Die vorliegende Erfindung betrifft ein Alkylierungsmittel und ein Verfahren zur 1,4- Addition einer Alkylgruppe an ein α,ß-ungesättigtes oder ein α,ß-doppe!t ungesättigtes Keton oder an einen α,ß-ungesättigten Aldehyd.

Die 1-Methyleinführung an Steroiden ist ein erster und ein wichtiger Syntheseschritt bei der Herstellung von 1-Methylsteroiden. Beispiele dieser Substanzklasse sind Atamestan (1) (l-Methylandrosta-l,4-dien-3,17-dion), ein Inhibitor der Östrogenbiosynthese (Aromatase- hemmer) und Mesterolon (2) (lα-Methylandrosta-17ß-ol-3-on), ein Steroid mit androeener Wirkung.

Mesterolon

Eine bekannte Methode zur 1-Methyleinführung an z.B. (3) (Androsta-l,4-dien-3,17-dion) zu (4) (lα-Methylandrost-4-en-3,17-dion) ist die Addition von Dimethylkupfer-Lithium, welches aus Methyllithium und Kupfer-I-halogeniden hergestellt wird. Dazu sind molare Mengen des entsprechenden Kupfersalzes erforderlich. Zur Erzielung eines vollständigen Umsatzes bei der Umsetzung zu 4 ist ein deutlicher Überschuß an Reagenz Me2CuLi erforderlich.

Andro s ta - l , 4. - di en - lσ-Me chyl - andros ö - 4 - en - 3 , 17 - di on 3 , 17 - di or.

ERSATZBLÄΓT (REGEL 26)

Dieses Verfahren ist Gegenstand der deutschen Patentschriften 2.046 640 und 2 253 087. Ein großes Problem stellen dabei die in molarer Menge anfallenden Kupfer-Salze dar, die aufgearbeitet werden müssen, sich aber durch Filtration nur äußerst schwierig abtrennen lassen.

Der Anfall größerer Mengen an Kupfer-Salzen läßt sich durch Kupfer-I-katalysierte 1,4-Addition mit Methylmagnesiumhalogeniden vermeiden, es findet dabei aber eine unerwünschte 1,2-Addition als Nebenreaktion statt. So läßt sich unter diesen Bedingungen Androsta-l,4-dien-3,17-dion (3) nicht zum gewünschten Produkt lα-Methyl-androst-4-en- 3,17-dion (4) methylieren. Vielmehr bildet sich hier durch Angriff an der 3- Carbonylgruppe und nach Wasserabspaltung aus dem intermediär gebildeten Carbinol 3- Exomethylen-androsta-l,4-dien-17-on (5).

Androsta- l , 4-di en- (X-Cl , Br , J ) 3 -Exomethyl en- andro≤ ta- 3 , 17 -di on 1 , 4 -di en- 17 - on

Es gibt in der Literatur nur wenige Beispiele einer 1,4-Addition an ein α,ß-doppelt ungesättigtes Carbonylsystem, wie es im Beispiel des Androsta-l,4-dien-3,17-dions (3) der Fall ist. Um direkt aus 3 zu 4 zu gelangen, sind, wie oben dargelegt, stets molare Mengen an Dimethylkupfer-Lithium erforderlich, die aus molaren Mengen Methyllithium und Kupfer-I-halogeniden hergestellt werden müssen.

Als weitere Methode zur Einführung einer Methylgruppe in ein Steroid in 1-Position unter katalytischen Bedingungen ist die im nachfolgenden Schema gezeigte Reaktionsfolge von M. Tanabe und D.F. Crowe in Can. J. Chem. 45, 475 (1967) und in der deutschen Patentschrift 1 223 837 beschrieben.

Dazu ist zunächst eine Überführung des 1,4-Dien-Systems 6 in eine 1,5-Dien-Steroidver- bindung 7 erforderlich.

Die anschließende Addition an das dekonjugierte 1,5-Dien-System 7 ist unter katalytischen Bedingungen möglich, auch wenn die Ausbeuten bei dem entscheidenden Additionsschritt 7 zu 8 in der Praxis 50 % nicht überschreiten. Wegen zusätzlicher Stufenzahl und damit verbundener reduzierter Gesamtausbeute liegt mit der oben beschriebenen mehrstufigen Sequenz insgesamt betrachtet kein vorteilhaftes und ökonomisches Verfahren vor.

Es gibt also bisher für die Einführung einer Methylgruppe in 1-Position in ein 3-Keto-l,4- dien-Steroid (1,4-Addition), beispielsweise Androsta-l,4-dien-3,17-dion (3), kein brauch¬ bares übergangsmetall-katalytisches Verfahren sowie kein geeignetes Methylierungsmittel.

In der nicht-vorveröffentlichten deutschen Patentanmeldung P 41 32 755.1 ( entspr. europäische Patentanmeldung Nr. 92250276.0, Veröffentlichungsnummer 0 534 582) wird ein neues Alkylierungsmittel, welches Trimethylaluminium oder Dimethylzink bzw. Triethylaluminium als Methyl- bzw. Ethylquelle sowie zusätzlich katalytische Mengen

einer oder mehrerer Kupfer-I- und/oder Kupfer-II-Verbindungen enthält, sowie ein neues, übergangsmetall-katalysiertes Verfahren zur Addition einer Methyl- bzw. Ethylgruppe an ein α,ß-ungesättigtes oder ein α,ß-doppelt ungesättigtes Keton oder einen α,ß-unge- sättigten Aldehyd unter Verwendung dieses neuen Alkylierungsmittels beschrieben.

Vorzugsweise enthält das Alkylierungsmittel insgesamt 5 -10 Mol-% der Kupfer-I- und/oder Kupfer-II- Verbindung bezogen auf die zu alkylierende α,ß-ungesättigte Ketoverbindung.

Als Kupfer-I- und/oder Kupfer-II-Verbindung(en) kommen in erster Linie eine oder mehrere Verbindung(en) der allgemeinen Formel I

CuX oder CuX ₂ (I) _>

worin X einen einwertigen Rest darstellt und für Chlor, Brom, Iod, Cyano, den Thienyl-, Phenyl-, einen Alkoxy-, Thioalkoxy-, wobei der darin enthaltene Alkylrest 1 bis 8 Kohlen¬ stoffatome besitzt und gegebenenfalls verzweigt und/oder ungesättigt ist, für einen substi¬ tuierten Alkinylrest R-C≡C-, wobei R einen Phenyl- oder einen gegebenenfalls ver¬ zweigten C _j -Cg-Alkylrest bedeutet, oder für den Rest einer anorganischen Säure oder einer Carbonsäure oder für einen zweizähnigen, über Sauerstoff- und/oder Stickstoffatome koordinierenden Komplexliganden, ausgenommen den Liganden Acetylacetonat im Fall des zweiwertigen Kupfers, steht und/oder eine oder mehrere Verbindung(en) der allgemeinen Formel II

Cu ₂ Y oder CuY (II),

worin Y einen zweiwertigen Rest darstellt und für Sauerstoff oder Schwefel steht, infrage. Ist X der Rest einer anorganischen Säure, ist beispielsweise an den Hydrogencarbonat-, Hydrogensulfatrest oder an ähnliche Reste gedacht. Als Rest einer organischen Säure kommt vor allem der Acetat-Rest infrage.

Insbesondere ist an Kupfer-I- und/oder II-chlorid oder -bromid sowie Kupfer-I-cyanid als Übergangsmetall-Katalysator gedacht.

Aluminiumtrimethyl- und -ethyl sowie Zinkdimethyl können als Toluol- oder Hexan- Lösung eingesetzt werden. Wegen der problematischen Handhabung und der Selbsteni-

zündlichkeit der Metallalkyle ist deren Verwendung in Lösung gegenüber der Verwendung in reiner Form vorzuziehen.

Aluminiumorganische Verbindungen gehen unter normalen Rektionsbedingungen ohne Zusatz eines .Katalysators nur in geringem Umfang eine 1.2-Addition ein. Es ist literatur¬ bekannt, daß erst unter drastischen Reaktionsbedingungen (höhere Temperaturen) eine solche Reaktion stattfindet. Unter normalen Bedingungen läuft eine solche Reaktion nur ab, wenn ein zweites Molekül Trimethylaluminium zur Verfügung steht. Das erste Molekül Trimethylaluminium komplexiert die Carbonylgruppe, an die so aktivierte Carbonylgruppe addiert dann das zweite Molekül [E.C. Ashby et al., J. Am. Chem. Soc, 90 (1968) 5179]. Eine Übersicht über Aluminiumalkyle findet man bei T. Mole und E.A. Jeffry in "Organoaluminium Compounds", Elsevier 1972, Seite 294 ff. 1,4-Additionen sind mit Me2AU möglich, verlaufen aber in Konkurrenz zur 1,2-Addition und ohne Zusatz von Kupfer als Katalysator ab [J. Ashley et al., J. Org. Chem., 44 (1979)] und sind nicht selektiv.

Bei dem erwähnten Verfahren zur 1,4-Addition einer Methyl- bzw. Ethylgruppe an eine α,ß-ungesättigte Ketoverbindung wird diese α,ß-ungesättigte Ketoverbindung mit

Aluminiumtrimethyl oder Zinkdimethyl bzw. Aluminiumtriethyl in Gegenwart einer katalytischen Menge einer oder mehrerer Kupfer-I- und/oder Kupfer-II-Verbindungen alkyliert.

Die gewünschte 1,4-Addition läuft glatt ab.

Für eine solche katalytische Verfahrensweise gibt es in der Literatur noch keine Beispiele.

Mechanistisch betrachtet wird bei dem erwähnten Verfahren eine Kupfer-I-Verbindung in eine Methyl-Kupfer bzw. Dimethylkupferverbindung überführt, die als solche die 1,4-Addition bewirkt. Nach Übertragung einer Methylgruppe auf das Substrat (Enon) kann das reaktive und 1,4-selektive Kupferreagenz in einem Kreisprozeß aus Trimethyl¬ aluminium erneut gebildet werden.

Andros a - 1 , 4 - di en - s :

( X- π ir . J ) 1c- Methyl - andre 3 , 17 - di cn A -e-i- 3 , 17 - αion

Als Kupfer-I-halogenid wird vorzugsweise das Chlorid oder Bromid eingesetzt. Die

Reaktion wird vorzugsweise in Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Toluol oder auch in Ethylacetat als Lösungsmittel durchgeführt. Überraschend dabei ist, daß unter den gefundenen Reaktionsbedingungen keine Reaktion mit der Carbonsäureestergruppe des

Ethylacetates stattfindet. Ein Vorteil von Ethylacetat als Lösungsmittel liegt in der

Umweltverträglichkeit dieses Solvens, das aus den natürlich vorkommenden Gruppen

Essigsäure und Ethanol zusammengesetzt ist und in der Umwelt in diese natürlichen

Moleküle hydrolysiert bzw. abgebaut werden kann.

Neben Kupfer-I-halogeniden sind auch Kupfer-II-halogenide, Kupfer-II-Verbindungen wie CuO und CuS für die Reaktion geeignet.

Als gut geeignet haben sich auch Kupfer-II-Komplexe erwiesen, in denen das Kupfer mit

Liganden koordiniert ist.

Solche Komplexe der Formel 10 und ü sind in der Literatur von L. Sacconi et al. in

J. Chem. Soc, 1964. 276 beschrieben, die sich vom Salicylaldehyd ableiten und aus diesem herstellen lassen.

R = Alkyl: Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, oder beide R zusammen stehen für die Gruppe -(CH ₂ ) _n - (n = 2 oder 3)

Zugabe von Salicylaldehyd zu einer Kupfer-II-Salz-Lösung liefert nach Filtration den Komplex 10, der nach Isolierung und Umsetzung mit einem Amin wie z.B. Isopropylamin die Schiffsche Base im Komplex _ worin R eine Isopropylgruppe bedeutet, liefert. Analog lassen sich weitere Komplexe herstellen.

Bei der Verwendung von Kupfer-II-Verbindungen als Katalysatoren stellen wahrscheinlich auch - durch Reduktion entstandene - Kupfer-I-Verbindungen die aktiven Spezies dar.

Bei all diesen Kupfer-I- und Kupfer-II-Verbindungen ist die Verwendung von kataly¬ tischen Anteilen ausreichend. Dabei wird vorzugsweise eine Menge von 5 - 10 Mol-% Kupferverbindung bezogen auf das eingesetzte Keton verwendet.

Erwähnenswert neben der ausgeprägten 1,4-Selektivität bei der Addition an ein 1,4-Dien- 3-Ketosteroid ist die hohe 1-Selektivität dieser Addition. Es erfolgt bevorzugt eine Addition in 1-Position des Steroids zu 4, die deutlich gegenüber der sterisch stärker abgeschirmten 5-Position bevorzugt wird.

Das erwähnte Verfahren ist hoch stereoselektiv; der Anteil der als Nebenprodukt gebildeten 5ß-Methylverbindung (im Fall der Methylierung von (3) 5ß-Methyl-androst-l- en-3,17-dion) liegt unter 5% im Rohprodukt.

Ein weiterer Vorteil des beschriebenen Verfahrens ist, daß Acetylschutzgruppen unter den Reaktionsbedingungen erhalten bleiben. So gelingt beispielsweise die Überführung von 17ß-Acetoxy-androst-l-en-3-on in 17ß-Acetoxy-lα-methyl-5α-androstan-3-on mit einer Ausbeute von 89 %.

Die Isolierung der Produkte erfolgt vorzugsweise durch Kristallisation der Reaktions¬ produkte oder durch Chromatographie. Die Ausbeuten an Produkt können bis zu 99% der Theorie betragen.

Die nach dem beschriebenen katalytischen Verfahren aus ADD (3) zugängliche Substanz lα -Methylandrost-4-en-3,17-dion (4) ist eine wichtige Zwischenstufe zur Synthese von Mesterolon (2).

2 He-stero lon

Literatur: DE-1 152 100 B; DE-2 046 640 B; NaBH ₄ -Reduktion: Fried & Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Vol. I, 1972, S. 61 ff, Van Nostrand Reinhold Company, New York; Birch-Reduktion: Fried & Edwards, Vol. I, S. 39. Auch 17ß-Acetoxy-lα-methyl-5α-androstan-3-on ist als Ausgangsprodukt zur Herstellung von Mesterolon geeignet, welches sich aus ersterem bequem durch Verseifung der 17ß- Acylgruppe erhalten läßt.

Wird ein Carbnsäureanhydrid oder -chlorid vor der Aufarbeitung der Reaktion 3 -> 4 zu der Reaktionslösung gegeben, so kann das in der Reaktion vorliegende Enolat als Enolester z.B. 3 abgefangen werden.

Als Carbonsäureanhydrid oder -chlorid kommen die Anhydride der gerad- oder verzweigt¬ kettigen Alkancarbonsäuren mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere der Essigsäure, sowie der Benzoesäure infrage.

3-Acetoxy-lα-methyl-androsta-2,4-dien-17-on (13) ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Synthese von Atamestan, welches daraus durch stereoselektive 2ß-Iodierung sowie nachfolgende Iodwasserstoffabspaltung in hoher Ausbeute erhalten wird (Deutsche Patentanmeldung P 40 15 247.2 und DE-A-37 15 869.4).

120 ' C

Atamestan

Das Verfahren ist auch geeignet, eine 1,4-Addition an ein einfach ungesättigtes Carbonylsystem wie z.B. 1-4 einzugehen.

Androst-4-en- 5ß-Methyl-andros an- 3,17-dior. 3, 17-dion

Aus Androst-4-en-3,17-dion (14) entsteht hierbei 5ß-Methyl-androstan-3,17-dion (15).

Über die oben aufgezeigte 1,4-Addition an α,ß-ungesättigte Keto-Steroide hinaus ist das erwähnte Verfahren ganz allgemein zur 1,4-Addition einer Methyl- bzw. Ethylgruppe an ein ,ß-ungesättigtes Keton anwendbar. Ein Beispiel dazu ist die Umsetzung von Cyclohex-2-en-l-on (16) zu 3-Methylhexanon (17).

17

16

Alle Reaktionen werden vorzugsweise zwischen 0 °C und 50 °C durchgeführt. Zur Reak¬ tion wird das Keton bzw. Ketosteroid in einem geeigneten Lösungsmittel unter Zusatz von 5 - 10 Mol-% Kupfer-Katalysator unter einer Atmosphäre von Inertgas wie z.B. Stickstoff vorgelegt und Aluminiumtrimethyl (Zinkdimethyl, Aluminiumtriethyl) zwischen 0 °C und Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktion wird nach ca. 30 - 120 Minuten unter Zusatz von Wasser oder einem niederen Alkohol hydrolysiert und das Produkt anschließend isoliert.

Das erwähnte Mittel und das beschriebene Verfahren sind nicht auf den Einsatz von Trimethylaluminium oder Dimethylzink bzw. Triethylaluminium als Methyl- bzw. Ethyl- quelle beschränkt. Ganz analog wie vorstehend beschrieben läßt sich anstelle der genannten Alkylierungs-Reagenzien auch ein Aluminium-Reagenz der Formel Alk _ß . _j ^ AlOEt _m , worin Alk eine Methyl- oder Ethylgruppe und OEt eine Ethoxygruppe bedeuten und m gleich 1 oder 2 ist, als das die Methyl- bzw. Ethylgruppe liefernde Reagenz innerhalb des erfindungsgemäßen Mittels oder Verfahrens verwenden. Wenn Alk für eine Methylgruppe steht, so ist m vorzugsweise 1 (Dimethylaluminium-ethoxid).

Das erwähnte Mittel sowie das entsprechende Verfahren lassen sich sehr breit anwenden, was beispielsmäßig durch die Herstellung folgender Verbindungen aus den entsprechenden Enonen demonstriert wird:

lα-Methylandrost-4-en-3,17-dion

5ß-Methyl-19-norandrostan-3,17-dion lα-Methyl-17ß-acetoxy-androst-4-en-3-on

5ß-Methylandrostan-3,17-dion

17ß-Hydroxy-lα-methyl-androst-4-en-3-on (lα-Methyltestosteron)

17ß-Acetoxy-lα-methyl-5α-androstan-3-on

16α-Methyl-pregna-l,4-dien-20-on

3-Acetoxy-lα-methyl-androsta-2,4-dien-17-on

3-Methylcyclohexanon l -Methyl-androsta-4,6-dien-3,17-dion

3-Acetoxy-16α-methyl-pregn-5-en-20-on lα-Ethylandrost-4-en-3,17-dion lα-Ethylandrosta-4,6-dien-3,17-dion

3-Acetoxy-16α-ethyl-pregn-5-en-20-on

4-Phenyl-pentan-2-on

4-Phenyl-hexan-2-on lα-Methylandrost-4-en-3,17-dion

2ß-Iod-lα-methylandrost-4-en-3,17-dion ( ► Atamestan)

17ß-Acetoxy-2α-brom-lα-methyl-5α-androstan-3-on

17-Acetoxy-lα-ethyl-5α-androstan-3-on l-Methyl-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicyclo[3.3. 0]octan-3-on l-Ethyl-7,7-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-cis-bicyclo[3.3.0 ]octan-3-on

2-tert.-Butyl-5-methyl-cyclohexanon

3,3,5 ,5-Tetramethylcyclohexanon

17ß-Acetoxy-lα-methyl-5α-androstan-3-on

Es wurde nunmehr gefunden, daß sich das vorstehend beschriebene Alkylierungsmittel und das Verfahren unter dessen Verwendung sogar noch verbessern lassen, wenn diesem Alkylierungsmittel ein (oder mehrere) Silylreagenz(ien) der allgemeinen Formel III

R!R R ³ SiZ (III),

worin

R ¹ , R ² und R ³ gleich oder unterschiedlich sein können und einen gerad- oder verzweigt¬ kettigen Alkylrest mit 1 bzw. im verzweigtkettigen Fall mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Chloratomen oder 1 bis 3 gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxy- bzw. Alkylresten mit 1 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierten Arylrest sowie

Z ein Chlor-, Brom- oder lodatom, den Cyano-, einen Perfluoralkylsulfonyloxyrest [(C _n F _2n+1 SO ₂ O-), mit n = 1,2,3 oder 4], den Mesylatrest CH ₃ S0 ₂ O-, den Tosylrest p-CH3-C _ß H ₄ -SO ₂ 0- oder eine andere Abgangsgruppe bedeuten, zugesetzt wird.

Außerdem wurde noch gefunden, daß in dem neuen Alkylierungsmittel gemäß vorliegen¬ der Erfindung nicht nur Trimethylaluminium oder Dimethylzink bzw. Triethylaluminium oder eine Verbindung der Formel Alk ₃ _ _m A10Et _m , worin Alk eine Methyl- oder Ethyl¬ gruppe bedeutet, als Alkylquelle dienen können, sondern daß generell ein Aluminium¬ reagenz der Formel Alk ₃ _ _m AlL^,, worin Alk eine Methyl-, Ethyl-, n- oder i-Propyl-, n-, i- oder tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylgruppe, die alle auch verzweigt sein können, L eine Ethoxygruppe, ein Chlor- oder Bromatom bedeuten und m gleich 1 oder 2 ist, als Alkylquelle in einem derartigen Mittel geeignet ist und daß mit einem derartigen Mittel auch die Einführung dieser höheren homologen Alkylreste in ein α,ß-ungesättigtes oder ein ,ß-doppelt ungesättigtes Keton oder in einen ,ß-ungesättigten Aldehyd gelingt.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein derartig verbessertes, silylhaltiges Alkylie¬ rungsmittel sowie ein Verfahren zur 1,4-Addition einer Alkylgruppe Alk (Alk ist eine Methyl-, Ethyl-, n- oder i-Propyl-, n-, i- oder tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylgruppe) unter Verwendung des verbesserten silylhaltigen Alkylierungsmittels.

Als Alkylquelle sind erfindungsgemäß Dimethylzink, Trimethylaluminium, Dimethyl- aluminiumchlorid, Dimethylaluminiumethoxid oder Triethylaluminium bevorzugt.

Als gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste R ¹ , R ² , R ³ kommen beispielsweise der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- und der tert.-Butylrest infrage, vorzugsweise der Methyl- und der tert.-Butylrest.

Ein unsubstituierter Phenylrest ist als Arylrest bevorzugt, jedoch ist ohne weiteres auch ein o-, m- oder p-Tolyl- oder ein Xylylrest als substituierter Arylrest denkbar.

Von den für Z genannten Substituenten ist ein Chloratom oder auch eine Triflat-Gruppe (CF ₃ SO ₂ O-) bevorzugt.

Die erfindungsgemäß bevorzugten Silylreagenzien sind die gängigen Silylreagenzien

Trimethylsilylchlorid (TMSC1) Tert.-Butyl-dimethylsilylchlorid (TBDMSCl) Tert.-Butyl-diphenylsilylchlorid (TBDPSCl) Trimethylsilyltriflat und Trimethylsilylcyanid (TMSCN).

Insbesondere bevorzugt ist Trimethylsilylchlorid.

Das neue Alkylierungsmittel enthält das Silylreagenz der allgemeinen Formel III im allgemeinen in einer Konzentration von 10 - 1000 Mol-%, vorzugsweise 50 - 300 Mol-% und insbesondere 100 - 250 Mol-% bezogen auf die zu alkylierende Verbindung.

Ansonsten unterscheidet sich das neue Alkylierungsmittel nicht von dem erwähnten, vorstehend beschriebenen Alkylierungsmittel der nicht-vorveröffentlichten europäischen Patentanmeldung Nr. 92250276.0 (Veröffentlichungs-Nr. 0534582) und das neue Verfahren wird ganz analog wie vorstehend und in der genannten europäischen Patentanmeldung beschrieben, nunmehr aber unter Verwendung des neuen, zusätzlich ein Silylreagenz der allgemeinen Formel III enthaltenden Alkylierungsmittels durchgeführt.

Es wurde aber gefunden, daß sowohl das nicht-vorveröffentlichte als auch das neue Alkylierungsmittel noch weniger Kupfer-I- und/oder Kupfer-II-verbindung enthalten können, nämlich insgesamt 0,1 - 10 Mol-% bezogen auf die zu alkylierende Verbindung. Vorzugsweise sind im neuen Alkylierungsmittel ingesamt 1 - 10 Mol-% Cu-I- und/oder Cu-II-Verbindung bezogen auf die zu alkylierende Verbindung enthalten.

Durch den Zusatz des Silylreagenzes der allgemeinen Formel III, insbesondere wird Trimethylsilylchlorid verwendet, wird vor allem die 1,4-Addition einer Methyl- oder Ethylgruppe an 3-Keto-Δ ¹ > -Steroide beschleunigt, jedoch ist das neue Alkylierungsmittel und dessen Verwendung nicht auf Steroide beschränkt.

Neben einer Beschleunigung der Reaktion wird durch den Zusatz einer (oder mehrerer verschiedener) Silylreagenzien der allgemeinen Formel III auch die Bildung von Folge¬ produkten verringert sowie der Anteil an Ausgangsmaterial im Rohprodukt auf unter 1 % reduziert.

Die Ausbeute an Alkylierungsprodukt kann dadurch wesentlich gesteigert werden, beispielsweise bei der Darstellung von lα-Methylandrost-4-en-3,17-dion von 77 % auf 89 % der Theorie (vgl. Beispiel 1 und

Beispiel 8 als Vergleichsbeispiel), lα-Ethylandrost-4-en-3,17-dion von 85 % auf 90 % der Theorie (vgl. Beispiel 2 und

Beispiel 9 als Vergleichsbeispiel) und

2-tert.-Butyl-5-methylcyclohexanon von 70 % auf 86 % der Theorie (vgl. Beispiel 4 und Beispiel 10 als Vergleichsbeispiel).

Der Zusatz von Silylchloriden ist bei anderen Organometallverbindungen (Cupraten usw.) bereits bekannt und unter folgenden Literaturstellen beschrieben worden:

a) C.R. Johnson, T.J. Marren, Tetrahedron Lett., 1987. 28, 27. b) E. Nakamura S. Matsuzawa, Y. Horiguchi, I. Kuwajima, Tetrahedron Lett.. 1986, 27, 4029. c) C. Chuit, J.P. Foulon, J.F. Normant. Tetrahedron 1980, 36, 2305: Tetrahedron 1981, 37, 1385. d) E.J. Corey, N.W. Boaz, Tetrahedron Lett.. 1985. 6015; ibid 1619. e) A. Alexakis, J. Berlan, Y. Besace, Tetrahedron Lett.. 1986, 27, 1047.

Einen Übersichtsartikel betreffend den Zusatz von Lewis-Säuren wie Trimethylsilylchlorid usw. bei 1,4-Additionen findet man von Y. Yamamoto in Angew. Chem. 1986. 98, 945.

Es wurde auch BF ₃ Et ₂ O als Lewis-Säure-Zusatz zum erwähnten Alkylierungsmittel (europäische Patentanmeldung Nr. 92250276.0) untersucht. Dieser Zusatz führt zu keiner Verbesserun *ög des Reaktionsverlaufes.

Bei den Reaktionen mit Trimethylsilyl-Zusatz entstehen intermediär Silylenolether, die bei der Aufarbeitung hydrolysiert werden. Bei Aufarbeitung unter milden Bedingungen oder bei Verwendung von Silylchloriden, die hydrolysestabilere Silylenolether ergeben, lassen sich diese Silylenolether als Reaktionsprodukte auch isolieren.

Die nachstehenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. Beispiele 8, 9 und 10 sind Vergleichsbeispiele aus der europäischen Patentanmeldung Nr. 92250276.0, die ohne den Zusatz eines Silylreagenzes ebenfalls, aber in schlechteren Ausbeuten, zu den Produkten der erfindungsgemäßen Beispiele 1.2 und 4 führen.

Beispiel 1: lα-Methylandrost-4-en-3,17-dion

Unter Stickstoff werden 8.52 g (30 mmol) Androsta-1,4-dien- 3,17-dion (1) und 86 mg (0.6 mmol) CuBr in 70 ml THF gelöst. Unter Eisbadkühlung werden 28,4 ml (33 mmol) einer Lösung Trimethylaluminium 10%ig in Toluol zugegeben. Zu der Lösung werden 3.26 g (30 mmol) Trimethylsilylchlorid zugegeben. Die Lösung noch 2 h bei RT gerührt. Die Lösung wird mit 3 ml Wasser hydrolysiert, der anorganische Feststoff abgesaugt und nachgewaschen. Chromatographie des Rohproduktes an Silicagel mit Ethylacetat/ Hexan ergibt 8 g Produkt lα-Methylandrost-4- en-3,17-dion (89% der Theorie) vom Schmelzpunkt 154°C.

Beispiel 2: lα-Ethylandrost-4-en-3,17-dion

Unter Stickstoff werden 2.84 g (10 mmol) Androsta-1,4-dien- 3,17-dion (1) und 143 mg (1 mmol) CuBr in 15 ml THF gelöst. Bei 20°C werden 5.78 ml (11 mmol) einer Lösung Triethylaluminium 1.9 molar in Toluol zugegeben. Zu der Lösung werden 2.16 g (20 mmol) Trimethylsilylchlorid gegeben. Die Lösung wird noch 3.5 h bei RT gerührt. Die Lösung wird mit 3 ml Wasser hydrolysiert, der anorganische Feststoff abgesaugt und mit Ethylacetat nachgewaschen. Chromatographie des Rohproduktes an Silicagel mit Ethylacetat/Hexan als Eluens ergibt 2.8 g lα-Ethylandrost- 4-en-3, 17-dion (89% der Theorie) vom Schmelzpunkt 168°C.

Beispiel 3: 17ß-Acetoxy-lα-ethylandrostan-3-on

3.31 g (10 mmol) 17ß-Acetoxy-androst-l-en-3-on und 143 mg (1 mmol) CuBr werden in 15 ml trockenem THF vorgelegt. Bei 0° C werden 5.79 ml (11 mmol) einer 1.9 molaren Lösung Triethyl¬ aluminium in Toluol sowie 2.16 g (20 mmol) Trimethylsilyl¬ chlorid zugegeben. Es wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 10 ml 2n Salzsäure hydrolysiert und das Pro¬ dukt mit Methyltertiärbutyl-ether extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation aus Aceton werden 3.2 g 17ß-Acetoxy-lα-ethylandrostan-3-on (90% der Theorie) vom Schmelzpunkt 159° C erhalten.

Beispiel 4: 2-tert.-Butyl-5-methylcyclohexanon

Bei Raumtemperatur werden 1.52 g (10 mmol) Pulegon (2-Isopropy- liden-5-methylcyclohexanon) und 14,3 mg (0.1 mmol) CuBr in 10 ml trockenem THF vorgelegt. Bei 0 ^β C werden 9.5 ml (11 mmol) Trimethylaluminium 10%ig in Toluol sowie 1.3 g (12 mmol) Trimethylsilylchlorid zugegeben. Es wird noch 5 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 5 ml Wasser hydrolysiert und 2 x mit je 30 ml Ether extrahiert und die organischen Phasen vereint. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt bei 10 Torr und 120 °C im Kugelrohr destilliert. Es werden 1.45 g (86% der Theorie) 2-tert.-Butyl-5-methylcycolohexanon erhalten.

Beispiel 5: 3 ,3-Dimethylcyclohexanon

1.1 g (10 mmol) 3-Methyl-cyclohex-2-en-l-on und 28 mg (0.2 mmol) CuBr werden in 15 ml THF vorgelegt. Bei 0° C werden 11 ml (11 mmol) einer Lösung Trimethylaluminium 10%ig in Hexan sowie 2.16 g (20 mmol) Trimethylsilylchlorid zugegeben und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 10 ml 1 n Salzsäure hydrolysiert, mit Ethylacetat extrahiert und das Lösungsmittel abgedampft. Es werden 1.21 g (97% der Theorie) 3,3- Dimethylcyclohexanon erhalten.

Beispiel 6: 3-Ethyl-3-methylcyclohexanon

1.1 g (10 mmol) 3-Methyl-cyclohex-2-en-l-on und 14 mg (0.2 mmol) CuBr werden in 15 ml THF vorgelegt. Bei 0°C werden 5.78 ml (11 mmol) einer 1.6 molaren Lösung Triethylaluminium in Toluol sowie 2.16 g (20 mmol) Trimethylsilylchlorid zugegeben und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 10 ml 1 n Salzsäure hydrolysiert, mit Ethylacetat extrahiert und das Lösungsmittel abgedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 1.26 g (90 % der Theorie) 3-Ethyl-3-methyl-cyclohexanon erhalten.

Beispiel 7: lα-Methylandrost-4-en-3 , 17-dion

Unter Stickstoff werden 5,68 g (20 mmol) Androsta-1,4-dien- 3,17-dion (1) und 143 mg ( 1 mmol) CuBr in 50 ml THF gelöst. Unter Eisbadkühlung werden 22 ml (22 mmol) einer Lösung Dimethylaluminiumchlorid als 10%ige Hexan-Lösung zugegeben. Zu der Reaktionslösung werden 2,6 g g (24 mmol) Trimethylsilylchlorid zugegeben. Die Lösung wird noch 2 h bei RT gerührt. Zur Hydrolyse wird die Lösung mit 15 ml 1 molare HCl-Lösung versetzt und 15 Minuten nachgerührt. Das Produkt wird 3 x mit je 40 ml Ethylacetat extrahiert. Chromatographie des Rohproduktes an Silicagel mit Ethylacetat/ Hexan als Eluens ergibt als Produkt 4.9 g lα-Methylandrost-4-en-3, 17-dion (82% der Theorie) vom Schmelzpunkt 152-154°C.

Beispiel 8: lα-Methylandrost-4-en-3,17-dion

14.2 g (50 mmol) Androsta-1,4-dien-3,17-dion werden unter Stickstoffatmosphäre in 100 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. 716 mg (5 mmol) Kupfer-I-bromid werden zugegeben und die Lösung auf 25 °C erwärmt. Anschließend werden 47 ml (55 mmol) einer 10% igen Lösung Trimethylaluminium in Toluol zu der Reaktion gegeben, so daß die Temperatur nicht über 35 °C ansteigt. Anschließend wird noch 1.5 h bei 35°C nachgerührt. Zur Hydrolyse werden 2.5 ml Wasser gemischt mit 10 ml Dioxan zur Reaktion gegeben und die Lösung noch 15 min nachgerührt. Der anorganische Feststoff wird abgesaugt und mit 30 ml Dioxan nachgewaschen. Nach Einengen der Dioxanlösung werden 17 g Rohprodukt erhalten, die an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat- Gemischen als Eluens chromatographiert werden. Nach Einengen der Fraktionen und Umkristallisation aus Diisopropylether werden 11.66 g lα-Methylandrost-4-en-3 , 17-dion (77 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 154 °C erhalten.

Beispiel 9: lα-Ethylandrost-4-en-3, 17-dion

2.84 g (10 mmol) Androsta-1,4-dien-3 , 17-dion werden unter Stickstoffatmosphäre in 20 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. 143 mg (1 mmol) Kupfer-I-bromid werden zugegeben und die Lösung auf 25 °C erwärmt. Anschließend werden 10 ml (10 mmol) einer 1 molaren Lösung Triethylaluminium in Hexan zu der Reaktion gegeben, so daß die Temperatur nicht über 30 °C ansteigt. Anschließend wird noch 1.5 h bei 30 °C nachgerührt. Zur Hydrolyse wird 1 ml Wasser gemischt mit 5 ml Dioxan zur Reaktion gegeben und die Lösung noch 15 min gerührt. Der anorganische Feststoff wird abgesaugt und mit 30 ml Dioxan nachgewaschen. Nach Einengen der Dioxanlösung werden 3 q Rohprodukt erhalten, die an Kieselgel mit einem Hexan/Ethylacetat- Gemisch unter steigendem Anteil Ethylacetat als Eluens chromatographiert werden. Nach Einengen der Fraktionen werden 2.67 g lα-Ethylandrost-4-en-3,17-dion (85 % der Theorie vom Schmelzpunkt 168°C erhalten.

Beispiel 10: 2-tert.-Butyl-5-methyl-cyclohexanon

Zu 4.56 g (30 mmol) 2-Isopropyliden-5-methyl-cyclohexan-l-on (Pulegon) und 214.5 mg (1.5 mmol) CuBr in 30 ml Ethylacetat werden 28.5 ml (33 mmol) Trimethylaluminium als 10%ige Lösung in Toluol getropft. Die Reaktionslösung wird noch lh bei 25 °C gerührt. Zur Hydrolyse werden vorsichtig 2 ml Wasser zugegeben und noch 15 min nachgerührt. Der anorganische Feststoff wird abgesaugt, mit Ethylacetat nachgewaschen und die Lösung im Vakuum eingeengt. Destillation des Rohproduktes bei 120 ^° C/6 Torr ergibt 3.4 g 2-tert-Butyl-5-methyl-cyclohexanon (70% der Theorie) als Isomerengemisch.