Die Erfindung betrifft 17a-Fluoralkylsteroide der allgemeinen Formel I worin R1 fur eine Methyl-oder Ethylgruppe, R2 fur einen Rest der Formel CnFmHo, wobei n 2, 3, 4, 5 oder 6, m>l und m+o = 2n+1 ist, R3 fur eine freie, veretherte oder veresterte Hydroxygruppe, R4 und R5 je fUr ein Wasserstoffatom, gemeinsam fur eine zusatzliche Bindung oder eine Methylengruppe, St fur ein steroidales ABC-Ringsystem der Teilformel A, B oder C stehen, worin R6 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige C 1-C4-oder verzweigte C3-C4-Alkylgruppe oder ein Halogenatom, R7 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige C1-C4-oder eine verzweigte C3-C4-Alkylgruppe, oder, wenn St fur ein steroidales ABC-Ringsystem A oder B steht, aul3erdem R6 und R7 gemeinsam eine zusatzliche Bindung, X ein Sauerstoffatom, eine Hydroxyiminogruppierung =N-OH oder zwei Wasserstoffatome, R8 einen Rest Y oder einen gegebenenfalls mehrfach mit einer Gruppe Y substituierten Arylrest, wobei Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine-OH,-NO2,-N3,-CN,-NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10-Alkyl-, C1-C10-Alkoxy-, C1-C10-Alkanoyloxy-, Benzoyloxy-, Cl-Clo-Alkanoyl-, Cl-Clo-Hydroxyalkyl-oder Benzoylgruppe ist und R9a und R9b gleich oder verschieden sind und wie R9 ein Wasserstoffatom oder eine C-Cio'AIkylgruppe darstellen, bedeuten, sowie fur die Reste-NR9aR9b auch deren physiologisch verträgliche Salze mit Saure und fur die Reste-CO2R9 mit R9 in der Bedeutung von Wasserstoffauch deren physiologisch vertragliche Salze mit Basen.

Die fiir die Reste R6 und R7 eingezeichneten Schlangenlinien bedeuten, dal3 der betreffende Substituent a-oder (3-standing sein kann.

Bei den im Rahmen vorliegender Erfindung als R6 und R7 erwahnten Alkylgruppen handelt es sich um die Methyl-, Ethyl-, n-oder iso-Propyl-, n-, iso-oder tert.-Butylgruppe.

Bei den anderen Cl-Clo-Alkylgruppen Y, R9, R9a, R9b kommen noch die höheren Homologen wie beispielsweise die Pentyl-, neo-Pentyl-, Hexyl-bis Decylgruppe hinzu.

Unter Cl-Clo-Alkylgruppen sollen aber auch carbocyclische oder Alkylcycloalkyl-Gruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise der Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cycloheptyl-, Methylcyclopropyl-, Methylcyclopentyl-oder Methylcyclohexylrest, verstanden werden.

Eine Methyl-oder Ethylgruppe ist fur alle vorstehenden Falle bevorzugt.

Cl-Clo-Alkoxygruppen sind die um ein Sauerstoffatom verlangerten, von den vorstehend genannten Alkylgruppen abgeleiteten Reste, also z. B. der Methoxy-, Ethoxy-, n-oder iso- Propoxy-, n-, iso-oder tert.-Butoxyrest.

Unter Cl-Clo-Alkanoyl werden die Acylreste der geradkettigen und verzweigten Cl-Cl0- Alkancarbonsauren verstanden, also beispielsweise der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder iso-Butyrylrest etc..

Cl-Clo-Alkanoyloxyreste sind die um ein Sauerstoffatom verlängerten Reste der vorstehenden Alkanoylreste, also z. B. der Acetyloxy-, Propionyloxy-, Butyryloxyrest.

Sofern ein Halogenatom als Substituent erwähnt ist, kommt hierfiir ein Fluor-, Chlor oder Bromatom infrage. Fluor ist bevorzugt.

Fiir die Reste R2 sind perfluorierte Seitenketten der Lange n=2-4 zu bevorzugen und unter diesen ist wiederum die Pentafluorethyleinheit besonders zu bevorzugen.

R3 steht in erster Linie fur eine freie Hydroxygruppe.

Im Falle einer veretherten oder veresterten Hydroxygruppe als 17p-Substituent ist diese vorzugsweise mit einer Cl-Clo-Alkylgruppe verethert oder einer Cl-Clo-Alkanoylgruppe verestert. Fur diese Alkyl-bzw. Alkanoylgruppe gelten die gleichen Bedeutungen wie vorstehend. Die Veretherung bzw. Veresterung der Hydroxygruppe erfolgt nach dem Fachmann gelaufigen Methoden.

R4 und R5 stehen bevorzugterweise je fiir ein Wasserstoffatom oder gemeinsam fur eine zusatzliche Bindung.

Ist R8 eine Gruppe Y, so ist dies vorzugsweise eine C1-C10-Alkanoyl- oder (l-Hydroxy)-Cl-Clo-ALkylgruppe, wobei unter diesen Resten die Acetyl-und die Propionylgruppe besonders zu bevorzugen sind.

Bevorzugte carbocyclische oder heterocyclische Arylreste sind Phenyl, 1-oder 2-Naphthalinyl, 2-oder 3-Furanyl, 2-oder 3-Benzofuranyl, 2-oder 3-Thienyl, 2-, 3-oder 4-Pyridinyl. Als substituierte Arylreste R8 sind in erster Linie der 4-Cyanphenyl-und ein 4-Halogenphenyl-, insbesondere der 4-Fluorphenylrest zu nennen.

Unter allen fur R8 als bevorzugt genannten Resten ist R8 in der Bedeutung von Y und Y gleich Acetyl wiederum besonders zu bevorzugen.

Die nachstehend genannten Verbindungen sind erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt : 11 lp- (4-Acetylphenyl)-17p-hydroxy-17a- (1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estr-4-en-3-on ; 4'- [17p-Hydroxy-3-oxo-17a- (l, l, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estr-4-en-llp-yl] [l, l'-biphenyl]-4- carbonitril ; 11 ß-(4'-Fluor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-17ß-hydroxy-17α-(1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estr-4-en-3-on ; 17p-Hydroxy-17a- (1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl)-11 p- [4- (3-pyridinyl) phenyl] estr-4-en-3-on ; 11 P- (4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(1,1, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estra-4, 15-dien-3-on ; 4'- [1 7P-Hydroxy-3-oxo-1 7 (x- (l, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estra-4, 15-dien-11ß-yl][1,1'-biphenyl]- 4-carbonitril ; 11 p- (4'-Fluor [ 1, 1'-biphenyl]-4-yl)-17p-hydroxy-17a- (1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estra-4, 15-dien- 3-on ; 17ß-Hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)-11ß-[4-(3-pyr idinyl)phenyl]estra-4,15-dien-3-on; 11 (3- (4-Acetylphenyl)-1 p-hydroxy-17a- (1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estra-4, 9-dien-3-on ; 4'- [17P-Hydroxy-3-oxo-17cc- (1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estra-4, 9-dien-11ß-yl][1,1'-biphenyl]-4- carbonitril ; 11 (3- (4'-Fluor [ 1, 1'-biphenyl]-4-yl)-17 p-hydroxy-17a- (1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estra-4, 9-dien-3- on ; 17ß-Hydroxy-17α-(1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl)-11ß-[4-(3-pyridinyl) phenyl] estra-4, 9-dien-3-on ; 11 P- (4-Acetylphenyl)-17p-hydroxy-17a- ( 1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estra-4, 9, 15-trien-3-on ; 4'- [17p-Hydroxy-3-oxo-17a- (l, l, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estra-4, 9, 15-trien-11ß-yl][1,1'- biphenyl]-4-carbonitril ; 11 ß-(4'-Fluor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-17ß-hydroxy-17α-(1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl)) estra-4, 9, 15- trien-3-on ; 17ß-Hydroxy-17α-(1,1, 2, 2, 2-pentafluorethyl)-11ß-[4-(3-pyridinyl) phenyl] estra-4, 9, 15-tien-3- on ; 6'-Acetyl-9, 11α-dihydro-17ß-hydroxy-17α-(1,1,2, 2, 2-pentafluorethyl)-4'H- naphth [3', 2', 1' : 10, 9, 11] estr-4-en-3-on ; 4- [9, 11 a-dihydro-17p-hydroxy-3-oxo-17a- (1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl)-4'H- naphth [3', 2', 1': 10, 9, 11 estr-4-en-6'-yl] benzonitril ; 9, 1 la-Dihydro-6'- (4-fluorphenyl)-17p-hydroxy-17a- (l, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl)-4'H- naphth [3', 2', l' : 10, 9, 11] estr-4-en-3-on ; 9, 1 1α-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl)-6'- (3-pyridinyl)-4'H- naphth [3', 2', 1': 10, 9, 1 l] estr-4-en-3-on ; 6'-Acetyl-9, 11α-dihydro-17ß-hydroxy-17α-(1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl)-4'H- naphth [3', 2', 1': 10, 9, 11] estra-4, 15-dien-3-on ; 4- [9, 11 α-dihydro-17ß-hydroxy-3-oxo-17α-(1,1, 2, 2, 2-pentafluorethyl)-4'H- naphth [3', 2', 1' : 10, 9, 11] estra-4, 15-dien-6'-yl] benzonitril ; 9, 1 la-Dihydro-6'- (4-fluorphenyl)-17p-hydroxy-17a- (1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl)-4'H- naphth [3', 2', 1': 10, 9, 1 1] estra-4, 15-dien-3-on ; 9, 11 α-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(1,1,2, 2, 2-pentafluorethyl)-6'- (3-pyridinyl)-4'H- naphth [3', 2', 1' : 10, 9, 11] estra-4, 15-dien-3-on ; 17p-Hydroxy-11 P- (4-hydroxyphenyl)-17a- (l, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estra-4, 9-dien-3-on ; 17p-Hydroxy-11 P- (4-hydroxyphenyl)-17a- ( 1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estr-4-en-3-on ; 9, 11 a-Dihydro-6', 17 (3-dihydroxy-17a- (1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl)-4'H- naphth [3', 2', l' : 10, 9, ll] estr-4-en-3-on ; 11 P- [4- (Acetyloxy) phenyl]-17p-hydroxy-17a- (1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estra-4, 9-dien-3-on ; 11 ß- [4-(Acetyloxy)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estr-4-en-3-on 6'- (Acetyloxy)-9, 1 la-dihydro-17p-hydroxy-17a- (1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl)-4'H- naphth [3', 2', 1': 10, 9, 11] estr-4-en-3-on ; 17ß-Hydroxy-11ß-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-17α-(1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estra-4, 9-dien-3- on ; 17ß-Hydroxy-11ß-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-17α-(1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estr-4-en-3-on ; 9, 11 a-Dihydro-17p-hydroxy-6'- (hydroxymethyl)-17a- ( 1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl)-4'H- naphth [3', 2', 1': 10, 9, 11] estr-4-en-3-on ; 4- [17p-Hydroxy-3-oxo-17a- (l, l, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estra-4, 9-dien-11ß-yl] benzaldehyd ; 4- [17p-Hydroxy-3-oxo-17a- (l, l, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estr-4-en-11ß-yl] benzaldehyd ; 9, 11 a-Dihydro-17p-hydroxy-3-oxo-17a- (1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl)-4'H- naphth [3', 2', 1': 10, 9, 1 l] estr-4-en-6'-al ; 4- [17P-Hydroxy-3-oxo- 17oc- (l, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estra-4, 9-dien-11 p- yl] benzoesauremethylester ; 4- [17ß-Hydroxy-3-oxo-17α-(1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estr-4-en-11 p- yl] benzoesauremethylester ; 9, 11α-Dihydro-17ß-hydroxy-3-oxo-17α-(1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl)-4'H- naphth [3', 2', 1' : 10, 9, 11] estr-4-en-6'-carbonsauremethylester ; 17p-Hydroxy-11 P- [4- ( I-hydroxyethyl) phenyl]-17a- ( 1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estra-4, 9-dien-3- on ; 17p-Hydroxy-11 P- [4- ( I-hydroxyethyl) phenyl]-17a- ( 1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estr-4-en-3-on ; 9, 11 a-Dihydro-17p-hydroxy-6'- (I-hydroxyethyl)-17a- (1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl)-4'H- naphth [3', 2', 1' : 10, 9, 1 1] estr-4-en-3-on. ici Die Etablierung der fluorierten Seitenketten in 17a-Position erfolgt in Analogie zu vielfach fur andere Seitenketten beschrieben Verfahren durch nukleophile Addition einer Metall-organischen Verbindung der Formel MCnFmHo an ein 17-Keton der allgemeinen Formel II, wobei M fur ein Metall in der Bedeutung von z. B. Li, Na, K, Mg-Halogen (Halogen = Cl, Br, I) oder anderer Metalle steht und n, m und o die bereits in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben. Zu bevorzugen ist die Addition von Grignardreagenzien (CnFmHoMg-Halogen) bzw. der Lithium-organischen Verbindungen des Typs LiCnFmHo. Fur die Einführung perfluorierter Seitenketten ist die Generierung der Lithium-organischen Reagenzien ausgehend von den entsprechenden Iodiden mittels Methyllithium/Lithiumbromid-Komplex (J. Org. Chem. 1987, 52, 2481 und Tetrahedron Lett. 1985, 26, 5243) besonders gut geeignet.

Die in der allgemeinen Formel II genannten Substituenten RI, R4, R5 und St haben die bereits in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen, wobei in St vorhandene funktionelle Gruppen gegebenenfalls nach dem Fachmann bekannten Verfahren geschutzt werden konnen.

Besonders Carbonylgruppen, wie z. B. die 3-Ketogruppierung werden in den meisten Fallen in geeigneter Weise, z. B. durch Bildung eines entsprechenden Ketals oder Reduktion zu einer Hydroxygruppe und gegebenenfalls Uberfuhrung dieser Hydroxygruppe in einen Ether oder Ester, geschiitzt.

Als Ketalschutzgruppe sind beispielsweise die Ethylendioxy-oder die 2, 2-Dimethylpropylen- 1, 3-dioxygruppe zu nennen. Auch andere gängige Ketoschutzgruppen kommen in Betracht. Im Falle einer geschützten Hydroxygruppe kann diese beispielsweise in Form des Methoxymethyl-, Methoxyethyl-, Tetrahydroxypyranyl-oder Silylethers geschutzt werden. Durch Abspaltung der Schutzgruppe und Oxidation der freien Hydroxygruppe gelangt man zur Ketogruppe.

Auf einer geeigneten Stufe nach erfolgter Addition der 17a-Seitenkette werden dann die Schutzgruppen in bekannter Weise entfernt und gegebenenfalls eine Hydroxygruppe zur korrespondierenden Ketogruppe oxidiert.

Die Addition der 17a-Seitenkette kann aber auch in Gegenwart weiterer freier Carbonylgruppen, z. B. auch der 3-Ketogruppe selektiv erfolgen.

Die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dienenden Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II sind in einer ganzen Reihe von Patenten, Patentanmeldungen und Veröffentlichungen beschrieben : EP-A 0 057 115, EP-A 0 129 499, EP-A 0 259 2489, EP-A 0 186 834, EP-A 0 447 014, EP-A 0 116 974, EP-A 0 190 759, EP-A 0 147 361, EP-A 192 598, EP-A 0 283 428, EP-A 0 404 283, WO-A 89/00578, WO-A 91/18917, WO-A 91/18918, WO-A 92/11277, WO-A 92/11278, WO- A 93/23020, Steroids 44 (1984), 349 sowie weiteren, dem auf diesem Gebiet tätigen Fachmann bekannten, einschlagigen Literaturstellen.

In den genannten Schutzrechten ist auch die Einführung der zu den hier beanspruchten Reste R4, R5, R6, R7 und R8 dort analog vorkommenden Reste beschrieben.

Generell kann die Addition der Seitenkette aufjeder Synthesezwischenstufe mit einer freien 17- Ketogruppe erfolgen.

Wird die Einfuhrung der fluorierten 17a-Alkylseitenkette auf einer friihen Synthesezwischenstufe durchgeführt, so kann die Etablierung der weiteren in St genannten Reste R6, R7 und R8 in Gegenwart dieser 17a-Seitenkette nach bekannten Verfahren durchgefiihrt werden, wie sie unter anderem in den oben genannten Patenten, Patentanmeldungen und Publikationen beschrieben wurden.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe.

Sie zeichnen sich durch eine sehr starke antigestagene Wirksamkeit aus. Es handelt sich um kompetitive Progesteronantagonisten, da sie das Progesteron von seinem Rezeptor verdrangen.

Gleichzeitig sind andere endokrine Nebenwirkungen, wie z. B. androgene, estrogene oder antiglucocorticoide Aktivitat wenn uberhaupt nur in sehr geringem Ausmaß verhanden. Die Verbindungen können daher fur medizinische Zwecke genutzt werden.

Verbindungen mit antigestagener Wirksamkeit (kompetitive Progesteronantagonisten) sind erstmals 1982 bekannt geworden (RU 486 = EP-A 0 057 115) und seither zahlreich beschrieben worden, u. a. in den bereits genannten Patent-und Literaturfundstellen.

Unter den bisher offenbarten Verbindungen finden sich keine solchen mit einer mehrfach fluorierten, mindestens 2 Kohlenstoffatome enthaltenden 17a-Alkylseitenkette. Lediglich in der W083/03099 ist gesagt, daB die dort offenbarten 3-Keto-A4ç9-19-nor-steroide eine 17a- Alkylseitenkette tragen konnen, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert sein kann. Fluor als Halogen ist nicht genannt. Konkrete Beispiele mit einer mindestens 2 Kohlenstoffe aufweisenden 17a-Alkylkette gibt es bisher iiberhaupt nicht.

Wirkstoffe dieser Art mit starker antigestagener Aktivitat sind zur Auslösung von Aborten geeignet, da sie das zur Aufrechterhaltung der Schwangerschaft erforderliche Progesteron vom Rezeptor vcrdrangen. Sie sind deshalb wertvoll und interessant im Hinblick auf ihre Verwendung zur postcoitalen Fertilitatskontrolle.

Die erfindungsgemaBen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch zur Herstellung von Präparaten fur die Empfangnisverhutung fur die Frau geeignet (WO-A 93/23020, WO-A 93/21927).

Sie können auberdem gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten, zur Menstruationsauslösung und zur Geburtseinleitung eingesetzt werden. Weitere Indikationsgebiete im Bereich der Gynäkologie sind die Hormonersatz-Therapie (WO-A 94/18983), die Behandlung von den mit einer Dysmenorrhoe einhergehenden Beschwerden und der Endometriose (EP-A 0 266 303) sowie von Myomen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen uben in Progesteronrezeptor-positiven Nager-und humanen Brustkrebsmodellen eine starke Antitumor-Aktivitat aus.

Antiproliferative Wirkung wurde in vitro an der humanen T47D-Bustkrebszellinie beobachtet.

In vivo wurden tumorhemmende Effekte am MXT-Mammatumor der Maus und in den mit NMU (N-Nitrosomethylhamstoff) oder DMBA (Dimethylbenzanthrazen) chemisch induzierten Mammacarcinom-Modellen der Ratte nachgewiesen.

Die erfindungsgemaGen Verbindungen sind daher bestens fur die Behandlung von hormonabhangigen Carcinomen geeignet, wie beispielsweise des Progesteronrezeptor-positiven Mammacarcinoms.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Therapie hormonabhangiger Carcinome sowohl fur die first-line Therapie als auch fur die second-line Therapie, insbesondere nach Tamoxifen-failure, zum Einsatz kommen.

Die erfindungsgemaBen, antigestagen wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I konnen auch in Kombination mit antiestrogen wirksamen Verbindungen zur Herstellung pharmazeutischer Praparate zur Behandlung hormonabhangiger Tumoren (EP-A 0 310 542), zur Geburtseinleitung, zum Schwangerschaftsabbruch sowie zur Behandlung gynakologischer Störungen (EP-A 0 310 541) und zur weiblichen Kontrazeption (WO 96/19997) verwendet werden.

Bei der Behandlung hormonabhangiger Tumore können das Antigestagen und das Antiestrogen zur gleichzeitigen oder auch zur sequentiellen Verabreichung vorgesehen sein. Bei der sequentiellen Verabreichung wird vorzugsweise zuerst das Antiestrogen und anschliebend das Antigestagen verabreicht.

Zur Kombination mit den erfindungsgemäßen Antigestagenen kommen dabei beispielsweise die folgenden Antiestrogene in Betracht : Tamoxifen, ICI 182. 780 (= 7a- [9- (4, 4, 5, 5, 5- Pentafluorpentylsulfinyl) nonyl] estra-1, 3, 5 (10)-trien-3, 17p-diol), die in der PCT/EP97/04517 beschriebenen antiestrogenen Verbindungen und Aromataseinhibitoren, beispielsweise Fadrozol, Formestan, Letrozol, Anastrozol oder Atamestan.

Als Antigestagene wurden untersucht : A : 11 p- (4-Acetylphenyl)-17p-hydroxy-17a- ( 1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estr-4-en-3-on (Beispiel 1) B : 11 lp- (4-Acetylphenyl)-17p-hydroxy-17a- (l, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estra-4, 9-dien-3-on (Beispiel 3) C : 6'-Acetyl-9, 11 a-dihydro-17p-hydroxy-17a- (1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl)-4'H- naphth [3', 2', 1' : 10, 9, 11] estr-4-en-3-on (Beispiel 5) D : 11 p- [4- (Dimethylamino) phenyl]-17p-hydroxy-17a- ( 1-propinyl) estra-4, 9-dien-3-on (RU 38 486) E : 1 i- (4-Acetylphenyl)-19, 24-dinor-17, 23-epoxy-17a-chola-4, 9, 20-trien-3-on (Org 33 628) Die nachstehenden Tests wurden alle nach bekannten Methoden an der Ratte durchgeftihrt Abortivtest s. c. und p. o. : siehe beispielsweise EP-A 0 283 428 Androgentest p. o. : Stimulation des Prostatagewichts mit der Testverbindung, Vehikel : s. c.

Benzylbenzoat/Rizinusol (1+4) ; p. o. NaCI-Myrj ; Referenzverbindung Testosteronpropionat.

Bis zu einer Dosis von 10 mg Testverbindung/Tier/Tag wird praktisch keine Stimulation des Prostatagewichts beobachtet Uteruswachstumstest p. o. auf estrogene Wirkung : Stimulation des Uterusgewichts mit der Testverbindung, Vehikel : s. c. Benzylbenzoat/Rizinusol (1+4) ; p. o. NaCI-Myrj ; 3tagige Behandlung ovarektomierter Tiere ; Parameter : Uterusgewicht und Endometriumsepithelhöhe ; Vaginalabstrich negativ ; Referenzverbindung : Estradiol 0, 1 g Antithymolysetest p. o. auf antiglucocorticoide Wirkung : siehe beispielsweise EP-A 0 283 428 Verbindung Verbindung Verbindung Verbindung Verbindung A B C D E Abortivtest Ratte s. c. 0, 3 (4/4) 0, 3 (4/4) 0, 3 (4/4) 3 (4/4) 0, 3 (4/4) Dosis [mg/Tier/Tag] 0, 1 (4/4) 0, 1 (4/4) 0, 1 (4/4) 1 (3/4) 0, 1 (3/4) (n Abort/n Gesamt) 0, 03 (4/4) 0, 03 (4/4) 0, 03 (4/4) 0, 3 (0/6) 0, 03 (0/4) Abortivtest Ratte p. o. 0, 3 (4/4) 0, 3 (4/4) 0, 3 (4/4) 3 (4/4) 0, 3 (4/4) Dosis [mg/Tier/Tag] 0, 1 (4/4) 0, 1 (4/4) 0, 1 (4/4) 1 (2/4) 0, 1 (4/4) (n Abort/n Gesamt) 0, 03 (4/4) 0, 03 (4/4) 0, 03 (4/4) 0, 3 (0/4) 0, 03 (0/4) 0, 01 (4/4) 0, 003 (4/4) Androgentest Ratte p. o. 3 (3, 3) 3 (0) n. b. 10 (7, 2) 10 (4, 4) Dosis [mg/Tier/Tag] 1 (4, 8) 1 (2, 1) 3 (2, 9) 3 (5, 6) (% Prostatastimulation) 1 (1, 6) 1 (4, 0) Uteruswachstumtest Ratte p. o. 10 (3, 7) 10 (2, 6) 10 (4, 4) 10 (6, 4) 10 (2, 4) Dosis [mg/Tier/Tag] 3 (1, 3) (% Uterusgewichtstimulation) Antithymolysetest Ratte p. o. 10 (11, 5) 10 (18, 2) 22 (18, 8) 10 (76) 10 (44, 7) Dosis [mg/Tier/Tag] 3 (7, 4) 3 (21, 6) 6, 7 (31, 6) 3 (79) 3 (19, 1) (% Aufhebung der 1 (6, 0) 1 (1, 2) 2, 2 (7, 2) 1 (19) 1 (4, 3) Dexamethason-induzierten Thymus-Suppression) n. b. : nicht bestimmt Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel auf Basis der pharmazeutisch vertraglichen, d. h. in den verwendeten Dosen nicht toxischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Verbindung mit einem Antiestrogen, zusammen mit den ublichen Hilfs-und Tragerstoffen.

SchlieBlich betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit einem Antiestrogen, zur Herstellung von Arzneimitteln.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Praparaten fur die enterale, percutane, parenterale oder lokale Applikation verarbeitet werden. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien, Implantaten, injizierbaren sterilen wäßrigen oder oligen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen oder mittels intravaginaler (z. B. Vaginalringe) oder intrauteriner Syteme (Pessare, Spiralen) verabreicht werden.

Der oder die Wirkstoffe können dabei mit den in der Galenik ublichen Hilfsstoffen wie z. B.

Gummiarabikum, Talk, Starke, Mannit, Methylcellulose, Laktose, Tensiden wie Tweens oder Myrj, Magnesiumstearat, wäßrigen oder nicht wäßrigen Tragern, Paraffinderivaten, Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Konservierungsmitteln und Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z. B. etherischen Olen) gemischt werden.

Eine Dosiseinheit enthält etwa 0, 1-100 mg Wirkstoff (e). Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen bei etwa 0, 1-400 mg pro Tag.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der naheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung : Beispiel 1 11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluo rethyl)estr-4-en-3-on la) 3, 3 ; 17, 17-Bis [1, 2-ethandiylbis (oxy)]-11ß-[4-[[(1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 4- nonafluorbutyl) sulfonyl] oxy] phenyl] estr-5-en Zu einer Lösung von 6 g 4- [3, 3 ; 17, 17-Bis [1, 2-ethandiylbis (oxy)] estr-5-en-llß-yl] phenol, dessen Herstellung in WO 91/18917 und WO 91/18918 beschrieben ist, in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei 0°C 9, 2 ml einer 1, 6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan addiert. Man läßt 30 Minuten bei 0°C nachruhren und addiert dann 5 ml 1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 4- Nonafluor-l-butansulfonylfluorid. Es wird eine Stunde bei 0°C nachgeruhrt. Anschliel3end wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlosung, trocknet uber Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Saulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat ergibt 8, 2 g 1 a) als weiBen Schaum.

1H-NMR (CDC13) : 8= 7, 45 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 7, 17 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 5, 55 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6) ; 4, 00-3, 80 m (8H, ketale) ; 3, 50 ddbr (J=7 Hz + 5 Hz, 1H, H-11) ; 0, 53 s (3H, H-18). lb) 3, 3- [1, 2-Ethandiylbis (oxy)]-11ß-[4-[[(1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 4- nonafluorbutyl) sulfonyl] oxy] phenyl] estr-5-en-17-on 8, 2 g der unter la) beschriebenen Verbindung werden mit 22 g Kieselgel und 2 ml gesattigter wäßriger Oxalsaurelosung in 85 ml Dichlormethan 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

AnschlieBend wird uber Celite filtriert. Man engt im Vakuum ein und reinigt das Rohprodukt durch Kristallisation aus Diisopropylether. Man erhält 5, 3 g lb) als weiBe Kristalle.

1H-NMR (CDC13) : 8= 7, 45 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 7, 19 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 5, 59 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6) ; 4, 00-3, 88 m (4H, ketal) ; 3, 52 ddbr (J=7 Hz + 5 Hz, 1H, H-l 1) ; 0, 55 s (3H, H-18).

Ic) 3, 3- [1, 2-Ethandiylbis (oxy)]-11ß-[4-[[(1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 4- nonafluorbutyl) sulfonyl] oxy] phenyl]-17a- (1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estr-5-en-17p-ol 1 ml kondensiertes Pentafluorethyliodid wird mit einer Lösung von 691 mg lb) in 10 ml absolutem Diethylether bei-78°C versetzt. Man addiert bei dieser Temperatur 4, 77 ml einer 1, 5 molaren Lösung von Methyllithium-Lithiumbromid-Komplex in Diethylether. AnschlieBend wird eine Stunde bei-78°C nachgeruhrt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit gesattigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet liber Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Chromatographie des erhaltenen Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat ergibt 719 mg lc) als weiBen Schaum.

1H-NMR (CDC13) : 5= 7, 45 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 7, 19 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 5, 54 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6) ; 3, 88-4, 00 m (4H, ketal) ; 3, 53 ddbr (J=7 Hz + 5 Hz, 1H, H-11) ; 0, 60 s (3H, H-18). ld) llp- (4-Acetylphenyl)-3, 3- [1, 2-ethandiylbis (oxy)]-17a- (1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estr-5-en- 17p-ol Eine Lösung aus 719 mg lc), 0, 45 ml (l-Ethoxyethenyl) tributylstannan, 41 mg Tetrakis (triphenylphosphin) palladium (0), 263 mg Lithiumchlorid und 0, 1 ml Pyridin in 12ml Dioxan wird 1, 5 Stunden unter Rückflüß gekocht. AnschlieBend wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat und addiert zur organischen Phase gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlosung sowie 3 ml gesattigte wäßrige Oxalsaurelosung. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgeruhrt. AnschlieBend wird die organische Phase abgetrennt und mit gesattigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-sowie mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlosung gewaschen. Man trocknet uber Natriumsulfat und engt im Vakuum ein.

Säulenchromatographie des erhaltenen Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat ergibt 440 mg ld).

1H-NMR (CDC13) : 8= 7, 88 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 7, 47 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 5, 55 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6) ; 3, 88-4, 00 m (4H, ketal) ; 3, 55 ddbr (J=7 Hz + 5 Hz, 1H, H-ll) ; 2, 61 s (3H, acetyl) ; 0, 62 s (3H, H-18).

1e) 11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(1,1, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estr-4-en-3-on 440 mg ld) werden in 10 ml Aceton gelost. Man addiert 1 ml 4 N warige Salzsäure und ruhrt 1, 5 Stunden bei Raumtemperatur nach. AnschlieBend wird das Reaktionsgemisch auf gesattigte Natriumhydrogencarbonatlosung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlosung, trocknet uber Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Saulenchromatographie des erhaltenen Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat ergibt 311 mg 1 e) als weiBen Schaum.

1H-NMR (CDC13) : 8= 7, 89 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 7, 53 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 5, 89 sbr (1H, H-4) ; 3, 50 ddbr (J=7 Hz + 5 Hz, 1H, H-11) ; 2, 84 m (1H, H-10) ; 2, 60 s (3H, acetyl) ; 0, 70 s (3H, H-18).

Beispiel 2 llf3-4-Acetvlphenvn-17p-hvdroxv-17a-('1.1.2.2.3.3.4.4.4-nona ftuorbutv!str-4-en-3-on 2a) 3, 3- [1, 2-Ethandiylbis (oxy)]-17a- (1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 4-nonafluorbutyl)-11ß-[4- [[(1,1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 4-nonafluorbutyl) sulfonyl] oxy] phenyl]estr-5-en-17ß-ol Analog zu Beispiel lc) werden 691 mg lb) in 15 ml absolutem Diethylether mit dem aus 0, 52 ml 1-Iod-1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 4-nonafluorbutan und 1, 67 ml einer 1, 5 molaren Lösung von Methyllithium-Lithiumbromid-Komplex in Diethylether gebildeten Reagenz umgesetzt. Man erhalt nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 838 mg 2a) als weiBen Schaum.

1H-NMR (CDC13) : 5= 7, 44 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 7, 18 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 5, 55 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6) ; 3, 88-4, 00 m (4H, ketal) ; 3, 53 ddbr (J=7 Hz + 5 Hz, 1H, H-11) ; 0, 61 s (3H, H-18).

2b) 11ß-(4-Acetylphenyl)-3,3-[1, 2-Ethandiylbis (oxy)]-17a- (1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 4- nonafluorbutyl) estr-5-en-17p-ol Analog zu Beispiel ld) werden 838 mg 2a) mit 0, 46 ml (1-Ethoxyethenyl) tributylstannan, 43 mg Tetrakis (triphenylphosphin) palladium (0), 272 mg Lithiumchlorid und 0, 1 ml Pyridin in 12 ml Dioxan umsetzt. Man erhalt nach Aufarbeitung sowie Behandlung mit gesattigter wäßriger Ammoniumchloridlosung sowie gesättigter wäßriger Oxalsäurelösung und Saulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 505 mg 2b) als weiBen Schaum.

IH-NMR (CDC13) : 5= 7, 85 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 7, 46 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 5, 55 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6) ; 3, 88-4, 00 m (4H, ketal) ; 3, 55 ddbr (J=7 Hz + 5 Hz, 1H, H-ll) ; 2, 61 s (3H, acetyl) ; 0, 63 s (3H, H-18).

2c) 11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 4-nonafluorbutyl) estr-4-en-3-on Analog zu Beispeil le) werden 505 mg 2b) mit 4 N Salzsäure in Aceton umgesetzt. Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 372 mg 2c) als weiBen Schaum.

1H-NMR (CDC13) : 8= 7, 89 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 7, 55 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 5, 88 sbr (1H, H-4) ; 3, 51 ddbr (J=7 Hz + 5 Hz, 1H, H-11) ; 2, 85 m (1H, H-10) ; 2, 60 s (3H, acetyl) ; 0, 70 s (3H, H-18).

Beispiel 3 11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentafluo rethyl)estra-4,9-dien-3-on 3a) 3, 3- [2, 2-Dimethyl-1, 3-propandiylbis (oxy)]-17a- (1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl)-Ilp- [4- (2, 5, 5- trimethyl-1, 3-dioxolan-2-yl) phenyl]-5a-estr-9-en-5, 17ß-diol Analog zu Beispiel lc) werden 1, 08 g 3, 3- [2, 2-Dimethyl-1, 3-propandiylbis (oxy)]-5-hydroxy- I lp- [4- (2, 5, 5-trimethyl-1, 3-dioxolan-2-yl) phenyl]-5a-estr-9-en-17-on, dessen Herstellung in EP 0190759, Beispiel 6c) beschrieben ist, in 19 ml absolutem Diethylether mit dem aus 1, 9 ml 1- Iod-1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethan und 8, 7 ml einer 1, 5 molaren Lösung von Methyllithium- Lithiumbromid-Komplex in Diethylether gebildeten Reagenz umgesetzt. Man erhält nach Saulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 644 mg der Titelverbindung als farblosen Schaum.

1H-NMR (CDC13) : 8= 7, 29 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 7, 23 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 4, 42 s (1H, 5-OH) ; 4, 35 dbr (J=7 Hz, 1H, H-11) ; 1, 52 s (3H, arylketal) ; 1, 26 s (3H, arylketal) ; 1, 04 s (3H, 3-ketal) ; 0, 89 s (3H, 3-ketal) ; 0, 57 s (3H, arylketal) ; 0, 51 s (3H, H-18).

3b) 1 (3- (4-Acetylphenyl)-17p-hydroxy-17a- (1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estra-4, 9-dien-3-on 635 mg der unter 3a) beschriebenen Verbindung werden in 9 ml Methanol mit 0, 4 ml wäßriger halbkonzentrierter Schwefelsaure zwei Stunden bei Raumtemperatur geruhrt. AnschlieBend wird auf gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert.

Man wascht die organische Phase mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlosung, trocknet tuber Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Saulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat ergibt 428 mg der Titelverbindung als farblosen Schaum.

Fp. : 260, 4°C (Diisopropylether), [a] 22 = +181, 3° (CHC13, c = 0, 535) Beispiel 4 11P-f4-Acetvlphenv!-17p-hydroxv-l7a-n.1.2.2.2-penta0uorethvn estra-4.9.15-trien-3-on 4a) 3, 3- [2, 2-Dimethyl-1, 3-propandiylbis (oxy)]-17a- (1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl)-llp- [4- (2, 5, 5- trimethyl-1, 3-dioxolan-2-yl) phenyl]-5a-estra-9, 15-dien-5, 17ß-diol Analog zu Beispiel lc) werden 1, 15 g 3, 3-[2,2-Dimethyl-1, 3-propandiylbis (oxy)]-5-hydroxy- 11 P- [4- (2, 5, 5-trimethyl-1, 3-dioxolan-2-yl) phenyl]-5a-estra-9, 15-dien-17-on, dessen Herstellung in WO 89/00578, Beispiel lb) beschrieben ist, in 20 ml absolutem Diethylether und 10 ml absolutem Tetrahydrofuran mit dem aus 2, 0 ml 1-Iod-1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethan und 9, 3 ml einer 1, 5 molaren Lösung von Methyllithium-Lithiumbromid-Komplex in Diethyiether gebildeten Reagenz umgesetzt. Man erhalt nach Saulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 1, 16 g der Titelverbindung als farblosen Schaum.

1H-NMR (CDC13) : 8= 7, 31 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 7, 24 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 6, 31 dbr (J=6 Hz, 1H, H-15) ; 5, 58 dddbr (J=6 Hz + 3. 5 Hz + 1. 5 Hz, 1H, H-16) ; 4, 49 s (1H, 5-OH) ; 4, 40 dbr (J=8 Hz, 1H, H-ll) ; 1, 52 s (3H, arylketal) ; 1, 26 s (3H, arylketal) ; 1, 03 s (3H, 3-ketal) ; 0, 89 s (3H, 3- ketal) ; 0, 68 s (3H, H-18) ; 0, 58 s (3H, arylketal).

4b) 11 p- (4-Acetylphenyl)-17p-hydroxy-17a- (l, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estra-4, 9, 15-trien-3-on 1, 15 g der unter 4a) beschriebenen Verbindung werden analog zu dem in 3b) beschriebenen Verfahren in 16, 5 ml Methanol mit 0, 73 ml woriger halbkonzentrierter Schwefelsaure zu 572 mg der Titelverbindung als farblosem Schaum umgesetzt.

Fp. : 213, 9°C (Diisopropylether), [α]D22 = +210, 5° (CHC13, c = 0, 615) 9,11α-Dihydro-6'-(4-fluorphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(1,1,2,2 ,2-pentafluorethyl)-4'H- naphth[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on 5a) 9, lla-Dihydro-3, 3- [2, 2-dimethyl-1, 3-propandiylbis (oxy)]-6'-[[(1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 4- nonafluorbutyl) sulfonyl] oxy]-17a- (1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl)-4'H-naphth [3', 2', l' : 10, 9, 11]- 5a-estran-5, 17p-diol Die Lösung von ca. 4 ml Pentafluorethyliodid in 20 ml wasserfreiem Ether versetzt man bei -78°C unter einer Atmosphare aus trockenem Argon mit 13, 4 ml einer 1, 7 molaren Losung von tert.-Butyllithium in Hexan und ru'hart 30 Minuten. AnschlieBend tropft man die Lösung von 2, 0 g (2, 62 mmol) 9, l la-Dihydro-3, 3- [2, 2-dimethyl-1, 3-propandiylbis (oxy)]-5-hydroxy-6'- [[(1,1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 4-nonafluorbutyl) sulfonyl] oxy]-4'H-naphth [3', 2', l' : 10, 9, 11]-5a-estran-17-on, das man in Analogie zu dem in DE 4216003 (Bsp. lb) beschriebenen Verfahren hergestellt hat, in 60 ml wasserfreiem Toluol zu und läßt innerhalb von 2 Stunden auf-10°C erwarmen. Man gießt in eine gesattigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlosung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wascht die vereinigten organischen Extrakte mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlosung und trocknet iiber Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 300 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus Hexan und Ethylacetat. Man isoliert 1, 40 g (1, 59 mmol, 61%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff sowie 730 mg (0, 96 mmol, 36%) Ausgangsmaterial.

1H-NMR (CDC13) : 8= 0, 41 (3H), 0, 93 (3H), 1, 00 (3H), 1, 20-1, 36 (2H), 1, 42-1, 81 (11H), 1, 93 (2H), 2, 07-2, 28 (3H), 2, 31-2, 48 (1H), 2, 61-2, 77 (2H), 3, 15 (1H), 3, 21 (1H), 3, 45-3, 65 (4H), 4, 48 (1H), 6, 98 (1H), 7, 04 (1H), 7, 47 (1H) ppm.

5b) 9, l la-Dihydro-3, 3- [2, 2-dimethyl-1, 3-propandiylbis (oxy)]-6'- (4-fluorphenyl)- 17a- (1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl)-4'H-naphth [3', 2', 1': 10, 9, 11]-5a-estran-5, 17ß-diol Die Lösung von 400 mg (453 umol) der nach Beispiel 5a dargestellten Verbindung in einem Gemisch aus 7 ml wasserfreiem Toluol und 3 ml wasserfreiem Ethanol versetzt man nacheinander mit 43 mg Lithiumchlorid, 0, 66 ml einer 2 M Natriumcarbonatlösung, 82 mg (4- Fluorphenyl) boronsaure, 50 mg Tetrakis (triphenylphosphin) palladium (0) und erhitzt unter einer Atmosphare aus Argon 1, 5 Stunden auf 95°C. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdiinnt, mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit einer gesattigten wäßrigen Natriumchloridlosung gewaschen und uber Natriumsulfat getrocknet. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 150 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus Hexan und Ethylacetat. Man isoliert 264 mg (389 Amol, 86%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.

1H-NMR (CDC13) : #= 0, 49 (3H), 0, 93 (3H), 0, 99 (3H), 1, 21-2, 28 (18H), 2, 30-2, 47 (1H), 2, 76 (2H), 3, 17 (1H), 3, 26 (1H), 3, 47-3, 66 (4H), 4, 48 (1H), 7, 11 (2H), 7, 23 (1H), 7, 33 (1H), 7, 45 (1H), 7, 54 (2H) ppm.

5c) 9, lla-Dihydro-6'- (4-fluorphenyl)-17p-hydroxy-17a- (1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl)-4'H- naphth [3', 2', 1': 10, 9, 11] estr-4-en-3-on Die Lösung von 260 mg (383 amol) der nach Beispiel 5b) dargestellten Verbindung in 13 ml Aceton versetzt man mit 700 µl wäßriger 4 N Salzsäure und erhitzt 4 Stunden auf 50°C. Man gießt in eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlosung, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit einer gesattigten wäßrigen Natriumchloridlosung und trocknet uber Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 100 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus Hexan und Ethylacetat. Man isoliert 206 mg (359 µmol, 94%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.

1H-NMR (CDC13) : 8= 0, 55 (3H), 1, 22 (1H), 1, 33-1, 50 (2H), 1, 54-1, 89 (5H), 1, 92-2, 54 (8H), 2, 66 (1H), 2, 81 (1H), 2, 87 (1H), 3, 31 (1H), 3, 43 (1H), 5, 90 (1H), 7, 12 (2H), 7, 27 (1H), 7, 37 (1H), 7, 45-7, 60 (3H) ppm.

Beispiel 6 6'-Acetyl-9,11α-dihydro-17ß-hydroxy-17α-(1,1,2,2,2-pentaf luorethyl)-4'H- naphth[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-on Die Lösung von 600 mg (680 umol) der nach Beispiel 5a) dargestellten Verbindung in 7 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid versetzt man unter einer Atmosphare aus trockenem Argon nacheinander mit 69 mg Lithiumchlorid, 381 gl (l-Ethoxyethenyl) tributylstannan, 25 mg Tetrakis (triphenylphosphin) palladium (0) und erwarmt 1, 5 Stunden auf 110°C. Nach dem Erkalten versetzt man mit 10 ml Aceton, 1, 5 ml wäßriger 4 N Salzsäure, laLit 2 Stunden bei 23°C reagieren und erhitzt anschliebend noch 3 Stunden auf 50°C. Man gießt in eine gesattigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlosung, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan, wascht die vereinigten organischen Extrakte mit einer gesattigten wäßrigen Natriumchloridlosung und trocknet uber Natriumsulfat. Aus dem nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Ruckstand erhalt man durch Kristallisation aus Dichlormethan und Aceton 206 mg noch verunreinigter Titelverbindung, die man an 10 analytischen Dunnschichtplatten weiter aufreinigt. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus Hexan und Ethylacetat, als Elutionsmittel ein Gemisch aus Dichlormethan und Methanol. Isoliert werden 160 mg (306 p. mol, 45%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff.

1H-NMR (CDC13) : 8= 0, 47 (3H), 1, 21 (1H), 1, 31-1, 51 (2H), 1, 53-1, 85 (5H), 1, 98 (2H), 2, 12- 2, 52 (6H), 2, 54 (3H), 2, 64 (1H), 2, 82 (1H), 2, 88 (1H), 3, 31 (1H), 3, 42 (1H), 5, 91 (1H), 7, 54 (1H), 7, 71 (1H), 7, 77 (1H) ppm.

Beispiel 7 <BR> <BR> <BR> 4- [9. _ l a-dihydro--hvdroxv-3-oxo-17a- (l. 1. 2. 2. 2-pentafluorethyll-4'H-<BR> <BR> naphth [3'. 2'. 1': 10. 9, 113estr-4-en-6'-vl] benzonitril 7a) 4- [9, lla-dihydro-5, 17p-hydroxy-3, 3-[2, 2-dimethyl-1, 3-propandiylbis (oxy)]-17a- (1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl)-4H-naphth [3', 2', 1' : 10, 9, 11]-5a-estran-6'-yl] benzonitril 400 mg (453 pLmol) der nach Beispiel 5b) dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 5b) unter Verwendung von 4- (5, 5-Dimethyl-1, 3, 2-dioxaborinan-2-yl) benzonitril um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 301 mg (439 µmol, 97%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.

7b) 4- [9, a-dihydro-17p-hydroxy-3-oxo-17a-(1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl)-4'H- naphth [3', 2', 1' : 10, 9, 11] estr-4-en-6'-yl] benzonitril 296 mg (431 µmol) der nach Beispiel 7a) dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 5c) um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 228 mg (392 µmol, 91%) der Titelverbindung als kristallinen Feststoff.

1H-NMR (CDC13) : 8= 0, 53 (3H), 1, 22 (1H), 1, 35-1, 51 (2H), 1, 55-1, 88 (5H), 1, 92-2, 14 (3H), 2, 14-2, 53 (5H), 2, 65 (1H), 2, 81 (1H), 2, 88 (1H), 3, 32 (1H), 3, 45 (1H), 5, 91 (1H), 7, 32 (1H), 7, 42 (1H), 7, 55 (1H), 7, 70 (4H) ppm.

Beispiel 8 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 8a) 3,3-[2,2-Dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-11ß-[4- (phenylmethoxy)phenyl]-5α- estr-9-en-17-on 1, 17 g Magnesiumspane werden unter Schutzgas in 4 ml absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt und mit einem Tropfen 1, 2-Dibromethan versetzt. Nach Eintreten der Reaktion wird eine Lösung von 12, 7 g 1-Brom-4-(phenylmethoxy) benzol (Herstellung siehe J. Amer. Chem. Soc.

42, 657 (1920)) in 80 ml absolutem Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird zum Rückfluß erhitzt bis das Magnesium vollstandig umgesetzt ist. AnschlieBend wird auf 0°C abgekuhit und mit 2, 39 g Kupfer (I) chlorid versetzt. Eine Lösung von 3 g 3, 3- [2, 2- Dimethyl-1, 3-propandiylbis (oxy)]-5, 10-epoxy-5α,10α-estr-9(11)-en-17-on (Herstellung siehe Tetrahedron Lett. 26, 2069-2072 (1985)) in 80 ml absolutem Tetrahydrofuran wird langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird uber Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann auf gesattigte wäßrige Ammoniumchloridlosung gegossen. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Ethylacetat, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlosung und trocknet sie uber Natriumsulfat. Man filtriert und engt im Vakuum ein. Saulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat ergibt 3, 7 g der Titelverbindung als farblosen Schaum.

1H-NMR (CDC13) : 8= 7, 50-7, 27 m (5H, benzyl) ; 7, 13 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 6, 88 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 5, 02 s (2H, benzyl) ; 4, 45 s (1H, 5-OH) ; 4, 27 dbr (J=6, 5 Hz, 1H, H-11) ; 1, 06 s (3H, 3- ketal) ; 0, 87 s (3H, 3-ketal) ; 0, 50 s (3H, H-18).

8b) 3, 3- [2, 2-Dimethyl-1, 3-propandiylbis (oxy)]-17a- (1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl)-11 [4- (phenylmethoxy) phenyl]-5a-estr-9-en-5, 17p-diol Analog zu Beispiel lc) werden 1, 35 g der unter 8a) beschriebenen Verbindung in 48 ml absolutem Toluol mit dem aus 1, 18 g 1-Iod-1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethan und 2, 4 ml einer 1, 5 molaren Lösung von Methyllithium-Lithiumbromid-Komplex in Diethylether gebildeten Reagenz umgesetzt. Man erhalt nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 730 mg der Titelverbindung als farblosen Schaum. iH-NMR (CDC13) : 5= 7, 50-7, 30 m (5H, benzyl) ; 7, 12 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 6, 88 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 5, 02 s (2H, benzyl) ; 4, 45 s (1H, 5-OH) ; 4, 29 dbr (J=6 Hz, 1H, H-11) ; 1, 06 s (3H, 3-ketal) ; 0, 87 s (3H, 3-ketal) ; 0, 56 s (3H, H-18).

8c) 3, 3- [2, 2-Dimethyl-1, 3-propandiylbis (oxy)]-17a- (1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl)-11ß-(4- hydroxyphenyl)-5α-estr-9-en-5,17ß-diol 730 mg der unter 8b) hergestellten Verbindung werden in 11 ml Methanol gelöst und mit 341 mg Ammoniumformiat und 73 mg 10% igem Palladium auf Aktivkohle versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei Raumtemperatur geruhrt, dann uber Celite# filtriert.

Der Ruckstand wird gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Man erhält 631 mg der Verbindung 8c), die roh weiter umgesetzt wird.

8d) 17p-Hydroxy-11 p- (4-hydroxyphenyl)-17a- ( 1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estra-4, 9-dien-3-on 631 mg der unter 8c) beschriebenen Verbindung werden analog zu dem in 3b) beschriebenen Verfahren in 11 ml Methanol mit 0, 48 ml wäßriger halbkonzentrierter Schwefelsaure zu 428 mg der Titelverbindung als farblosem Schaum umgesetzt.

1H-NMR (CDC13) : 8= 7, 00 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 6, 75 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 5, 94 sbr (1H, OH) ; 5, 80 s (1H, H-4) ; 4, 38 dbr (J=7 Hz, 1H, H-11) ; 0, 61 s (3H, H-18).

Beispiel 9 300 mg der unter 8d) beschriebenen Verbindung werden in 12 ml Pyridin gelöst und vier Stunden mit 61 gl Essigsaureanhydrid bei Raumtemperatur geruhrt. Das Reaktionsgemisch wird auf gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Ethylacetat, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit gesattigter wäßriger Natriumchloridlosung und trocknet sie uber Natriumsulfat. Man filtriert und engt im Vakuum ein. Saulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat ergibt 248 mg der Titelverbindung als farblosen Schaum.

1H-NMR (CDCl3) : 8= 7, 18 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 7, 02 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 5, 79 s (1H, H-4) ; 4, 45 dbr (J=6 Hz, 1H, H-11) ; 2, 29 s (3H, acetyl) ; 0, 61 s (3H, H-18).

Beispiel 10 17ß-Hydroxy-11ß-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-17α-(1,1, 2. 2. 2-pentafluorethvlestra-4. 9-dien-3- un lova) 3, 3- [2, 2-Dimethyl-1, 3-propandiylbis (oxy)]-5-hydroxy-11ß-[4- [ (methoxymethoxy) methyl] phenyl]-Sa-estr-9-en-17-on Aus 6, 0 g 3, 3-[2,2-Dimethyl-1, 3-propandiylbis (oxy)]-5, 10-epoxy-Sa, lOa-estr-9 (11)-en-17-on in 160 ml absolutem Tetrahydrofuran, 22, 32 g 1-Brom-4-[(methoxymethoxy) methyl] benzol (Herstellung siehe Synth. Commun. 20, 1469-1472 (1990)) in 160 ml absolutem Tetrahydrofuran, 2, 35 g Magnesiumspane in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran und 4, 78 g Kupfer (I) chlorid erhält man analog zu dem unter 8a) beschriebenen Verfahren nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 7, 14 g der Titelverbindung als farblosen Schaum.

1H-NMR (CDC13) : 8= 7, 27 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 7, 24 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 4, 72 s (2H, acetal) ; 4, 56 s (2H, benzyl) ; 4, 48 s (1H, 5-OH) ; 4, 33 dbr (J=6, 5 Hz, 1H, H-11) ; 3, 42 s (3H, methoxy) ; 1, 07 s (3H, 3-ketal) ; 0, 87 s (3H, 3-ketal) ; 0, 49 s (3H, H-18).

10b) 3,3-[2,2-Dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-17α-(1,1,2,2,2-pe ntafluorethyl)-11ß-[4- [ (methoxymethoxy) methyl] phenyl]-Sa-estr-9-en-5, 1 7ß-diol Analog zu Beispiel lc) werden 4, 85 g der unter 10a) beschriebenen Verbindung in 200 ml absolutem Toluol mit dem aus 18, 2 g 1-Iod-1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethan und 43, 3 ml einer 1, 5 molaren Lösung von Methyllithium-Lithiumbromid-Komplex in Diethylether gebildeten Reagenz umgesetzt. Man erhalt nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 4, 13 g der Titelverbindung als farblosen Schaum.

1H-NMR (CDC13) : 8= 7, 25 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 7, 20 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 4, 71 s (2H, acetal) ; 4, 54 s (2H, benzyl) ; 4, 46 s (1H, 5-OH) ; 4, 32 dbr (J=6 Hz, 1H, H-11) ; 3, 41 s (3H, methoxy) ; 1, 06 s (3H, 3-ketal) ; 0, 86 s (3H, 3-ketal) ; 0, 52 s (3H, H-18).

1 Oc) 17p-Hydroxy-11 P- [4- (hydroxymethyl) phenyl]-17a- (l, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estra-4, 9- dien-3-on 4, 13 g der unter lOb) beschriebenen Verbindung werden analog zu dem in 3b) beschriebenen Verfahren in 65 ml Methanol mit 2, 84 ml wäßriger halbkonzentrierter Schwefelsaure zu 2, 26 g der Titelverbindung als farblosem Schaum umgesetzt.

1H-NMR (CDC13) : 8= 7, 27 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 7, 17 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 5, 78 s (1H, H-4) ; 4, 64 s (2H, benzyl) ; 4, 45 dbr (J=6, 5 Hz, 1H, H-11) ; 0, 59 s (3H, H-18).

Beispiel 11 4- [17-Hvdrov-3-oxo-17a- (1. 1. 2. 2. 2-pentafluorethyl estra-4,9-dien-11ß-yl]benzaldehyd 497 mg der unter 10c) hergestellten Verbindung werden mit 431 mg Pyridiniumchlorochromat in 10 ml Dichlormethan zwei Stunden bei Raumtemperatur geruhrt, dann uber Kieselgel filtriert.

Der Ruckstand wird gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Nach Saulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat erhält man 415 mg der Titelverbindung als farblosen Schaum.

1H-NMR (CDC13) : 5= 9, 97 s (1H, formyl) ; 7, 81 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 7, 39 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 5, 81 s (1H, H-4) ; 4, 52 dbr (J=7 Hz, 1H, H-ll) ; 0, 58 s (3H, H-18).

Beispiel 12 <BR> <BR> <BR> 4-[17ß-Hydroxy-3-oxo-17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)estra- 4,9-dien-11ß-yl]-<BR> <BR> <BR> <BR> benzoesauremethylester Eine Lösung von 125 mg der unter 11 hergestellten Verbindung in 2, 5 ml Methanol wird zu 81, 4 mg Kaliumcyanid in 1, 25 ml Methanol gegeben. 390 mg Mangan (IV) oxid und 22 ml Eisessig werden dem Reaktionsgemisch hinzugefiigt, das sodann eine Stunde bei Raumtemperatur geruhrt wird. Man filtriert uber Celite, nimmt das Filtrat in Ethylacetat/Wasser auf und extrahiert die wäßrige Phase mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesattigter wäßriger Natriumchloridlosung gewaschen, uber Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Saulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 120 mg der Titelverbindung als farblosen Schaum.

1H-NMR (CDC13) : 8= 7, 94 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 7, 27 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 5, 79 s (1H, H-4) ; 4, 49 dbr (J=6 Hz, 1H, H-11) ; 3, 89 s (3H, methoxy) ; 0, 57 s (3H, H-18).

Beispiel 13 17ß-Hydroxy-11ß-[4-(1-hydroxyethyl)phenyl]-17α-(1,1,2,2,2 -pentafluorethyl)estra-4,9-dien-3- on 13a) 3,3-[2,2-Dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-11ß-[4- [1-[(tetrahydro-2H-pyran- 2-yl) oxy] ethyl] phenyl]-5a-estr-9-en-17-on Aus 1, 6 g 3, 3-[2, 2-Dimethyl-1, 3-propandiylbis (oxy)]-5, 10-epoxy-5a, 10α-estr-9(11)-en-17-on in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran, 7, 4 g 2- [l- (4-Bromphenyl) ethoxy] tetrahydro-2H-pyran pyren (Herstellung siehe Arzneim. Forsch. 25, 1495-1501 (1975)) in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran, 1, 3 g Magnesiumspane in 2 ml absolutem Tetrahydrofuran und 1, 3 g Kupfer (I) chlorid erhält man analog zu dem unter 8a) beschriebenen Verfahren nach Saulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 2, 06 g der Titelverbindung als Diastereomerengemisch an der Acetal-und der Benzylposition.

1H-NMR (CDC13) : 6= 7, 28 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 7, 18 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 4, 90-4, 72 m (2H, acetal und benzylether) ; 4, 44 s (1H, 5-OH) ; 4, 30 dbr (J=6, 5 Hz, 1H, H-11) ; 1, 45/1, 42 d (J=6 Hz, 3H, methyl) ; 1, 05 s (3H, 3-ketal) ; 0, 87 s (3H, 3-ketal) ; 0, 46 s (3H, H-18).

13b) 3, 3- [2, 2-Dimethyl-1, 3-propandiylbis (oxy)]-17a- (1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl)-113- [4- [1- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] ethyl] phenyl]-Sa-estr-9-en-5, 17ß-diol Analog zu Beispiel lc) werden 1, 45 g der unter 13a) beschriebenen Verbindung in 50 ml absolutem Toluol mit dem aus 4, 9 g 1-Iod-1, 1, 2, 2, 2-pentafluorethan und 11, 7 ml einer 1, 5 molaren Lösung von Methyllithium-Lithiumbromid-Komplex in Diethylether gebildeten Reagenz umgesetzt. Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 1, 22 g der Titelverbindung als Diastereomerengemisch an der Acetal- und der Benzylposition.

1H-NMR (CDC13) : 8= 7, 28 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 7, 18 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 4, 90-4, 74 m (2H, acetal und benzylether) ; 4, 42 s (1H, 5-OH) ; 4, 31 dbr (J=6, 5 Hz, 1H, H-11) ; 1, 46/1, 42 d (J=6 Hz, 3H, methyl) ; 1, 05 s (3H, 3-ketal) ; 0, 87 s (3H, 3-ketal) ; 0, 51 s (3H, H-18) : 13c) 17p-Hydroxy-11 p- [4- (l-hydroxyethyl) phenyl]-17a- (l, 1, 2, 2, 2-pentafluorethyl) estra-4, 9- dien-3-on 1, 22 g der unter 13b) beschriebenen Verbindung werden analog zu dem in 3b) beschriebenen Verfahren in 18 ml Methanol mit 778 ul wäßriger halbkonzentrierter Schwefelsaure zu 693 mg der Titelverbindung als farblosem Schaum umgesetzt. Man erhalt ein Epimerengemisch am Benzylcarbinol.

1H-NMR (CDC13) : 8= 7, 28 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 7, 15 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 5, 79 s (1H, H-4) ; 4, 88 qbr (J=6 Hz, 1H, benzyl) ; 4, 45 dbr (J=6 Hz, 1H, H-1 1) ; 1, 49 d (J=6 Hz, 3H, methyl) ; 0, 60 s (3H, H-18).