Die vorliegende Erfindung betrifft eine Wirkstofffreisetzungsvorrichtung und ein Verfahren zur Ermittlung des Freisetzungsverhaltens peroraler Arzneiformen gemäß den Patentansprüchen.

Die Wirkstofffreisetzungsvorrichtung ist dazu geeignet, die Magendarmpassage fester peroraler Arzneiformen unter Berücksichtigung der vier essentiellen Stressfaktoren (Gl-Druck, Bewegung, Medienkontakt sowie Medienzusammensetzung und -volumen) realistisch in vitro zu simulieren. Die Wirkstofffreisetzungsvorrichtung der vorliegenden Erfindung ermöglicht es, die Druckkräfte, die durch die Motilität der Wände des Gastrointestinaltraktes auf die Arzneiform einwirken, zu simulieren; ferner werden die Scherkräfte, die während der Fortbewegung der Arzneiform auf diese wirken, berücksichtigt. Darüber hinaus bildet die Wirkstofffreisetzungsvorrichtung der vorliegenden Erfindung auch die Unterbrechung des Kontakts zwischen Arzneiform und Chymus ab, die physio- logisch dann auftritt, wenn sich die Arzneiform in einer intestinalen Luftblase aufhält.

Die Wirkstofffreisetzungsvorrichtung der vorliegenden Erfindung umfasst einen Probenraum und einen Ballon, der in diesem Probenraum angeordnet ist.

Freisetzungsversuche (Dissolution Tests) werden zur Optimierung von Arzneiformen und zur Qualitätskontrolle von Produktionschargen verwendet. Die Dissolution Tests werden üblicherweise in arzneibuchkonformen Vorrichtungen unter standardisierten Bedingungen durchgeführt. Diese Vorrichtungen haben den Nachteil, dass das Freisetzungsprofil im Hinblick auf die in vivo Freisetzung nur einen geringen Vorhersagewert hat. Das trifft insbesondere für solche Arzneiformen zu, die eine verlängerte Freisetzung versprechen. Es ist bekannt, dass Faktoren wie Temperatur, Zusammensetzung der Freisetzungsmedien, darunter insbesondere der pH-Wert, die lonenstärke und die Pufferkapazität genauso wie die Gegenwart von oberflächenaktiven Substanzen wie Gallensalzen und die Anwesenheit von Verdauungsenzymen einen großen Einfluss auf das Freisetzungsverhalten von Arzneiformen haben. Durch die Fokussierung auf die vorgenannten Eigenschaften der Freisetzungsmedien sind die Einflüsse der anderen oben genannten Einflussfaktoren bisher vernachlässigt worden.

DE 29 42 129 A1 beschreibt ein Verfahren zur Prüfung der Auflösung von Arzneiformen mittels mehrerer Durchflusszellen, die miteinander verbunden sind. Dabei wird durch unterschiedliche Medien in den verschiedenen Durchflusszellen die Passage der Arzneiform durch den Gastrointestinaitrakt simuliert. Aller- dings kann eine solche Vorrichtung die Druckeinflüsse insbesondere der Darmwände auf die Arzneiform nicht simulieren.

US 2008/020468 A1 offenbart Vorrichtung zur Ermittlung des Freisetzungsverhaltens von Arzneiformen. Die Vorrichtung soll die Bedingungen des Gastroin- testinaltraktes simulieren. Die Vorrichtung ähnelt der bekannten Paddle- Apparatur der Arzneibücher und verfügt über einen Rührer, der die Prüfflüssigkeit in Bewegung versetzt. Die Arzneiform befindet sich in einer Kammer und wird während des Auflösungsversuchs einem Druck ausgesetzt, der von einem Kolben ausgeübt wird. Mit einer solchen Apparatur können nicht annähernd physiologische Bedingungen simuliert werden, da hier ein viel zu großes Volumen an Prüfflüssigkeit benötigt wird und ferner mit dem Kolben nur ein einseitiger Druck auf die Arzneiform ausgeübt wird. Der Rührer führt ferner zu einer viel zu ausgeprägten Durchmischung des Mediums wie sie im Gastrointestinaitrakt nicht auftritt. Heute sind in Forschung und Industrie im Wesentlichen Wirkstofffreisetzungsvorrichtungen im Einsatz, die in einem verhältnismäßigen großen Volumen von zumeist um 1000 ml eine feste Arzneiform auflösen. Das ist ein Vielfaches des Volumens, das im Gl-T rakt zur Verfügung steht. Ein Beispiel für so eine Wirk- Stofffreisetzungsvorrichtung des Standes der Technik ist die Paddleapparatur nach dem amerikanischen Arzneibuch (USP). Daneben sind noch weitere Apparaturen zur Wirkstofffreisetzung bekannt, von denen allerdings keine geeignet ist, brauchbare Vorhersagen des Freisetzungsverhaltens einer festen peroralen Arzneiform im menschlichen Gastrointestinaltrakt zu treffen. Für manche Präpa- rate ist auch die Verwendung von 900 ml Prüfmedium vorgeschrieben (z.B. USP für Nifedipin ER Tabletten). Aufgrund der Tatsache, dass die vorgenannten Gerätschaften Arzneibuchkonformität für sich beanspruchen, ist die Motivation gering, Veränderungen an jenen Geräten vorzunehmen. Schließlich würden die mit neuen Geräten gewonnenen Ergebnisse nicht ohne Weiteres von den Zu- lassungsbehörden akzeptiert.

Die Geräte des Standes der Technik stellen für gewöhnlich sogenannte Sink- Bedingungen her, das bedeutet, dass derartig viel Flüssigkeit im Probenraum vorhanden ist, dass die bereits gelöste Menge an Arzneistoff keinen Einfluss auf die Lösungsgeschwindigkeit des verbleibenden Arzneistoffs hat. Solche Bedingungen liegen im Magen-Darm-Trakt des Menschen nicht vor.

Bisher angewandte Testmethoden simulieren die Applikationsbedingungen fester peroraler Arzneiformen lediglich im Aspekt der Variabilität der angewand- ten Testmedien. Die in vitro Simulation physiologischer Stressfaktoren und deren Einflüsse auf das in vivo Freisetzungsverhalten sind bislang nicht möglich. Die Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung hingegen ermöglicht eine biorelevante Simulation des Freisetzungsverhaltens fester peroraler Arzneiformen im Gastrointestinaltrakt (Gl-Trakt).

Die Wirkstofffreisetzungsvorrichtung der vorliegenden Erfindung und das Verfahren zur Ermittlung des Freisetzungsverhaltens einer peroralen Arzneiform gemäß der vorliegenden Erfindung stellen eine Erweiterung bestehender Labortests für die verschiedensten Wirkstoffe und Arzneimittel dar. Einerseits können damit im Labor Zusammenhänge gemessen werden, die bislang nur in klini- sehen Studien gemessen werden konnten, andererseits werden die Messungen durch den Einsatz des Gerätes wesentlich preiswerter.

Es ist also Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Wirkstofffreisetzungsvorrichtung bereitzustellen, die die genannten Nachteile des Standes der Technik überwindet. Ferner ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Verfahren bereitzustellen, mit dem eine biorelevante Simulation des Freisetzungsverhaltens fester peroraler Arzneiformen im Gastrointestinaltrakt ermöglicht wird. Die Aufgaben werden durch die Gegenstände der Patentansprüche gelöst.

Die Wirkstofffreisetzungsvorrichtung der vorliegenden Erfindung weist einen Probenraum A und einen Kanal F zum Probenraum A auf. Ferner umfasst die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung einen Ballon, der im Probenraum A angeordnet ist. Vorzugsweise steht der Ballon mit einem Pressluftkanai D in Verbindung. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist der Kanal F zum Probenraum A ferner eine Filtervorrichtung G auf.

Der Ballon der erfindungsgemäß im Probenraum A angeordnet ist, kann aus jedem inerten, elastischen Material gefertigt sein. Bevorzugte inerte, elastische Materialien gemäß der vorliegenden Erfindung sind Kautschuk, synthetischer Kautschuk und Silikongummi. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist die Wirkstofffreisetzungsvorrichtung mindestens einen weiteren Kanal J zum Probenraum A auf.

Die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung weist mindestens einen Medienkanal B auf. Der Medienkanal B ist an mindestens einer Stelle mit dem Probenraum A verbunden. Es ist bevorzugt, dass der Probenraum A an zwei Stellen mit dem Medienkanal B in Verbindung steht.

Gemäß bevorzugter Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist dort, wo der Probenraum A mit dem Medienkanal B in Verbindung steht, ein Netzgitter angeordnet. Dieses Netzgitter ist bevorzugt derart ausgestaltet, dass es eine Maschenweite von 0,1 bis 2,0 mm aufweist. Bevorzugt ist eine Maschenweite von 0,3 bis 1 ,0 mm, am meisten bevorzugt weist das Netzgitter eine Maschen- weite von 0,5 mm auf. Der Drahtdurchmesser des Netzgitters liegt bevorzugt zwischen 0,05 und 0,5 mm, ferner bevorzugt zwischen 0,08 und 0,2 mm und am meisten bevorzugt bei 0,1 mm. Das Netzgitter ist derartig in der Wirkstofffreisetzungsvorrichtung angeordnet, dass es den Austritt von Partikeln, die der Auflösung der festen peroralen Arzneiform entstammen, aus dem Probenraum A in den Medienkanal B im Wesentlichen vollständig verhindert. In einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist besagtes Netzgitter durch eine Membran ersetzt. Diese Membran hat Maschenweiten von kleiner 0,5 mm und bevorzugt kleiner 0,2 mm. Die vorgenannten Eigenschaften von Netzgitter bzw. Membran erlauben es, Partikel der festen Arzneiform wie etwa Teile einer Kap- selhülle oder Granulatkörner oder aber Pellets am Austritt aus dem Probenraum zu hindern, während das Medium hindurch treten kann. Dies spiegelt physiologische Gegebenheiten wider, da feste Arzneiformen oder Teile davon auch nicht ohne Weiteres aus dem Magen austreten können. Der Probenraum A der Wirkstofffreisetzungsvorrichtung weist bevorzugt eine (mit Ausnahme der erwähnten Öffnungen) geschlossene Wandung auf. Insbesondere besteht die Wandung nicht aus einem Gitter mit vielen Öffnungen. Wäre die Wandung des Probenraumes A ein Gitter, würde bei Aufblähung des Ballons die Probe gegen und durch das Gitter gepresst. Erfindungsgemäß weist der Probenraum A bevorzugt höchstens fünf Öffnungen auf, darunter zwei Öffnungen jeweils zum Medienkanal B und eine Öffnung in Gestalt des Kanals F. Der Probenraum kann bevorzugt zusätzliche Öffnungen zu den Kanälen H und J aufweisen. Die Kanäle H und J dienen der Zu- und/oder Abfuhr von frischem Medium aus einem Medienvorratsbehältnis bzw. von gebrauchtem Medium in einen Sammelbehälter oder in ein Analysegerät. Auf diese Weise kann der Zufluss von Sekreten im Gastrointestinaltrakt simuliert werden. Die nicht verwendeten Kanäle werden während des Betriebs verschlossen; davon ist der unten beschriebene Luftkanal E ausgeschlossen, während dieser dem Druck- ausgleich in der Vorrichtung dient.

Das Material, aus dem das Netzgitter aufgebaut ist, ist bevorzugt ein inertes Material, wie Edelstahl oder PTFE. Selbstverständlich sind auch andere Materialien zur Fertigung des Netzgitters denkbar.

Die Wirkstofffreisetzungsvorrichtung der vorliegenden Erfindung weist bevorzugt einen Luftkanal E auf, der an dem dem Probenraum A gegenüberliegenden Ende des Medienkanals B angeordnet ist. Der Luftkanal E weist ferner eine Vorrichtung zum Schließen des Luftkanais auf. Die Vorrichtung kann beispiels- weise in einer Klammer, einem Stopfen oder einem Deckel bestehen. Durch Verschließen des Luftkanals E wird der Ausfluss des Prüfmediums während der Rotationsbewegungen der Freisetzungsvorrichtung verhindert.

Auch die übrigen Kanäle J, H und F können auf diese Weise verschlossen werden. Bevorzugt weist die Wirkstofffreisetzungsvorrichtung der vorliegenden Erfindung eine Antriebswelle M auf. Die Antriebsweile M ist bevorzugt in der Mitte der Wirkstofffreisetzungsvorrichtung angeordnet. Die Antriebswelle M ermöglicht es, die Wirkstofffreisetzungsvorrichtung in eine Rotations- oder Pendelbewegung zu versetzen. Diese Bewegungen dienen einer realistischeren Simulation der Bewegung der Arzneiform im Magen-Darm-Trakt. Der menschliche Magen- Darm-Trakt ist ständig in Bewegung, so dass die Arzneiform den verschiedensten mechanischen Einflüssen ausgesetzt ist. Durch Rotationsbewegungen der Vorrichtung wird im Verfahren zur Ermittlung der Wirkstofffreisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung z.B. die Magenentleerung simuliert. Die Pendelbewegungen simulieren die Bewegung während der Verweildauer der Arzneiform im Gl-Trakt. Dabei wird die Arzneiform auf Geschwindigkeiten von zwischen 1 und 10 cm/s, bevorzugt 5 cm/s beschleunigt.

Die Wirkstofffreisetzungsvorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung ist aus inerten Materialien gefertigt. Inert bedeutet, dass diese Materialien nicht derartig mit dem Prüfmedium oder den Proben interagieren, dass das Messergebnis verfälscht werden kann. Solche Materialien sind beispielsweise Plexiglas, Edel- stahl, Glas, PTFE oder ähnliche Materialien. Es ist gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugt, dass wesentliche Teile der Vorrichtung aus Plexiglas oder Glas gefertigt sind, um eine visuelle Überwachung des Dissolution-Vorganges zu ermöglichen. Folglich sind insbesondere die Wandungen des Probenraumes A und des Medienkanales B aus transparentem Material wie Plexiglas oder Glas gefertigt. Plexiglas ist gegenüber Glas bevorzugt.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung weist keinen Rührer auf, wie er in der Vorrichtung des Standes der Technik oft vorkommt (z.B. Paddle-Apparatur). Die durch einen Rührer hervorgerufene Bewegung des Prüfmediums entspricht nicht den physiologischen Gegebenheiten und ist deshalb einem Freisetzungsprofil mit in vivo- Vorhersage wert abträglich.

Es ist erfindungsgemäß bevorzugt, dass die Wirkstofffreisetzungsvorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung mit einem Vorratsgefäß für das Prüfmedium verbunden ist. Dabei erfolgt die Zuleitung des Prüfmediums über einen Schlauch, der mit einem der Kanäle H oder J bzw. dem Luftkanal E verbunden ist. Durch diesen Schlauch wird während der Verwendung der Vorrichtung frisches Prüfmedium in die Vorrichtung geleitet. Der Kanal F zum Probenraum A dient dem Abpumpen des Prüfmediums. Dafür ist der Kanal F mit einem Schlauch verbunden, der mit Hilfe einer Pumpe die Flüssigkeit aus der Vorrichtung befördert. Das Vorratsgefäß, das das Prüfmedium vorrätig hält, fasst bevorzugt ein Volumen von 250 bis 280 ml.

Der Probenraum A der Wirkstofffreisetzungsvorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung hat bevorzugt einen Durchmesser von 20 - 100 mm, weiter bevorzugt von 25 - 60 mm und am meisten bevorzugt 35 mm. Daraus ergibt sich für den vorzugsweise kugelrunden Probenraum A ein Volumen von bevorzugt mindestens 4,2 ml, weiter bevorzugt mindestens 8,2 ml und bevorzugt höch- stens 524 ml und mehr bevorzugt höchstens 113 ml. Am meisten bevorzugt hat der Probenraum A ein Volumen von 22,5 ml. Der Durchmesser des Medienkanals B liegt bevorzugt bei 6 - 40 mm, weiter bevorzugt bei 8 - 30 mm und am meisten bevorzugt bei 12 mm.

Daraus ergibt sich, dass die Wirkstofffreisetzungsvorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung mit physiologisch kleinen Volumina der Testmedien betrieben werden kann. Die Wahl derart kleiner Volumina der Testmedien wird durch den besonderen erfindungsgemäßen Versuchsaufbau erst ermöglicht. Diese kleinen Volumina stehen im Gegensatz zu denen etablierter Testmethoden, bei denen üblicherweise Volumina von um 11 zur Anwendung kommen. Diese großen Volumina an Testmedien im Stand der Technik führen zur Verfälschung der Ergebnisse, wenn man mit physiologischen Gegebenheiten vergleicht. Das hängt damit zusammen, dass insbesondere für solche Arzneistoffe, deren Löslichkeit schlecht ist, die Lösungsgeschwindigkeit von der Konzentration bereits gelöster Stoffe im Testmedium abhängt. Logischerweise lösen sich derartige Arzneistoffe in geringeren Volumina langsamer bzw. schlechter als in großen Volumina. Da die physiologischen Volumina klein sind, liefert die erfindungsgemäße Apparatur verlässlichere Ergebnisse. Erfindungsgemäß wird die Wirkstoff- frei Setzungsvorrichtung der vorliegenden Erfindung mit einem Medienvolumen von < 11 verwendet. Bevorzugt wird die Vorrichtung mit einem Medienvolumen von < 900 ml und mehr bevorzugt von < 600 ml, weiter bevorzugt < 400 ml und am meisten bevorzugt < 200 ml betrieben. Deshalb haben Probenraum A und Medienkanal B in Summe ein Fassungsvermögen von < 11, bevorzugt < 900 ml und mehr bevorzugt < 600 ml. Am meisten bevorzugt haben Medienkanal B und Probenraum A gemeinsam ein Fassungsvermögen von < 200 ml.

Ein wesentlicher Vorteil der Wirkstofffreisetzungsvorrichtung der vorliegenden Erfindung liegt darin begründet, dass sich das Design des Testaufbaus nicht auf die Auswahl geeigneter Testmedien beschränkt, sondern auch durch Anpas- sung der mechanischen und hydrodynamischen Bedingungen im Gastrointesti- naltrakt zu besseren Ergebnissen führt. Um eine möglichst naturgetreue Simulation der Magen-Darm-Passage der Arzneiform zu ermöglichen, sind folgende Testschemata bevorzugt, die an die Motilitäts- und Medienbedingungen der verschiedenen Abschnitte der Magen-Darm-Passage (Magen, proximaler Dünn- darm, distaler Dünndarm) angepasst sind.

Ein bevorzugtes Simulationsprogramm der Magen-Darm-Passage einer festen Arzneiform hat folgende Struktur:

Der Zeitpunkt null stellt den Zeitpunkt des ersten Kontaktes der Arzneiform mit dem Prüfmedium dar.

Die Messungen werden bevorzugt bei Temperaturen zwischen 32 und 42°C, bevorzugt zwischen 35 und 40 ⁰ C und am meisten bevorzugt bei 37 ± 0,5 ⁰ C durchgeführt. Durch die Drehung der Wirkstofffreisetzungsvorrichtung über die Antriebswelle M wird eine Beschleunigung der Arzneiform auf bis zu bevorzugt 20 bis 80 cm/s, weiter bevorzugt auf 30 bis 60 cm/s und am meisten bevorzugt auf 40 bis 50 cm/s ermöglicht. Diese Geschwindigkeiten tragen weiter zu einer Simulation der physiologischen Bedingungen im Magen-Darm-Trakt bei. Ein wesentlicher Vorteil der Wirkstofffreisetzungsvorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung ist der, dass die Arzneiform nicht während der gesamten Versuchszeit in Flüssigkeit eingetaucht ist. Auch im Magen-Darm-Trakt durchläuft die Arzneiform Phasen, in denen sie nicht komplett von Flüssigkeit umge- ben ist. Selbstverständlich hat dies Auswirkungen auf das Freisetzungsverhalten. Durch Drehung der Wirkstofffreisetzungsvorrichtung um die Antriebswelle M kommt es zu einem teilweisen Abfluss des Mediums aus dem Probenraum A in den Medienkanal B. Die Dauer dieser Phasen kann durch geeignete Bewegung der Wirkstofffreisetzungsvorrichtung auch computergesteuert verwirklicht wer- den. Herkömmliche Wirkstofffreisetzungsvorrichtungen sehen einen solchen Vorgang nicht vor.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Ermittlung des Freisetzungsverhaltens einer peroralen Arzneiform mit dem Verfahrensschritt:

a) Einbringen einer Arzneiform in den Probenraum A.

Das Einbringen der Arzneiform in den Probenraum A kann dabei entweder beim Zusammenbau der Vorrichtung oder danach durchgeführt werden. Nach dem Zusammenbau der Vorrichtung wird die Arzneiform über einen der Kanäle zum Probenraum eingebracht. Bevorzugt wird dafür der Kanal F zum Probenraum A verwendet.

Ferner umfasst das Verfahren bevorzugt das Aufblähen und Wiedererschlaffen- lassen des Ballons, um die Bedingungen, insbesondere den Druck der im Magen oder Darm auf die Arzneiform wirkt, nachzuahmen. Bevorzugt umfasst das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ferner den Verfahrensschritt des Drehens der Vorrichtung um die Antriebswelle M. Durch das Zusammenspiel des Aufblähens und Wiedererschlaffenlassens des Ballons mit der Drehung der Vorrichtung um die Antriebswelle M wird eine Simulation der Stressfaktoren Gl- Druck und Bewegung erreicht. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung um- fasst bevorzugt ferner den Verfahrensschritt der Probennahme durch den Kanal F zum Probenraum A. Der Kanal F zum Probenraum A ist bevorzugt mit einer Filtervorrichtung G ausgestattet, so dass die Partikel, die durch das Auflösen der festen peroralen Arzneiform entstanden sein mögen, zurückgehalten werden.

Das Verfahren zur Ermittlung des Freisetzungsverhaltens peroraler Arzneiformen gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst auch das Einfüllen von Prüf- medien in den Probenraum A. Je nach Aufbau der Wirkstofffreisetzungsvorrichtung wird das Medium dabei durch einen der Kanäle E, H oder J dem Probenraum A zugeführt. Vorzugsweise wird das Medium über den Kanal E oder J zugeführt. Wird das Medium über den Kanal E zugeführt, so gelangt es über den Medienkanal B zum Probenraum A.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird der Luftkanal E während der Drehbewegung der Vorrichtung bevorzugt geschlossen, damit das Prüfmedium nicht austritt.

Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst ferner bevorzugt folgende Schritte:

- Befüllen des Probenraumes mit Prüfmedium, bevorzugt in einem Volumen von 10 bis 70 ml, weiter bevorzugt 40 bis 50 ml, am meisten bevorzugt 30 ml. - Herstellen eines geschlossenen Medienkreislaufs, bevorzugt durch Anschließen eines Schlauches vom Medienvorratsbehälter über einen der Kanäle J, H oder Luftkanal E; Anschließen eines Schlauches an den Kanal F und einen Sammelbehälter.

- Durchführen einer Messung der Wirkstoffkonzentration in dem abge- pumpten Prüfmedium. - Versetzen des Prüfmediums mit Phosphatpuffer.

- Durchführen einer zweiten Messung in der gepufferten Prüflösung.

Das Medium wird erfindungsgemäß mit einer Flussrate von 1 bis 30 ml pro Minute, bevorzugt 5 bis 20 ml pro Minute und am meisten bevorzugt 8,33 ml pro Minute in die Vorrichtung hinein und aus der Vorrichtung hinaus gepumpt. Das Abpumpen des Mediums imitiert dabei die Entleerung des Magens von Flüssigkeiten und wird solange durchgeführt bis das Volumen in dem Probenraum A auf 30 ml gesunken ist. Das Herstellen einer Pufferlösung in dem abgepumpten Prüfmedium wird bevorzugt durch Zugabe einer entsprechenden Menge von K ₃ PO ₄ -Lösung erreicht. Der pH-Wert wird somit auf bevorzugt pH 6,5 bis 7,4, bevorzugt 6,8 eingestellt.

Es wird bevorzugt nach etwa 30 Minuten eine Magenentleerung simuliert, indem die Apparatur in eine Rotationsbewegung versetzt wird und der Ballon im Rahmen der erfindungsgemäßen Parameter aufgebläht wird. Daraufhin zerfällt die Arzneiform. Danach wird der Probenraum A mit einer Flussrate von etwa 10 ml pro Minute durchspült. Falls nach 2 bis 5 stündiger Prüfung die Arzneiform noch nicht vollständig zerfallen ist, wird der Zyklus wiederholt.

Im Verfahren zur Ermittlung des Freisetzungsverhaltens einer peroralen Arzneiform gemäß der vorliegenden Erfindung können einerseits gängige Pufferlösungen zum Einsatz kommen, andererseits sind auch sogenannte biorelevante Medien verwendbar. Verwendbare Pufferlösungen sind z.B. Acetatpufferlösun- gen mit einem pH von 4,5 oder Phosphatpufferlösungen mit einem pH von 6,8. Diese Pufferlösungen sind geeignet, Zustände zu simulieren, wie sie z.B. im postprandialen Magen oder im Dünndarm vorherrschend sind. Verdünnte Säuren kommen beispielsweise zum Einsatz, um die Verhältnisse im menschlichen Magen zu simulieren. Eine verdünnte Säure, die erfindungsgemäß geeignet ist, ist 0,1 molare HCl. Biorelevante Medien ermöglichen eine bessere Simulation der physikochemischen Eigenschaften des Milieus des Gastrointestinaltraktes hinsichtlich des pH-Wertes, der Oberflächenspannung, der enzymatischen Aktivität, der Zusammensetzung und damit Löslichkeit der Wirkstoffe. Beispiele für solche biorelevanten Medien sind das Simulated Gastric Fluid und das Simu- lated Intestinal Fluid gemäß USP ₁ ferner ist die Verwendung von FaSSIF (Fasted State Simulated Small Intestinal Fluid), FeSSIF (Fed State Small Intestinal Fluid) möglich. Es ist auch denkbar, andere physiologische oder artifizielle Testflüssigkeiten einzusetzen, die als biorelevant gelten und bereits etabliert wurden (L. Kalantzi, K. Goumas, V. Kalioras, B. Abrahamsson, J.B. Dressman, C. Reppas, Characterization of the Human Upper Gastrointestinal Contents Under Conditions Simulating Bioavailability/Bioequivalence Studies, Pharm. Res. 23 (2006) 165-176; E. Jantratid, N. Janssen, C. Reppas, J.B. Dressman, Dissolution media simulating conditions in the proximal human gastrointestinal tract: an update, Pharm. Res. 25 (2008) 1663-1676).

Andere Testmedien sind Flüssigkeiten, die aus homogenisierten Standardmahlzeiten bestehen (z.B. homogenisiertes amerikanisches Frühstück).

Die Wirkstofffreisetzungsvorrichtung der vorliegenden Erfindung ist geeignet, Freisetzungsversuche durchzuführen, die ausschließlich in einem Medium stattfinden, aber auch solche, die einen Medienwechsel erfordern. Ein Medienwechsel wird dabei so gestaltet, dass er die physiologischen Gegebenheiten der Magen-Darmpassage im Menschen möglichst genau nachbildet. In einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, den Freisetzungsversuch in einem sauren Medium wie beispielsweise 0,1 molarer HCl zu starten, und nach einer vorgegebenen Zeit einen Medienwechsel zu einer Phosphatpufferlösung mit einem pH von etwa 6,8 durchzuführen. Der Medienwechsel kann aufgrund des Aufbaus der Freisetzungsvorrichtung einfach durchgeführt werden, indem über einen Schlauch, der an einem der Kanäle E, H oder J angeschlossen ist, das veränderte Prüfmedium in die Vorrichtung gepumpt wird. Auf diese Weise werden die Bedingungen physiologisch langsam verändert.

Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird die Wirkstofffreiset- zungsvorrichtung vorzugsweise über die Antriebswelle M während der Messung gedreht. Die Drehzahl der Antriebswelle liegt dabei bevorzugt im Bereich von 0 bis 200 Umdrehungen, weiter bevorzugt bei 50 bis 150 Umdrehungen pro Minute und am meisten bevorzugt bei 80 bis 120 Upm. Die Rotationsgeschwindigkeit wird dabei so gewählt, dass die sich im Probenraum A befindende Arzneiform auf physiologische Geschwindigkeiten beschleunigt wird.

Es ist erfindungsgemäß bevorzugt, dass der erfindungsgemäße Ballon während des Verfahrens zur Ermittlung des Freisetzungsverhaltens einer peroralen Arzneiform mit einem Druck von 100 bis 500 mbar gefüllt wird. Es ist weiter bevor- zugt, dass der Druck bei 200 bis 400 mbar und am meisten bevorzugt bei 350 bis 399 mbar liegt. Dieser Druck entspricht in etwa dem physiologischen Druck im Gastrointestinaltrakt des Menschen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Wirkstofffreiset- zungsvorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung zur Ermittlung der Wirkstofffreisetzung einer peroralen Arzneiform. Die Freisetzungsvorrichtung der Erfindung eignet sich sogar für die Ermittlung des Freisetzungsverhaltens von Arzneiformen mit modifizierter Freisetzung. Aufgrund der Simulation physiologischer Bedingungen können alle Arten peroraler Arzneiformen getestet werden. Bevorzugt wird die Vorrichtung zur Untersuchung von Tabletten, Kapseln und Pellets verwendet. Ein typisches Anwendungsmuster der Medien ist von der Nahrungseinnahme abhängig und beinhaltet folgende Phasen:

Tabelle 1 , nüchtern:

Tabelle 2, postprandial:

Beispiele

Die folgenden Freisetzungsversuche wurden mit einer einfachen Paracetamol- tablette, einer einfachen Ibuprofentablette als Beispiel für eine Säure und einer einfachen Metoprololtablette als Beispiel für eine Base durchgeführt.

Der Probenraum der erfindungsgemäßen Vorrichtung wird mit 30 ml Prüfmedium (HCI-Lösung mit einem pH von 1 bis 2,5) befüllt und der Kanal J zum Probenraum A sowie der Kanal F zum Probenraum A mit einem externen Me- dienvorratsgefäß und einer Pumpe beschaltet. Auf diese Weise entsteht ein geschlossener Kreislauf, bei dem das Medium über den Kanal J zum Probenraum A und durch die Filtervorrichtung G und den Kanal F aus der Vorrichtung wieder herausgeleitet wird. Das Gesamtvolumen des Mediums beträgt am Anfang der Analyse 250 bis 280 ml, wovon sich 30 ml in der Vorrichtung und der Rest in dem Medienvorratsgefäß befinden. Dabei wird mit einer Flussrate von 1 bis 10 ml pro Minute frisches Medium in den Probenraum eingebracht. Auf diese Weise wird die Magensekretion imitiert. Das Abpumpen des Mediums imitiert die Entleerung des Magens. Die Flüssigkeit wird mit einer Flussrate von 1 bis 10 ml pro Minute wieder abgepumpt. In diesem abgepumpten Medium erfolgt die erste Bestimmung der Wirkstoffmenge. Bevor jedoch die Wirkstoff menge bestimmt wird, wird das abgepumpte Medium zunächst mit einer entsprechenden Menge an K ₃ PO ₄ -Lösung versetzt, so dass das pH-Wert auf pH 6,5 bis 7,4 ansteigt. Dann erfolgt die zweite Bestimmung der Wirkstoffmenge.

Während der Prüfung wird folgendes Bewegungsmuster eingehalten: Pendelbewegung mit 10 Zyklen pro Minute bei einer Pendelgeschwindigkeit von 25 Upm. Die relative Geschwindigkeit der Bewegung der Arzneiform relativ zum Probenraum beträgt dann etwa 5 cm pro Sekunde. Nach etwa 30 Minuten wird eine Magenentleerung simuliert. Dies erfolgt mittels einer Simulation von Druckwellen und Einstellen einer Rotationsbewegung der Prüfapparatur. Dabei zerfällt die Arzneiform. Der Rückstand der Arzneiform im Probenraum wird mit der oben genannten Lösung bei einer Flussrate von 10 ml pro Minute durchgespült. Das Perfundat wird dabei wie oben beschrieben behandelt. Falls nach 2 bis 5 Stunden immer noch Rückstände der Arzneiform vorhanden sind, wird der Zyklus wiederholt.

Figurenbeschreibung

Fig. 1 zeigt einen Längsschnitt durch die Wirkstofffreisetzungsvorrichtung ge- maß der vorliegenden Erfindung. Der Betrachter blickt auf die der Filtervorrichtung G abgewandten Seite. Auf der Figur ist der Probenraum A mit den Kanälen zum Probenraum H und J zu erkennen. Ferner ist der Medienkanal B mit seinen zwei Kontaktstellen zum Probenraum A zu erkennen. Der Probenraum A weist zwei Öffnungen zum Medienkanal B auf. Die Antriebswelle M ist im Mittelpunkt der bevorzugt kreisrunden Vorrichtung angeordnet.

Fig. 2 zeigt einen Längsschnitt durch die Wirkstofffreisetzungsvorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung. Der Betrachter blickt auf die Seite der Vorrichtung, die die Filtervorrichtung G aufweist. Zu erkennen sind der Probenraum A mit seinen zwei Öffnungen zum Medienkanal B. Der Druckluftkanal D, der über die Düse C den Ballon (nicht abgebildet) aufbläht, ist zu sehen. Im Vordergrund ist die Filtervorrichtung G und der Kanal F zum Probenraum A zu erkennen, die bevorzugt der Probenentnahme aus der Vorrichtung dienen. Der Luftkanal E ist an der Seite der Vorrichtung angeordnet, die dem Probenraum A gegenüber liegt. Der Luftkanal E dient dem Druckausgleich im Medienkanal und Probenraum, der erforderlich wird, wenn eine Änderung des Volumens des Ballons des Medienvolumens auftritt. Die Antriebswelle M ist im Mittelpunkt der bevorzugt kreisrunden Vorrichtung angeordnet.

Fig. 3 zeigt einen Querschnitt durch die Wirkstofffreisetzungsvorrichtung der vorliegenden Erfindung und zeigt den Probenraum A, den Medienkanal B, die Düse C, den Druckluftkanal D, den Luftkanal E, den Kanal F zum Probenraum A, die Filtervorrichtung G, den Kanal H zum Probenraum A und den Kanal J zum Probenraum A. Die Antriebswelle M ist im Mittelpunkt der bevorzugt kreis- runden Vorrichtung angeordnet. Bezugszeichenliste

A Probenraum

B Medienkanal

C Düse

D Druckluftkanal

E Luftkanal

F Kanal zum Probenraum

G Filtervorrichtung

H Kanal zum Probenraum

J Kanal zum Probenraum

M Antriebswelle