本发明属于药物化学合成技术领域， 涉及阿戈美拉汀（agomdatine) 晶体及其制备 · 方法， 以及阿戈美拉汀晶体作为活性成分在制备治疗 抑郁症药物方面的应用。

背景技术

随着社会经济的发展，生活节奏的加快，人们 的压力增加、 情感冲击加大,造成抑郁 症发病率逐年增高。抑郁症（depression)是情感� ��精神障碍（mood disorders)的主要类 型，是一种以显著而持久的心境低落为主要特 征的综合征。 主要表现为情绪低落， 兴趣 减低， 悲观， 思维迟缓， 缺乏主动性， 自责自罪， 饮食、 睡眠差， 担心自己患有各种疾 病， 感到全身多处不适， 严重者可出现自杀念头和行为。 临床上对抑郁症的治疗主要依 靠西药，虽然有一定效果，但均有不同程度的 副作用和依赖性。

阿戈美拉汀（Agomelatine )是法国施维雅公司首个研制且是难一的褪黑� � 1， 2(MT1 MT2 ) 受体的激动剂， 同时也是五羟色胺 2c ( 5HT2c ) 受体的拮抗剂。 主要用于治疗抑 郁症的发作。 其独特的作用机理与目前普遍釆用的抗抑郁药 物如： 选择性 5 羟色胺再 摄取抑制剂 （SSRI ) 和 5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂 （SNRI ) 完全不同： SSRI 和 SNR]:类抗抑郁药是通过增加 5-羟色胺浓度来实现抗抑郁疗效的，但这也带� ��了诸多 的副作用， 如体重改变， 性功能障碍， 撤药综合征等。 而阿戈美拉汀的药物分子结构直 接与神经突触后膜的五羟色胺 2c ( 5HT2c) 受体结合， 从而发挥其抗抑郁疗效， 且不增 加突触间隙的 5 羟色胺浓度。 这种独特的作用机理使得阿戈美拉汀在迅速有 效地发挥 其抗抑郁疗效的同时， 最大限度地避免了药物副作用的发生。

阿戈美拉汀的另外一个独特作用靶点表现在褪 黑素受体方面。 MT1 MT2受体密集分 布在人类的视交叉上核，这一神经核团主要控 制人类的睡眠节律。阿戈美拉汀是 MT1 MT2 受体的激动剂。 通过对 MT1 MT2受体的激动作用， 很好地改善了患者的睡眠质量， 同时 提高了患者 R间的觉醒状态。睡眠状态的好坏与抑郁症的� �归有着互为因果的关系。据 报道， 80%的抑郁症患者均不同程度地存在着睡眠障碍 的问题。 睡眠质量的改善直接促 进了抑郁症患者整体临床状况的改善。大量的 临床研究己经证实： 阿戈美拉汀有着理想 的长短期疗效， 该药起效迅速， 而且显著降低抑郁患者的复发、 复燃率； 安全性显著优 于 SSRI、 SNRI类药物， 在缓解抑郁症核心症状的同时， 显著改善了患者的睡眠质量， 提高了晨间觉醒状态。毫无疑问， 阿戈美拉汀的问世为医生和患者在治疗抑郁症 的选择 方面带来了新的选择途径。

阿戈美拉汀（agomdatine) ， 化学名称为： N— [2— （7—甲氧基一 1一萘基） 乙基] 乙酰胺， 其结构式如下：

对于阿戈美拉汀已有多篇文献报道， 例如在欧洲专利说明书 EP0447285 中描述了 阿戈美拉汀、 其制备及其治疗用途; 中国专利 CN1680284中记载了阿戈美拉汀的新合 成方法、 新晶型及其药物组合物； 申请号： 200810174918.2 中记载了阿戈美拉汀的新 晶形 VI、 它的制备方法和包含它的药物组合物； EP0447285;J.M.C,1994,37,3231-3239 记载了阿戈美拉汀的另外一种合成路线等等。 众所周知， 化合物均可以两种或多种结晶状态存在， 此为物质的本能。 结构相同的 分子， 结晶成不同的固体形式， 称为同质多晶型物质。 不同的晶体具有不同的晶格能， 由此其在固态时展示出纯度优良且重现性好的 物理性能。本发明通过采用不同的制备方 法， 获得了一种不同于现有文献报道的阿戈美拉汀 新晶体， 得到了 X-射线粉末衍射光 谱， 从而完成了本发明。 发明内容

本发明的一个目的在于提供一种阿戈美拉汀晶 体， 其质量优良、 重现性好， HPLC 归一法纯度可达 99%以上。

本发明的另一个目的是提供了阿戈美拉汀晶体 的制备方法。

本发明的再一个目的是提供了含有阿戈美拉汀 晶体的药物组合物。 本发明还一个目的是提供了阿戈美拉汀晶体组 合物在制备治疗抑郁症药物方面的 应用。 为实现上述目的， 本发明提供了如下的技术方案：

一种阿戈美拉汀晶体， 其特征在于使用 Cu- Κ α辐射， 以度 2: Θ表示的 X-射线粉末 衍射光谱如图 1所示； 其红外吸收图谱约在 3234、 3060、 2940、 1638、 1511、 1436、 1249、 1215、 1 184、 1032、 908、 828、 755、 588cm— '处有特征吸收峰； DSC吸热转变在 97. 6°C。

本发明所述的阿戈美拉汀晶体， 使用 Cu-Κ α辐射， 以度 2 ¾表示的 X-射线粉末衍 射光谱在 12. 84、 13. 84、 16. 14、 18. 56、 19. 12、 20. 86、 21 . 20、 23. 84有典型的特征 衍射峰。 . '

本发明所述阿戈美拉汀晶体的制备方法为： 将阿戈荬拉汀粗品溶入 DMF中， 过滤， 滤液倒入快速搅拌的蒸镏水中， 维持 15-45分钟， 过、滤， 真空干燥得含量大于 99% 阿 戈美拉汀晶体。例如将一定量的阿戈美拉汀粗 品，加入到 DMF中，形成 DMF溶液，过滤， 滤液倒入快速搅拌的蒸馏水中， 维持搅拌 15- 45分钟， 过滤， 真空干燥得含量大于 99% 阿戈美拉汀晶体。

本领域的技术人应该了解，将阿戈美拉汀粗品 溶入 DMF中，一般在室温下即可完成， 但有时也可以根据需要适当的升高温度， 原则是以阿戈美拉汀粗品可以完全溶解为准； 真空干燥一般可以在室温下完成或根据需要适 当的升高温度， 除掉水分，保证阿戈美拉 汀晶体的含量大于 99%, 本发明对真空干燥的时间没有特别的要求可根 据阿戈美拉汀晶 体含量的测定结果加以调整， 一般情况下需要 5- 10h。

本发明对所述的. DMF加入量没有特别的要求， 以阿戈美拉汀粗品可以溶解为准；滤 液一般倒入 5- 60°C快速搅拌的蒸镏水中。

本发明所述的滤液（DMF溶液）与蒸馏水的重量 份数比为 1 : 20- 50。优选 1 : 20-40， 更加优选的重量份数比为是 1 : 20-30。

本发明一个典型的实施例中， 将阿戈美拉汀粗品加入到 DMF中， 在 25°C下溶解， 过滤， 滤液于室温下， 倒入 5°C、 200ml快速搅拌的蒸馏水中。 加毕， 室温搅拌， 过滤， 滤饼用蒸馏水洗， 真空干燥得含量大于 99% 阿戈美拉汀晶体。

本发明另一个典型的实施例， 将阿戈美拉汀粗品加入到 DMF中， 过滤， 滤液于室温 下， 倒入 15°C、 25( 快速搅拌的蒸镏水中。加毕， 窒温搅拌， 过滤， 滤饼用蒸馏水洗， 真空干燥， 得含量大于 99% 阿戈美拉汀晶体。

本发明再一个典型的实施例，将阿戈美拉汀粗 品溶入 DMF中,过滤，滤液于室温下， 倒入 25°C、 500ml快速搅拌的蒸馏水中。 加毕， 室温搅拌， 过滤, 滤饼用蒸馏水洗， 真 空干燥， 得含量大于 99% 阿戈美拉汀晶体。

本发明再一个典型的实施例，将阿戈美拉汀粗 品加入 DMF中，过滤，滤液于室温下, 倒入 6(TC， 800ml快速搅拌的蒸馏水中。 加毕， 室温搅拌， 过滤， 滤饼用蒸馏水洗， 真 空干燥， 得含量大于 99% 阿戈美拉汀晶体。

本发明制备的阿戈美拉汀晶体， 具有如下特征：

1、 X射线粉末衍射：

仪器： 日本理学 D/MAX 2500 X射线衍射仪

靶： Cu- Κ α辐射 （λ = 1. 5405 ) ， 2 Θ =2-40 ^S C

阶跃角： 0. 04 .

计算时间： 0. 5秒

. 管压： 40KV

管流： 100mA

扫描速度： 8°C Anin

滤片： 石墨单色器

2 0值误差： 2 Θ值 ± 0. 10

表 1 : (详见图 1， 图 1- a)

21. 20 ：30

23. 84 64

2、 仪器型号和测试条件:

METTLER TOLEDO DCC822差示扫描量热仪： 温 £范围： 室温 40- 300°C ; 升温速率： 10°C / min。

结果表明： 其 DSC吸热转变在 97. 6°C。

3、 红外光谱 （IR ) _:

仪器： 美尼高力公司 MAGNA- 560型傅立叶红 卜光谱仪。

本发明所述的阿戈美拉汀晶体用溴化钾压^"的� ��外光谱波攀为： 其在 3234、 3060、 2940、 1638、 1511、 1436、 1249、 1215、 1 184、. 1032、 908、 828、 755、 588cm— '处有特 征吸收峰。

本领域的技术人员可以容易地确定理想给药剂 量， 并且这些给药剂量将随着具体 使用的阿戈美拉汀晶体给药模式、制剂的浓度 以及疾病病症的进展而改变。另外所治疗 的具体患者年龄、 体重、 饮食和给药时间等等也会导致将剂量加以适当 的调整。

本发明进一歩公开了含有治疗有效量的阿戈美 拉汀晶体和一种或多种药用载体组 成的药物组合物。 其中所述的组合物为'口服制剂或注射剂， 优选口服制剂。 例如片剂、' 胶囊、颗粒剂、 口服液等等， 也可以将阿^；美拉汀晶体和药用载体混合制� �注射液或冻 干粉针等等。

本发明所述的一种或多种药用载体包括： 稳定剂、 稀释剂、 崩解剂、 溶剂、 粘合剂 和润滑剂等等。 其中稀释剂包括但不限于淀粉、 微晶纤维素、 聚乙二醇- 1000、 聚乙二 醇- 4000、 聚乙二醇- 6000、 蔗糖、 糊精、 乳糖、 糖粉、 葡萄糖、 低分子右旋糖苷、 氯化 钠或甘露醇等等。 所述粘合剂包括但不限于水、 乙醇、 淀粉浆、 糖浆、 明胶、 甲基纤维 素、羟丙基甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 海藻酸钠或聚乙烯吡咯烷酮等。所述润滑剂 包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、硼酸、氯化 钠、 油酸钠、 月桂醇硫酸钠、 泊洛沙母等。 所述崩解剂包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉钠 、碳酸氢钠和枸櫞酸、 酒石酸或低取代羟 丙基纤维素等。所述稳定剂包括但不限于多糖 如琼脂、丙烯酸树脂、纤维素醚和羧甲基

•纤维素等等。 本发明进一步公开了以上述制备方法获:得的� �戈美拉汀晶体作为活性成分 制备 治疗抑郁症药物方面的应用。本发明所发现的 阿戈美拉汀晶体具有与该已知阿戈美拉汀 化合物本身相同的用途。例如， 可以治疗抑郁、重症抑郁、季节性情感障碍、 睡眠障碍、 心血管病理学、 由时差导致的失眠和疲劳等导致的抑郁症等等 。 再例如， 将获得的阿戈 美拉汀晶体进行药理、药效学实验研究， 结果表明： 阿戈美拉汀晶体对中枢神经系统和 微循环方面具有良好的治疗作用。

本发明制备的阿戈美拉汀晶体与现有的已知晶 型相比所具有的积极效果在于： 本发明制备的阿戈美拉汀晶体， 为一种新的不含水及其它溶剂的晶体。 它在溶出、 流动性和制剂配制方面显示出有价值的特性， 具有; ½量高， 溶解度好， 利于吸收， 长时 间储存对温度、 光、 湿度稳定等优点。

附图说明：

图 1， 图 1- a为阿戈美拉汀晶体 X-射线粉^^衍射图谱；

图 2为阿戈美拉汀晶体红外光谱图谱;

图 3为阿戈美拉汀晶体 DSC吸热转变图谱。

具体实施方式

以下实施例用来帮助理解本发明，并且不用于 也不应被解释为以任何方式对所列出 的权利要求中发明的限制。 其中阿戈美拉汀化合物粗品的制备参见 CN1680284。

参考实施例 1 :

( 7 -甲氧基- 1， 2， 3， 4-四氢- 1-萘烯基） -乙酸乙酯的制备

将 85g7-甲氧基 - 1-四氢萘酮和 75g活化锌粉加入至反应瓶中， 然后加入 100ml 甲 苯和 2粒单质碘晶体，搅拌、加热至回流状态。开� �缓慢滴加 129ml溴乙酸乙酯与 100ml 甲苯的混合溶液， 加热、 保持反应液处于回流状态。 滴加完毕， 继续回流 10分钟， 停 止反应

反应液冷却至 25°C， 搅拌下加入 1500ml冰水和 200ml盐酸， 搅拌 10分钟后， 分 层， 水层再用甲苯 250mlX2萃取， 合并有机相， 加入 70g无水硫酸钠干燥。次日， 过滤， 滤液中加入 80g Ρ,Ο,, 搅拌、 加热回流， 反应 3小时。 反应完毕， 降温至 25°C， 过滤， 滤液减压蒸干得 100g浅棕色油状物， 含量 90 % (HPLC) ， 折纯收率 75. 8 %。

参考实施例 2: ( 7-甲氧基 -1-萘基） -乙酸乙酯 'ί的制备

将 17. 6g单质硫和 90g ( 7-甲氧基 - 1， 2, 3， 4-四氢- 1-萘烯基） -乙酸乙酯加至反 应瓶中， 搅拌加热至 215°C , 反应 10小时。 反应完毕 * 自然冷却至 60°C， 加入 500ml 乙酸乙酯， 混合物搅拌 30min。 过滤， 用 100ml乙酸乙酯洗涤滤饼， 合并滤液， 减压蒸 干得 92克棕色油状物， 含量为 82. 4% CHPLC) ， 折纯收率 85%。

参考实施例 3:

7 -甲氧基- 1-萘基乙酸的制备

将 40g氢氧化钠溶解在 1000ml水中，加入 1000ml 95%乙醇，混合均匀。然后将 50g ( 7-甲氧基 -1-萘基） -乙酸乙酯加入到上述混合溶液中， 室温搅拌 3小时。 停止反应， 减压蒸去乙醇， 得棕红色液体， 经乙酸乙酯 300ml X 2洗涤后， 在水层中加入 95%乙 醇 30ml， 快速搅拌下， 滴加浓盐酸调节 PH为 2， 析出大量浅棕色固体。 过滤， 干燥得 产品 32g， mpl54-156°C , HPLC测定含量为 98. 48%, 收率 72%。

参考实施例 4:

7-甲氧基 -1-萘基乙酰胺的制备

将 50g 7-甲氧基 -1-萘基乙酸加入 750ml的二氯甲垸中， 加热溶解， 保持回流状态 下缓慢滴加二氯亚砜， 滴加完毕后反应回流 2h。

反应完毕， 将反应液减压蒸干得棕红色油状物， 外用冰水冷却固化。将所得固体用 500ml 乙酸乙酯溶解， 外用冰盐水冷却， 缓慢滴加 47. 2ml浓氨水， 析出大量淡黄色固 体， 过滤、 干燥得粗品 49. 8g。 用 747ml 95%乙醇、 37. 3g活性炭进行重结晶, 得精品 46g, mp201 -202°C , 收率 92. 4%。

参考实施例 5:

7 -甲氧基- 1-萘基乙腈的制备

将 30g7-甲氧基 - 1-萘基乙酰胺、 120ml THF和 35. 7g三乙胺加入到反应瓶中，搅拌， 外用冰盐浴冷却， 缓慢滴加三氟醋酐。 滴毕， 继续搅拌 15min， 然后撤去冰浴， 室温搅 拌 2h。 反应完毕， 将反应液蒸干， 加入 200ml水， 搅拌 0. 5小时后，过滤， 干燥得粗品 28g， 用 280ml异丙醚、 1. 4g活性炭重结晶， 得精品 22克， _mp 82- 84Ό , 收率 80%。 参考实施例 6:

2- ( 7-甲氧基 -1-萘基） 乙胺的制备 将 56g7 -甲氧基- 1-萘基乙 '、 120ml氨水、 332ml 95%乙醇、 20g Raney-Ni加到高 压釜中， 抽真空后通入 H ₂ ， 反复:操作 3次。 通入 , 保持 300个大气压、 60°C的条件， 搅拌反应 12小时。 反应完毕， 温放置下过夜。 次日， 抽真空， 通入 N ₂ 气， 打开高压 釜， 将反应液滤除催化剂， 滤液 ΐ咸压蒸发至干得浅绿色油状物 56g， HPLC 测定含量为 96. 95%, 折纯收率为 95%。

参考实施例 7 _:

N- [2- (7-甲氧基 - 1-萘基）乙 ¾]乙酰胺 （阿戈美拉汀） 的制备

将 40g 2- ( 7-甲氧基 - 1-萘基) 乙胺溶解在 250ml吡啶中， 加热至 40°C全部溶清。 冰浴冷却搅拌下， 缓慢滴加 21. 9g乙酰氯。 滴毕， 撤去冰浴， 室温搅拌 30分钟。 然后 把反应液倒入 300ml冰水中， 同时剧烈搅拌， 析出大量白色沉淀， 继续搅拌 1小时， 过 滤， 滤饼用水 200mlX2洗涤， 得粗品 48g (用于下面的制备实施例） 。

Ή NMR (400 MHZ, CDCl _:i )： δ 7. 77-7. 15 (m 6Η, )； δ 5. 61 (s, 1H, ) ; δ 3. 99 (s，

3H, )； S 3. 62 (m, 2H, )； 5 3. 25 (t, 2H, )；· δ 1. 95 (s, 3H, )与文献报道一致（J. Med. Chem,

1994, 37 ( 20 ) ， 3231-3239。

制备实施例

实施例 1

将 2g阿戈美拉汀粗品溶入 10ml DMF中， 过滤， 滤液于室温下， 倒入 25°C、 300ml 快速搅拌的蒸馏水中。 加毕， 室温搅拌， 过滤， 滤饼用蒸馏水洗， 产品于室温下真空干 燥， 经 HPLC方法测定， 得含量大于 99%阿戈美拉汀晶体， 见图 1。

实施例 2

在室温下， 将 lg阿戈美拉汀粗品加入到 5ml DMF中溶解， 过滤， 滤液， 倒入 40°C， 快速搅拌的 210ml蒸馏水中。 加毕， 室温搅拌 20分钟， 过滤， 滤饼用蒸馏水洗， 真空 干燥 10h。 经 HPLC方法测定， 得含量大于 99%阿戈美拉汀晶体， 见图 1。

实施例 3 ,

将 2g阿戈美拉汀粗品加入到 40ml DMF中溶解， 过滤， 滤液于室温下， 倒入 50°C， 快速搅拌的 300ml蒸馏水中。 加毕， 室温搅拌 30分钟， 过滤， 滤饼用蒸馏水洗， 真空 干燥。 经 HPLC方法测定， 得含量大于 99%阿戈美拉汀晶体， 见图 1。

实施例 4 将 2g阿戈美拉汀粗品加入到 10ml MF中溶解， 过滤， 滤液于室温下， 倒入 5°C、 250ml快速搅拌的蒸馏水中。 加毕， 室¾¾搅拌 · 30分钟， 过滤， 滤饼用蒸镏水洗， 产品 真空干燥 8h， 经 HPLC方法测定， 得含量大于 99%阿戈美拉汀晶体， 见图 1。

实施例 5

将 2g阿戈美拉汀粗品加入到 50ml DMF中溶 ， 过滤， 滤液于室温下， 倒入 60°C、 400ml快速搅拌的蒸馏水中。 加毕， 室温搅拌 45分钟， 过滤， 滤饼用蒸馏水洗， 真空 干燥 6h， 经 HPLC方法测定， 得含量大于 99%阿戈美拉汀晶体， 见图 1。

实施例 6

将 2g阿戈美拉汀粗品加入到 10ml D F中溶解， 过滤， 滤液于室温下， 倒入 40°C、 600ιη1快速搅拌的蒸馏水中。 加毕， 室温搅拌 20分钟， 过滤， 滤饼用蒸馏水洗， 产品 真空干燥 10h， 经 HPLC方法测定， 得含量大于 99%阿戈美拉汀晶体， 见图 1。

制剂实施例

实施例 1

将阿戈美拉汀晶体 25g， 加乳糖 43g, 微晶纤维素 16g， 混合均勾， 加入适量 10% 羟丙甲基纤维素溶液制粒， 干 ')¾， 再加入羧甲基淀粉钠 5.3g, 硬脂酸镁 1.5g， 混匀， 压 片， 包薄膜衣， 制成 1000片。

实施例 2

阿戈美拉汀晶体 25g, 加乳糖 397g, 预凝胶化淀粉 93g, 羟丙基纤维素 15g， 交联 羧甲基纤维素钠 29.8 g, 硬脂酸镁 7.5g， 混合均匀， 纯水制粒， 干燥， 压片， 包薄膜衣， 制成 1000片。

实施例 3

阿戈美拉汀晶体 25g， 加入 100g熔融的聚乙二醇 4000中， 熔融的聚乙二醇 4000 中， 搅拌使全部溶解并混合均匀， 保持 60°C恒温条件下， 滴入液体石蜡 (5〜10°C)中， 冷凝成滴丸， 吸尽液体石蜡， 选粒， 即得。

实施例 4

阿戈美拉汀晶体 100g， 加糊精 100g， 乳糖 570g， 用 70%乙醇制粒， 干燥， 装胶囊， 制得 1000粒胶囊剂。