本発明の脂肪細胞分化抑制剤や抗肥満剤� ��耐糖能異常改善剤やアディポネクチン産生� ��進剤としては、一般式(I)で示されるスチル� ��ン誘導体(以下、「本件スチルベン誘導体」 ともいう)を有効成分とするものであれば特� �制限されない。また、本発明の食品(サプリ� ��ント形態を含む)や飼料としては、一般式(I) で示されるスチルベン誘導体を含有している か、又は添加され、かつ脂肪細胞分化抑制機 能、抗肥満機能、耐糖能異常改善機能、アデ ィポネクチン産生促進機能から選ばれる少な くとも1つ以上の機能を有するものであれば� �に制限されない。さらに、本発明の食品添� �剤としては、一般式(I)で示されるスチルベ� �誘導体を含有し、かつ脂肪細胞分化抑制機� �、抗肥満機能、耐糖能異常改善機能、アデ� �ポネクチン産生促進機能から選ばれる少な� �とも1つ以上の機能を有しているものであれ� ��特に制限されない。また、一般式(I)で示さ� ��るスチルベン誘導体を、脂肪細胞分化抑制� ��、抗肥満剤、耐糖能異常改善剤及び/又はア ディポネクチン産生促進剤として使用する方 法としては、本件スチルベン誘導体を、脂肪 細胞分化抑制剤、抗肥満剤耐糖能異常改善剤 及び/又はアディポネクチン産生促進剤とし� �使用する方法であれば特に制限されない。

 本発明に用いるスチルベン誘導体としては� ��一般式(I)で示されるスチルベン誘導体であ� ��ば特に制限されないが、脂肪細胞分化抑制� ��果や抗肥満効果や耐糖能異常改善効果やア� ��ィポネクチン産生促進効果の観点からは、� ��般式(I)においてR ¹ 、R ² 及びR ³ が水素であるスチルベン誘導体や、一般式(I) においてR ² がヒドロキシ基であり、R ¹ 及びR ³ が水素であるスチルベン誘導体や、一般式(I) においてR ³ がヒドロキシ基であり、R ¹ 及びR ² が水素であるスチルベン誘導体や、一般式(I) においてR ⁴ 、R ⁵ 及びR ⁶ が水素であるスチルベン誘導体や、一般式(I) においてR ⁴ がヒドロキシ基であり、R ⁵ 及びR ⁶ が水素であるスチルベン誘導体や、一般式(I) においてR ⁴ 及びR ⁶ がヒドロキシ基であり、R ⁵ が水素であるスチルベン誘導体であることが 好ましく、一般式(I)におけるR ¹ ~R ³ が前述の好ましく挙げられた基の組み合わせ のいずれかであり、かつ、R ⁴ ~R ⁶ が前述の好ましく挙げられた基の組み合わせ のいずれかであるスチルベン誘導体であるこ とがより好ましく、中でもイソ-レスベラト� �ール(一般式(I)においてR ³ 、R ⁴ 及びR ⁶ がヒドロキシ基であり、R ¹ 、R ² 及びR ⁵ が水素である化合物)、3,5-トランス-ジヒドロ キシスチルベン(一般式(I)においてR ⁴ 及びR ⁶ がヒドロキシ基であり、R ¹ 、R ² 、R ³ 及びR ⁵ が水素である化合物)、3,4’-トランス-ジヒド ロキシスチルベン(一般式(I)においてR ² 及びR ⁴ がヒドロキシ基であり、R ¹ 、R ³ 、R ⁵ 及びR ⁶ が水素である化合物)、3,3’-トランス-ジヒド ロキシスチルベン(一般式(I)においてR ³ 及びR ⁴ がヒドロキシ基であり、R ¹ 、R ² 、R ⁵ 及びR ⁶ が水素である化合物)、3-トランス-ヒドロキ� �スチルベン(一般式(I)においてR ⁴ がヒドロキシ基であり、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁵ 及びR ⁶ が水素である化合物)、4-トランス-ヒドロキ� �スチルベン(一般式(I)においてR ² がヒドロキシ基であり、R ¹ 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁵ 及びR ⁶ が水素である化合物)がさらに好ましく、イ� �-レスベラトロール、3,5-トランス-ジヒドロ� �シスチルベン、3,4’-トランス-ジヒドロキシ スチルベン、3,3’-トランス-ジヒドロキシス� ��ルベン、3-トランス-ヒドロキシスチルベン� ��さらにより好ましく、3,5-トランス-ジヒド� �キシスチルベン、3-トランス-ヒドロキシス� �ルベンがよりさらに好ましく、3-トランス-� �ドロキシスチルベンが最も好ましい。

 なお、細胞毒性がより低い点で、一般式(I)� ��おいてR ² やR ⁵ がヒドロキシ基ではなく、水素であるスチル ベン誘導体が好ましく、さらに、一般式(I)に おいてR ¹ ~R ⁶ のうち、R ³ がヒドロキシ基であり、他のRが水素である� �チルベン誘導体や、R ⁶ とR ⁴ がヒドロキシ基であり、他のRが水素である� �チルベン誘導体や、R ⁴ とR ³ がヒドロキシ基であり、他のRが水素である� �チルベン誘導体や、R ⁶ とR ³ がヒドロキシ基であり、他のRが水素である� �チルベン誘導体や、R ⁶ とR ⁴ とR ³ がヒドロキシ基であり、他のRが水素である� �チルベン誘導体がより好ましく、より具体� �には、イソ-レスベラトロール、3,5-トランス -ジヒドロキシスチルベン、3,3’-トランス-ジ ヒドロキシスチルベン、3-トランス-ヒドロキ シスチルベンがさらに好ましい。一般式(I)に おいてR ² がヒドロキシ基である化合物より、R ² が水素であるスチルベン誘導体の方が、低毒 性であることは、Foods Food Ingredients J. Jpn.  No.200 (2002), 15-16(前述の非特許文献2)等に記� �されている。また、一般式(I)においてR ¹ ~R ⁶ のうち、R ³ がヒドロキシ基であり、他のRが水素である� �チルベン誘導体や、R ⁶ とR ⁴ がヒドロキシ基であり、他のRが水素である� �チルベン誘導体や、R ⁴ とR ³ がヒドロキシ基であり、他のRが水素である� �チルベン誘導体や、R ⁶ とR ³ がヒドロキシ基であり、他のRが水素である� �チルベン誘導体や、R ⁶ とR ⁴ とR ³ がヒドロキシ基であり、他のRが水素である� �チルベン誘導体は、脂肪細胞分化抑制効果� �抗肥満効果や耐糖能異常改善効果やアディ� �ネクチン産生促進効果の点でも優れている� �め好ましい。

 本件スチルベン誘導体の脂肪細胞分化抑� ��効果や抗肥満効果や耐糖能異常改善効果や� ��ディポネクチン産生促進効果は、後述の実� ��例に記載されたアッセイ等により、脂肪細� ��の分化マーカー遺伝子やアディポサイトカ� ��ン遺伝子の発現量を調べることにより、容� ��に確認することができる。

 本件スチルベン誘導体の脂肪細胞分化抑� ��効果や抗肥満効果や耐糖能異常改善効果や� ��ディポネクチン産生促進効果の程度は特に� ��限されないが、脂肪細胞分化抑制効果や抗� ��満効果について例示すると、分化誘導培地� ��の終濃度2.5μMにて後述の実施例1に記載され たのと同様のアッセイを行った場合に、脂肪 細胞の分化マーカー遺伝子であるC/EBPα遺伝� �、PPARγ遺伝子、LPL遺伝子、レジスチン遺伝� �のいずれか1つ又は2つ以上の遺伝子のmRNA発� �量が、レスベラトロール(分化誘導培地中の� ��濃度2.5μM)のmRNA発現量に対して、好ましく� �80%以下であり、より好ましくは70%以下であ� �、さらに好ましくは60%以下であり、さらに� �り好ましくは50%以下であり、また、本件ス� �ルベン誘導体を0.4質量%含有する高脂肪食(高 脂肪食St)及びレスベラトロールを0.4質量%含� �する高脂肪食(高脂肪食Res)を用いて後述の実 施例3の図9の実験と同様の実験を行い、高脂� ��食Stと高脂肪食Resの摂食量が同等である場� �に、高脂肪食Stを摂取させた6weekにおけるマ� ��スの体重が、高脂肪食Resを摂取させた場合� ��比べて好ましくは90%以下であり、より好ま� ��くは86%以下であり、また、高脂肪食Stを摂� �させた6weekにおけるマウスの白色脂肪組織の 質量が高脂肪食Resを摂取させた場合に比べて 好ましくは70%以下であり、より好ましくは60% 以下であり、さらに好ましくは50%以下である 。また、耐糖能異常改善効果について例示す ると、後述の実施例3と同様のOGTTにおいて、� ��脂肪食Stを摂食させた5weekにおけるマウスの 30分後の血糖値が高脂肪食Resを摂食させた場� ��のそれと比較して85%以下であり、より好ま� ��くは80%以下であり、さらに好ましくは75%以� ��であり、また、後述の実施例3と同様のITTに おいて、高脂肪食Stを摂食させた5weekにおけ� �マウスの90分後の血糖値が高脂肪食Resを摂食 させた場合のそれと比較して好ましくは90%以 下であり、より好ましくは85%以下である。ま た、アディポネクチン産生促進効果について 例示すると、後述の実施例4と同様のアッセ� �を行った場合に、アディポネクチン遺伝子� �mRNA発現量が、高脂肪食Res(高脂肪食RSV)を与� �たマウスのmRNA発現量に対して好ましくは105% 以上、より好ましくは110%以上である。

 本発明においては、本件スチルベン誘導� ��を1種単独で用いてもよいし、2種以上を併� �してもよい。また、本発明の脂肪細胞分化� �制剤等には、本件スチルベン誘導体の含有� �を用いてもよい。

 上記本件スチルベン誘導体の製造方法は、� ��に制限されず、例えばレスベラトロール(一 般式(I)においてR ² 、R ⁴ 及びR ⁶ がヒドロキシ基であり、R ¹ 、R ³ 及びR ⁵ が水素である化合物)を原料化合物とするな� �して、公知の方法により化学的に合成して� �ることができる。また、市販品を利用する� �ともできる。

 本件スチルベン誘導体は、生物の脂肪組� ��に蓄積し、脂肪細胞中の分化特異的遺伝子( 例えば、C/EBPα、PPARγ、LPL、レジスチン)の発� ��を抑制することによって、前駆脂肪細胞か� ��脂肪細胞への分化を抑制し、何らかのメカ� ��ズムにより、抗肥満活性を奏する。このよ� ��に、本件スチルベン誘導体は、生体中にお� ��る脂肪細胞の増加を抑制するため、脂肪細� ��が分泌するある種のアディポサイトカイン� ��量も減少すると共に、ある種のアディポサ� ��トカイン(特にアディポネクチン)の量が増� �し、その結果、何らかのメカニズムにより� �糖尿病やインスリン抵抗性等の耐糖能異常� �対する改善作用を有すると考えられる。ま� �、同様の作用機作により、抗動脈硬化作用� �抗血圧上昇作用を有することも強く期待さ� �る。したがって、本件スチルベン誘導体は� �糖尿病の予防・治療剤等の耐糖能異常の改� �剤としてだけでなく、抗動脈硬化剤(動脈硬� ��予防・治療剤)、抗血圧上昇剤(高血圧症予� �・治療剤)としても用い得る可能性が高い。� ��ディポネクチン産生促進によって、インス� ��ン抵抗性等の耐糖能異常改善作用や抗動脈� ��化作用が得られることは、例えばJ Biol. Che m. 277, 29, 25863-25866 (2002) やCirculation. 106, 2 767-2770 (2002)にも開示されている。

 本発明の脂肪細胞分化抑制剤、抗肥満剤� ��耐糖能異常改善剤、アディポネクチン産生� ��進剤、食品、食品添加剤や飼料中の本件ス� ��ルベン誘導体の含有量としては、特に制限� ��れず、これらの剤や食品や飼料の摂取量と� ��後述の好ましい投与量とを併せて考慮する� ��とにより適宜調節することができるが、脂� ��細胞分化抑制剤や抗肥満剤やアディポネク� ��ン産生促進剤や食品添加剤の場合、全量に� ��して75質量%以上とすることが好ましく、90� �量%以上とすることがより好ましく、95質量%� ��上とすることがさらに好ましく、99.5質量%� �することがよりさらに好ましく、食品や飼� �の場合、全量に対して5質量%以上とすること が好ましく、10質量%以上とすることがより好 ましく、20質量%以上とすることがさらに好ま しく、30質量%以上とすることがさらに好まし い。

 本発明の脂肪細胞分化抑制剤、抗肥満剤� ��耐糖能異常改善剤、アディポネクチン産生� ��進剤、食品、食品添加剤や飼料は、本件ス� ��ルベン誘導体のみを含有していてもよいし� ��本発明の効果を損なわない限り、他の脂肪� ��胞分化抑制剤や他の抗肥満剤、耐糖能異常� ��善剤、アディポネクチン産生促進剤など、� ��の任意成分を含有していてもよい。

 本発明の脂肪細胞分化抑制剤や抗肥満剤� ��耐糖能異常改善剤やアディポネクチン産生� ��進剤の剤型としては、特に制限されず、投� ��経路に応じて薬学上許容される担体を用い� ��適当な固形製剤や液体製剤等に処方するこ� ��ができる。本発明の脂肪細胞分化抑制剤や� ��肥満剤や耐糖能異常改善剤やアディポネク� ��ン産生促進剤の投与形態としては、経口投� ��、注射による投与等の一般的投与経路を挙� ��ることができる。

 経口投与のための固形剤としては、カプ� ��ル剤、錠剤、丸剤、トローチ剤、散剤及び� ��粒剤等が挙げられる。これらの剤形とする� ��は通常用いられる製剤化助剤及び製剤化方� ��を用いることができ、例えば、賦形剤とし� ��、乳糖、マンニトール、キシリトール、エ� ��スリトール、結晶セルロース、リン酸水素� ��ルシウム、軽質無水ケイ酸等を用いること� ��でき、崩壊剤としてカルボキシメチルセル� ��ースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロ� ��ルセルロース、デンプン、クロスカルメロ� ��スナトリウム等を用いることができる。

 経口投与のための液体製剤としては、液� ��製剤の調製に通常用いられる不活性希釈剤� ��含む薬学上許容し得る乳剤、溶液、懸濁剤� ��シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる� ��液体製剤は、本明細書に記載の組成物と添� ��剤とに加えて、補助剤、例えば、湿潤剤、� ��化、及び懸濁剤、並びに調味剤及び香味剤� ��配合することにより調製できる。

 投与量は、疾病の種類、患者の体重や年� ��、投与形態、症状等により適宜選定するこ� ��ができるが、例えば成人に投与する場合、� ��チルベン誘導体として、1日あたり1mg~5g、好 ましくは20mg~2g、より好ましくは50mg~1gを、数� ��に分けてあるいは1回で投与することが望ま しい。

 本発明の食品添加剤の剤型としては、特� ��制限されず、適当な担体を用いて固形製剤� ��液体製剤とすることができる。

 本発明の食品における食品の種類として� ��、食品である限り特に制限されず、固形食� ��、クリーム状あるいはジャム状の半流動食� ��、ゲル状食品、飲料、茶葉等のあらゆる形� ��の食品を用いることができるが、より具体� ��には、ヨーグルト、ドリンクヨーグルト、� ��ュース、牛乳、豆乳、酒類、コーヒー、紅� ��、煎茶、ウーロン茶、スポーツ飲料等の各� ��飲料や、プリン、クッキー、パン、ケーキ� ��ゼリー、煎餅などの焼き菓子、羊羹などの� ��菓子、冷菓、チューインガム等のパン・菓� ��類や、うどん、そば等の麺類や、かまぼこ� ��ハム、魚肉ソーセージ等の魚肉練り製品や� ��みそ、しょう油、ドレッシング、マヨネー� ��、甘味料等の調味類や、チーズ、バター等� ��乳製品や、豆腐、こんにゃく、その他佃煮� ��餃子、コロッケ、サラダ等の各種総菜を例� ��することができる。本発明の食品は、これ� ��食品に本件スチルベン誘導体を含有させる� ��とにより製造することができる。なお、本� ��明の食品には、いわゆるサプリメントの形� ��も含まれる。

 また、本発明の飼料における飼料の種類� ��しては、家畜・家禽用飼料やペットフード� ��あれば特に制限されず、ドライタイプ、ウ� ��ットタイプ、セミモイストタイプ、ビスケ� ��トタイプ、ソーセージタイプ、ジャーキー� ��イプ、粉末タイプ、顆粒タイプ、カプセル� ��イプ等のあらゆる形態の飼料を用いること� ��できる。本発明の飼料は、これら飼料に本� ��スチルベン誘導体を含有させることにより� ��造することができる。

 本発明の食品や食品添加剤や飼料は、スチ� ��ベン誘導体を含有し、脂肪細胞分化抑制機� ��、抗肥満機能、耐糖能異常改善機能、アデ� ��ポネクチン産生促進機能から選ばれる少な� ��とも1つ以上の機能がある旨が表示された食 品や食品添加剤や飼料とすることもできる。 なお、本発明における「脂肪細胞分化抑制機 能」とは、幹細胞等から脂肪細胞への分化を 抑制する機能を意味し、具体的には前述の脂 肪細胞分化抑制効果を挙げることができ、本 発明における「抗肥満機能」とは、哺乳動物 に摂取させた場合に、体重(特に白色脂肪組� �の重量)の増加を抑制する機能を意味し、具� ��的には前述の抗肥満効果を挙げることがで� ��、本発明における「耐糖能異常改善機能」� ��は、前述のいずれかの耐糖能異常を改善す� ��機能を意味し、具体的には前述の耐糖能異� ��改善効果を挙げることができ、本発明にお� ��る「アディポネクチン産生促進機能」とは� ��哺乳動物に投与したときに、その動物にお� ��るアディポネクチン産生量を上昇させる機� ��を意味し、具体的には前述のアディポネク� ��ン産生促進効果を挙げることができる。
 また、本発明の脂肪細胞分化抑制剤や抗肥� ��剤や耐糖能異常改善剤やアディポネクチン� ��生促進剤や食品添加剤は他の組成物に添加� ��て用いることができる。

 本発明における方法としては、脂肪細胞� ��化抑制剤、抗肥満剤、耐糖能異常改善剤及� ��/又はアディポネクチン産生促進剤の製造に おける本件スチルベン誘導体の使用や、本件 スチルベン誘導体を脂肪細胞分化抑制剤、抗 肥満剤、耐糖能異常改善剤及び/又はアディ� �ネクチン産生促進剤に使用する方法や、肥� �、耐糖能異常、動脈硬化、高血圧症から選� �される疾患の治療における本件スチルベン� �導体の使用や、本件スチルベン誘導体を哺� �動物に投与することを特徴とする、肥満、� �糖能異常、動脈硬化、高血圧症の治療方法� �どを例示することができる。

 以下、実施例により本発明をより具体的� ��説明するが、本発明の技術的範囲はこれら� ��例示に限定されるものではない。