技术领域

本发明涉及醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备 方法和应用， 属于有机化学 技术领域。 背景技术

醋酸阿比特龙 (ZYTIGA)在体内被转化为阿比特龙， 阿比特龙是一种口 服的细胞色素氧化酶 P450 ( CYP450 ) cl7抑制剂， 通过抑制 CYP450cl7酶而抑 制雄激素合成， CYP450C17酶是睾丸和身体其他部位合成激素的关 键酶。 201 1 年 4月 28日， 美国食品药品监督管理局 (FDA)批准醋酸阿比特龙酯 （Abiraterone acetate, Zytiga)与强的松 (prednisone , 甾体化合物)联用治疗晚期（转移型）已经 接受多西他赛 (化疗)治疗的手术切除难以根治的前列腺癌。 醋酸阿比特龙的化

WO9320097A首先报道了该化合物及其合成方法， 以醋酸去氢表雄酮为起 始原料， 与三氟甲磺酸酐反应制备醋酸去氢表雄酮的三 氟甲磺酸酐酯， 再与二 乙基 （3-吡啶基） 硼烷经 Suzuki偶合得到该化合物， 合成路线如下：

WO9509178、 Org.Prep.Proced.Int, 1997,29(1), 123- 134等文献报道了该化合 物的另一条合成路线：

IV

以上路线都需采用柱层析方法纯化， 不适合工业化生产。

WO2006021776和 WO2006021777采用与 WO9320097相同的合成路线，但后 处理采用醋酸阿比特龙粗品与甲磺酸成盐析晶 法纯化， 去除了包括醋酸去氢表 雄酮在内的大部分杂质， 但该工艺的缺点是与醋酸阿比特龙的粗品成盐 后， 过 滤时间较长， 得到的滤饼粘稠， 杂质容易残留， 单杂大于 1%的杂质较多。 CN102030798采用醋酸阿比特龙粗品与三氟甲磺酸� ��盐析晶的方法纯化， 虽然 解决了抽滤难的问题， 杂质含量较 WO2006021776和 WO2006021777产品低， 但 是最终的产品仍为油状物， 还是无法通过重结晶的方法达到药用标准。

综上所述可见， 现有的关于纯化醋酸阿比特龙的方法均存在如 下缺点： 产 品纯度和收率偏低； 杂质多且含量偏高； 得到的最终产物形态为油状物； 需要 通过柱层析纯化方法以获得符合药用标准的产 品；成本高，不利于规模化生产。 发明内容

针对现有技术存在的上述问题和缺陷， 本发明的目的是提供一种醋酸阿比 特龙三氟乙酸盐及其制备方法和其在纯化醋酸 阿比特龙中的应用， 以实现以低 成本、 简单易行的工艺获得高纯度的醋酸阿比特龙， 满足醋酸阿比特龙的规模 化生产要求。

为实现上述发明目的， 本发明采用的技术方案如下：

本发明第一方面提供了一种醋酸阿比特龙三氟 乙酸盐， 具有如下化学结构 式：

在另一优选例中，所述的醋酸阿比特龙三氟乙 酸盐的纯度 95 % ;较佳地， 纯度 98 ° 。

本发明第二方面提供了一种所述的醋酸阿比特 龙三氟乙酸盐的制备方法， 是首先将醋酸阿比特龙粗品在有机溶剂中与三 氟乙酸在 -5〜25 °C下进行成盐反 应， 反应结束后， 过滤， 洗涤滤饼， 得醋酸阿比特龙三氟乙酸盐。

在另一优选例中， 一种所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐的制备方 法， 是首 先将醋酸阿比特龙粗品在有机溶剂中与三氟乙 酸在 -5〜25°C下进行成盐反应， 反应结束后， 过滤， 洗涤滤饼， 得土黄色固体， 即为醋酸阿比特龙三氟乙酸盐。

在另一优选例中， 用成盐反应时所用的有机溶剂洗涤滤饼。

作为一种优选方案， 所述的有机溶剂是酯类和 /或醚类溶剂， 所述的酯类溶 剂是由 C C ₄ 的酸与 C _r C ₄ 的醇生成的酯类溶剂， 所述的醚类溶剂是由 c _r c ₄ 的醇 与 ₄ 的醇生成的醚类溶剂。

作为进一歩优选方案， 所述的有机溶剂是酯类溶剂和醚类溶剂的混合 溶 剂； 所述的酯类溶剂是由 C _r C ₄ 的酸与 C C ₄ 的醇生成的酯类溶剂， 所述的醚类 溶剂是由 c _r c ₄ 的醇与 c _r c^ 醇生成的醚类溶剂。

作为更进一步优选方案， 所述的有机溶剂是由乙酸乙酯和甲基叔丁基醚 按 体积比为 1 : 2〜2： 1形成的混合溶剂。

作为最优选方案， 所述的有机溶剂是由乙酸乙酯与甲基叔丁基醚 按体积比 为 2:3形成的混合溶剂。

作为一种优选方案， 三氟乙酸与醋酸阿比特龙的摩尔比为 0.8 : 1〜1.4： 1。 作为进一步优选方案， 三氟乙酸与醋酸阿比特龙的摩尔比为 1 : 1〜1.2: 1。

作为一种优选方案， 先在 -5〜5 °C下进行成盐反应 0.5小时， 再在 5〜25 °C进 行成盐反应 1小时。

本发明第三方面提供了一种第一方面所述的醋 酸阿比特龙三氟乙酸盐的 应用， 用于纯化醋酸阿比特龙。

在另一优选例中， 利用所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐纯化醋酸 阿比特龙 的方法， 包括如下步骤：

a) 采用 C1〜C4的醇对得到的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐� �行重结晶； b) 用碱中和重结晶后的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐 ，得到游离的醋酸阿比特 龙；

C) 采用有机溶剂对游离的醋酸阿比特龙进行重结 晶。

作为一种优选方案， 采用异丙醇对得到的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐 进行重 结晶， 所用异丙醇的体积量为醋酸阿比特龙三氟乙酸 盐质量的 10〜15倍。

作为一种优选方案， 步骤 b)需用与水不混溶的酯、 醚或卤代烃类溶剂， 进 一歩优选为二氯甲垸溶剂。

作为一种优选方案， 步骤 b)需控制水相中的 pH>10。

作为进一歩优选方案， 歩骤 b)所用的碱为碳酸钠或碳酸钾水溶液， 进一步 优选为质量百分比浓度为 20 ± 10%的碳酸钠水溶液。

作为一种优选方案， 步骤 c)中的有机溶剂选自乙腈、 乙酸乙酯、 乙酸异丙 酯、 正己垸、 环己垸中的任意一种或几种形成的混合溶剂。

作为进一歩优选方案， 步骤 c)中的有机溶剂为乙腈， 所用乙腈的体积量为 醋酸阿比特龙质量的 3〜6倍。

本发明第四方面提供了一种纯化醋酸阿比特龙 的方法， 包括步骤： a) 采用 C1〜C4的醇对第一方面所述的醋酸阿比特龙三� �乙酸盐进行重结 曰

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b) 用碱中和重结晶后的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐 ，得到游离的醋酸阿比特 龙；

c) 采用有机溶剂对游离的醋酸阿比特龙进行重结 晶。

在另一优选例中， 采用异丙醇对所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐 进行重结 晶， 所用异丙醇的体积量为醋酸阿比特龙三氟乙酸 盐质量的 10〜15倍。

在另一优选例中， 步骤 b)需用与水不混溶的酯、 醚或卤代烃类溶剂； 较佳 地为所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷。

在另一优选例中， 歩骤 b)需控制水相中的 pH>10。

在另一优选例中， 步骤 b)所用的碱为碳酸钠或碳酸钾水溶液， 进一歩优选 为质量百分比浓度为 20 ± 10%的碳酸钠水溶液。

在另一优选例中， 步骤 c)中的有机溶剂选自乙腈、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 正己烷、 环己烷中的任意一种或几种形成的混合溶剂。

在另一优选例中， 步骤 c)中的有机溶剂为乙腈， 所用乙腈的体积量为醋酸 阿比特龙质量的 3〜6倍。

本发明第五方面提供了一种纯化的醋酸阿比特 龙， 所述的醋酸阿比特龙的 纯度 98 ° ; 较佳地， 纯度 99.5 %。

在另一优选例中， 所述的纯化的醋酸阿比特龙中， 单个杂质的含量< 0.5

%。 与现有技术相比， 本发明提供的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐为固体 ， 可经过 重结晶进行自身纯化； 对纯化后的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐进行游离 和重结 晶， 很容易得到纯度大于 99.5%， 单杂小于 0.1%的符合药用标准的醋酸阿比特 龙。 本发明不仅解决了现有技术需柱层析纯化醋酸 阿比特龙的缺陷问题， 而且 成盐试剂便宜， 成盐和纯化操作简单易行， 收率高， 质量稳定， 实现了以低成 本、 简单易行的工艺获得高纯度的醋酸阿比特龙的 目的， 能满足醋酸阿比特龙 的规模化生产要求。 应理解， 在本发明范围内中， 本发明的上述各技术特征和在下文（如实施 例）中具体描述的各技术特征之间都可以互相 组合， 从而构成新的或优选的技 术方案。 限于篇幅， 在此不再一一累述。 附图说明

图 1显示了实施例 1歩骤①制备的醋酸阿比特龙。

图 2显示了实施例 1歩骤②制备的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐。

图 3显示了实施例 4步骤 a)制备的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐。

图 4显示了实施例 4步骤 b)制备的醋酸阿比特龙。

图 5显示了实施例 4歩骤 c)制备的醋酸阿比特龙。 具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一歩详细地说明 。

实施例中所述的醋酸阿比特龙粗品的制备是参 照 WO2006021776或 WO2006021777中所述方法： 以醋酸去氢表雄酮为起始原料， 以三乙胺为碱与 三氟甲磺酸酐反应得到醋酸去氢表雄酮的三氟 甲磺酸酐酯， 三氟甲磺酸酐酯再 与二乙基 （3-吡啶基） 硼烷 Suzuki偶合得到醋酸阿比特龙粗品； 得到的醋酸阿 比特龙粗品为棕黑色泡沬状固体， 纯度约为 75%， 其中最大的杂质为起始原料 醋酸去氢表雄酮。 实施例 1 : 制备醋酸阿比特龙三氟乙酸盐

①制备醋酸阿比特龙粗品 a) 将 33g醋酸去氢表雄酮加入干燥的 1L四口瓶中， 抽真空， 氩气保护； 加 入 400ml二氯甲烷， 搅拌溶清； 控温 0〜30°C， 滴加三氟甲磺酸酐 23.5ml， 滴加 时间 10〜20分钟， 滴加完后在内温 0〜30°C搅拌 10分钟； 滴加含三乙胺的二氯 甲垸溶液 200ml， 温度保持在 0〜30°C， 滴加时间 35〜40分钟； 滴加完后在内温 0〜30°C搅拌 1小时， 进行薄层层析 （TLC监测） ； 滴加 250ml的冰水中止反应， 再加入 250ml二氯甲烷， 分液、 收集二氯甲垸层， 水层再分别用 100ml二氯甲垸 萃取两次； 合并的二氯甲垸层分别用 250ml lg/L HCl和 250ml饱和氯化钠洗涤， 收集二氯甲烷层， 在二氯甲垸溶液中加入无水硫酸钠干燥和 10g活性碳脱色， 常温搅拌 1小时， 硅藻土助滤， 滤液浓缩， 得 47.3g棕黑色油状物；

b) 将 0.42g双三苯基磷二氯化钯和 14.7g二乙基 （3-吡啶基） 硼烷加入反应 瓶中， 抽真空， 氩气保护； 将步骤 a)所得 47.3g黑色油状物溶于 400ml的四氢呋 喃中， 并将该四氢呋喃溶液加入反应瓶中， 室温搅拌 5分钟， 然后加入 225ml 质 量百分比浓度为 17%的碳酸钠水溶液，室温搅拌 5分钟；再将反应瓶放入油浴中， 加热回流 4〜5小时， TLC监测， 转化完全； 冷却至室温， 加入 400ml乙酸乙酯和 400ml水， 分液， 收集乙酸乙酯层， 水层再分别用 200ml乙酸乙酯萃取两次， 合 并乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩 得棕黑色油状物 44.2g;将所得 44.2g 棕黑色油状物加入 145ml甲醇中， 用电吹风温和加热甲醇溶液， 使油状物溶解， 溶解后在室温静置， 静置过程中有大量固体析出， 静置两小时后抽滤， 滤液用 少量冰甲醇洗涤， 浓缩滤液， 得 41.4g棕黑色泡沫状固体， 即为醋酸阿比特龙粗 品， HPLC75.29%， 见图 1和表 1(处理通道： W2498ChA 210 nm；)。

表 1

②制备醋酸阿比特龙三氟乙酸盐

将上述步骤①制得的 41.4g醋酸阿比特龙粗品加入干燥的 1L四口瓶中，并加 入 125ml乙酸乙酯和 125ml甲基叔丁基醚， 搅拌至溶清； 用冰盐浴降温至 -5 5 V， 滴加 7.8ml三氟乙酸， 滴加时间为 5 10分钟； 滴毕， 先在 -5 5°C反应 0.5 小时，然后撤去冰盐浴，在室温 (约 20— 25°C)继续反应 1小时；抽滤，滤饼用 50ml 的甲基叔丁基醚洗涤， 抽干滤饼得 28.1g土黄色固体， 即为醋酸阿比特龙三氟乙 酸盐，质量收率为 67.8% HPLC 95.15%,见图 2和表 2(信号： VWD1 A， 波长 215

HNMRCDMSO, 6ppm): 8.82-8.7(d ,ΙΗ) , 8.67-8.55(d 1Η)， 8.24-8.1 l(d 1Η)， 7.76-7.6(dd,lH) 6.42-6.26(s,lH) 5.48-5.35(d,lH) 4.60-4.36(d,lH) 2.37-2.20(m,3H), 2.17-1.95(m,6H), 1.90-1.35(m,9H), 1.34-0.95(m,9H) _;

比旋度： -38.1674°; 熔点： 185°C 187.rC; 氟元素含量分析： 11.03% 表 2

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实施例 2 制备醋酸阿比特龙三氟乙酸盐

将 16.6g醋酸阿比特龙粗品加入干燥的 250ml四口瓶中， 并加入 40ml乙酸异 丙酯和 60ml异丙醚， 搅拌至溶清； 用冰盐浴降温至 -5 5°C， 滴加 2.5ml三氟乙 酸， 滴加时间为 5 10分钟； 滴毕， 先在 -5 5°C反应 0.5小时， 然后撤去冰盐浴， 在室温 (约 20— 25 °C )继续反应 1小时； 抽滤， 滤饼用 10ml的异丙醚洗涤， 抽干滤 饼得 10.9g土黄色固体，即为醋酸阿比特龙三氟乙酸� ��，质量收率为 65.6%， HPLC 96.33%, HNMR基本与实施例 1一致。 实施例 3 制备醋酸阿比特龙三氟乙酸盐

将 12.4g醋酸阿比特龙粗品加入干燥的 250ml四口瓶中， 并加入 45ml乙酸异 丙酯和 30ml甲基叔丁基醚， 搅拌至溶清； 用冰盐浴降温至 -5〜5 °C， 滴加 9.3ml 三氟乙酸， 滴加时间为 5〜10分钟； 滴毕， 先在 -5〜5 °C反应 0.5小时， 然后撤去 冰盐浴， 在室温 (约 20— 25 °C )继续反应 1小时； 抽滤， 滤饼用 10ml的甲基叔丁基 醚洗涤， 抽干滤饼得 8.3g土黄色固体， 即为醋酸阿比特龙三氟乙酸盐， 质量收 率为 66.9%， HPLC 95.73% , HNMR基本与实施例 1一致。 ：i.•- 实施例 4: 用于纯化醋酸阿比特龙

a) 将上述实施例 1制备的 28.1g醋酸阿比特龙三氟乙酸盐转移至 500ml单口 瓶中， 加入 300ml异丙醇， 加热回流， 溶清后降至室温， 抽滤， 滤饼用少量冰 异丙醇洗涤， 烘干滤饼， 得 21.66g淡黄色固体， 为纯化的醋酸阿比特龙三氟乙 酸盐，质量收率为 77.1%， HPLC 98.49% ,见图 3和表 3(信号： VWD1 A， 波长 215 nm)。

表 3

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11 ' \ \ "7 ¾ b) 将所得 21 .66g淡黄色固体加入 200ml二氯甲烷中， 搅拌使基本溶清， 然后 加入质量百分比浓度为 20%的碳酸钠水溶液， 控制水相的 pH> 10， 然后在室温 搅拌 1小时， 分液， 水层再用 100ml二氯甲垸萃取两次， 合并二氯甲垸层， 无水 硫酸钠干燥、 抽滤、 浓缩， 得 16.55g淡黄色固体， 即为游离的醋酸阿比特龙； HPLC纯度为 99.09%， 杂质均小于 0.2%， 见图 4和表 4(信号： VWD1 A, 波长 215 nm), 质量收率为 76.4%

表 4

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3.0 * ^: 7 b ^: 0 _v J 、 3 实施例 5

将实施例 4步骤 b)获得的游离的醋酸阿比特龙粗品 5.0g淡黄色固体加入 40ml乙酸乙酯中， 加热回流， 溶清后缓慢降温至 0-5 °C， 抽滤， 滤饼用 5ml冰乙 酸乙酯洗涤， 烘干滤饼， 得 4.18g， HPLC纯度为 99.51%， 单杂均小于 0.1%， 符 合药用标准的醋酸阿比特龙。 实施例 6

将实施例 4步骤 b)获得的游离的醋酸阿比特龙粗品 5.0g淡黄色固体加入 30ml乙腈和 20ml正己烷混合溶剂中，加热回流，溶清后缓� �降温至 0-5 °C，抽滤， 滤饼用 5ml冰乙腈洗涤， 烘干滤饼， 得 4.09g， HPLC纯度为 99.67%， 单杂均小于 0.1 %， 符合药用标准的醋酸阿比特龙。 实施例 7

将实施例 4步骤 b)获得的游离的醋酸阿比特龙粗品 5.0g淡黄色固体加入 20ml乙腈和 20ml乙酸异丙酯混合溶剂中， 加热回流， 溶清后缓慢降温至 0-5°C， 抽滤， 滤饼用 5ml冰乙腈洗涤， 烘干滤饼， 得 4.1 1g， HPLC纯度为 99.83%， 单杂 均小于 0.1%， 符合药用标准的醋酸阿比特龙。 由本实施例获得的游离后的醋酸阿比特龙与由 WO2006021777和 CN102030798所述方法获得的游离后的醋酸阿比特� ��的质量比较如表 6所示。

表 6

由表 1可见： 与现有技术相比， 利用本发明提供的醋酸阿比特龙三氟乙酸 盐可纯化醋酸阿比特龙， 且收率高、 纯度高、 杂质少， 只用重结晶纯化方法即 可达到药用标准， 可实现以低成本、 简单易行的工艺获得高纯度的醋酸阿比特 龙的目的， 能满足醋酸阿比特龙的规模化生产要求。 最后有必要在此指出的是： 以上内容只用于对本发明的技术方案作进一步 说明， 不能理解为对本发明保护范围的限制， 本领域的技术人员根据本发明的 上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属 于本发明的保护范围。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作 为参考， 就如同每一篇文献 被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅 读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修 改， 这些等价形式同样落于本申 请所附权利要求书所限定的范围。