Morphin-Alkaloide, insbesondere Morphin, gehören zu der Gruppe der star- ken Analgetika ; ihr therapeutischer Einsatz liegt u. a. im Bereich der Be- handlung stärker und stärkster Schmerzzustände, wie sie z. B. bei vielen Krebserkrankungen im Finalstadium oder auch nach Unfällen vorkommen.

Die bisherigen Applikationsmöglichkeiten (oral, parenteral) mit diesen Stof- fen sind unbefriedigend. Dabei besteht die Gefahr von säurekatalysierten

chemischen Veränderungen im Magen. Außerdem kommt es zu starken Schwankungen des Plasmaspiegels ; dies wird insbesondere bei parenteraler Applikation (Injektion) beobachtet. Infolgedessen kommt es wegen Über- oder Unterschreitung der therapeutisch erwünschten Plasmakonzentrationen zu suchterzeugenden Effekten.

Aus der US-A 4,626,539 sind pharmazeutische Zusammensetzungen be- kannt, die ein Opioid, wie beispielsweise Morphin, oder deren pharmazeu- tisch akzeptable Salze enthalten. Als pharmazeutisch akzeptable Salze sind in dieser Patentschrift Acetate, Napsylate, Tosylate, Succinate, Hydrochlo- ride, Palmitate, Stearate, Oleate, Parmoate, Laurate, Valerate, Hydrobro- mide, Sulfate, Methansulfonate, Tartrate, Citrate und Maleate beschrieben.

Aus der US-A 5,374,645 sind Zusammensetzungen für die transdermale Verabreichung ionischer pharmazeutisch aktiver Agenzien bekannt, wobei zu den dabei erwähnten Stoffen auch Morphin oder dessen pharmazeutisch akzeptable Salze gehören. Als Salze werden zusätzlich zu den vorstehend erwähnten Morphinsalzen Oxalate, Pyruvate, Cinnamate, Acetate, Trifluor- acetate sowie Salicylate und einige andere erwähnt.

Die US-A 4,879,297 beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen, die Opioide oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze enthalten, wobei als Salze insbesondere Salze von bestimmten Fettsäuren wie Palmitate, Steara- te, Oleate, Parmoate beschrieben sind.

Des weiteren sind in der US-A 4,908,389 wirkstoffhaltige Zusammensetzun- gen zur topischen Applikation beschrieben, die die Wirkstoffe in Form der Säureadditionssalze wie der Hydrochloride, Hydrobromide, Orthophosphate, Benzoate, Maleate, Tartrate, Succinate, Citrate, Salicylate, Sulfate oder Acetate enthalten.

Bei der dermalen oder topischen Applikation eines dieser vorstehend ge- nannten Säureadditionssalze von Morphin-Alkaloiden tritt der Nachteil auf, daß die Permeabilität der genannten Salze durch die Haut sehr gering ist.

Dieser Nachteil wird versuchsweise bei den bekannten Zusammensetzungen dadurch kompensiert, daß man den Darreichungsformen sog. Enhancer zusetzt.

Auch wenn dies zu einem Teil den gewünschten Erfolg zeitigt, so ist es unter pharmazeutischen oder therapeutischen sowie zulassungsrechtlichen Ge- sichtspunkten bevorzugt, wenn Morphin-Alkaloidsalze bereitstünden, die per se eine höhere Permeabilitat durch die Haut aufweisen, so daß keine weitere oder nur wenig einer weiteren Substanz erforderlich ist. Dies insbesondere deshalb, da die genannten Enhancer auch bei ihrer Verwendung auf der Haut zu Nachteilen wie etwa Hautreizungen oder unerwünschten phar- makodynamischen Nebenwirkungen infolge zu großer Toxizität führen kön- nen.

Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, Säureadditionssalze von Mor- phin-Alkaloiden der vorstehend genannten Formel I bereitzustellen, die ge- genüber den bekannten Salzen verbesserte Eigenschaften aufweisen. Ins- besondere soll ihre Permeabilität durch die Haut erhöht sein.

Diese Aufgabe wird dadurch gelost, daß ein Stoff, im wesentlichen bestehend aus dem Säureadditionssalz eines Morphin-Alkaloids und einer organischen Säure, bereitgestellt wird, bei dem das Morphin-Alkaloid die nachfolgende Formel I aufweist : wobei R'ausgewähit ist aus der Gruppe, bestehend aus H, C1-bis C6-Alkyl- resten, bevorzugt Methyl-, Ethyl-, Propyl-, i-Propyl, C (O) CH3, R2 ausgewähit ist aus der Gruppe, bestehend aus den einwertigen Resten H, OH, OC (O) CH3, wobei in diesem Falle die vierte Valenz des (6)-C-Atoms durch H belegt ist, oder den zweiwertigen Resten =O, =CH2, R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus-CH3, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-und Allyl-, sowie

die Bindung an C7/C8 gesättigt sein oder am N17 eine Nitroxylgruppe vor- liegen kann, und die organische Säure ausgewählt ist aus : Monoestern von C3-bis C16-Dicarbonsäuren mit einwertigen C1-bis C4-AI- koholen, insbesondere Methanol, -C2-bis Ci6-Sulfonsäuren, -substituierten Benzoesäuren, ausgewählt aus der Gruppe der halogen-, hydroxy-, alkyl-, hydroxyalkyl-, alkoxyalkyl-und/oder alkoxysubstituierten Benzoesäuren sowie der wahlweise am N-Atom alkylierten aminosubstitu- ierten Benzoesäuren, -substituierten oder nicht-substituierten 5-oder 6-Ringheterocyclen mit mindestens einem N-oder S-Atom und mit einer Carboxylgruppen- funktion, insbesondere einer Carboxy-, Carboxymethyl-, Carboxyethyl- oder den wahlweise verzweigten Carboxypropyl-oder Carboxybutyl- gruppen als Substituenten, -gesattigten oder ungesättigten, wahlweise substituierten Oxo-Carbonsäu- ren mit 5 bis 10 C-Atomen, -phenyl-oder phenoxysubstituierten gesättigten C2-bis C4-Carbonsäuren.

-aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen C2-C12-Aminosäuren, worin eine Aminogruppe substituiert ist mit einer wahlweise substituierten C2-C6-Alkanoylgruppe oder einer wahlweise substituierten Benzoylgruppe.

Bevorzugte Ausführungsformen sind Gegenstand der Unteransprüche.

Der erfindungsgemäße Stoff besteht im wesentlichen aus dem Säureaddi- tionssalz eines Morphin-Alkaloids der vorstehend genannten Formel I und einer weiteren organischen Saure. Der Ausdruck"im wesentlichen beste-

hend aus"bedeutet, daß Verunreinigungen nur im üblichen Umfang enthal- ten sind. Der erfindungsgemäße Stoff bzw. die erfindungsgemäße Substanz kann mittels üblicher Verfahren der präparativen organischen Chemie hergestellt und aufgereinigt werden, so daß der gereinigte Stoff auch in p. A.- oder p. p. A.-Reinheit zur Verfügung gestellt werden kann. Die Saure ist insbesondere pharmazeutisch akzeptabel. Auch sie kann mittels üblicher Verfahren hergestellt werden, sofern sie nicht bereits käuflich erworben werden kann.

Bei dem Morphin-Alkaloid der vorstehend genannten Formel I ist Ri ausge- wähtt aus der Gruppe, bestehend aus H, C1-bis C6-Alkylresten, C (0) CH3. Bei den C1-bis C6-Alkylresten handelt es sich bevorzugt um Methyl-, Ethyl-, Pro- pyl-oder i-Propylreste. Bei dem Rest R2 handelt es sich um einen einwerti- gen Rest aus der Gruppe H, OH, OC (O) CH3, wobei dann die vierte Valenz am (6)-C-Atom durch H belegt ist. Alternativ dazu kann R2 auch einer der zweiwertigen Reste =O oder =CH2 sein. R3 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus-CH3, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-und Allyl-. Des weiteren kann die Doppelbindung zwischen C7/C8 gesättigt sein. Außerdem kann am N 17 eine Nitroxylgruppe vorliegen. Bei den vorstehend aufgezäh ! ten organischen Resten steht C (O) für eine Carbonylfunktion.

Die Säurekomponente des erfindungsgemäßen Säureadditionssalzes ist ausgewähit aus Monoestern von C3-bis C16-Dicarbonsäuren mit einwertigen C1-bis C4-Alkoholen, aus C2-bis C16-Sulfonsäuren, aus substituierten Ben- zoesäuren, die aus der Gruppe der halogen-, hydroxy-, alkyl-, hydroxyalkyl-, alkoxyalkylsubstituierten und/oder wahlweise am N-Atom alkylierten aminosubstituierten Benzoesäuren ausgewähit sind, aus substituierten oder nichtsubstituierten, gesättigten oder nicht-gesättigten 5-oder 6-Ringheterocyclen mit mindestens einem N-Atom oder S-Atom und mit einer der bereits erwähnten Carboxylgruppenfunktionen als Substituenten, ganz besonders bevorzugt einer Carboxylgruppe als Substituenten, aus gesättigten oder ungesättigten, wahlweise substituierten Oxo-Carbonsäuren mit 5 bis 10 C-Atomen oder aus phenyl-oder phenoxysubstituierten gesättigten C2-bis C4-Carbonsäuren, insbesondere Essigsäure. Unter C3-bis C16-Dicarbonsäuren werden hier natürlich Carbonsäuren mit einer Gesamtkohlenstoffzahl von 5 bis 18 C-Atomen verstanden.

Bei den alkyl-, hydroxyalkyl-oder alkoxyalkylsubstituierten Benzoesäuren, handelt es sich insbesondere um solche, bei denen der Alkylrest oder auch der Alkoxyrest am Benzoesäurekern 1 bis 12 C-Atome aufweist. Diese Alkyl- bzw. Alkoxyreste können auch verzweigt sein. Beispiele dafür sind etwa i-Propyl-, 2-Methylpropyl, t-Butylreste, 2-Methylbutylreste bzw. die entsprechenden Alkoxyreste. Die Benzoesäurekerne können auch mehrfach, natürlich auch mit verschiedenen der erwähnten Alkyl-bzw. Alkoxyreste substituiert sein.

Bei mit Alkoxyalkylresten substituierten Benzoesäuren gilt bzgl. des Alkyl- oder Alkoxyteils des Alkoxyalkylrestes in bezug auf die Kohlenstoffatomzahl oder die Verzweigung das gleiche, wie vorstehend zu den Alkyl-bzw.

Alkoxyresten am Benzoesäurekern der alkyl-oder alkoxysubstituierten Benzoesäuren ausgeführt.

Als Alkoxy-Substituenten in bevorzugten alkoxyalkylsubstituierten Benzoe- säuren kommen ebenfalls bevorzugt C1-bis C6-Alkoxygruppen, insbesondere Methyloxy-, Ethyloxy-oder Propyloxy-Gruppen in Betracht. Diese Alkoxy- gruppen sind mit C1-bis C4-Hydroxyalkyl-, insbesondere mit Hydroxy- methyl-, Hydroxyethyl-oder Hydroxypropylgruppen verethert.

Die genannten aminosubstituierten Benzoesäuren können wahlweise an der Aminogruppe ebenfalls-insbesondere mit C1-bis C4-Alkylresten-alkyliert sein.

Bei den substituierten Benzoesäuren handelt es sich bevorzugt um halogen-, C1-bis C6-alkyl-, hydroxy- (C- bis C6)-alkyl-, aminosubstituierte oder hydroxysubstituierte Benzoesäuren. Die aminosubstituierten Benzoesäuren können ihrerseits wieder an der Aminogruppe substituiert sein-wie bereits vorstehend erwähnt. Handelt es sich um Aminobenzoesäure, so ist die Aminogruppe bei bevorzugten Ausführungsformen entweder unsubstituiert oder mit Ci-bis C4-Alkylgruppen mono-oder disubstituiert. Als besonders bevorzugte alkylsubstituierte Benzoesäuren kommen ein-oder mehrfach C1- bis C4-alkylsubstituierte Benzoesäuren, bevorzugt C1-bis C4-trialkyl- substituierte Benzoesäuren in Frage, wobei die Alkylreste auch verschieden sein können.

Beispiele für bevorzugte hydroxyalkylsubstituierte Benzoesäuren sind hy- droxymethylierte,-ethylierte-,-propylierte-oder-butylierte Benzoesäuren.

Von den vorstehend erwähnten hydroxysubstituierten Benzoesäuren sind ganz besonders die p-oder m-hydroxysubstituierten Benzoesäuren bevor- zugt.

Am allerbevorzugtesten unter den substituierten Benzoesäuren für die Säurekomponente der erfindungsgemäßen Säureadditionssalze von Mor- phin-Alkaloiden der vorstehend genannten Formel I sind p-Hydroxy- benzoesäure, p-Aminobenzoesäure oder Trimethylbenzoesäure, insbesondere 2,4,6-Trimethylbenzoesaure.

Bei den erfindungsgemäß als Säurekomponente für die Morphin-Alkaloid- Saureadditionssalze eingesetzten substituierten oder nichtsubstituierten 5-oder 6-Ringheterocyclen handelt es sich um cyclische 5-oder 6-Ringsy- steme, die mindestens ein Stickstoff-oder S-Atom aufweisen, wie insbesondere Pyridin-, Piperidin-, Pyrimidin-oder analoge Pyrrol-oder Thiophen-Ringsysteme. Diese Ringsysteme tragen außerdem an einem Ringatom eine Carboxylgruppe. Natürlich kann das heterocyclische Ringsystem auch gesättigt sein, wie bereits anhand des Piperidinring- systems deutlich wird.

Bevorzugt handelt es sich bei den 6-Ringheterocyclen um eine substituierte oder nicht-substituierte Pyridincarbonsäure, insbesondere Nicotinsäure. Zu den bevorzugten 5-Ringsystemen mit mindestens einem S-Atom gehört Liponsäure.

Die erfindungsgemäßen Morphin-Alkaloid-Saureadditionssalze können-wie bereits erwähnt-in bezug auf die Säurekomponente auch aus C2-bis C16- Sulfonsäuren bestehen. Unter diesen Sulfonsäuren sind C4-bis C8-Sulfon- säuren, insbesondere Hexansulfonsäure, bevorzugt.

Die bei den erfindungsgemäßen Morphin-Alkaloid-Säureadditionssalzen eingesetzten Monoester von C3-bis C16-Dicarbonsäuren mit einwertigen C1-bis C4-Alkoholen, insbesondere Methanol, sind bevorzugt Monoester von C5-bis Clo-Dicarbonsauren mit den vorstehend genannten Alkoholen.

Besonders bevorzugt sind dabei als Säuren Suberinsäuren, Azelainsäure oder Sebacinsäure. Am allerbevorzugtesten ist unter den vorstehend ge- nannten Monoestern von Dicarbonsäuren Monomethylsebacat.

Wird erfindungsgemäß eine gesättigte oder ungesättigte, z. B. olefinisch ungesättigte, wahlweise substituierte Oxo-Carbonsäure mit 5 bis 10 C-Ato- men als Säurekomponente der Morphin-Alkaloid-Säureadditionssalze einge- setzt, so handelt es sich dabei bevorzugterweise um eine wahlweise olefi- nisch ungesättigte 2-, 4-, 5-oder 9-Oxo-Carbonsäure. Unter diesen Oxo- Carbonsäuren sind 5-Oxo-Pyrrolidin-2-Carbonsäure (Pyroglutaminsäure), Lävulinsäure oder Oxo-dec-2-ensäure am vorteilhaftesten.

Wird als Säurekomponente für die erfindungsgemäßen Morphin-Alkaloid- Saureadditionssalze eine phenyl-oder phenoxysubstituierte gesättigte C2-bis C4-Carbonsäure eingesetzt, so handelt es sich dabei vorzugsweise um eine phenyl-oder phenoxysubstituierte Essig-, Propion-oder Buttersäure.

Bei den erfindungsgemäß eingesetzten aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen C2-C12-Aminosauren handelt es sich bevorzugt um Monoaminomonocarbonsäuren, worin die Aminogruppe substituiert ist mit einer C2-C6-Alkanoylgruppe, welche einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit Hydroxy, C1-C4-Alkoxy-oder C1-C4-Hydroxyalkyl, oder worin die Aminogruppe substituiert ist mit dem Benzoylrest, welcher einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4- Hydroxyalkyl, Halogen, Amino oder Hydroxy.

Bei den aromatischen Aminosäuren kann es sich z. B. handeln um Phenyl- Aminosäuren, bevorzugt Phenylalanin und Tyrosin, bei den heterocyclischen Aminosäuren handelt es sich bevorzugt um Prolin, Hydroxyprolin und Tryptophan. Besonders bevorzugt sind jedoch aliphatische C2-C6- Monoamino-monocarbonsäuren, worin die Aminogruppe substituiert ist, wie oben angegeben, ganz besonders bevorzugt jedoch substituiert ist mit der Acetyl-oder Benzoylgruppe.

Bei der Alkaloidkomponente der erfindungsgemäßen Morphin-Alkaloid-Sau- readditionssalze handelt es sich vorzugsweise um die Morphin-Alkaloide Morphin, Codein, Heroin, Ethylmorphin, Levorphanol oder Hydromorphon.

Aligemein sind unter den genannten erfindungsgemäßen Säureadditionssal- zen solche besonders bevorzugt, deren Molasse (MG) unterhalb von 800, bevorzugt unterhalb von 600 liegt, am besten zwischen 400 und 600.

Erfindungsgemäß werden auch Mischungen der vorstehend genannten Substanzen bereitgestellt, wobei also entweder das gleiche Morphin-Alkaloid mit verschiedenen Säurekomponenten umgesetzt ist oder die gleiche Säurekomponente mit verschiedenen Morphin-Alkaloiden kombiniert ist.

Natürlich kann eine derartige Zusammensetzung auch eine Kombination dieser beiden vorstehend erwähnten Varianten enthalten. In einer bevorzug- ten Ausführungsform handelt es sich bei der Zusammensetzung um eine Lö- sung oder Suspension der erfindungsgemäßen Säureadditionssalze in Glycerin, Ethylenglykol, Ölsäure, Dimethylisosorbid und/oder Dimethylsul- foxid, wobei eine derartige Lösung oder Suspension auch noch weitere Be- standteile, wie etwa Penetrationsverstärker, enthalten kann.

Unter den Penetrationsverstarkern sind Polyoxyethylensorbitanfettsaure- ester wie etwa Tween 20 oder Polyoxyethylenalkohole wie z. B. Polymerisa- tionsprodukte von bis zu 10 Molekülen Ethylenoxid mit je einem Molekül Octanol, Decanol. oder Dodecanol oder Mischungen dieser Polymerisations- produkte besonders bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Morphin-Alkaloid-Säureadditionssalze werden mit- tels bekannter Verfahrensschritte hergestellt. Ein solches Herstellungsver- fahren umfaßt die Schritte, daß eine Lösung des basischen Alkaloids vorge- legt, in einem weiteren Schritt mit äquimolaren Mengen einer Lösung der or- ganischen Säure oder-falls die Säure flüssig ist-direkt mit dieser umge- setzt und das so erhaltene Additionssalz mittels üblicher Verfahrensschritte isoliert wird.

Erfindungsgemäß werden die vorstehend beschriebenen Substanzen bzw.

Stoffe oder Zusammensetzungen in Mitteln zur transdermalen oder trans- mucosalen Verabreichung eingesetzt. Sie werden insbesondere zur Schmerzbekämpfung oder bei der Entzugstherapie von Drogenabhängigen verwendet. Bei derartigen Mitteln zur transdermalen oder transmucosalen Verabreichung handelt es sich beispielsweise um eine Lotion, eine Salbe, Creme, ein Gel oder Spray, ein transmucosales therapeutisches System, ein

transdermales therapeutisches System (TTS) oder eine iontophoretische Vorrichtung. Derartige transdermale oder transmucosale therapeutische Sy- steme sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt. Beispielsweise sind sie in "Therapeutische Systeme" [Klaus Heilmann, 4. Aufl. Ferdinand Enke Verlag, Stuttgart (1984)] beschrieben.

Handelt es sich bei dem Mittel zur transdermalen Verabreichung um ein TTS, so umfaßt dieses eine-bevorzugt wirkstoffundurchlässige-Rück- schicht und eine Reservoirschicht. Die Reservoirschicht enthält bevorzugt 40 -80 Gew.-% Polymermaterial. Dieses Polymermaterial ist bevorzugterweise ausgewählt aus der Gruppe der Polyacrylate, Silikone oder Polystyrole. Des weiteren enthält die Reservoirschicht vorzugsweise 0,1-30 Gew.-% Weichmacher sowie die erfindungsgemäßen Morphin-Alkaloid-Säure- additionssalze in einer Menge von 0,1 bis 30 Gew.-%.

Die Rückschicht kann aus flexiblen oder nicht flexiblen Material bestehen.

Materialien, die zu ihrer Herstellung verwendet werden, sind beispielsweise Polymerfolien oder Metallfolien wie Aluminiumfolie, die allein oder in mit einem polymeren Substrat beschichteter Form, eingesetzt werden. Es können auch textile Flächengebilde verwendet werden, sofern die Bestandteile des Reservoirs aufgrund ihrer physikalischen Beschaffenheit nicht durch sie hindurchtreten können.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Rückschicht ein Verbundstoff aus einer mit Aluminium bedampften Schicht.

Die Reservoirschicht enthält-wie vorstehend bereits erwähnt-eine Polymer- matrix und den Wirkstoff, wobei die Polymermatrix den Zusammenhalt des Sy- stems gewährleistet. Sie umfaßt ein Grundpolymer und gegebenenfalls weitere übliche Zusätze. Die Auswahl des Grundpolymeren richtet sich nach den che- mischen und physikalischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Salze.

Beispielhafte Polymere sind Kautschuk, kautschukähnliche synthetische Homo- , Co-oder Blockpolymere, Polyacrylsäureester und deren Copolymere, Polyurethane und Silikone. Grundsätzlich kommen alle Polymere in Frage, die auch bei der Herstellung von Haftklebern eingesetzt werden können und phy- siologisch unbedenklich sind. Besonders bevorzugt sind solche auf der Basis

von Blockpolymeren von Styrol und 1,3-Dienen, Polyisobutylenen, Silikonen, Polymeren auf Acrylat-und/-oder Methacrylatbasis.

Die Art der üblichen Zusätze hängt vom eingesetzten Polymer ab : Nach ihrer Funktion lassen sie sich einteilen in beispielsweise klebrigmachende Agenzien, Stabilisatoren, Trägerstoffe und Füllstoffe. Die hierfür in Frage kommenden physiologisch unbedenklichen Substanzen sind dem Fachmann bekannt.

Die Reservoirschicht besitzt eine solche Eigenklebrigkeit, daß ein dauernder Kontakt zur Haut sichergestellt ist. Sie kann auch mehrschichtig aufgebaut sein.

Die Wahl des Weichmachers, der gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, richtet sich nach dem Wirkstoff im Polymer.

Eine ablösbare Schutzschicht, die mit der Reservoirschicht in Berührung steht und vor der Anwendung entfernt wird, kann auch aus den gleichen Materialien, wie sie zur Herstellung der Rückschicht benutzt werden, bestehen ; Vorausset- zung ist, daß diese Materialien ablösbar gestaltet sind wie z. B. mittels einer Silikonbehandlung. Andere ablösbare Schutzschichten sind z. B. Polytetrafluor- ethylen, behandeltes Papier, Cellophan, Polyvinylchlorid u. ä..

Ein TTS wird in der Regel zunächst in einer Vorstufe als Laminat vorliegen.

Wird das Laminat vor Aufbringen der Schutzschicht in therapiegerechte For- mate (Pflaster) aufgeteilt, so können die dann aufzubringenden Schutzschicht- formate ein überstehendes Ende aufweisen, mit dessen Hilfe sie leichter von dem Pflaster abgezogen werden können.

Im Falle transmucosaler Verabreichung der erfindungsgemäßen Salze ist ein mucoadhäsiver Zusatz für die schnellere Resorption durch die Schleimhaut bevorzugt.

Solche Zusätze sind beispielsweise Polyacrylsäurecarboxymethylcellulose und andere derivatisierte Polysaccharide, insbesondere Acetylstärke oder Hy- droxyethylstärke oder deren Kombinationen.

Das transdermale System kann hergestellt werden, indem der Wirkstoff zu- sammen mit den übrigen Bestandteilen der haftklebenden Reservoirschicht, gegebenenfalls in Lösung, homogen vermischt und auf die gegebenenfalls

wirkstoffundurchlässige Rückschicht aufgetragen wird, woraufhin das/die Lösemittel entfernt wird bzw. werden. Anschlief3end wird die Klebeschicht mit einer entsprechenden Schutzschicht versehen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Figuren und Beispiele näher erläutert : Es zeigen die Fig. : Fig. 1 zeigt das 1H-NMR-Spektrum der Morphinbase in CDCI3 bei 400 MHz.

Fig. 2 zeigt dasH-NMR-Spektrum des Morphiniumtrimethylbenzoats in CDC13 bei 400 MHz.

Fig. 3 : Die Tabelle zeigt die Zuordnung der einzelnen Protonensignale im 1H-NMR- Spektrum der Morphin-Base sowie des Morphiniumtrimethylbenzoats entspre- chend ihrer chemischen Verschiebung (Charakterisierung als Morphinium- Salz).

Mit Hilfe der NMR-Spektroskopie läßt sich die Protonierung der Alkaloidfunktion im Morphinmolekül beobachten. Aufgrund der Salzbildung kommt es zu einer Beeinflussung der Elektronenverteilung im Piperidinteil. Eine Tieffeld- verschiebung der Protonenresonanzsignale im Bereich der Basenfunktion zeigt, daß die dortigen Protonen durch Salzbildung entschirmt werden. Dies ist zum einen auf die Bindung des aciden Trimethyl-benzoesaureprotons durch das freie Elektronenpaar am basischen Stickstoff zurückzuführen ; zum anderen durch den Einfluß des Trimethylbenzoesäurerestes.

Fig. 4 : Die Tabelle zeigt die Ergebnisse von Messungen des Penetrationsverhaltens verschiedener erfindungsgemäßer Morphinsalze sowie der Vergleichssubstan- zen. Die Zubereitungen wurden selbst hergestellt ; die Identifizierung erfolgte über IR-ATR-und H-NMR-Spektren.

Fig. 5 : Diese Grafik zeigt das Permeationsverhalten von Morphiniummonomethyl- sebacat im Vergleich zu Morphin-Base jeweils aus einem TTS, wie im Anwen- dungsbeispiel 1 beschrieben.

Die Penetrationsrate des Salzes liegt ca. um den Faktor 1,8 höher ats die der Base.

Die eingearbeitete Menge des Salzes entspricht 10 Gew.-% Morphin-Base, ist also dem Referenz-TTS der Morphin-Base äquimolar.

Herstellunqsbeispiel 1 : 1 g (3,5 mMol) wasserfreie Morphinbase wurden unter Erwärmen in 100 ml Methanol gelost. Nachdem sich die Base vollständig in Methanol gelöst hatte, wurde eine Lösung von 756 mg (3,5 mMol) Monomethylsebacinsäure in 20 mi Methanol hinzugefügt. Die vereinigten Lösungen wurden am Rotationsver- dampfer eingeengt. Nach ca. 48h bei 5°C war das Morphiniummonomethylse- bacat auskristallisiert. Lösungsmittelreste wurden mittels einer Vakuumpumpe entfernt. Die Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 146°C.

Herstellunasbeispiel 2 Herstellungsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß statt der Mo- nomethylsebacinsäure eine äquimofare Menge p-Hydroxybenzoesäure einge- setzt wurde.

Herstellungsbeispiel 3 Herstellungsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß statt der Mo- nomethylsebacinsäure eine äquimolare Menge Oxoprolinsäure eingesetzt wurde.

Herstellunasbeispiel 4 Herstellungsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß statt der Mo- nomethylsebacinsäure eine äquimolare Menge Hexansulfonsäure eingesetzt wurde.

Herstellunqsbeispiel 5 Herstellungsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß statt der Mo- nomethylsebacinsäure eine äquimolare Menge Nicotinsäure eingesetzt wurde.

Herstellunqsbeispiel 6 Herstellungsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß statt der Mo- nomethylsebacinsäure eine äquimolare Menge p-Aminobenzoesäure einge- setzt wurde.

Herstellunqsbeispiel 7 Herstellungsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß statt der Mo- nomethylsebacinsäure eine äquimolare Menge 2,4,6-Trimethylbenzoesäure eingesetzt wurde.

Herstellunqsbeispiel 8 Herstellungsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß statt der Mo- nomethylsebacinsäure eine äquimolare Menge Liponsäure eingesetzt wurde.

Herstellunqsbeispiel 9 Herstellungsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß statt der Mo- nomethylsebacinsäure eine äquimolare Menge Acetylglycin eingesetzt wurde.

Herstellunqsbeispiel 10 Herstellungsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß statt der Mo- nomethylsebacinsaure eine äquimolare Menge Hippursäure verwendet wurde.

Verqleichsbeispiel 1 Herstellungsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß statt des Sal- zes aus Monomethylsebacinsäure und Morphin lediglich eine aquimolare Menge Morphin-Base eingesetzt wurde.

Verqleichsbeispiel 2 Herstellungsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß statt der Mo- nomethylsebacinsäure eine äquimolare Menge Propionsäure eingesetzt wurde.

Verqleichsbeispiel 3 Herstellungsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß statt der Mo- nomethylsebacinsäure eine äquimolare Menge Ameisensäure eingesetzt wurde.

Anwendunqsbeispiel 1 1,654 g Morphiniummonomethylsebacat (entspricht 10 Gew.-% Morphin-Ba- se) wurden in 2,346 g Ölsäure eingetragen, anschließend wurde bis zum vollständigen Auflosen des Feststoffes (ca. 15 min, visuelle Kontrolle) ge- rührt. Diese Lösung wurde dann wiederum unter Rühren portionsweise in 12,3 g eines selbstvernetzenden Acrylatpolymeren aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat und Acrylsäure (48,8 Gew.-% ig, in einem Lösungsmittelgemisch Ethylacetat : Heptan : Ethanol : 2-Propanol 39 : 13 : 22 : 26) eingerührt. An- schlief3end wurde ca. 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Verdunstungs- verlust wurde mit Ethylacetat ausgeglichen. Es resultierten 10 g 48,8 Gew.-% ige wirkstoffhaltige Kleberlösung, die mit einer 350 um Rakel auf eine aluminisierte und silikonisierte Polyethylenfolie gestrichen wurden.

Nachdem die Lösemittel durch 30minütiges Trocknen bis 50°C entfernt worden waren, wurde der Kleberfilm mit einer 15pm dicken Polyesterfolie abgedeckt. Mit geeigneten Schneidewerkzeugen wurden die vorgesehenen Applikationsflachen ausgestanzt sowie die Ränder durch Abgittern entfernt.

Anwendunqsbeispiel 2 30 mg Morphinium-p-Hydroxybenzoat wurden in 1,47 g Olivenöl suspendiert.

Die so erhaltene 2 Gew.-% ige Verreibung wurde mit Hilfe einer Applikations- vorrichtung auf exidierte nude guinea pig-Haut gebracht, die wiederum in einer bei 37 °C temperierten FRANZ-Diffusionszelle eingespannt war. Als Akzeptor- tösung diente 0,9-% ige Kochsalziösung, die unter ständigem Rühren ebenfalls auf 37 °C gehalten und nach einem vorgegebenen Wechselregime komplett durch neue Akzeptorlösung ausgetauscht wurde. Die Ergebnisse der aus dem Donorteil penetrierten Mengen, durch HPLC ermittelt, sind in Fig. 4 dargestellt.

Anwendunqsbeispiele 3 bis 14 Das Anwendungsbeispiel 2 wurde mit der Abänderung wiederholt, daß statt des Morphinium-p-Hydroxybenzoates in der Verreibung die Morphiniumsalze der Herstellungsbeispiele 3 bis 10 bzw. die Stoffe der Vergleichsbeispiele 1 bis 3 eingesetzt wurden. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der Fig. 4 darge- stellt.