ZHU JIANQIANG (CN)
TIAN QINGSONG (CN)
ZHOU SHIWANG (CN)
ZHU JIANQIANG (CN)
TIAN QINGSONG (CN)
WO2010150984A2 | 2010-12-29 |
CN102293776A | 2011-12-28 | |||
CN102149715A | 2011-08-10 | |||
CN1903208B | 2010-05-05 | |||
CN100384426C | 2008-04-30 |
权 利 要 求 书 1、 一种阿德福韦酯固体制剂, 其特征在于它是由包合的阿德福韦酯颗粒与药用辅 料组成; 其中所述的包合阿德福韦酯颗粒是指将包合剂与药用溶剂加热溶解, 放冷后与 阿德福韦酯混合, 再去除药用溶剂制得。 2、权利要求 1所述的固体制剂,其中包合阿德福韦酯颗粒与药用辅料的重量比为: 包合阿德福韦酯颗粒 0.5-3份, 药用辅料 1-25份; 所述的包合阿德福韦酯颗粒的组成为: 阿德福韦酯 0.5-1份, 包合剂 0.05-0.15份。 3、 权利要求 1 或 2 所述的固体制剂, 其中包合剂与药用溶剂加热溶解的温度为 35-90 °C ; 其中所述的药用辅料为乳糖、 甘露醇、 微晶纤维素、 预胶化淀粉、 羟丙基纤维 素、 羟丙甲基纤维素、 硬脂酸镁或二氧化硅; 包合剂为聚乙二醇或聚维酮; 聚乙二醇或 聚维酮与羟丙基纤维素、 羟丙甲基纤维素的一种或两种混合物; 药用溶剂为甲醇、 乙醇、 丙酮、 氯仿或二氯甲烷; 所述的固体制剂为片剂、 胶囊或颗粒剂。 4、 权利要求 1-3任一项所述的固体制剂, 其中的聚乙二醇为聚乙二醇 2000、 聚 乙二醇 3000、 聚乙二醇 4000、 聚乙二醇 6000或聚乙二醇 10000; 聚维酮为聚维酮 K12、 聚维酮 K17或聚维酮 Κ30。 5、 权利要求 1-3任一项所述的固体制剂, 其中的阿德福韦酯指的是无定形或结 晶型的阿德福韦酯。 6、 权利要求 5所述的固体制剂, 其中结晶型的阿德福韦酯指的是 I 、 II、 III、 V。 7、 权利要求 1-3任一项所述阿德福韦酯固体制剂的制备方法, 其特征在于按如 下的步骤进行: ( 1 ) 按重量份数为 0.5-3的比例选择药用溶剂, 加入包合剂搅拌, 于 35-90°C加热 溶解, 放冷至室温; (2) 然后加入 0.5-1份阿德福韦酯, 搅拌均匀; 35°C以下蒸干溶剂, 得到包合的阿 德福韦酯颗粒; (3 ) 将所得的包合阿德福韦酯颗粒与药用辅料混合均匀后制成固体制剂。 |
本发明属于药物制剂技术领域, 涉及阿德福韦酯制剂的制备, 更具体的说是一种 无定形或结晶型的阿德福韦酯固体制剂及其制 备方法。
背景技术 '
阿德福韦酯 (Adefovir dipivoxi l)是一种新的抗乙型肝炎病毒(HBV)药物, 也是继拉 米夫定后的另一种口服抗 HBV药。阿德福韦酯属单磷酸腺苷磷酸核苷酸类 似物,是阿德 福韦的前药, 可竞争性抑制 HBV多聚酶, 并中止 HBV DNA链的延长。 该药已于 2002年 9月 ώ FDA批准在美国上市。
从贺维力在我国领到第一张阿德福韦酯类产品 的生产批文开始,阿德福韦酯类产品 就如雨后春笋般涌现, 短短的三年时间, 代丁、 名正、 阿迪仙、 阿甘定、 久乐、 优贺丁 等产品在国内先后上市, 在乙肝药物市场中抢占一席之地。但是, 作为阿德福韦酯制剂 在制备过程中存在如下的难点: ·
( 1 )阿德福韦酯原料药包括: 无定型或结晶型两种。 目前结晶型有 I、 II、 III、 IV、 V型等, 如何保持原料药晶型的稳定, 是至关重要的问题。 因为制剂后的晶型稳定性直 接影响其溶解性, 从而影响生物利用度及疗效。
( 2 ) 所有品型的原料药对湿和热敏感, 在高温、 高湿条件下有关物质会增加。
( 3 ) 阿德福韦酯结晶型原料药大部分呈针状, 流动性较差; 粉碎过程易产生静电, 流动性就更差。 直接压片容易产生裂片和含量不均匀等问题。
(4)直接接触阿德福韦酯原料对皮肤表面有刺激 和损伤,对生产人员的保护有一定 的困难。 .
目前, 阿德福韦酯制剂的制备方法主要有: (1 ) 常规湿法制粒压片的方法, 缺点 为因制粒经过高温高湿, 有关物质会明显增加; (2) 原料和辅料直接压片的方法, 由 于流动性较差, 直接压片的结果容易产生裂片和含量不均匀; (3 ) 干法制粒压片的方 法, 尽管压片时比直揍压片有所改善, 但原料颗粒表面处理不完全, 也^"粘冲以及有裂 说 明 书
片产生的可能, 且增加处理过程, 不适合大规模的制剂生产; (4) 热熔制粒, 主药加 入其他辅料, 然后和聚乙二醇或聚维酮混合加热, 一般温度要在 55°C以上 (聚乙二醇 或聚维酮熔融) , 其结果会造成有关物质增加。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足 , 提供了一种新型的阿德福韦酯固 体制剂及其制备方法。 为实现上述目的, 本发明提供如下的技术方案:
一种阿德福韦酯固体制剂, 其特征在于它是由包合的阿德福韦酯颗粒与药 用辅料 组成; 其中所述的包合阿德福韦酯颗粒是指将包合剂 与药用溶剂加热溶解,放冷后与阿 德福韦酯混合, 再去除药用溶剂制得。
本发明所述的固体制剂, 其中包合阿德福韦酯颗粒与药用辅料的重暈比 为: 包合 阿德福韦酯颗粒 0.5-3份, 药用辅料 1-25份; 所述的包合阿德福韦酯颗粒的组成为: 阿 德福韦酯 0.5-1份, 包合剂 0.05-0.15份。
本发明所述的固体制剂, 其中包合剂与药用溶剂加热溶解的温度为 35-90°C ; 其 中所述的药用辅料为乳糖、 甘露醇、 微晶纤维素、 预胶化淀粉、 羟丙基纤维素、 羟丙甲 基纤维素、 硬脂酸镁或二氧化硅; 包合剂为聚乙二醇或聚维酮; 聚乙二醇或聚维酮与羟 丙基纤维素、 羟丙甲基纤维素的一种或两种混合物; 药用溶剂为甲醇、 乙醇、 丙酮、 氯 仿或二氯甲垸; 所述的固体制剂为片剂、 胶囊或颗粒剂。
本发明所述的固体制剂, 其中的聚乙二醇为聚乙二醇 2000、 聚乙二醇 3000、 聚 乙二醇 4000、 聚乙二醇 6000或聚乙二醇 10000; 聚维酮为聚维酮 K12、 聚维酮 K17或 聚维酮 Κ30。
需要特别加以强调的是: 本发明所述的阿德福韦酯包括现有技术公开的 阿德福韦 酯、 无定形或结晶型阿德福韦酯原料药。 其中结晶型的阿德福韦酯指的是: I、 II、 III、 ^/或 。 无定型阿德福韦酯制备方法参见 CN1374314A,; I、 II、 III、 IV晶体 制备参见 CN1251592A; V晶体参见 ZL02148744. 8的描述。
本发明进一歩公开了阿德福韦酯固体制剂的制 备方法, 其特征在于按如下的步 骤进行: 说 明 书
( 1 )按重量份数为 0.5-3的比例选择药用溶剂, 加入包合剂搅拌, 于 35-90'C加热 溶解, 放冷至室温;
( 2 ) 然后加入 0.5-1 份阿德福韦酯, 搅拌均勾; 35 °C以下蒸干溶剂 (优选 30-35 V ) , 后得到包合的阿德福韦酯颗粒;
( 3 ) 将所得的包合阿德福韦酯颗粒与药用辅料混合 均匀后制成固体制剂。
本发明选择丙酮 (或氯仿) 为药用溶剂, 加入聚乙二醇 (或聚维酮) ; 聚乙二醇 (或聚维酮)与羟丙基纤维素、 羟丙甲基纤维素的一种或两种混合物; 加^溶解, 放冷 至室温, 再加入阿德福韦酯, 搅拌均匀; 在适宜的设备上蒸干丙酮 (或氯仿) , 过筛后 得包衣的阿德福韦酯聚乙二醇 (或聚维酮) 颗粒, 然后与其他辅料混合压片或装入胶 囊。
本发明的制备方法与热熔制粒相比不同点在于 : 传统的热熔制粒, 需要将主药、 其 它辅料以及聚乙二醇混合在一起加热到 55 °C以上 (聚乙二醇或聚维酮熔融) , 其结果 是随着温度的升高造成阿德福韦酯的有关物质 增加。本发明的制备方法是先将聚乙二醇 (或聚维酮)在溶剂中加热溶解, 降至室温后再与过筛(常规方法)的阿德福韦 酯混合 均勾, 在 35 °C下除掉溶剂, 得到包合的阿德福韦酯聚乙二醇 (或聚维酮〉颗粒, 这样 保证了阿德福韦酯的稳定(包括无定型或结晶 型)、使得阿德福韦酯质量不会发生变化, 有关物质不会增加 (见表 2、 3的对比试验结果) 。
本发明重点考察了如下的关键问题:
1 )溶剂选择: 阿德福韦酯在水中不溶, 在乙醇、 甲醇、 丙酮、 氯仿中易溶。 只有用 乙醇或丙酮制备最佳, 加入量选择最佳比例约为原料阿德福韦酯的 1-3倍;
2 )包合剂的选择: 可选聚乙二醇 2000、 3000、 4000、 6000、 10000 (或聚维酮 K12、 Κ17、 Κ30 ) 也可以为聚乙二醇或聚维酮与羟丙基纤维素、 羟丙甲基纤维素的一种或两 种混合物, 其加入量约为阿德福韦酯的 3%-20%最佳; .
3 )药用辅料的选择: 本发明人考察了乳糖、 甘露醇、 磷酸氢钙、 微晶纤维素、 预胶 化淀粉、 硬脂酸镁、 二氧化硅等辅料, 结果表明上述辅料与阿德福韦酯相容性良好。
本发明的阿德福韦酯片制备过程, 经过了晶型、有关物质检测等测试, 现以 V型晶 型结晶为例, 说明其方法和结果如下:
( 1 ) 品型测定: 以采用 X粉末衍射法
表 1、 X粉末衍射法测定结果
结果表明: 原料制成的颗粒特征衍射角 2 Θ值在原料中均有体现, 说明晶型没有变化。
有关物质的测定: 采用 USP标准, HPLC法; 其结果如下:
表 2、 本发明制备的结晶型阿德福韦酯片有关物质结 果 (%)
结果表明: 本发明制剂过程中有关物质几乎没有变化, 工艺过程良好, 明显优于热 熔制粒。
我们采用本发明的制剂与直接压片的制剂比较 其稳定性: 在高温 60 °C、 高湿 RH92%、 高温高湿 (40 °C、 RH75% ) 敞口放置 10天, 其结果如下:
表 4、 两种工艺所制片剂吸水性试验增重%
项目 直接压片 包合剂制粒片 高湿 RH92% 6.26 3.25 高温高湿 (40°C、 RH75%) 4.88 2.35
表 5、 两种工艺所制片剂稳定性比较结果%
本发明的方法与直接压片比较结果表明: 两种工艺压片后的有关物质相当,但本发 明的片剂吸湿性下降, 稳定性明显提高。
上述试验表明: 本发明原料药经制剂后的晶型前后没有变化; 有关物质没有增加; 颗粒流动性可压性增强; 稳定性也明显提高; 对生产人员的皮肤刺激也大大降低; 片剂 的制备更适合大规模的工业化生产。
具体实施方式:
为了简单和清楚的目的, 以下结合实例对本发明做进一步的说明。其中 所用原辅料 均有市售。
实施例 1
I型阿德福韦酉 I 10g
乙醇 5ml
聚乙二醇 4000 lg
羟丙基纤维素 2g
乳糖 108g
微晶纤维素 36g
硬脂酸镁 3g
工艺: 按上述重量将阿德福韦酯过筛 (60目) 备用; 取聚乙二醇、 羟丙基纤维 素在乙醇中 80°C搅拌溶解后, 放冷至室温, 加入阿德福韦酯, 搅拌, 于 35Ό蒸干 溶剂, 放冷至室温; 得阿德福韦酯包合剂颗粒, 然后与其他辅料混匀后, 压片或装 实施例 2
II型阿德福韦酷 10g
丙酮 10ml
聚乙二醇 6000 1. 5g
甘露醇 108g
微晶纤维素 36g
硬脂酸镁 3g
工艺: 按上述重量将阿德福韦酯过筛 (60 目) 备用; 取聚乙二醇在丙酮中 55 °C搅拌并加热溶解后放冷至室温, 加入阿德福韦酯, 搅拌加热, 32°C蒸干溶剂, 得 阿德福韦酯包合剂颗粒, 然后与其他辅料混匀后, 压片或装胶囊。
实施例 3
III型阿德福韦酯 10g
氯仿 15ml
聚乙二醇 10000 2g
乳糖 108g
微晶纤维素 36g
预胶化淀粉 8g . 硬脂酸镁 3g
工艺: 按上述重量将阿德福韦酯过筛 (60 目) 备用; 取聚乙二醇在氯仿中 65 °C搅拌加热溶解后放冷至室温, 加入阿德福韦酯, 搅拌, 32°C蒸干溶剂, 得阿德福 韦酯包合剂颗粒, 然后与其他辅料混匀后, 压片或装胶囊。
实施例 4
IV型阿德福韦酯 10g 甲醇 20ml
聚乙二醇 4000 2. 5g
羟丙甲基纤维素 2g
乳糖 108g
微晶纤维素 36g
预胶化淀粉 8g
硬脂酸镁 3g
工艺: 按上述重量将阿德福韦酯过筛 (60目) 备用; 取聚乙二醇、 羟丙甲基纤 维素在甲醇中 65°C搅拌溶解, 放冷至室温, 加入阿德福韦酯, 搅拌均匀, 35°C蒸 干溶剂, 得阿德福韦酯包合剂颗粒, 然后与其他辅料混匀后, 压片或装胶囊。 实施例 5
V型阿德福韦酯 10g
乙醇 10ml
聚乙二醇 6000 2g
羟丙甲基纤维素 2g
乳 糖 108g
微晶纤维素 36g
预胶化淀粉 8g
硬脂酸镁 3g
工艺: 按上述重量将阿德福韦酯过筛 (60目) 备用; 取聚乙二醇、 羟丙甲基纤 维素在乙醇中搅拌溶解 (大约 80°C ) 放冷至室温, 加入阿德福韦酯, 搅拌均匀, 3(TC蒸干溶剂,得阿德福韦酯包合剂颗粒,然 与其他辅料混匀后,压片或装胶囊。 实施例 6
II型阿德福韦酯 10g
丙酮 15ml ■ 聚乙二醇 6000 0. 85g 、
兄 明 书
羟丙基纤维素 0.75g
乳糖 HOg
微晶纤维素 36. 5g
硬脂酸镁 3. 5g。
将药用溶剂(丙酮) 、 包合剂 (聚乙二醇与羟丙基纤维素) , 60°C加热溶解, 放冷 至室温; 然后与阿德福韦酯混合; 搅拌均匀, 35 Ό蒸干溶剂, 得阿德福韦酯包合剂 颗粒, 然后与其他辅料混匀后, 压片或装胶囊。
实施例 7
V型阿德福韦酯 10g
丙酮 15ml
聚维酮 K30 lg
甘露醇 HOg
微晶纤维素 36. 5g . 预胶化淀粉 8. 5g
硬脂酸镁 3. 5g 0
将药用溶剂 (丙酮) 、 包合剂 (聚维酮 K30 ) , 60°C加热溶解, 放冷至室温; 然后 与阿德福韦酯混合; 搅拌均匀, 32°C蒸干溶剂, 得阿德福韦酯包合剂颗粒, 然后与 其他辅料混匀后, 压片或装胶囊
实施例 8
无定型阿德福韦酯 10g
甲醇 15ml
聚维酮 K17 0. 5g
乳糖 HOg
微晶纤维素 36. 5g
硬脂酸镁 3. 5g 0
将药用溶剂 (甲醇) 、 包合剂(聚维酮 K17 ) , 60°C加热溶解, 放_冷至室温; 然后 说 明 书
与阿德福韦酯混合; 搅拌均匀, 30°C蒸干溶剂, 得阿德福韦酯包合剂颗粒, 然后与 其他辅料混勾后, 压片或装胶囊。
实施例 9
V型阿德福韦酯 10g
乙醇 15ml
聚维酮 K12 2g
乳糖 110g
微晶纤维素 36. 5g
硬脂酸镁 3. 5g。
将药用溶剂 (乙醇) 、 包合剂 (聚维酮 K12 ) , 60°C加热溶解, 放冷室室温; 然后 与阿德福韦酯混合; 搅拌均勾, 32°C蒸干溶剂, 得阿德福韦酯包合剂颗粒, 然后与 其他辅料混匀后, 压片或装胶囊。