9-SUBSTD.UIERJk BICYCLO(3.3,..Q).PCTAN-DERIVATE VERWENDBAR ALS TXA2-ANTAG0NISTEN

Beschreibung:

Die Erfindung betrifft 9-substituierte Bicyclo[3.3.0]octan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Hilfsstoffe für phaπnakologische Untersuchungen und als Arzneimittel.

Bicyclo[3.3.0]octan-Derivate sind in den letzten Jahren intensiv bearbeitet worden, da vom Bicyclo[3.3.0]octan-System abgeleitete Carbacycline wie z.B. Iloprost bzw. Cicaprost oder andere analoge Isocarbacycline biologisch sehr potente wie auch chemisch und teils auch metabolisch stabile Prostacyclin-Mimetika darstellen.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß durch die Einführung eines geeigneten Restes in Position 9 (Prostaglandinzählweise) chemisch und metabolisch stabile Carbacyclin- Analoga erhalten werden, die zusätzlich in der Lage sind, die pharmakologischen Eigenschaften des instabilen Thromboxan -A ₂ (TXA^ bzw. PGH ₂ sowie seiner stabilen Analoga wie z.B. U46619 oder U44069 zu antagonisieren.

Die Verbindungen dieser Erfindung stellen deshalb wertvolle Hilfsmittel zur selektiven Therapie von Erkrankungen, die auf einen Mangel an körpereigenem PGI ₂ und/oder Über¬ schuß an TXA ₂ bzw. PGH ₂ zurückzuführen sind, dar. Die Erfindung betrifft 9-substituierte Bicyclo[3.3.0]octan-Derivate der Formel I,

sowie deren Enantiomere, worin zwischen den Kohlenstoffatomen der Zentren a-b oder b-c oder b-d maximal eine

Doppelbindung liegt,

R ¹ > - ^C00R2 > wobei R ²

Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen, Phenyl, C ₁ -C ₄ -Alkoxy oder Di-^-C^- alkylamino substituiertes Ct-CurAlkyl, Cs-C^o-Cycloalkyl, C Ciö-Aralkyl, durch Y sub¬ stituiertes Phenacyl oder Cg-C^-Aryl oder einen 5- oder 6- gliedrigen heterocyclischen Rest mit wenigstens einem N-, O- oder S-Atom bedeuten kann, oder -CO HR ³ mit R ³ in der Bedeutung Wasserstoff, C C- _jß -Alkanoyl oder C _j -C _L Q-Alkansulfonyl sein kann, X eine CH ₂ -Gruppe, ein Sauerstoffatom oder eine O-CH ₂ -CH ₂ -Gruppe, n 0 bis 3,

R ⁴ ein Wasserstoffatom, Halogen, eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, wobei die OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann, R ⁶ -(CH^-R ⁷ oder — C ϊ C — (CH_) _q — R ⁷ , q 1 bis 5,

m 0 bis 2

A eine eis oder trans CH=CH- oder eine — C Ξ C — Gruppe, _χ OH OH

W eine C _x - oder C -Gruppe, wobei die OH-Gruppe α- oder ß-ständig / H ' CH ₃ sein kann,

D und E zusammen eine Bindung oder

D eine Bindung oder C^-C-^-Alkylen,

E eine Bindung, eine — C ϊ C — Gruppe, eine -CR ⁹ =CR ¹⁰ - Gruppe, wobei R ⁹ und R ¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Chlor oder Brom, oder eine

C _j -'C^-Alkylgruppe bedeuten, oder ^ [ ^ .

R ⁵ ein Wasserstoffatom, durch Y substituiertes C ₁ -C ₁₀ -Alkyl, oder

Cg-C^-Aryl,

Y ¹ und Y ² gleich oder verschieden sind und Y bedeuten,

Y Wasserstoff, Halogen, N ₃ , NH^ CN, CF ₃ , OR ⁸ , NO ₂ , COOR ⁸ oder C _{r 0} -Alkyl,

R ⁸ Wasserstoff, C^-C- _j r _j -Alkyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Cg-C^-Aryl oder C -C^ _ß -Aralkyl sein kann und, falls R ² Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit

physiologisch verträglichen Basen , sowie die α-, ß- oder γ-Cyclodextrinclathrate, sowie die mit Liposomen verkapselten Verbindungen der Formel I bedeuten.

Die Definition 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Rest betrifft Heterocyclen, die wenigstens ein Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl.

Als Alkylgruppen R ² , R ⁵ , R ⁸ und Y sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 -

10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,

Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.

Die Alkylgruppen R ² , R ⁵ , R ⁸ und Y können substituiert sein durch Halogenatome,

Hydroxygruppen, C- _j -C^Alkoxygruppen, C ₆ -C ₁₂ -Arylgruppen, die durch Halogen substituiert sein können, Di-^-C^-Alkylamine und Tri^C _j -C^-Alkylammonium.

Bevorzugt sind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind.

Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl,

Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy.

Als bevorzugte Alkylgruppen R ² , R ⁵ , R ⁸ und Y sind solche mit 1 - 5 C-Atomen, wie z. B.

Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl, Butyl, Chlorethyl, Hydroxyethyl und 1- und

2-Hydroxypropyl zu nennen.

Als Alkylengruppen D sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppen mit 1 - 10

C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropylen,

Butylen, Isobutylen, tert.-Butylen, Pentylen, Isopentylen, Neopentylen, Heptylen, Hexylen,

Decylen.

Die Alkylengruppen D können substituiert sein durch Halogenatome, Hydroxygruppen,

C ₁ -C ₄ -Alkoxygruppen, C ₆ -C ₁₂ -Arylgruppen, die durch Halogen substituiert sein können, Bevorzugt sind solche

Alkylengruppen, die nicht oder einfach substituiert sind.

Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl,

Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy.

Als bevorzugte Alkylengruppen D sind solche mit 1 - 5 C-Atomen, wie z. B. Methylen,

Ethylen, Propylen, Isopropylen, Isobutylen, Butylen, Chlorethylen, Hydroxyethylen und 1- und 2-Hydroxypropylen zu nennen.

Als Alkylgruppen R ⁹ und R ¹⁰ kommen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,

Pentyl und Isopentyl in Betracht. Bevorzugt sind Methyl und Ethyl.

Als Arylgruppen R ² , R ⁵ und R ⁸ kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, Diphenyl, 1- Naphthyl und 2-Naphthyl, die substituiert sein können durch 1 - 3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1 - 3 Alkylgruppen mit jeweils 1 - 4 C-Atomen eine Chlormethyl-, Fluor¬ methyl-, Carboxyl-, - -Alkoxy- oder Hydroxygruppe.

Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, C^-C^ Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.

Die Cycloalkylgruppen R ² und R ⁵ können im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoff¬ atome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen sub¬ stituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclopentyl, Methylcyclohexyl.

Die C- -C-ig Aralkylgruppen in R ² und R ⁸ können im Ring 6 bis 14 C-Atome enthalten, bevorzugt 6 bis 10 (Phenyl oder Naphtyl) und in der Alkylkette 1 bis 4, bevorzugt 1 bis 2 C-Atome. Bevorzugte Aralkylreste sind z.B. Benzyl, Phenylethyl, 1-Phenylethyl, l-(2)-NaphthylmethyI bzw. l-(2)-Naphthylethyl.

Die Hydroxygruppen in R ⁴ , Y und W können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Veretherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in R ⁴ und W jeweils α- oder ß-ständig sein können, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.

Als Ether- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Etherreste, wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, tert-Butyldimethylsilyl-, terL-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilylrest. Als Acylreste kommen z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl in Frage.

Halogen in den Definitionen für R ² , R ⁴ , R ⁸ und Y bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.

Die Reste für R ³ entsprechen den bereits genannten Alkylgruppen gleicher Länge mit dem Unterschied, daß sie an eine Carboxyl- gruppe gebunden sind. Bevorzugt sind C _j -Q AIkanoyl bzw. -Alkansulfonyl.

Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R ² = H) sind anorganische und organische Basen

geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Di- ethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)- methylamin u.s.w.

Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I, in denen

R ¹ die Gruppen COOR ² oder CONHR ³ ,

R ⁴ Wasserstoff, Hydroxyl oder Halogen,

R ² Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C -C ₁₆ -Aralkyl,

C ₅ -C ₆ -Cycloalkyl, Ci-C^-Alkyl,

R ³ C _j -Cy-Alkanoyl, C ₆ -C ₁₂ -Arylsulfonyl, C ₁ -C ₇ -Alkansulfonyl, bedeuten.

Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I, in denen

R ¹ die Gruppen COOR ² ,

R ⁴ Wasserstoff oder Hydroxyl,

R ² Wasserstoff oder Methyl,

R ³ Methansulfonyl, bedeuten.

Die Erfindung betrifft femer Verfahren zur Herstellung von 9-substituierten Bicyclo[3.3.0]octan-Derivaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydroxy- Verbindung der Formel II zu einem Aldehyd der Formel DI oxidiert und mit einer Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel V überführt,

das gebildete Keton reduziert und gegebenenfalls Bromwasserstoff eliminiert, wobei a-b, b-c, b-d, R ⁴ R ⁵ , R ⁶ , A, W, D, E, n, X, Y ¹ , Y ² und Hai die oben angegebenen Bedeutungen haben und R ¹ eine -COOR ² -Estergruppe mit R ² in der mit Ausnahme von Wasserstoff oben angegebenen Bedeutung darstellt, mit physiologisch verträglichen Basen in deren Salze überführt, mit α-, ß- oder γ- Cyclodextrin zu einem Clathrat umwandelt oder mit Liposomen verkapselt.

Die Reaktionsbedingungen der vorstehenden Verfahrensstufen sind:

a) π=>m

Die Oxidation von Verbindungen der Formel II zu Verbindungen der Formel HI erfolgt nach bekannten Verfahren, wie z.B. nach dem von Swem, Collins sowie unter Verwendung von Pyridiniumdichromat bzw. -chlorochromat in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol bei -80°C bis -50°C (Swem) bzw. bis

+30°C (bei den übrigen Oxidationen) innerhalb von 10 Minuten bis 8 Stunden.

b) m => V

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel HI mit Verbindungen der Formel IV zu Verbindungen der Formel V erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethoxyethan unter Verwendung eines Deprotonierungsmittels wie z.B. Natriumhydrid bei -50°C bis +50°C (bevorzugt bei -10°C bis +25°C) in 1 bis 15 Stunden.

c) V => I

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel V zu Verbindungen der Formel I erfolgt mit einem Reduktionsmittel wie beispielsweise Natriumborhydrid in alkoholischer (bevorzugt methanolischer) Lösung bei -60°C bis -20°C nach den dem Fachmann bekannten Verfahren. Nach dem Freisetzen eventuell geschützter Hydroxylgruppen wird gegebenenfalls, wie in Beispiel 5a beschrieben, Bromwasserstoff eliminiert.

Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen R ⁴ , W und Y erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Ether- schutzgruppen in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure u.a. oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z.B. Salzsäure, oder im Falle von Tetrahydropyranylethern unter Verwendung von Pyridinium-p-Toluolsulfonat, vorzugsweise in Alkoholen als Lösungsmittel oder unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumbromid, vorzugsweise in Diethylether als Lösungsmittel durchgeführt.

Zur Verbesserung der Löslichkeit wird bei Verwendung wässrig-saurer Reaktionsbe¬ dingungen zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes Lösungsmittel zugesetzt. Als geeignet erweisen sich z.B. Alkohole wie Methanol und Ethanol, Ether wie Di¬ methoxyethan, Dioxan und Tetrahydrofuran, wobei Tetrahydrofuran bevorzugt angewendet wird.

Die Abspaltung der Silyletherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutyl- ammoniumfluorid nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Als Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Methylenchlorid etc. geeignet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt.

Die Verseifung der Acylgmppen und Carbacyclinester wird nach den dem Fachmann

bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren wie z.B. mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxiden in einem Alkohol oder der wässrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole wie z.B. Methanol, Ethanol, Butanol etc. in Betracht, vorzugsweise jedoch Methanol. Als Alkaliearbonate und -hydroxide seien Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze genannt. Bevorzugt sind die Lithium- und Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxide eignen sich beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumhydroxid und Barium-carbonat. Die Umsetzung erfolgt allgemein bei -10°C bis +70°C, vorzugsweise jedoch bei +25°C.

Die Einführung der Estergruppe CO ₂ R ² für R ¹ bzw. C0 ₂ R ⁸ für Y, bei welcher R ² bzw. R ⁸ eine Alkylgruppe mit 1-10-C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carboxyverbindungen (R ² = H bzw. R ⁸ = H) werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z.B. dadurch, daß eine Lösung des Diazokohlenwasser- stoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der Carboxy- verbindung, gelöst in dem gleichen oder in einem anderen ebenfalls inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, vermischt wird. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 60 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)].

Die Einführung der Estergruppe CO ₂ R ² für R ¹ bzw. C0 ₂ R ⁸ für Y, bei welcher R ² bzw. R ⁸ eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die Carboxyverbindungen mit den ent¬ sprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base wie z.B. Pyridin, DMAP, Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Essigsäureethylester, Tetra¬ hydrofuran, vorzugsweise jedoch mit Chloroform umgesetzt. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -30°Cund +50°C, vorzugsweise bei +10°C, durchgeführt.

Die Carbacyclinderivate der Formel I mit R ² bzw. R ⁸ in der Bedeutung eines Wasser- stoffatomes können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, welches stöchiometrische Mengen der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.

Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dazu löst man die Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, Aceton, Diethylether oder Benzol und setzt 1 bis 5 Äquivalente des jeweiligen Amins dieser Lösung zu. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Die funktioneile Abwandlung der freien Hydroxygruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der Etherschutzgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran oder Methylvinylether in Methylenchlorid oder Chloroform unter Ver¬ wendung katalytischer Mengen eines sauren Kondensationsmittels wie z.B. p-Toluol- sulfonsäure, umgesetzt. Der jeweilige Enolether wird im Überschuß, vorzugsweise in der 1,2- bis 10-fachen Menge des theoretischen Bedarfs, zugesetzt. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei -10°C bis +30°C und ist nach 2 bis 45 Minuten beendet.

Zur Einführung von Silyletherschutzgruppen wird beispielsweise mit t-Butyl-diphenyl- chlorsilan oder t-Butyl-dimethylchlorsilan in Dimethylformamid unter Verwendung einer Base wie z.B. Imidazol, umgesetzt. Das jeweilige Silylchlorid wird im Überschuß, vorzugsweise in der 1,05- bis 4-fachen Menge des theoretischen Bedarfs, zugesetzt. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei 0°C bis 30°C und ist nach 1 bis 24 Stunden beendet.

Die Einführang der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung der Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie z.B. Säurechlorid, Säure¬ anhydrid etc., umsetzt.

Die Clathrate mit α-, ß- oder γ-Cyclodextrin werden analog der Vorschrift in WO 87/05294 erhalten. Bevorzugt wird ß-Cyclodextrin verwendet.

Liposomen werden nach dem in "Pharmazie in unserer Zeit 11, 98 (1982)" beschriebenen Herstellungsverfahren hergestellt.

Alle stereoisomeren Formen gehören ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung.

Biologische Wirkung und Anwendungsbereich der neuen TXA ₂ -Antagonisten: Die Verbindungen dieser Erfindung eignen sich zur Therapie von Erkrankungen des cardiovaskulären Systems, des Magens, des Pankreas, der Leber und der Niere. Sie wirken blutdmcksenkend und bronchodilatorisch. Sie sind hervorragend geeignet zur Hemmung

der Thrombozytenaktivierung. Folglich stellen die neuen TXA ₂ -Antagonisten der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Darüber hinaus zeichnen sich die Verbindungen durch eine Prostacyclin-mimetische Wirkkomponente, durch höhere Selektivität, eine wesentlich längere Wirksamkeit und eine größere Stabilität verglichen mit ähnlichen TXA ₂ -Antagonisten aus.

Die neuen TXA ₂ -Antagonisten besitzen die für diese Verbindungsklasse typischen Eigen¬ schaften, wie z.B. Senkung des peripheren arteriellen, des koronaren und des pulmonalen Gefäßwiderstandes, Senkung des pulmonalen Blutdrucks, Erniedrigung des systemischen Blutdrucks ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken, Förderung der Nierendurchblutung und der Durchblutung anderer peripherer Organe, Erhöhung der cerebralen Durchblutung, Inhibierung der Thro bozytenaktiviemng und Auflösung von Thromben, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion des Herzens, der Magen- und Darmschleimhaut, der Leber, Zytoprotektion im Pankreas und in der Niere sowie antiallergische Eigenschaften. Daher sind die neuen TXA ₂ -Antagonisten prinzipiell geeignet zur Behandlung des Schlaganfalles, der Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, zum Beispiel der Koronarthrombose, zur Behandlung des Herzinfarktes, peripherer Arterienerkrankungen, zur Prophylaxe und Therapie bei anderen thromboembolischen Erkrankungen und bei Arteriosklerose, bei ischämischen Attacken des ZNS-Systems und anderer Durchblutungsstörungen des Gehirns wie z.B. der Migräne, zur Behandlung der Hypertonie und zur Behandlung von Krank¬ heiten, die mit einer Erhöhung des pulmonalen Gefäßwiderstandes einhergehen wie z.B. der pulmonalen Hypertonie und zur Therapie des Schocks, des Asthmas und der allergischen Rhinitis. Sie können femer eingesetzt werden zur Inhibierung von Geburtswehen und zur Behandlung von Schwangerschaftstoxikosen.

Die neuen TXA ₂ -Antagonisten können außerdem Anwendung finden zur Verbessemng der Organfunktion nach Transplantation, zum Beispiel bei der Nierentransplantation, zur Verhindemng von Abstoßungsreaktionen, an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse oder Hämofiltration und bei der Konservierung von Blutplasmakonserven, zum Beispiel von Blutplättchenkonserven.

Die neuen TXA ₂ -Antagonisten besitzen eine antimetastatische Wirkung und anti- proliferative Eigenschaften. Sie sind prinzipiell geeignet zur Behandlung von Neoplasien. Die neuen TXA ₂ -Antagonisten können in Kombination, zum Beispiel mit Carbacyclinen, Prostacyclin und seinen Analoga, 7-Oxo-prostacyclinen, Prostaglandinen und deren Derivate und 6-Oxo-PGE-ι- und 6-Oxo-9-Fluor-Prostaglandin-Derivaten, mit TXA ₂ - Synthetase-Inhibitoren, mit Phosphodiesterase-Inhibitoren, mit Antagonisten und Rezeptorantagonisten verschiedener Thrombozytenstimulatoren (z.B. ADP, Thrombin,

Collagen, PAF, Adrenalin, Serotonin, Fibrinogen), mit Calciumantagonisten, mit

Fibrinolytika und Thrombolytika, z.B. t-PA, Streptokinase, mit Heparin und anderen

Antikoagulanzien, mit Cyclooxygenasehemmem, z.B. Acetylsalicylsäύre, mit Hemmstoffen der Lipoxy-genasen sowie Antagonisten von Lipoxygenaseprodukten, mit Vasodilatatoren wie z.B. Nitroverbindungen, mit Antihypertensiva wie z.B. ß-Blockem oder mit Diuretika

Verwendung finden.

Die Dosis der Verbindungen ist 0,1-1000 mg/Tag, bevorzugt 0,1-500 mg/Tag, auch in mehreren Teildosierungen, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die

Einheitsdosis für den pharmazeutisch akzeptablen Träger beträgt 0,1-100 mg. Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare wässrige oder ölige Lösungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.

Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen

Formel I und üblicher Hilfe- und Trägerstoffe.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z.B. zur Herstellung von Blutdrucksenkern dienen.

Der Einheitsdosisberich für die Ampulle ist 0,1-100 mg, für die Tablette 0,1-100 mg.

Beispiel 1:

5-[(3E/Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-Chlorρhenylsulfonylaminomethy l)-6-[(lE,3S,4S)-3-hydroxy-

4-methyI-l-nonen-6-inyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3-yl iden]-pentaήsäure:

Die Lösung von 58,3 mg (99 μmol) der nach Beispiel la dargestellten Verbindung A in 2,5 ml Methanol versetzt man mit 2 ml einer 5%igen Lithiumhydroxidlösung und rührt 2,5 Stunden bei 23°C. Durch Zugabe von gesättigter Zitronensäure wird angesäuert, mit Wasser verdünnt und mehrfach mit Chloroform extrahiert. Man wäscht mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an 3 analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufinittel dient ein Gemisch aus Dichlormethan und Ethanol, als Elutionsmittel ein Gemisch aus Chloroform und Isopropanol. Isoliert werden 53 mg (92 μmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

^J H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,92 (d,3H), 1,12 (t,3H), 1,38 (m,lH), 1,6-2,4 (m,20H), 2,75 (d,2H), 3,5-5,0 (s,lH), 3,78 (m,lH), 3,93 (m,lH), 5,2 (m,lH), 5,5 (m,2H), 5,96 (m,lH), 7,48 (d,2H), 7,8 (d,2H).

Beispiel la:

5-[(3E/Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-Chlorρhenylsulfonylaminomethy l)-6-[(lE,3S,4S)-3-hydroxy- 4-methyI-l-nonen-6-inyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3-ylide n]-pentansäuremethylester (A) und 5-[(3E Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-ChlorphenylsulfonyIaminomethyl)-6-[(lE,3 R,4S)-3- hydroxy-4-methyl-l-nonen-6-inyl]-7-hydroxy-bicycIo[3.3.0]oct -3-yliden]-pentansäure- methylester (B):

Die Lösimg von 160 mg (237 μmol) der nach Beispiel lb dargestellten Verbindung in 11 ml wasserfreiem Ethanol versetzt man mit einer Mikrospatelspitze Pyridinium-p-toluolsulfonat und erwärmt unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon 2,5 Stunden auf 55°C. Man engt ein, nimmt in Dichlormethan auf und reinigt durch Chromatographie an 7 analytischen

Dünnschichtplatten. Als Lauf- und Elutionsmittel dient Ethylacetat. Isoliert werden 51,5 mg

(87 μmol, 37%) einer unpolaren Komponente, der man die Struktur B zuordnet, sowie 58,3 mg (99 mmol, 42%) einer polaren Komponente, der man die Struktur A zuordnet

IR (Film) von A: 3600-3100, 3280, 3050, 2960, 2910, 2850, 1725, 1585, 1430, 1330, 1265,

1160, 1090, 1065, 1010, 970, 825, 735, 700 und 620 cm" ¹ .

IR (Film) von B: 3600-3100, 3270, 3050, 2960, 2910, 2850, 1725, 1585, 1435, 1330, 1265,

1160, 1090, 1080, 1065, 1010, 970, 825, 750, 735, 700 und 615 cm" ¹ .

Beispiel lb:

5-[(3E/Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl )-6-[(lE,3RS,4S)-3- hydroxy-4-methyl-l-nonen-6-inyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy) -bicyclö[3.3.0]oct-3-yliden] -pentansäuremethylester:

Die Lösung von 159 mg (235 μmol) der nach Beispiel lc dargestellten Verbindung löst man in 8,5 ml wasserfreiem Methanol, kühlt unter einer Atmosphäre aus trockenem Aregon auf -50°C und versetzt portionsweise mit insgesamt 22 mg Natriumborhydrid. Man läßt noch 30 Minuten reagieren, zersetzt überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von 40 μl Aceton, versetzt mit Wasser und extrahiert mehrfach mit Diethylether. Man wäscht mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand von 160 mg (235 μmol, 100%) setzt man ohne Reinigung weiter um.

IR (Film): 3600-3100, 3270, 3050, 2960, 2920, 2850, 1730, 1585, 1430, 1330, 1260, 1160, 1090, 1065, 1010, 970, 865, 825, 735, 700 und 620 cm" ¹ .

Beispiel lc:

5-[(3E/Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl )-6-[(lE,4S)-3-oxo-4-methyl -l-nonen-6-inyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-bicyclo[3.3.0]o ct-3-yliden]-pentan- säuremethylester:

Zu der Aufechlämmung von 25 mg Natriumhydrid-Dispersion (80%ig) in 4 ml wasser¬ freiem Dimethoxyethan tropft man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon die Lösung von 227 mg Dimethyl-(2-oxo-3S-methyl-oct-5-inyl)-phosphonat in 3 ml wasser¬ freiem Dimethoxyethan und rührt 20 Minuten bei 23°C. Anschließend versetzt man mit der Lösung von 440 mg (ca. 922 μmol) des nach Beispiel ld dargestellten Rohaldehyds in 4 ml Dichlormethan und rührt 2 Stunden. Nach Zugabe von weiteren 23 mg Natriumhydrid- Dispersion läßt man noch 1 Stunde reagieren, säuert durch Zugabe von gesättigter Citronensäure an, versetzt mit Wasser und extrahiert mehrfach mit Diethylether. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit Wasser und gesättigter Natrium¬ chloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an ca. 50 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 159 mg (235 μmol, 31%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 1,08 (t,3H), 1,19 (d,3H), 1,35-1,75 (m,HH), 1,8-2,5 (m,14H), 2,75-3,0 (m,2H), 3,43 (m,lH), 3,67 (s,3H), 3,65-4,0 (m,2H), 4,48-4,6 (m,lH), 5,02 (m,lH),

5,21 (t,lH), 6,2 (2d,lH), 6,78 (2dd,lH), 7,5 (d,2H), 7,79 (d,2H).

Beispiel ld:

5-[(3E Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl)-6-formyl -7-(tetrahydro- pyran-2-yloxy)-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]-pentansäuremethy lester:

Zu der unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei -70°C vorgelegten Lösung von 130 μl frisch destilliertem Oxalylchlorid in 2,6 ml wasserfreiem Dichlormethan tropft man die Lösung von 237 μl Dimethylsulfoxid in 1 ml Dichlormethan, läßt 25 Minuten reagieren und versetzt anschließend mit der Lösung von 500 mg (899 μmol) des nach Beispiel le darge¬ stellten Alkohols in 3,1 ml Dichlormethan. Man läßt 2,5 Stunden reagieren, versetzt mit 0,4 ml Triethylamin, gießt in Eiswasser und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand von 550 mg (max. 899 μmol) setzt man ohne Reinigung weiter um.

Beispiel le:

5-[(3E/Z,lR,5R,6S,7R)-l-(4-Chlorρhenylsulfonylaminomethy l)-6-hydroxymethyl-7-(tetra- hydropyran-2-yIoxy)-bicycIo[3.3.0]oct-3-yliden]-pentansäure methylester:

Die Lösung von 1,56 g (1,96 mmol) der nach Beispiel If dargestellten Verbindung in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man mit 3,8 ml einer IM Lösung von Tetrabutyl- ammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und rührt 1,5 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man engt ein und reinigt durch Chromatographie an ca. 80 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 1,08 g (1,94 mmol, 99%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-3100, 3270, 3050, 2940, 2860, 1730, 1590, 1435, 1330, 1160, 1075, 1025, 865, 835, 750 und 735 cm" ¹ .

Beispiel lf:

5-[(3E/Z,lR,5R,6S,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl )-6-(t-butyldiphenylsilyloxy- methyl)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-bicyclo[3.3.0]oct-3-ylid en]-pentansäuremethylester:

Zu der Emulsion aus 5,64 g Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 5 ml wasser¬ freiem Tetrahydrofuran und 12 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gibt man innerhalb einer Stunde portionsweise insgesamt 3 g fein pulverisiertes Kalium-tert.-butanoIat. Man rührt so

lange, bis eine klare rote Lösung entsteht, tropft zügig die Lösung von 1,61 g (2,31 mmol) der nach Beispiel lg dargestellten Verbindung in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und läßt 1,5 Stunden bei 50°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon reagieren. Man gießt in Eiswasser, stellt durch Zugabe einer gesättigten Zitronensäurelösung einen pH- Wert von 4-5 ein und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Man wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt ein. Den erhaltenen Rückstand nimmt man in Dichlormethan auf, versetzt bei 3°C mit der etherischen Lösung von Diazomethan, engt nach beendeter Umsetzung ein und reinigt durch Chromatographie an ca. 100 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 1,56 g (1,96 mmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3270, 3060, 2940, 2850, 1730, 1585, 1425, 1330, 1160, 1110, 1025, 865, 820, 735 und 705 cm ^"1 .

Beispiel lg:

(lS,5R,6S,7R)-l-(4-Chlorρhenylsulfonylaminomethyl)-6-(t- butyldiphenylsilyloxymethyl)-

7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-bicyclo[3.3.0]oct-3-on:

Zu der roten Lösung von 4 g Collins-Reagenz in 80 ml wasserfreiem Dichlormethan tropft man zügig die Lösung von 1,66 g (2,38 mmol) der nach Beispiel lf dargestellten Ver¬ bindung in 80 ml wasserfreiem Dichlormethan zu und rührt 0,5 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man filtriert, wäscht gut mit Dichlormethan nach, engt ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an ca. 180 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 1,56 g (2,22 mmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3270, 3050, 2940, 2860, 1735, 1585, 1470, 1425, 1335, 1265, 1160, 1110, 1090, 1020, 865, 820, 735 und 705 cm" ¹ .

Beispiel lh:

(lR,3RS,5R,6S,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl)-6- (t-butyldiphenylsilyloxy- methyl)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-bicyclo[3.3.0]oct-3-ol:

Die Lösung von 1,98 g (3,78 mmol) des nach Beispiel li dargestellten Aminoalkohols in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man mit 0,75 ml Triethylamin, 1,19 g 4-Chlor- sulfonsäurechlorid und rührt 3 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man engt ein und reinigt durch Chromatographie an ca. 80 ml feinem Kieselgel mit

einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 1,66 g (2,38 mmol, 64%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3100, 3270, 3060, 2940, 2850, 1585, 1470, 1425, 1330, 1260, 1160, 1110, 1080, 1020, 865, 825, 735 und 705 cm' ¹ .

Beispiel li:

(lR,3RS,5R,6S,7R)-l-Aminomethyl-6-(t-butyldiphenylsilylox ymethyl)-7-(tetrahydropyran-

2-yloxy)-bicyclo[3.3.0]oct-3-ol:

Zu der Aufschlämmung von 420 mg Lithiumaluminiumhydrid in 35 ml wasserfreiem Diethylether tropft man innerhalb 30 Minuten die Lösung von 1,93 g (3,74 mmol) des nach Beispiel 1k dargestellten Nitrils in 20 ml Diethylether und rührt 1 Stunde bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Unter Eiskühlung versetzt man nacheinander mit 5 ml Ethylacetat, 420 μl Wasser, 420 μl einer 15%igen Natriumhydroxidlösung, 1,25 ml Wasser und rührt so lange, bis ein feinkörniger Niederschlag entsteht. Man saugt ab, wäscht mit Chloroform nach und engt ein. Isoliert werden 2,08 g (max. 3,74 mmol) der Titel¬ verbindung als farbloses Öl, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird. IR (Film): 3600-3100, 3070, 3050, 2930, 2850, 1590, 1465, 1425, 1260, 1110, 1075, 1025, 865, 820, 735 und 705 cm' ¹ .

Beispiel lk:

(lS,5R,6S,7R)-l-Cyano-6-(t-butyldiphenylsilyloxymethyl)-7 -(tetrahydropyran-2-yloxy)- bicyclo[3.3.0]oct-3-on:

Die Lösung von 2,45 g (4,99 mmol) (5R,6S,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-tert.- butyl-diphenylsilyloxymethyl-bicyclo[3.3. 0]oct-l-en-3-on (Darstellung siehe EP 0 358 290 A) in 30 ml wasserfreiem Toluol versetzt man mit 1,6 g 18-Krone-6, 655 mg Kaliumcyanid, 550 μl Acetoncyanhydrin und rührt bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man gießt auf 100 ml Wasser, extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 80 ml feinem Kieselgel mit einem Gradienten¬ system aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 1,57 g (3,04 mmol, 61%) der Titel¬ verbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3070, 3050, 2940, 2860, 2230, 1745, 1590, 1425, 1110, 1080, 1025, 870, 820, 740 und 705 cm' ¹ .

Beispiel 2:

5-[(3E/Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl )-6-[(lE, ^' 3R,4S)-3-hydroxy-4

-methyl-l-nonen-6-inyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3-yli den]-pentansäure:

51.5 mg (86 μmol) der nach Beispiel la dargestellten Verbindung B verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 44 mg (77 μmol, 89%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

*H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 0,95 (d,3H), 1,1 (t,3H), 1,42 (m,lH), 1,6-2,4 (m,20H), 2,75 (m,2H), 3,5-5,0 (s,lH), 3,82 (m,lH), 4,17 (m,lH), 5,2 (m,lH), 5,58 (m,2H), 5,88 (m,lH), 7,48 (d,2H), 7,8 (d,2H).

Beispiel 3:

4-[(3E/Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-Chlorρhenylsulfonylaminomethy l)-6-[(lE,3S,4S)-3-hydroxy-4

-methyl-l-nonen-6-inyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3-yli den]-butansäure:

14.6 mg (25 μmol) der nach Beispiel 3a dargestellten Verbindung B verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 13,8 mg (24 μmol, 97%) der Titelverbindung als farbloses Öl. -NMR (CD ₃ OD): δ= 0,92 (d,3H), 1,1 (t,3H), 1,38 (m,lH), 1,66 (m,lH), 1,75-2,45 (m,15H), 2,75 (s,2H), 3,72 (m,lH), 3,9 (m,lH), 5,27 (m,lH), 5,48 (m,2H), 7,54 (d,2H), 7,82 (d,2H).

Beispiel 3a:

4-[(3E/Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl )-6-[(lE,3R,4S)-3-hydroxy-4 -methyl-l-nonen-6-inyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden ]-butansäuremethylester (A) und 4-[(3E/Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-Chlorρhenylsulfonylaminomethyl)- 6-[(lE,3S,4S)-3- hydroxy-4-methyl-l-nonen-6-inyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct -3-yliden]-butansäure- methylester (B):

35 mg (53 μmol) der nach Beispiel 3b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu

Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 12,2 mg (21 μmol, 40%) einer unpolaren Komponente, der man die Struktur A zuordnete, sowie 14,6 mg ( 25 μmol,

48%) einer polaren Komponente, der man die Struktur B zuordnete, jeweils als farbloses

Öl.

Η-NMR (CDCI ₃ ) von A: δ= 0,94 (d,3H), 1,12 (t,3H), 1,45 (m,lH), 1,65-2,45 (m,16H), 2,78

(m,2H), 3,66 (s,3H), 3,82 (m,lH), 3,97 (m,lH), 5,18 (m,lH), 5,4 (t,lH), 5,52 (m,2H), 7,5

(d,2H), 7,82 (d,2H).

*H-NMR (CDC1 ₃ ) von B: δ= 0,96 (d,3H), 1,12 (t,3H), 1,47 (m,lH), 1,65-2,45 (m,16H), 2,79

(m,2H), 3,66 (s,3H), 3,82 (m,lH), 4,19 (m,lH), 5,17 (m,lH), 5,25 (t,lH), 5,58 (m,2H), 7,5

(d,2H), 7,82 (d,2H).

Beispiel 3b:

4-[(3E/Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl )-6-[(lE,3RS,4S)-3-hydroxy -4-methyl-l-nonen-6-inyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-bicycl o[3.3.0]oct-3-yIiden]-butan- säuremethylester:

40 mg (61 μmol) der nach Beispiel 3c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1b um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 35 mg (53 μmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses ÖL

IR (Film): 3600-3100, 3270, 3050, 2940, 2850, 1725, 1585, 1430, 1330, 1265, 1160, 1090, 1060, 1010, 970, 865, 825, 750, 735, 700 und 615 cm' ¹ .

Beispiel 3c:

4-[(3E Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl)-6-[(lE,4 S)-3-oxo-4-methyl -l-nonen-6-inyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-bicyclo[3.3.0]o ct-3-yliden]-butansäure- methylester:

189 mg (350 μmol) der nach Beispiel 3d dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel ld um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 40 mg (61 μmol, 17%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3270, 3050, 2940, 2870, 2850, 1730, 1690, 1660, 1620, 1585, 1435, 1335, 1265, 1160, 1075, 1030, 975, 865, 835, 750 und 735 cm ^*1 .

Beispiel 3d:

4-[(3E/Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-ChIorphenylsulfonylaminomethyl )-6-formyl-7-(tetrahydro- pyran-2-yloxy)-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]-butansäuremethyl ester:

522 mg (963 μmol) der nach Beispiel 3e dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel ld um und isoliert nach Aufarbeitung 488 mg (904 μmol, 94%) der Titelver¬ bindung, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.

Beispiel 3e:

4-[(3E/Z,lR,5R,6S,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl )-6-hydroxymethyl-7-(tetra- hydropyran-2-yloxy)-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]-butansäurem ethylesteri

828 mg (1,06 mmol) der nach Beispiel 3f dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel le um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 522 mg (963 μmol, 91%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3100, 3280, 3050, 2940, 2860, 1730, 1585, 1470, 1435, 1335, 1160, 1090, 1075, 1025, 975, 865, 825, 750 und 735 cm ^*1 .

Beispiel 3f:

4-[(3E Z,lR,5R,6S,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl)-6-(t-but yldiphenylsilyloxy- methyl)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-bicyclo[3.3.0]oct-3-ylid en]-butansäuremethylester:

1,11 g (1,59 mmol) der nach Beispiel lg dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lf unter Verwendung von Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid um und isoliert nach Aufarbeitung, Verestemng und Reinigung 828 mg (1,06 mmol, 67%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3270, 3050, 2940, 2850, 1730, 1585, 1425, 1330, 1160, 1110, 1025, 865, 815, 735 und 700 cm' ¹ .

Beispiel 4:

4-[(3E/Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl )-6-[(lE,3R,4S)-3-hydroxy-4

-methyl-l-nonen-6-inyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3-yli den]-butansäure:

12,2 mg (21 μmol) der nach Beispiel 3a dargestellten Verbindung A verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 10,5 mg (19 μmol, 88%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

^X H-NMR (CD ₃ OD): δ= 0,98 (d,3H), 1,1 (t,3H), 1,38 (m,lH), 1,65 (m,lH), 1,8-2,4 (m,15H), 2,73 (s,2H), 3,72 (m,lH), 4,02 (m,lH), 5,25 (m,lH), 5,52 (m,2H), 7,58 (d,2H), 7,82 (d,2H).

Beispiel 5:

5-[(3E/Z,lR,5R,6S,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl )-6-[(3S,4S)-3-hydroxy-4- methyl-nona-l,6-diinyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden ]-pentansäure:

100 mg (169 μmol) der nach Beispiel 5a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie

zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 92 mg (159 μmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

*H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 1,03 (d,3H), 1,12 (t,3H), 1,4 (m,lH), 1,6-1,75 (m,2H), 1,88 (m,lH), 1,95-2,4 (m,16H), 2,77 (m,2H), 3,5-4,8 (s,lH), 4,02 (m,lH), 4,34 (m,lH), 5,23 (m,lH), 5,88 (m,lH), 7,49 (d,2H), 7,79 (d,2H).

Beispiel 5a:

5-[(3E/Z,lR,5R,6S,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl )-6-[(3S,4S)-3-hydroxy-4- methyl-nona-l,6-diinyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden ]-pentansäuremethylester:

Die Lösung von 153 mg (228 μmol) der nach Beispiel 5b dargestellten Verbindung A in 7 ml wasserfreiem Toluol versetzt man mit 169 mg 18-Krone-6, 141 mg Cäsiumacetat und erhitzt unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon 16 Stunden zum Rückfluß. Man reinigt durch Chromatographie an 10 analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat, als Elutionsmittel Ethylacetat. Isoliert werden 100 mg (169 μmol, 74%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= 1,06 (d,3H), 1,12 (t,3H), 1,45 (m,lH), 1,6-1,75 (m,4H), 1,85-2,55 (m,16H), 2,82 (m,2H), 3,68 (s,3H), 4,08 (m,lH), 4,37 (m,lH), 5,22 (m,lH), 5,31 (m,lH), 7,5 (d,2H), 7,79 (d,2H).

Beispiel 5b:

5-[(3E/Z,lR,5R,6S,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl )-6-[(lZ,3S,4S)-2-brom-3- hydroxy-4-methyl-non-l-en-6-inyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oc t-3-yliden]-pentansäure- methylester (A) und 5-[(3E/Z,lR,5R,6S,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl)-6 -

[(lZ,3R,4S)-2-brom-3-hydroxy-4-methyl-non-l-en-6-inyl]-7- hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-

3-yliden]-pentansäuremethylester (B):

406 mg (538 μmol) der nach Beispiel 5c dargestellten Verbindungen setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 178 mg (265 μmol, 49%) einer unpolaren Komponente, der man die Struktur B zuordnet, sowie 153 mg (228 μmol, 42%) einer polaren Komponente, der man die Struktur A zuordnet, jeweils als farbloses Öl. IR (Film) von A und B: 3700-3100, 3280, 3050, 2950, 2870, 1725, 1585, 1430, 1330, 1260, 1160, 1090, 1010, 825, 735 und 700 cm" ¹ .

Beispiel 5c: 5-[(3E/Z,lR,5R,6S,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl)-6 -[(lZ,3RS,4S)-2-brom-3-

hydroxy-4-methyl-non-l-en-6-inyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy )-bicyclo[3.3.0]oct-3- ylidenj-pentansäuremethylester:

592 mg (788 μmol) der nach Beispiel 5d dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 406 mg (538 μmol, 68%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3100, 3270, 3050, 2950, 2860, 1725, 1585, 1435, 1330, 1260, 1160, 1090, 1010, 870, 825, 735 und 700 cm' ¹ .

Beispiel 5d:

5-[(3E/Z,lR,5R,6S,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl )-6-[(lZ,4S)-2-brom-3-oxo-4 -methyl-non-l-en-6-inyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-bicyclo [3.3.0]oct-3-yliden]-pentan- säuremethylester:

Zu der Aufschlämmung von 63 mg Natriumhydrid-Dispersion (80%ig) in 8 ml wasser¬ freiem Dimethoxyethan tropft man bei 3°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon die Lösung von 554 mg Dimethyl-(2-oxo-3S-methyl-oct-5-inyl)-phosphonat ( darstellbar nach z.B. Liebigs Ann. Chem. 1989, 1081-1083 ) in 5 ml wasserfreiem Dimethoxyethan und rührt 30 Minuten. Anschließend versetzt man innerhalb 20 Minuten portionsweise mit insgesamt 422 mg N-Bromsuccinimid, läßt weitere 30 Minuten reagieren, tropft zügig die Lösung von 538 mg (971 μmol) des nach Beispiel ld dargestellten Rohaldehyds in 5 ml wasserfreiem Dimethoxyethan zu, läßt auf 23°C erwärmen und rührt 6 Stunden. Man gießt auf eine 10%ige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mehrfach mit Diethylether. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an ca. 50 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 598 mg (794 μmol, 82%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3270, 2940, 2870, 1735, 1680, 1610, 1585, 1450, 1435, 1335, 1250, 1160, 1070, 1030, 975, 870, 830 und 750 cm' ¹ .

Beispiel 6:

5-[(3E/Z,lR,5R,6S,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl )-6-[(3R,4S)-3-hydroxy-4- methyl-nona-l,6-diinyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden ]-pentansäure:

106 mg (180 μmol) der nach Beispiel 6a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 88 mg (153 μmol, 85%) der

Titelverbindung als farbloses Öl.

^X H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 1,03 (d,3H), 1,12 (t,3H), 1,41 (m,lH), 1,6-1,75 (m,2H), 1,88 (m,lH), 1,93-2,5 (m,16H), 2,77 (m,2H), 3,5-4,8 (s,lH), 4,02 (m,lH), 4,4 (m,lH), 5,22 (m,lH), 5,88 (m,lH), 7,49 (d,2H), 7,79 (d,2H).

Beispiel 6a:

5-[(3E/Z,lR,5R,6S,7R)-l-(4-Chlorρhenylsulfonylaminomethy l)-6-[(3R,4S)-3-hydroxy-4- methyl-nona-l,6-dünyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3-yHden] -pentansäuremethylester:

188 mg (280 μmol) der nach Beispiel 5b dargestellten Verbindung B setzt man in Analogie zu Beispiel 5a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 106 mg (180 μmol, 70%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

^Σ H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 1,05 (d,3H), 1,11 (t,3H), 1,45 (m,lH), 1,6-1,75 (m,4H), 1,85-2,55

(m,16H), 2,82 (m,2H), 3,68 (s,3H), 4,08 (m,lH), 4,42 (m,lH), 5,24 (m,2H), 7,5 (d,2H), 7,79

(d,2H).

Beispiel 7:

4-[(3E/Z,lR,5R,6S,7R)-l-(4-Chlorρhenylsulfonylaminomethy l)-6-[(3S,4S)-3-hydroxy-4- methyl-nona-l,6-diinyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden ]-butansäure:

39 mg (68 μmol) der nach Beispiel 7a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 34 mg (60 μmol, 89%) der Titel¬ verbindung als farbloses Öl.

^X H-NMR (CD ₃ OD): δ= 1,03 (d,3H), 1,1 (t,3H), 1,78 (m,lH), 2,0-2,5 (m,l5H), 2,73 (s,2H), 3,92 (m,lH), 4,3 (m,lH), 5,28 (m,lH), 7,58 (d,2H), 7,82 (d,2H).

Beispiel 7a:

4-[(3E/Z,lR,5R,6S,7R)-l-(4-ChlorphenyIsulfonylaminomethyl )-6-[(3S,4S)-3-hydroxy-4- methyI-nona-l,6-diinyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden ]-butansäuremethylester:

59 mg (90 μmol) der nach Beispiel 7b dargestellten Verbindung A setzt man in Analogie zu Beispiel 5a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 39 mg (68 μmol, 76%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

^X H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 1,05 (d,3H), 1,12 (t,3H), 1,49 (m,lH), 1,89 (m,lH), 2,05-2,55 (m,15H), 2,7-2,85 (m,4H), 3,66 (s,3H), 4,09 (m,lH), 4,37 (m,lH), 5,19 (m,lH), 5,36 (t,lH), 7,5 (d,2H), 7,82 (d,2H).

Beispiel 7b:

4-[(3E/Z,lR,5R,6S,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl )-6-[(lZ;3S,4S)-2-brom-3- hydroxy-4-methyl-non-l-en-6-inyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oc t-3-yliden]-butansäure- methylester (A) und 5-[(3E/Z,lR,5R,6S,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl)-6 - [(lZ,3R,4S)-2-brom-3-hydroxy-4-methyl-non-l-en-6-inyl]-7-hyd roxy-bicyclo[3.3.0]oct-3- ylidenj-butansäuremethylester (B):

124 mg (187 μmol) der nach Beispiel 7c dargestellten Verbindungen setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 56 mg (85 μmol, 45%) einer unpolaren Komponente, der man die Struktur B zuordnet, sowie 59 mg (90 μmol, 48%) einer polaren Komponente, der man die Struktur A zuordnet, jeweils als farbloses Öl. IR (Film) von A und B: 3600-3100, 3270, 3050, 2960, 2860, 1725, 1590, 1430, 1330, 1260, 1160, 1090, 1010, 825, 735 und 700 cm' ¹ .

Beispiel 7c: -[(3E/Z,lR,5R,6S,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl)-6- [(lZ,3RS,4S)-2-brom-3- hydroxy-4-methyl-non-l-en-6-inyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy )-bicyclo[3.3.0]oct-3- ylidenj-butansäuremethylester:

177 mg (239 μmol) der nach Beispiel 7d dargestellten Verbindungen setzt man in Analogie zu Beispiel lb um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 124 mg (187 μmol, 78%) der Titelverbindungen als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3100, 3270, 3050, 2960, 2860, 1725, 1585, 1430, 1330, 1260, 1160, 1090, 1010, 865, 825, 735 und 700 cm" ¹ .

Beispiel 7d:

4-[(3E/Z,lR,5R,6S,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl )-6-[(lZ,4S)-2-brom-3-oxo-4 -methyl-non-l-en-6-inyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-bicyclo [3.3.0]oct-3-yliden]-butan- säuremethylester:

191 mg (354 μmol) der nach Beispiel 3d dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 5d um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 177 mg (239 μmol, 68%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3270, 3080, 2930, 2870, 2850, 1735, 1685, 1610, 1585, 1440, 1335, 1240, 1160, 1035, 970, 865, 825 und 750 cm' ¹ .

Beispiel 8:

4-[(3E/Z,lR,5R,6S,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl )-6-[(3R;4S)-3-hydroxy-4- methyl-nona-l,6-diinyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden ]-butansäure:

35 mg (61 μmol) der nach Beispiel 8a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 29 mg (52 μmol, 76%) der Titel¬ verbindung als farbloses Öl.

^X H-NMR (CD ₃ OD): δ= 1,03 (d,3H), 1,1 (t,3H), 1,76 (m,lH), 2,0-2,5 (m,15H), 2,74 (s,2H), 3,92 (m,lH), 4,3 (m,lH), 5,28 (m,lH), 7,57 (d,2H), 7,82 (d,2H).

Beispiel 8a:

4-[(3E/Z,lR,5R,6S,7R)-l-(4-ChlorρhenyIsulfonylaminomethy l)-6-[(3R,4S)-3-hydroxy-4- methyl-nona-l,6-dϊinyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3-ylide n]-butansäuremethylester:

56 mg (85 μmol) der nach Beispiel 7b dargestellten Verbindung B setzt man in Analogie zu Beispiel 5a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 35 mg (61 μmol, 71%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

*H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 1,05 (d,3H), 1,12 (t,3H), 1,49 (m,lH), 1,90 (m,lH), 2,05-2,55 (m,15H), 2,65-2,85 (m,4H), 3,66 (s,3H), 4,09 (m,lH), 4,42 (m,lH), 5,19 (m,lH), 5,32 (t,lH), 7,5 (d,2H), 7,82 (d,2H).

Beispiel 9:

5-[(3E,lR,5R,6R,7R)-l-[5-PhenylsuIfonylamino-l-pentinyl]- 6-[(lE,3S,4RS)-3-hydroxy-4- methyl-oct-l-en-6-inyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden ]-pentansäure:

16,7 mg (28 μmol) der nach Beispiel 9a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 16,5 mg (28 μmol, 100%) der Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,92 und 1,03 (jeweils d, insgesamt 3H), 1,45-1,85 (m,10H), 1,95-2,55 (m,14H), 3,06 (m,2H), 3,5-4,5 (m,5H), 5,05 (m,lH), 5,22 (m,lH), 5,53 (m,2H), 7,55 (m,3H), 7,87 (d,2H).

Beispiel 9a:

5-[(3E,lR,5R,6R,7R)-l-[5-Phenylsulfonylamino-l-pentinyl]- 6-[(lE,3S,4RS)-3-hydroxy-4- methyl-oct-l-en-6-inyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden ]-pentansäuremethylester:

22 mg (29 μmol) der nach Beispiel 9b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 16,7 mg (28 μmol, 97%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3260, 3050, 2940, 2850, 1725, 1435, 1330, 1160, 1125, 1075, 1020, 970, 900, 810, 735 und 695 cm ^"1 .

Beispiel 9b:

5-[(3E,lR,5R,6R,7R)-l-[5-Phenylsulfonylamino-l-pentinyl]- 6-[(lE,3S,4RS)-3-hydroxy-4- methyl-oct-l-en-6-inyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-bicyclo[ 3.3.0]oct-3-yliden]-pentan- säuremethylester:

30,7 mg (49 μmol) der nach Beispiel 9c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1h unter Verwendung von Benzolsulfonsäurechlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 22 mg (29 μmol, 59%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3270, 3050, 2940, 2860, 1730, 1440, 1330, 1160, 1130, 1075, 1020, 970, 900, 865, 810, 735 und 690 cm" ¹ .

Beispiel 9c:

5-[(3E,lR,5R,6R,7R)-l-[5-Amino-l-pentinyl]-6-[(lE,3S,4RS) -3-hydroxy-4-methyl-oct-l- en-6-inyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-bicyclo[3.3.0]oct-3-y liden]-pentansäuremethylester:

116 mg (178 μmol) 5-[(3E,lR,5R,6R,7R)-l-[5-Azido-l-pentinyl]-6-[(lE,3S,4RS)-3- hydroxy-4-methyl-oct-l-en-6-inyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy )-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden] -pentansäuremethylester, den man wie in DE 3725031 beschrieben herstellt, löst man in 1,56 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, versetzt mit 56 mg Triphenylphosphin und rührt 16 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Anschließend versetzt man mit 0,31 ml Wasser und erhitzt 1 Stunde zum Rückfluß. Man engt ein und reinigt durch Chromatographie an 5 analytischen Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und Aceton, als Elutionsmittel ein Gemisch aus Aceton, Chloroform und Ethylacetat. Isoliert werden 88 mg (141 mg, 79%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-3100, 2930, 2830, 1735, 1435, 1200, 1130, 1075, 1020, 970, 865, 815 und 735 cm" ¹ .

Beispiel 10: 5-[(3E,lR,5R,6R,7R)-l-[5-(4-Methylphenylsulfonylamino)-l-pen tinyl]-6-[(lE,3S,4RS)-3-

hydroxy-4-methyl-oct-l-en-6-inyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oc t-3-yliden]-pentansäure:

19,5 mg (32 μmol) der nach Beispiel 10a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitimg und Reinigung 18,7 mg (31 μmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

^X H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,92 und 1,03 (jeweils d, insgesamt 3H), 1,45-1,85 (m,10H), 1,9-2,55 (m, 14H), 3,02 (m,2H), 3,5-4,6 (s,3H), 3,92 (m,lH), 4,03 (m,lH), 5,01 (m,lH), 5,22 (m,lH), 5,53 (m,2H), 7,32 (d,2H), 7,75 (d,2H).

Beispiel 10a:

5-[(3E,lR,5R,6R,7R)-l-[5-(4-Methylphenylsulfonylamino)-l- pentinyl]-6-[(lE,3S,4RS)-3- hydroxy-4-methyl-oct-l-en-6-inyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oc t-3-yliden]-pentansäure- methylester:

29 mg (37 μmol) der nach Beispiel 10b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 19,5 mg (32 μmol, 86%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3100, 3280, 3050, 2940, 2870, 1730, 1600, 1435, 1325, 1265, 1160, 1090, 970, 815, 735, 700 und 660 cm' ¹ .

Beispiel 10b:

5-[(3E,lR,5R,6R,7R)-l-[5-(4-MethylphenylsuIfonylamino)-l- ρentinyl]-6-[(lE,3S,4RS)-3- hydroxy-4-methyl-oct-l-en-6-inyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy )-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden] -pentansäuremethylester:

24 mg (38 μmol) der nach Beispiel 9c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1h unter Verwendung von 4-Methylbenzolsulfonsäurechlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 29 mg (37 μmol, 97%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-3100, 3270, 3050, 2940, 2860, 1730, 1600, 1435, 1325, 1260, 1160, 1090, 970, 865, 815, 735, 700 und 660 cm" ¹ .

Beispiel 11:

5-[(3E,lR,5R,6R,7R)-l-[5-(4-ChIorphenylsulfonylamino)-l-p entinyl]-6-[(lE,3S,4RS)-3- hydroxy-4-methyl-oct-l-en-6-inyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oc t-3-yliden]-pentansäure:

18,7 mg (30 μmol) der nach Beispiel 11a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie

zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 16,4 mg (27 μmol, 89%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

^-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 0,92 und 1,03 (jeweils d, insgesamt 3H) 1,45-1,85 (m,10H), 1,95-2,55 (m,14H), 3,07 (m,2H), 3,5-4,5 (m,5H), 5,12 (m,lH), 5,22 (m,lH), 5,53 (m,2H), 7,5 (d,2H), 7,81 (d,2H).

Beispiel 11a:

5-[(3E,lR,5R,6R,7R)-l-[5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-l-p entinyl]-6-[(lE,3S,4RS)-3- hydroxy-4-methyl-oct-l-en-6-inyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oc t-3-yliden]-pentansäure- methylester:

25 mg (31 μmol) der nach Beispiel 11b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 18,7 mg (30 μmol, 97%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3270, 2940, 2860, 1730, 1585, 1435, 1330, 1160, 1120, 1080, 1015, 970, 815, 750 und 735 cm" ¹ .

Beispiel 11b:

5-[(3E,lR,5R,6R,7R)-l-[5-(4-Chlorphenylsulfonylamino)-l-p entinyl]-6-[(lE,3S,4RS)-3- hydroxy-4-methyl-oct-l-en-6-inyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy )-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden] -pentansäuremethylester:

30,6 mg (49 μmol) der nach Beispiel 9c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lh um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 25 mg (31 μmol, 63%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3270, 2940, 2860, 1735, 1585, 1435, 1335, 1160, 1125, 1080, 1020, 970, 865, 815, 750 und 735 cm" ¹ .

Beispiel 12:

5-[(3E,lR,5R,6R,7R)-l-[5-(4-Fluorphenylsulfonylamino)-l-p entinyl]-6-[(lE,3S,4RS)-3- hydroxy-4-methyl-oct-l-en-6-inyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oc t-3-yliden]-pentansäure:

16,5 mg (27 μmol) der nach Beispiel 12a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 15 mg (25 μmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl. -NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,92 und 1,03 (jeweils d, insgesamt 3H), 1,45-1,85 (m,10H),

1,95-2,55 (m,14H), 3,05 (m,2H), 3,5-4,3 (m,5H), 5,12 (m,lH), 5,22 (m,lH), 5,52 (m,2H), 7,20 (m,2H), 7,88 (m,2H).

Beispiel 12a:

5-[(3E,lR,5R,6R,7R)-l-[5-(4-Ruorphenylsulfcnylamino)-l-pe ntinyl]-6-[(lE,3S,4RS)-3- hydroxy-4-methyl-oct-l-en-6-inyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oc t-3-yliden]-pentansäure- methylester:

21 mg (27 μmol) der nach Beispiel 12b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 16,5 mg (27 μmol, 100%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

Beispiel 12b:

5-[(3E,lR,5R,6R,7R)-l-[5-(4-Huorphenylsulfonylamino)-l-pe ntinyl]-6-[(lE,3S,4RS)-3- hydroxy-4-methyI-oct-l-en-6-inyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy )-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden] -pentansäuremethylester:

31 mg (50 μmol) der nach Beispiel 9c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1h unter Verwendung von 4-Fluorbenzolsulfonsäurechlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 21 mg (27 μmol, 54%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

Beispiel 13:

5-[(3E,lS,5R,6R,7R)-l-[5-(4-MethylphenylsulfonyIamino)-l- pentyl]-6-[(lE,3S,4RS)-3- hydroxy-4-methyI-oct-l-en-6-inyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oc t-3-yliden]-pentansäure:

15 mg (24 μmol) der nach Beispiel 13a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 12,3 mg (21 μmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

^X H-NMR (CD ₃ OD): δ= 0,92 und 1,03 (jeweils d, insgesamt 3H), 1,1-1,5 (m,HH), 1,55-2,5 (m, 17H), 2,43 (s,3H), 3,07 (t,2H), 3,72 (m,lH), 3,92 (m,lH), 5,22 (m,lH), 5,5 (m,2H), 7,38 (d,2H), 7,83 (d,2H).

Beispiel 13a:

5-[(3E,lS,5R,6R,7R)-l-[5-(4-Methylphenylsulfonylamino)-l- pentyl]-6-[(lE,3S,4RS)-3- hydroxy-4-methyl-oct-l-en-6-inyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oc t-3-yliden]-pentansäure- methylester:

19,5 mg (25 μmol) der nach Beispiel 13b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 15 mg (24 μmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3100, 3050, 2920, 2850, 1730, 1670, 1600, 1535, 1440, 1340, 1260, 1160, 1090, 1010, 970, 890, 815, 735, 700 und 660 cm ^'1 .

Beispiel 13b:

5-[(3E,lS,5R,6R,7R)-l-[5-(4-Methylphenylsulfonylamino)-l- pentyl]-6-[(lE,3S,4RS)-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4-methyl-oct-l-en-6-inyl]-7-(tetra hydropyran-2-yloxy)-bicyclo- [3.3.0]oct-3-yliden]-pentansäuremethylester:

23 mg (37 μmol) der nach Beispiel 13c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lh unter Verwendung von 4-Methylbenzolsulfonsäurechlorid um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 19,5 mg (25 μmol, 68%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3340, 3050, 2930, 2850, 1735, 1665, 1540, 1450, 1340, 1255, 1200, 1160, 1125, 1075, 1020, 975, 865, 815, 735, 700 und 665 cm ^'1 .

Beispiel 13c:

5-[(3E,lS,5R,6R,7R)-l-[5-Amino-l-pentyl]-6-[(lE,3S,4RS)-3 -(tetrahydropyran-2-yloxy)-4- methyl-oct-l-en-6-inyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-bicyclo[ 3.3.0]oct-3-yliden]-pentan- säuremethylester:

26,4 mg (40 μmol) 5-[(3E,lS,5R,6R,7R)-l-[5-Azido-l-pentyl]-6-[(lE,3S,4RS)-3-(t etra- hydropyran-2-yloxy)-4-methyl-oct-l-en-6-inyl]-7-(tetrahydrop yran-2-yloxy)-bicyclo[3.3.0] oct-3-yliden]-pentansäuremethylester, den man wie in DE 3742745 AI und US 4,971,987 beschrieben, herstellt, setzt man in Analogie zu Beispiel 9c um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 23 mg (37 μmol, 91%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3340, 2930, 2850, 1735, 1630, 1570, 1435, 1255, 1200, 1130, 1075, 1030, 1020, 975, 905, 865, 815, 735 und 700 cm .

Beispiel 14:

5-[(3E/Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl )-6-[(lE,3R oder 3S)-3- hydroxy-oct-l-enyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]-pe ntansäure:

11 mg (19 μmol) der nach Beispiel 14a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie

zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 10,3 mg (18 μmol, 95%) der Titelverbindung als farbloses ÖL

.H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,89 (t,3H), 1,20-1,60 (m,10H), 1,70 (m,3H), 1,90-2,1 (m,4H), 2,2-2,4 (m,5H), 2,75 (s,2H), 3,8 (m,lH), 4,1 (m,lH), 4,2-4,5 (brei H), 5,2 (s,lH), 5,6 (s,2H), 6,05 (s, breit,lH), 7,5 (d,2H), 7,8 (d^H).

Beispiel 14a:

5-(3E Z,lR,5R _> 6R,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl)-6-[(lE,3R oder 3S)-3- hydroxy-oct-l-enyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3-ylidenj-pe ntansäuremethylester:

17,4 mg (27 μmol) der nach Beispiel 14b dargestellten Verbindung A setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 11 mg (19 μmol, 70%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-3100, 3053, 1725, 1595, 1500, 1330, 1260, 1095, 865, 740, 735 cm ^"1 .

Beispiel 14b:

5-[(3E/Z,lR,5R,61_,7R>l-(4-CMorphenylsulfonylaττιin omethyl)-6-[(lE,3R oder 3S)-3- hydroxy-oct-l-enyl]-7-(tet___άydropyran-2-yloxy)-bicyclo[3. 3.0]oct-3-yMen]-pentansäure- methylester (A) und 5-[(3E/Z,lR,5R,6R, )-l-(4-Cωc>_phenyls___fonyla___inomethyl)-6- [(1E.3S oder 3R)-3-hydroxy-oct-l-enyl]-7-(tetrahydropyτan-2-yloxy)-bicyc lo[3.3.0]oct- 3-yliden]-pentansäuremethylester (B):

55 mg (84 μmol) der nach Beispiel 14c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1b um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 20,5 mg (31 μmol, 37%) einer unpolaren Komponente, der man die Struktur B zuordnet, sowie 17,4 mg (27 μmol, 32%) einer polaren Komponente, der man die Struktur A zuordnet, jeweils als farbloses Öl. IR (Kim) von A und B: 3600-3100, 3260, 3000, 2970, 1720, 1595, 1420, 1330, 1250, 1165, 1080, 830, 735 und 700 cm ^*1 .

Beispiel 14c:

5-[(3E/Z,lR,5R,6R, )-l-(4- ⁽ __üo_phenyIsulfonylaminomethyl)-6-[(lE)-3-oxo-oct-l-e nyl]-

7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]-p entansäuremethylester:

Zu der Aufschlämmung von 7,4 mg Natriumhydrid-Dispersion (80%ig) in 1,8 ml wasser¬ freiem Tetrahydrofuran gibt man unter Argon bei Raumtemperatur 56,6 mg Dimethyl-(2- oxo-heptyl)-phosphonat. Nach Beendigung der Gasentwicklung kühlt man auf -30°C und

versetzt mit 113,9 mg des nach Beispiel ld dargestellten Rohaldehyds gelöst in 0,7 ml Tetrahydrofuran. Anschließend läßt man bei einer Temperatur zwischen -25°C und 2°C 3,5 Stunden reagieren. Zur Aufarbeitung gibt man 0,11 ml Essigsäure zu, läßt auf Raumtemperatur kommen, verdünnt mit Diethylether, wäscht einmal mit 10%iger Ammoniumchloridlösung und dreimal mit Wasser. Nach Trocknung der vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform/Diethylether im Verhältnis 8/2 isoliert man 55 mg (84 μmol, 41%) der Titelverbindung.

IR (Film): 3090, 3065, 3000, 2985, 1725, 1700, 1590, 1500, 1360, 1300, 1240, 1190, 1010, 835, 780 und 735 cm- ¹ .

Beispiel 15:

5-[(3E/Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-C_morphenylsulfonyl_uι_inomet hyl)-6-[(lE,3S oder 3R)-3- hydroxy-oct-l-enyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]-pe ntansäure

22,1 mg (38 μmol) der nach Beispiel 15a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 18,1 mg (32 μmol, 84%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

^X H-NMR (CDC1 ₃ ): 0,9 (t,3H), 1.20-1,85 (m,13H), 1,85-2,15 (m,5H), 2,20-2,40 (m,4H), 2,75 (d,2H), 3,80 (q,lH), 4,05 (m,lH), 4,20-4,60 (breit,3H), 5,20 (s,lH), 5,50 (m,2H), 6,20 (s,lH), 7,49 (d,2H), 7,80 (d,2H).

Beispiel 15a:

5-[(3E/Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl )-6-[(lE,3S oder 3R)-3- hydroxy-oct-l-enyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]-pe ntansäuremethylester:

20,5 mg (31 μmol) der nach Beispiel 14b dargestellten Verbindung B setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung 17 mg (33 μmol, 96%) der Titelver¬ bindung als farbloses Öl. IR (Film): 3600-3100, 3055, 1725, 1590, 1500, 1325, 1260, 1095, 860 und 735 cm' ¹ .

Beispiel 16:

5-[(3E Z, lR,5R,6R,7R)-l-(4-αüorphenylsulfonylaminomethyl)-6-[(3R oder 3S)-3- hydτoxy-oct-l-inyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]-p entansäure

9,2 mg (16 μmol) der nach Beispiel 16a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie

zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 7,4 mg (14 μmol, 88%) der Titelverbindung als farbloses ÖL

.H-N R (CDC1 ₃ ): δ= 0,90 (t,3H), 1,20-1,45 (m,7H), 1,60-1,80 (m,4H), 1,95-2,50 (m,llH), 2,80 (m,2H), 4,0 (breit,3H), 4,45 (t,lH), 5,20 (s,lH), 5,98 (s,lH), 7,50 (c 2H), 7,70 (d-2H).

Beispiel 16a:

5-[(3E/Z,lR,5R,6R, )-l-(4-C_Mo_^henylsulfonylaminomethyl)-6-[(3R oder 3S)-3- hydroxy-oct-l-inyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]-pe ntansäuremethylester:

13,7 mg (21 μmol) der nach 16b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 5a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 9,2 mg (16 μmol, 76%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3120, 3010, 3000, 2970, 1725, 1590, 1495, 1380, 1320, 1250, 1200, 1160, 1080, 1000, 840, 735 und 700 cm ^'1 .

Beispiel 16b:

5-[(3EyZ,lR R _. 6R,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl)-6-[(lZ,3R oder 3S)-2- brom-3-hyQ__oxy-oct-l-enyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3-yl iden]-pentansäuremethyl- ester:

20,5 mg (28 μmol) der nach 16c dargestellten Verbindung A setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung und Reimgung 13,7 mg (21 μmol, 75%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3650-3100, 3040, 3010, 3000, 2960, 1725, 1580, 1500, 1310, 1290, 1220, 1180, 1050, 1000, 870, 790 und 740 cm ^"1 .

Beispiel 16c:

5-[(3E/Z,lR^R,6R,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl) -6-[(lZ,3R oder 3S)-2- teom-3-hydroxy-oct-l-enyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-bicyc lo[3.3.0]oct-3-yliden]- pentansäuremethylester (A) und 5-[(3E/Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-Cωoιphenylsulfonylamino- methyl)-6-[(lZ,3S oder 3R)-2-brom-3-hydroxy-oct-l-enyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy) - bicyclo[3.3.0]oct-3-yMen]-pentansäraemethylester (B):

104 mg (142 μmol) der nach Beispiel 16d dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 34,3 mg (46 μmol, 32%) einer unpolaren Komponente, der man die Struktur B zuordnet, sowie 20,5 mg (28 μmol,

20%) einer polaren Komponente, der man die Struktur A zuordnet, jeweils als farbloses Öl. IR (Film) von A und B: 3600-3100, 3020, 3010, 3000, 2890, 1725, 1590, 1505, 1310, 1280, 1220, 1175, 1050, 1000, 870, 790 und 735 cm ^"1

Beispiel 16d:

5-[(3E/Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-Cωorphenylsulfonylaminomethyl )-6-[(lZ)-2-brom-3-oxo-oct- l-enyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-bicyclo[3.3.0]oct-3-ylid en]-pentansäuτemethylester:

Zu der Aufschlämmung von 8,8 mg Natriumhydrid-Dispersion (80%) in 1,9 ml wasser¬ freiem Tetrahydrofuran tropft man bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon die Lösung von 67,7 mg Dimethyl-(2-oxo-heptyl)-phosphonat in 0,6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt 10 Minuten. Anschließend wird auf 0°C abgekühlt und mit 57,8 mg N-Bromsuccinimid versetzt Man läßt eine Stunde reagieren und tropft dann 112,5 mg (203 μmol) des nach Beispiel ld dargestellten Rohaldehyds gelöst in 0,7 ml Tetrahydrofuran hinzu. Man läßt auf 23°C erwärmen, rührt 5,5 Stunden, gießt dann auf 10%ige Ammomumchloridlösung und extrahiert mehrfach mit Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch präparative Plattenchromatographie mit n-Hexan/Essigester im Verhältnis 7/3 als Elutionsmittel. Isoliert werden 104 mg (143 μmol, 70%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3280, 3010,2940, 1725, 1680, 1610, 1595, 1465, 1330, 1250, 1160, 1000, 975, 840, 785 und 750 cm" ¹ .

Beispiel 17:

5-[(3E Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-Oüorphenylsulfonylaminomethyl)-6-[(3S oder 3R)-3- hydroxy-oct-l-inyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]-pe ntansäure:

15,4 mg (27 μmol) der nach Beispiel 17a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 11,7 mg (21 μmol, 78%) der

Titelverbindung als farbloses Öl.

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 0,90 (t,3H), 1,20-1,50 (m,7H), 1,60-1,75 (m,4H), 1,95-2,45 (m,HH),

2,75 (s,2H), 4,0 (m,lH), 4,10-4,35 (breit3H), 4,37 (t,lH), 5,25 (m,lH), 6,05 (breit,lH), 7,50

(d,2H), 7,80 (d,2H).

Beispiel 17a:

5-[(3E/Z,lR,5R,6R,7R l-(4-Chlo_ henylsulfonylammomethyl)-6-[(3S oder 3R)-3-

hydroxy-oct-l-inyl]-7-hydroxy-bicycIo[3.3.0]oct-3-yliden]-pe ntansäuremethylesteπ

29 mg (45 μmol) der nach 17b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 5a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reimgung 15,4 mg (27 μmol, 60%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3100, 3010, 3000, 2980, 1725, 1585, 1495, 1380, 1320, 1250, 1200, 1160, 1080, 1000, 840, 735 und 700 cm ^"1 .

Beispiel 17b:

5-[(3E/Z,lR,. ,6R _τ )-l-(4-Cωo_pheny_su_fonyl_j___ omethyl)-6-[(lZ,3S oder 3R)-2- brom-3-hydroxy-oct-l-enyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3-yπ den]-pentansäuremethyl- ester:

34.3 mg (47 μmol) der nach 16c dargestellten Verbindung B setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 29 mg (45 μmol, 96%) der Titelverbindung als farbloses ÖL

IR (Film): 3600-3100, 3040, 3010, 3000, 2980, 1725, 1590, 1500, 1310, 1290, 1240, 1180, 1050, 1010, 870, 790 und 740 cm ^'1 .

Beispiel 18:

5-[(3E/Z iR^R,6R,7R)-l-(4-CMorphenyl-ralfonylaminomethyl)-6-[(lE,3R oder 3S)-3- hydro3qf-3-cyclohexyl-prop-l-enyI}-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]o ct-3-yliden]-pentansäure:

12.4 mg (21 μmol) der nach Beispiel 18a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reimgung 10,3 mg (18 μmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

^H-NMR (CDα ₃ ): δ= 0,9-1,05 (m,2H), 1,10-1,30 (m,3H), 1,30-1,50 (m,3H), 1,60-1,85 (m,8H), 1,90-2,1 (m,5H), 2,20-2,40 (m,5H), 2,75 (s,2H), 3,80 (s,2H), 4,10-4,50 (brcit3H), 5,20 (s,lH), 5,55 (s,2H), 6,0 (breitlH), 7,50 (d,2H), 7,80 (d H).

Beispiel 18a:

5-[(3E/Z,lR^R,6R,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl) -6-[(lE,3R oder 3S)-3- hydroxy-3-cyclohexyl-prop-l-enyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oc t-3-ylidenl-pentan- säuremethylesteπ

19,5 mg (29 μmol) der nach 18b dargestellten Verbindung A setzt man in Analogie zu

Beispiel 5a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reimgung 12,4 mg (21 μmol, 72%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3110, 3090, 3010, 2990, 2940, 1725, 1610, 1585, 1450, 1335, 1250, 1160, 1070, 1020, 975, 830 und 750 cm ^'1 .

Beispiel 18b:

5-[(3E/Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-CMoιphenylsulfonylaminomethyl )-6-[(lE,3R oder 3S)-3- hydroxy-3-cyclohexyl-prop-l-enyl]-7-(terahydropyran-2-yloxy) -bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]

-pentansäuremethylester (A) und 5-[(3E/Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-C3üorphenylsulfonylamino- methyl)-6-[(lE,3S oder 3R)-3-hydroxy-3-cyclohexyl-prop-l-enyl]-7-(terahydropyran-2- yloxy)-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]-pentansäuremethylester (B):

72 mg (108 μmol) der nach Beispiel 18c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 42,3 mg (64 μmol, 59%) einer unpolaren Komponente, der man die Struktur B zuordnet sowie 19,5 mg (29 μmol, 27%) einer polaren Komponente, der man die Struktur A zuordnet, jeweils als farbloses Öl. IR (Film) von A und B: 3600-3100, 3020, 3000, 2980, 2970, 1735, 1600, 1460, 1435, 1360, 1310, 1280, 1220, 1110, 1020, 975, 870, 750 und 735 cm' ¹ -

Beispiel 18c:

5-[(3E Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-(_Morphenylsulfonylaιmnomethyl)-6-[(lE) -3-oxo-3-cyclo- hexyl-prop-l-enyl]-7-(terahydropyran-2-yloxy)-bicyclo[3.3.0] oct-3-yliden]-pentan-säure- methylester:

Zu der Aufschlämmung von 7,5 mg Natriumhydrid-Dispersion (80%) in 1,9 ml wasser¬ freiem Tetrahydrofuran gibt man unter Argon bei Raumtemperatur 60,4 mg Dimethyl-(2- oxo-2-cyclohexylethyl)-phosphonat. Nach Beendigung der Gasentwicklung kühlt man auf -30°C und versetzt mit 115,3 mg des nach Beispiel ld dargestellten Rohaldehyds gelöst in 0,7 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Anschließend läßt man bei einer Temperatur zwischen -25°C und 2°C 3,5 Stunden reagieren. Zur Aufarbeitung gibt man 0,11 ml Essigsäure zu, läßt auf Raumtemperatur kommen, verdünnt mit Diethylether, wäscht einmal mit 10% Ammoniumchloridlösung und dreimal mit Wasser. Nach Trocknung der vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat und Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform/Diethylether im Verhältnis 8/2 als Elutionsmittel isoliert man 72 mg (109 μmol, 52%) der Titelverbindung. IR (Film): 3080, 3070, 3010, 3000, 2985, 1730, 1700, 1590, 1495, 1350, 1310, 1260, 1180,

1120, 1030, 920, 835 und 770 cm ^*1 .

Beispiel 19:

5-[(3E Z,lR^,6R,7R)-l-(4-C__ücjrphenylsulfonylaminomethyl)-6-[(lE, 3S oder 3R)-3- hydroxy-3-cyclohexyl-prop-l-enyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oc t-3-yliden]-pentansäure:

28,9 mg (50 μmol) der nach Beispiel 19a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reimgung 27 mg (48 μmol, 96%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,80-1,05 (m,2H), 1,10-1,45 (m,6H), 1,60-1,80 (m,6H), 1,80-2,15 (m,6H), 2,20-2,40 (m,5H), 2,75 (d-2H), 3,75 (m,2H), 4,30-4,70 (breit,3H), 5,15 (s,lH), 5,40-5,50 (m, 2H), 6,05 (t,lH), 7,50 (d#), 7,80 (d H).

Beispiel 19a:

5-[(3E/Z,lR^,6R, )-l-(4-(^oτphenylsulfonylaminomethyl)-6-[(lE,3S oder 3R)-3- hydroxy-3-cycIohexyl-prop-l-enyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oc t-3-yliden]-pentansäure- methylesteπ

42 mg (63 μmol) der nach 18b dargestellten Verbindung B setzt man in Analogie zu Beispiel 5a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 28,9 mg (50 μmol, 79%) der Titelverbindung als farbloses ÖL

IR (Film): 3600-3100, 3090, 3010, 2990, 2940, 1725, 1610, 1585, 1450, 1335, 1250, 1160, 1070, 1020, 975, 830 und 750 cm' ¹ .

Beispiel 20:

5-[(3E Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylamiπomethyl 6-[(3R oder 3S)-3- hydroxy-3-cyclohexyl-prop-l-inyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]c) Ct-3-yπden]-pentansäure:

19,1 mg (33 μmol) der nach Beispiel 20a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 16,8 mg (30 μmol, 91%) der Titelverbindung als farbloses ÖL

Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,98-1,30 (m,5H), 1,35-1,60 (m,2H), 1,60-1,90 (m,7H), 1,95-2,50 (m,HH), 2,80 (s,2H), 4,05 (q,lH), 4,15 (d,lH), 4,10-4,40 (breit3H), 5,20 (s,lH), 5,90 (s,lH), 7,50 (d,2H), 7,80 (d,2H).

Beispiel 20a:

5-[(3E Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl)-6-[(3R oder 3S)-3- hydroxy-3-cyclo-hexyl-prop-l-inyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]o ct-3-yliden]-pentansäure- methylester:

21 mg (31 μmol) der nach 20b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 5a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 18,1 mg (30 μmol, 97%) der Titelverbindung als farbloses ÖL

IR (Film): 3600-3100, 3020, 3010, 3000, 2890, 1720, 1600, 1495, 1440, 1360, 1320, 1260, 1240, 1190, 1130, 1050, 870 und 735 cm ^"1 -

Beispiel 20b:

5-[(3E Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-CMorphenylsulfonylaminomethyl)-6-[(lZ,3R oder 3S)-2- brom-3-hydroxy-3-cyclohexyl-prop-l-enyl]-7-hydroxy-bicyclo[3 .3.0]oct-3-yliden]- pentansäuremethylester:

29 mg (39 μmol) der nach 20c dargestellten Verbindung A setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 21,2 mg (32 μmol, 82%) der Titelverbindung ais farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3090, 3040, 3010, 3000, 2980, 1725, 1595, 1495, 1310, 1280, 1220, 1180, 1050, 1020, 870, 790 und 740 cm ^"1

Beispiel 20c:

5-[(3E Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-Cωc_phenyl_ulfonyla_ninomethyl)-6-[(lZ, 3R oder 3S)-2- brom-3-hydroxy-3-cyclohexyl-prop-l-enyl]-7-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-bicyclo[3.3.0]oct-

3-yliden]-pentansäuremethylester (A) und 5-[(3E/Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-Chlorphenyl- sulfonylaminomethyl)-6-[(lZ,3S oder 3R)-2-brom-3-hydroxy-3-cyc_ohexyl-prop-l-enyl]-

7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]-p entansäuremethylester (B):

108 mg (145 μmol) der nach Beispiel 20d dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb um und isoliert nach Aufarbeitung und Reimgung 51 mg (69 μmol, 48%) einer unpolaren Komponente, der man die Struktur B zuordnet, sowie 29 mg (39 μmol, 27%) einer polaren Komponente, der man die Struktur A zuordnet, jeweils als farbloses ÖL IR (Film) von A und B: 3600-3100, 3020, 3010, 3000, 2880, 1730, 1585, 1495, 1310, 1280, 1220, 1170, 1050, 1015, 870, 820, 790 und 735 cm' ¹

Beispiel 20d:

5-[(3E Z,lR^,6R, )-l-(4-Cωo_phenylsulfonylaιr_inomethyl)-6-[(lZ)-2-brom-3-o xo-3- cycIohexyl-prop-l-enyl]-7-(tet___hydropyr^^ säuremethylester:

Zu der Aufschlämmung von 8,8 mg Natriumhydrid-Dispersion (80%) in 1,9 ml wasser¬ freiem Tetrahydrofuran tropft man bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon die Lösung von 71,4 mg Dimethyl-(2-oxo-2-cyclohexylethyl)-phosphonat in 0,7 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und rührt 10 Minuten. Anschließend wird auf 0°C abgekühlt und mit 57,8 mg N-Bromsuccinimid versetzt Man läßt eine Stunde reagieren und tropft dann 112,6 mg (203 μmol) des nach Beispiel ld dargestellten Rohaldehyds gelöst in 0,7 ml Tetrahydrofuran hinzu. Man läßt auf 23°C erwärmen, rührt 5,5 Stunden, gießt dann auf 10%ige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mehrfach mit Diethylether. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und reinigt den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch präparative Plattenchromatographie mit n-Hexan/Essigester im Verhältnis 7/3 als Elutionsmittel. Isoliert werden 108 mg (146 μmol, 72%) der Titelverbindung als farbloses Öl. IR (Film): 3290, 3010, 2950, 1725, 1685, 1610, 1595, 1465, 1325, 1250, 1160, 1010, 975, 840, 785 und 735 cm ^"1 .

Beispiel 21:

5-[(3E Z,lR^,6R, )-l-(4--^θ-^henylsu_fonylaminomethyl)-6-[(3S oder 3R)-3- hydroxy-3-cyclohexyl-prop-l-inyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oc t-3-yliden]-pentansäure:

36,2 mg (63 μmol) der nach Beispiel 21a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reimgung 32,7 mg (58 μmol, 92%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

.H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 0,95-1,30 (m,5H), 1,35-1,55 (m,lH), 1,60-1,90 (m,7H), 1,95-2,50 (m,12H), 2,80 (< -_H), 4,05 (q,lH), 4,15 (d,lH), 4,40-4,90 (breit 3H), 5,20 (1H), 5,95 (s,lH), 7,50 (d H), 7,80 (d^H).

Beispiel 21a:

5-[(3E Z,lR R,61l,7R)-l-(4-Cmo_^henylsulfonylaminomethyl)-6-[(3S oder 3R)-3- hydroxy-3-cyclohexyl-prop-l-inyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oc t-3-yliden]-pentansäure- methylester.

45,5 mg (69 μmol) der nach 21b dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 5a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 36,2 mg (63 μmol, 91%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3100, 3020, 3010, 3000, 2890, 1720, 1600, 1495, 1440, 1360, 1320, 1260, 1240, 1190, 1130, 1050, 870 und 735 cm ^"1 -

Beispiel 21b:

5-[(3E/Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl )-6-[(lZ,3S oder 3R)-2- brom-3-hydroxy-3-cyclohexyl-prop-l-enyl]-7-hydroxy-bicyclo[3 .3.0]oct-3-yliden]-pentan- säuremethylester:

51 mg (69 μmol) der nach 20c dargestellten Verbindung B setzt man in Analogie zu Beispiel la um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 45,5 mg (69 μmol, 100%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3090, 3040, 3010, 3000, 2980, 1725, 1595, 1495, 1310, 1280, 1220, 1180, 1050, 1020, 870, 790 und 740 cm' ¹

Beispiel 22:

5-[(3E/Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl )-6-[(lE,3R oder 3S.4RS)-

-3-hydroxy-4-phenyl-but-l-enyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]o ct-3-yliden]-pentansäure:

14,7 mg (24 μmol) der nach Beispiel 22a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reimgung 10,2 mg (17 μmol, 70%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 1,20 (d,3H), 1,35-1,45 (m,lH), 1,60-1,75 (m,3H), 1,90-2,15 (m,5H), 2,15-2,40 (m,5H), 2,70-2,85 (m,3H), 3,40-3,90 (breit,3H), 3,75 (q,lH), 4,15 (m,lH), 5,20 (s,lH), 5,55 (m,2H), 5,80 (s,lH), 7,15-7,35 (m,5H), 7,50 (d,2H), 7,75 (d,2H).

Beispiel 22a:

5-[(3E Z, lR,5R,6R,7R)-l-(4-Chlorρhenylsulfonylaminomethyl)-6-[(lE,3R oder 3S,4RS)-

3-hydroxy-4-phenyl-but-l-enyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oc t-3-yliden]-pentansäuremethyl- ester:

22,4mg (32 μmol) der nach 22b dargestellten Verbindung A setzt man in Analogie zu Beispiel 5a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 14,7 mg (24 μmol, 75%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3100, 3090, 3010, 3000, 2990, 2980, 2940, 1725, 1610, 1585, 1450, 1335, 1250, 1150, 1110, 1070, 1030, 970, 830 und 735 cm ^"1 .

Beispiel 22b:

5-[(3E/2 iR^R,6R,7R)-l-(4-C-Morphenylsulfonylaminomethyl)-6-[(lE,3R oder 3S.4RS)-

3-hydroxy-4-phenyl-but-l-enyl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy )-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]- pentansäuremethylester (A) und 5-[(3E/Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-C!Worphenylsulfonylamino- methyl)-6-[(lE,3S oder 3R,4RS)-3-hydroxy-4-phenyl-but-l-enyl]-7-(tetrahydroρyran-2 - yloxy)-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]-pentansäuremethylester (B):

83 mg (121 μmol) der nach Beispiel 22c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 51,4 mg (75 μmol, 62%) einer unpolaren Komponente, der man die Struktur B zuordnet sowie 22,4 mg (33 μmol, 27%) einer polaren Komponente, der man die Struktur A zuordnet jeweils als farbloses Öl. IR (Kim) von A undB: 3600-3100, 3060, 3000, 2990, 1725, 1595, 1450, 1330, 1250, 1165, 1080, 830, 740 und 700 cm' ¹

Beispiel 22c:

5-[(3E/Z,lR,5R,6R, )-l-(4-(_hlorphenylsulfonylaminomethyl)-6-[(lE,4RS)-3-oxo-4- phenyl-but-l-enyl]-7-(tet_^ydropyran-2-yloxy)-bicyclo[3.3.0] oct-3-yliden]-pentansäure- methylesteπ

Zu der Aufschlämmung von 7,2 mg Natriumhydrid-Dispersion (80%ig) in 1,8 ml wasser¬ freiem Tetrahydrofuran gibt man unter Argon bei Raumtemperatur 63,6 mg Dimethyl-(2- oxo-3RS-phenyI-propyl)-phosphonat Nach Beendigung der Gasentwicklung kühlt man auf -30°C und versetzt mit 110,9 mg des nach Beispiel ld dargestellten Rohaldehyds gelöst in 0,7 ml Tetrahydrofuran. Anschließend läßt man bei einer Temperatur zwischen -25°C und 2°C 3,5 Stunden reagieren. Zur Aufarbeitung gibt man 0,11 ml Essigsäure zu, läßt auf Raumtemperatur kommen, verdünnt mit Diethylether, wäscht einmal mit 10%iger Ammoniumchloridlösung und dreimal mit Wasser. Nach Trocknung der vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und Chromatographie an Kieselgel mit CMσroform Diethylether im Verhältnis 8/2 isoliert man 83 mg (121 μmol, 61%) der Titelverbindung.

IR (Kim): 3070, 3065, 3010, 3000, 2985, 1725, 1700, 1590, 1510, 1360, 1330, 1250, 1165, 1010, 835, 780, 735 und 700 cm' ¹ .

Beispiel 23:

5-[(3E/Z,lR^R,6R,7R)-l-(4-(_ωorphenylsulfonylaminomethyl )-6-[(lE,3S oder 3R,4RS)-

3-hydroxy-4-phenyl-but-l-enyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oc t-3-yliden]-pentansäure:

40,2 mg (67 μmol) der nach Beispiel 23a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reimgung 32,2 mg (55 μmol, 82%) der

Titelverbindung als farbloses Öl.

^X H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 1,15 (d,3H), 1,25-1,40 (m,lH), 1,60-1,80 (m,3H), 1,80-2,10 (m,5H),

2,10-2,35 (m,5H), 2,60-2,80 (m,3H), 3,70 (q,lH), 3,95 (m,lH), 4,20-4,60 (breit3H), 5,20

(s,lH), 5,45 (m,2H), 6,00 (s,lH), 7,1 (t,lH), 7,15 (d H), 7,25 (m,2H), 7,50 (d,2H), 7,70

(d,2H).

Beispiel 23a:

5-[(3E/Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-Cωorphenylsulfonylaminomethyl )-6-[(lE,3S oder 3R,4RS)-

3-hy_hoxy-4-phenyl-but-l-enyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oc t-3-yliden]-pentansäuremethyl- ester:

51,4mg (75 μmol) der nach 22b dargestellten Verbindung B setzt man in Analogie zu Beispiel 5a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reimgung 40,2 mg (66 μmol, 88%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3100, 3090, 3010, 3000, 2990, 2980, 2940, 1725, 1610, 1585, 1450, 1335, 1250, 1150, 1110, 1070, 1030, 970, 830 und 735 cm ^"1 .

Beispiel 24:

5-[(3E Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-( orphenylsulfonylaminomethyl)-6-[(lE,6E,3R oder 3S,- 4RS)-3-hydroxy-4-methyl-7-chloro-oct-l,6-dien-l-yl]-7-hydrox y-bicyclo[3.3.0]oct-3- ylidenj-pentansäure:

15,4 mg (30 μmol) der nach Beispiel 24a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 14,1 mg (23 μmol, 77%) der Titelverbindung als farbloses Öl. -NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,90 (t3H), 1,45 (t,lH), 1,60-1,80 (m,4H), 1,90-2,10 (m,6H), 2,10 (s,3H), 2,20-2,40 (m,6H), 2,75 (d,2H), 3,50-4,00 (breit,3H), 3,75 (q,lH), 4,00 (m, IH), 5,20 (s,lH), 5,45 (t,lH), 5,60 (s,2H), 5,90 (s,lH), 7,50 (d,2H), 7,80 (d,2H).

Beispiel 24a:

5-[(3E/Z,lR,5R _. 6R, )-l-(4-C_ωorphenylsulfonyl_raιinomethyl)-6-[(lE,6E,3R oder 3S,-

4RS)-3-hydroxy-4-memyl-7-cWoro-oct-l,6-dien-l-yl]-7-hydro xy-bicyclo[3.3.0]oct-3- yliden]-pentansäuremethylester:

21,6mg (31 μmol) der nach 24b dargestellten Verbindung A setzt man in Analogie zu Beispiel 5a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 15,4 mg (30 μmol, 97%) der Titelverbindung als farbloses ÖL

IR (Film): 3600-3100, 3010, 3000, 2990, 2980, 2940, 1725, 1585, 1450, 1340, 1260, 1210, 1150, 1110, 1070, 1030, 970, 940, 830 und 750 cm ^'1 .

Beispiel 24b:

5-[(3E/Z,lR^,6R,7R)-l-(4-(^oτphenylsulfonylaminomethyl)- 6-[(lE,6E,3R oder 3S,- 4RS)-3-hydroxy-4-memyl-7-cWσro-oct-l,6-dien^ bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]-pentansäuremethylester (A) und 5-[(3E/Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4- Chlorphenylsulfonylaminomethyl)-6-[(lE,6E,3S oder 3R,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-7- chloro-cκ;t-l,6^en-l-yl]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-bicycl o[3.3.0]oct-3-yliden]-pentan- säuremethylester (B):

71 mg (102 μmol) der nach Beispiel 24c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1b um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 45 mg (65 μmol, 64%) einer unpolaren Komponente, der man die Struktur B zuordnet, sowie 21,6 mg (31 μmoL 30%) einer polaren Komponente, der man die Struktur A zuordnet jeweils als farbloses Öl. IR (Kim) von A und B: 3600-3100, 3020, 3010, 3000, 2990, 1725, 1590, 1450, 1340, 1300, 1290, 1250, 1160, 1080, 830, 740 und 700 cm ^*1

Beispiel 24c:

5-[(3E72 iR^,6R, )-l-(4-CMorphenylsulfonylammomethyl)-6-[(lE,6E,4RS)-3-oxo-4- meώyl-7-cWorcHθct-l,6-dien-l-yl3-7-(tetrahydropyran-2-ylox y)-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden] -pentansäuremethylester:

Zu der Aufschlämmung von 7,1 mg Natriumhydrid-Dispersion (80%ig) in 1,8 ml wasser¬ freiem Tetrahydrofuran gibt man unter Argon bei Raumtemperatur 66,1 mg Dimethyl- [(5E,3RS)-2-oxo-3-methyl-6-chloro-hept-5-en-l-yl]-phosphonat Nach Beendigung der Gasentwicklung kühlt man auf -30°C und versetzt mit 110 mg des nach Beispiel ld dargestellten Rohaldehyds gelöst in 0,7 ml Tetrahydrofuran. Anschließend läßt man bei einer Temperatur zwischen -20°C und 7°C 3,5 Stunden reagieren. Zur Aufarbeitung gibt

man 0,11 ml Essigsäure zu, läßt auf Raumtemperatur kommen, verdünnt mit Diethylether, wäscht einmal mit 10%iger Ammoniumchloridlösung und dreimal mit Wasser. Nach Trocknung der vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform/Diethylether im Verhältnis 8/2 isoliert man 71 mg (102 μmol, 51%) der Titelverbindung.

IR (Film): 3060, 3010, 3000, 2995, 1725, 1700, 1580, 1510, 1360, 1330, 1300, 1250, 1160, 1010, 835, 780, 740 und 700 cm" ¹ .

Beispiel 25:

5-[(3E/Z,lR,5R,6^,7R)-l-(4-Cωorphenylsιdfonylaminomethy l)-6-[(lE,6E,3S oder 3R,-

4RS)-3-hydroxy-4-methyl-7-chloro-oct-l,6-dien-l-yl]-7-hyd roxy-bicyclo[3.3.0]oct-3- ylidenj-pentansäure:

33,7 mg (44 μmol) der nach Beispiel 25a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 26,7 mg (44 μmol, 68%) der Titelverbindung als farbloses ÖL

.H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 0,90 (dd,3H), 1,40 (t,lH), 1,60-1,80 (m,4H), 1,85-2,10 (m,6H), 2,10 (s,3H), 2,20-2,35 (m,3H), 2,75 (d,2H), 3,80 (m,2H), 4,10-4,50 (breit,3H), 5,20 (s,lH), 5,50 (m,3H), 6,10 (s,lH), 7,50 (d H), 7,80 (d^H).

Beispiel 25a:

5-[(3E/Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-<__ύo_phenyls__lfonylamino methyl)-6-[(lE,6E,3S oder 3R,- 4RS)-3-hydroxy-4-methyl-7-chloro-oct-l,6-dien-l-yl]-7-hydrox y-bicyclo[3.3.0]oct-3- yliden]-pentansäuremethylester:

45 mg (65 μmol) der nach 24b dargestellten Verbindung B setzt man in Analogie zu Beispiel 5a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reimgung 33,7 mg (65 μmol, 100%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 3600-3100, 3010, 3000, 2990, 2980, 2940, 1725, 1585, 1450, 1340, 1260, 1210, 1150, 1110, 1070, 1030, 970, 940, 830 und 750 cm ^"1 .

Beispiel 26:

5-[(3E Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-Cωoιphenylsulfonylaminomethyl)-6-[(lE, 3R oder 3S)-3- hydroxy-5-phenyl-pent-l-enyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3- yliden]-pentansäure:

17 mg (28 μmol) der nach Beispiel 26a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie

zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 15 mg (25 μmol, 89%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

*H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 1.40 (tlH), 1,60-2,10 (m,10H), 2,20-2,35 (m,5H), 2,65 (m,2H), 2,75 (d H), 3,70 (q,lH), 9,90-4,20 (breit3H), 4,15 (m,lH), 5,20 (s,lH), 5,60 (m H), 6,00 (s. IH), 7,15 (d,3H), 7,25 (m,2H), 7,45 (d H), 7,80 (d H).

Beispiel 26a:

5-[(3E Z,lR,5R,6R, l-(4-<__üorphenylsulfonylaminomethyl)-6-[(lE,3R oder 3S)-3- hydroxy-5-phenyl-pent-l-enyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3- yliden]-pentansäuremethyl- esteπ

20,5 mg (30 μmol) der nach 26b dargestellten Verbindung A setzt man in Analogie zu Beispiel 5a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 17 mg (28 μmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses ÖL

IR (Film): 3600-3100, 3010, 3000, 2990, 2970, 2940, 1720, 1585, 1440, 1340, 1240, 1210, 1180, 1150, 1110, 1060, 950, 940, 810 und 735 cm ^"1 .

Beispiel 26b:

5-[(31_yZ,lR,5R _> 6R, )-l-(4-(Mθ-phenylsulfonylaminome_hyl 6-[(lE,3R oder 3S)-3- hydroxy-5-phenyl-pent-l-enyl]-7-(tet_^ydopyran-2-yloxy)-bicy clo[3.3.0]oct-3-yliden]- pentansäuremethylester (A) und 5-[(3E/Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-__Moιphenyl_π_lfonylamino- methyl)-6-[(lE,3S oder 3R)-3-hydroxy-5-phenyl-pent-l-enyl]-7-(tetrahydropyran-2- yloxy)-bicyclo[3.3.0]oct-3-yliden]-pentansäuιemethylester ^):

71 mg (104 μmol) der nach Beispiel 26c dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel lb um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 42 mg (61 μmol, 59%) einer unpolaren Komponente, der man die Struktur B zuordnet sowie 20,5 mg (30 μmol, 29%) einer polaren Komponente, der man die Struktur A zuordnet, jeweils als farbloses ÖL IR (Kim) von A und B: 3600-3100, 3020, 3010, 3000, 2990, 1725, 1580, 1480, 1340, 1310, 1290, 1230, 1160, 1080, 1050, 820, 740 und 730 cm" ¹

Beispiel 26c:

5-[(3E/Z,lR .6R,ra)-l-(4-<_Hσrohen^ pent-l-enyl]-7-(tetrahydopyran-2-yloxy)-bicyclo[3.3.0]oct-3- yHden]-pentansäuremethyl- esteπ

Zu der Auf schlämmung von 7,4 mg Natriumhydrid-Dispersion (80%ig) in 1,9 ml wasser¬ freiem Tetrahydrofuran gibt man unter Argon bei Raumtemperatur 65,4 mg Dimethyl-(2- oxo-4-phenyl-butyl)-phosphonat. Nach Beendigung der Gasentwicklung kühlt man auf -30°C und versetzt mit 114,1 mg des nach Beispiel ld dargestellten Rohaldehyds gelöst in 0,7 ml Tetrahydrofuran. Anschließend läßt man bei einer Temperatur zwischen -20°C und 7°C 3,5 Stunden reagieren. Zur Aufarbeitung gibt man 0,11 ml Essigsäure zu, läßt auf Raumtemperatur kommen, verdünnt mit Diethylether, wäscht einmal mit 10%iger Ammoniumchloridlösung und dreimal mit Wasser. Nach Trocknung der vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform/Diethylether im Verhältnis 8/2 isoliert man 71,3 mg (104 μmol, 50%) der Titelverbindung.

IR (Film): 3050, 3020, 3010, 3000, 2990, 1725, 1700, 1590, 1490, 1330, 1310, 1300, 1250, 1180, 1160, 1000, 840, 760, 740 und 700 cm ^"1 .

Beispiel 27:

5-[(3E Z,lR^R,6R,7R)-l-(4-Cωorphenyls__lfonyl-_____nomethyl)-6-[(l E,3S oder 3R)-3- hydroxy-5-phenyl-pent-l-enyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3- yliden]-ρentansäure:

27,8 mg (46 μmol) der nach Beispiel 27a dargestellten Verbindung verseift man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reimgung 23,6 mg (40 μmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl.

^J H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 1,40 (m,lH), 1,60-2,15 (m,10H), 2,20-2,35 (m,5H), 2,65 (m,2H), 2,75 (d,2H), 3,80 (q,lH), 4,10 (q,lH), 4,15-4,50 (breit,3H), 5,20 (s,lH), 5,50 (m,2H),6,10 (t,lH), 7,20 (d,3H), 7,25 (m,2H), 7,45 (d,2H), 7,80 (d,2H).

Beispiel 27a:

5-[(3E Z,lR,5R,6R,7R)-l-(4-Chlorphenylsulfonylaminomethyl)-6-[(lE,3 S oder 3R)-3- hydroxy-5-phenyl-pent-l-enyl]-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]oct-3- yliden]-pentansäuremethyl- ester:

42 mg (61 μmol) der nach 26b dargestellten Verbindung B setzt man in Analogie zu Beispiel 5a um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 27,8 mg (46 μmol, 75%) der Titelverbindung als farbloses ÖL

IR (Film): 3600-3100, 3010, 3000, 2990, 2970, 2940, 1720, 1585, 1440, 1340, 1240, 1210, 1180, 1150, 1110, 1060, 950, 940, 810 und 735 cm" ¹ .