostadiensäure-tert.-butylester. Zur Abspaltung der Schutzgruppen rührt man den erhaltenen Ester mit 85ml einer Mischung aus Essigsäure/ Wasser/Tetrahydroruran (65/35/10) 24 Stunden bei 20°C. Nach Zugabe von Toluol und Eindampfen der Lösung im Vakuum chromatographiert man den Rückstand an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/0,5% Aceton als Elutionsmittel erhält man 915mg der Titelverbindung als farbloses Öl JR (CHCI3): 3605, 3410, 2928, 1742, 1020, 974 cm" ¹

Beispiel 12

Messung der Hautdurchblutung

Hairiess Ratten (weiblich) werden gewogen (200-250g), mit 0,5ml 25% Urethan in 0,9% NaCl /100g/kg (2/3 i.p., 1/3 s.c.) narkotisiert und auf eine vorgeheizte Wärmeplatte der Fa. Jowitherm gelegt.

Auf dem Abdomen wird eine kreisförmige Fläche von 34mm Durchmesser ca. 2cm unter¬ halb der Sternumspitze markiert. Pro Tier wird eine Testsubstanz appliziert, die mit dem Randomisierungsprogramm RDRK zugeordnet wurde. Als Lösungsmittel wird 5% Isopro- pylmyristat in Ethanol verwendet. 20 ml der jeweiligen Testlösung werden mit einer Ep- pendorf-Pipette gleichmäßig aufgetragen. Danach wird die behandelte Haut nochmals in drei Meßflächen von jeweils 18mm Druchmesser unterteilt und markiert. Die Hautdurch¬ blutung wird 2 und 4 Stunden ( und gegebenenfalls 6 Stunden) nach der Applikation mit einem Laser Doppier Flowmeter (Firma Perimed) gemessen. Es werden an jedem Tier Dreifachmessungen an den markierten Stellen durchgeführt.

Beispiel 13

Messung der Hautdurchblutung

Die Hautdurchblutung wurde mit der nichtinvasiven Laser-Doppler Methode bestimmt. Die Messsungen wurden 4 Stunden nach der lokalen Applikation der Substanzen auf der Bauchhaut von narkotisierten ( Urethan ) haarlosen Ratten* durchgeführt. Als Lösungsmittel wurde Isopropylmyristat in Ethanol verwendet ( 5/95; v v ).

* Für diese Untersuchungen wurden weibliche Ratten ( Wister; hairiess ) mit einem Körpergewicht von 200-250g verwendet.