Aus dem Stand der Technik WO02/10143 und WO 03/082827 sind offenkettige nicht steroidale Entzündungshemmer bekannt. Diese Verbindungen zeigen im Experiment Wirkdissoziationen zwischen antiinflammatorischen und unerwünschten metabolischen Wirkungen und sind den bisher beschriebenen, nichtsteroidalen Glucocorticoiden überlegen oder weisen zumindest eine ebenso gute Wirkung auf.

Die Selektivität der Verbindungen des Standes der Technik gegenüber den anderen Steroid rezeptoren ist jedoch noch verbesserungsbedürftig. Daher war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, deren Selektivität gegenüber den anderen Steroidrezeptoren verbessert, mindestens jedoch vergleichbar ist.

Diese Aufgabe wird durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, dargelegt in den Patentansprüchen, gelöst.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C-1-C-10)- Alkylgruppe, eine (Ci-Ci0)-Alkoxygruppe, eine (CrCio)-Alkylthiogruppe, eine (Ci-CöJ-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -0-(CHa)n-O-, -0-(CHz)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-rNH-(CH2)n+i, N(Ci-C3-alkyl)-(CH2)„+i, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR9R10, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, CrC5- Alkyl oder (CO)-CrC5-Alkyl sein können, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, eine (Ci-Cio)-Alkoxygruppe, eine (CrCio)-Alkylthiogruppe, eine (Ci-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, R4 eine CrCio-Alkylgruppe, eine durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, 1-3 (CrC5)- Alkoxygruppen substituierte CrC-io-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (CrC5)- Alkylgruppen (welche gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxy oder 1-3 COOR12-Gruppen), (CrC5)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Halogenatome, (CrC3)Exoalkylidengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-4 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, und R12 eine (d-CsJ-Alkyl-, oder eine Benzyl-Gruppe bedeutet, R5 eine Hydroxygruppe, eine Gruppe OR11 oder eine 0-(CO)R11 -Gruppe, wobei R11 eine beliebige Hydroxyschutzgruppe oder eine d-Cio-Alkylgruppe bedeutet, R6 eine (CrC5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrC5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C-3-C7)Cycloalkyl(CrC8)alkylgruppe, (C3-C7)Cycloalkyl(C2-C8)alkenylgruppe , eine Heterocyclylgruppe, eine Heterocyclyl(CrC-8)alky!gruppe, Heterocyclyl(C2- C8)alkenylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(CrC8)alkylgruppe, Aryl(C2-C8)alkenylgruppe, Aryl(C2-C8)alkinylgruppe eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Ketogruppen, (CrC5)-Alkylgruppen, (CrC5)-Alkoxygruppen, Halogenatome, (CrC3)Exoalkylidengruppen substituierte, ein oder mehrere Stickstoffatome und/oder Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine Heteroaryl(CrC8)alkylgruppe oder eine Heteroaryl(C2-C8)alkenylgruppe wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Tetrahydronaphthalinsystem verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (CrC5)Alkylgruppe, die mit OR10, SR10, N(R9R10) substituiert sein kann, oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom der Methylengruppe einen (C3-C6)- Cycloalkylring, oder R1 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtglierigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(Ci-C-5)-Alkylgruppen, i-2-(CrC5)-Alkoxygruppen, 1-2 Hydroxygruppen, 1-4 Halogenatome substituiert ist, bedeuten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrC10)- Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (CrCio)-Alkylthiogruppe, eine (Ci-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -0-(CHz)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2W-,-NH-(CH2)n+i, N(CrC3-alkylMCH2)n+1, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR9R10, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, CrC5- Alkyl oder (CO)-CrC5-Alkyl sein können, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrC-ιo)-Alkylgruppe, eine (CrC-ιo)-Alkoxygruppe, eine (Ci-Cio)-Alkylthiogruppe, eine (CrCsJ-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, R4 eine CrCiO-Alkylgruppe, eine durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, 1-3 (C1-C5)- Alkoxygruppen substituierte CrCio-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (Ci-C5)- Alkylgruppen (welche gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxy oder 1-3 COOR12-Gruppen), (Ci-C5 )-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Halogenatome, (CrC3)Exoalkylidengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-4 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, und R12 eine (Ci-C5)-Alkyl- oder eine Benzyl-Gruppe bedeutet, R5 eine Hydroxygruppe, eine Gruppe OR11 oder eine O-(CO)R11 -Gruppe, wobei R11 eine beliebige Hydroxyschutzgruppe oder eine CrCio-Alkylgruppe bedeutet, R6 eine (Ci-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrC5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkyl(CrC8)alkylgruppe, (C3-C7)Cycloalkyl(C2-C8)alkenylgruppe , eine Heterocyclylgruppe, eine Heterocyclyl(Ci-C8)alkylgruppe, Heterocyclyl(C2- C8)alkenylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(Ci-C-8)alkylgruppe, Aryl(C2-C8)alkenylgruppe, Aryl(C-2-C8)alkinylgruppe eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Ketogruppen, (CrC5)-Alkylgruppen, (CrC5)-Alkoxygruppen, Halogenatome, (Ci-C3)Exoalkylidengruppen substituierte, ein oder mehrere Stickstoffatome und/oder Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine Heteroaryl(Ci-C8)alkylgruppe oder eine Heteroaryl(C2-C-8)alkenylgruppe wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Tetrahydronaphthalinsystem verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (CrC5)Alkylgruppe, die mit OR10, SR10, N(R9R10) substituiert sein kann, oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom der Methylengruppe einen (C-3-C6)- Cycloalkylring, oder R1 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtglierigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(CrC5)-Alkylgruppen, 1-2-(CrC5)-Alkoxygruppen, 1-2 Hydroxygruppen, 1-4 Halogenatome substituiert ist, bedeuten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrC10)- Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (CrC-ιo)-Alkylthiogruppe, eine (Ci-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-,-NH-(CH2)n+i, N(CrC3-alkyl)-(CH2)n+1, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR9R10, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, CrC5- Alkyl oder (CO)-CrC5-Alkyl sein können, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrCiO)-Alkylgruppe, eine (C-rCio)-Alkoxygruppe, eine (CrCio)-Alkylthiogruppe, eine (CrC5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, R4 eine C-i-C-io-Alkylgruppe, eine durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, 1-3 (CrC5)- Alkoxygruppen substituierte CrCiO-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (CrC5)- Alkylgruppen (welche gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxy oder 1-3 COOR6-Gruppen), (CrC5)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Halogenatome, (CrC3)Exoalkylidengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-4 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, R5 eine Hydroxygruppe, eine Gruppe OR11 oder eine 0-(CO)R11 -Gruppe, wobei R11 eine beliebige Hydroxyschutzgruppe oder eine Ci-C-ιO-Alkylgruppe bedeutet, R6 eine (CrC5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (Ci-C5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkyl(Ci-C8)alkylgruppe, (C3-C7)Cycloalkyl(C2-C8)alkenylgruppe , eine Heterocyclylgruppe, eine Heterocyclyl(CrC8)alkylgruppe, Heterocyclyl(C2- C8)alkenylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(C2-C8)alkenylgruppe, Aryl(C2-C8)alkinylgruppe eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Ketogruppen, (CrC5)-Alkylgruppen, (Ci-CsJ-Alkoxygruppen, Halogenatome, (Ci-C3)Exoalkylidengruppen substituierte, ein oder mehrere Stickstoffatome und/oder Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine Heteroaryl(Ci-C8)alkylgruppe oder eine Heteroaryl(C2-C8)alkenylgruppe wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Tetrahydronaphthalinsystem verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (CrC5)Alkylgruppe, die mit OR10, SR10, N(R9R10) substituiert sein kann, oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom der Methylengruppe einen (C3-Ce)- Cycloalkylring, oder R1 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtglierigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(CrC5)-Alkylgruppen, 1-2-(CrC5)-Alkoxygruppen, 1-4 Halogenatome substituiert ist, bedeuten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)- Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (Ci-Cio)-Alkythiogruppe, eine (Cr C5)- Perfluoralkyl gruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR9R10, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cr C5-AIkVl oder (CO)-CrC5-AIkVl sein können, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (CrCio)-Alkylthiogruppe, eine (CrC5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, R4 eine CrCio-Alkylgruppe, eine durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, 1-3 (CrC5)- Alkoxygruppen substituierte CrCio-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2- (CrC5)-Alkylgruppen, 1-2-(CrC5)-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (CrC3)-Exoalkylidengruppen, substituierte 1-3 Stickstoffatome und/oder 1 -2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, R5 eine Hydroxygruppe R6 eine (CrC5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrCs)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(CrC8)alkylgruppe, Aryl(C2-C8)alkenylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkyl(Ci-C8)alkylgruppe, (C3- C7)Cycloalkyl(C2-C8)alkenylgruppe R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die mit OR10, SR10, N(R10)2 substituiert sein dürfen, oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom der Methylengruppe einen (C3-C6)-Cycloalkylring oder R1 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtglierigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(CrC5)-Alkylgruppen, 1-2-(CrC5)-Alkoxygruppen, 1-4 Halogenatome substituiert ist, bedeuten. Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C5)- Alkylgruppe, eine (CrC5)-Alkoxygruppe, oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O- (CH2)H-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2W", wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrCiO)-Alkylgruppe, eine (CrC-ιo)-Alkoxygruppe, R4 eine CrC10-Alkylgruppe, eine durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome substituierte d-Cio-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-2 Ketogruppen, 1-2 (CrC5)-Alkylgruppen, 1-2 (CV C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (CrC3)- Exoalkylidengruppen substituierte Phenyl-, Naphthyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl- , Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8-Naph- thyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können R5 eine Hydroxygruppe R6 eine (CrC5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C-t-CsJ-Alkylgruppe R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die mit OR10, SR10, N(R9R10) substituiert sein dürfen, oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom der Methylengruppe einen (C3-C6)-Cycloalkylring oder R1 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtglierigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(CrC5)-Alkylgruppen, 1-2-(CrC5)-Alkoxygruppen, 1-4 Halogenatome substituiert ist, bedeuten.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine (CrC5)-Alkylgruppe, eine (Ci-C5)-Alkoxygruppe, oder zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n- CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2W-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, R3 ein Wasserstoff atom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrC-ιo)-Alkylgruppe, eine (C-ι-Cio)-Alkoxygruppe, R4 eine gegebenenfalls mit d-Cs-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C-pCs-Alkoxy, Ketogruppen, (Ci-C3)-Exoalkylidengruppen substituierte Phenyl-, Naphthyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, R5 eine Hydroxygruppe R6 eine (Ci-Cs)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (Ci-CsJ-Alkylgruppe R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom der Methylengruppe einen (C-3-C6)-Cycloalkylring oder R1 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtglierigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, bedeuten. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine (CrC5)-Alkoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, R4 eine gegebenenfalls mit CrC5-Alkyl, Halogen, Ketogruppen, substituierte Chinolinyl-, Chinolonyl-, Chinazolinyl-, Phthalazinonylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, R5 eine Hydroxygruppe R6 eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrC5)-Alkylgruppe R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder R1 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, bedeuten.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Fluor- oder Chloratom, eine Methoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom, R4 eine gegebenenfalls mit einer oder mehren Gruppen ausgewählt aus Methyl-, Hydroxy-, Ketogruppe oder Fluoratom, substituierte Chinolinyl-, Chinolonyl-, Chinazolinyl- oder Phtalazinonylgruppe wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, R5 eine Hydroxygruppe R6 eine Trifluormethylgruppe R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder R1 und R8 gemeinsam einen annelierten sechsgliedrigen Heterozyklus, bedeuten, der gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituiert ist.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , worin R1 und R8 gemeinsam einen annelierten sechsgliedrigen Heterozyklus, bedeuten, der ein Sauerstoffatom und ein Boratom enthält und der gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituiert ist.

Die Bezeichnung Halogenatom oder Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom. Bevorzugt ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom. Besonders bevorzugt sind das Fluor- und das Chloratom.

Die in den Ansprüchen genannten Alkylgruppen, insbesondere R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2-Methylbutyl- oder 3- Methylbutylgruppe stehen. Eine CrC3-Alkylgruppe ist bevorzugt. Sie können gegebenenfalls substituiert sein durch eine Gruppe ausgewählt aus 1-3 Hydroxy-, 1-3 Halogenatome, 1-3 (CrC3)Alkoxy-, und/oder 1-3- COOR11 Gruppen. Bevorzugt sind Hydroxygruppen.

Die Alkylgruppe R4 hat die im vorstehenden Absatz genannte Bedeutung, jedoch sind die möglichen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, (Ci-C5)-Alkyloxy.

Die Alkylgruppen R7 und R8 haben die im ersten, die Alkylgruppen betreffenden, Absatz genannte Bedeutung, jedoch sind die möglichen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe OR10, SR10 und N(R9R10), wobei R9 und R10 Wasserstoff, CrC5-Alkyl oder (CO)Ci-C5-Alkyl bedeutet und Alkyl ebenfalls wie oben definiert ist.

Die Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, 2-Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxy- gruppe stehen. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist bevorzugt.

Die Alkylthiogruppen können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, iso-Propylthio-, n-Butylthio, iso-Butylthio, tert.-Butylthio- oder n-Pentylthio-, 2,2-Dimethylpropylthio-, 2-Methylbutylthio- oder 3-Methylbutylthiogruppe stehen. Eine Methylthio- oder Ethylthiogruppe ist bevorzugt. Für eine teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, kommen beispielsweise die teilweise oder vollständig fluorierten folgenden Gruppen in Betracht: Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorethyl, 1 ,1-Difluorethyl, 1 ,2-Difluorethyl, 1 ,1 ,1-Trifluorethyl, Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl, C3F7, C3H2F5, C4F9, C5Fn. Von diesen bevorzugt sind die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe. Die Reagenzien sind käuflich oder die publizierten Synthesen der entsprechenden Reagenzien gehören zum Stand der Technik.

Die Arylsubstituenten R1 und R2 können einen Ring bilden, indem beide Arylsubstituenten gemeinsam eine Kette bedeuten ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-,-NH-(CH2)n+i, N(CrC3-alkyl)-(CH2)n+i, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist. Die endständigen Atome der oben aufgeführten Gruppen sind mit direkt benachbarten Aryl-Ring- Kohlenstoffatomen verknüpft, so dass ein annelierter Ring entsteht.

Der Substituent NR9R10 bedeutet beispielsweise NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(C2H5), N(C2Hs)2, NH(C3H7), N(C3H7),, NH(C4H9), N(C4Hg)2, NH(C5H11), N(C5Hn)2, NH(CO)CH3, NH(CO)C2H5, NH(CO)C3H7, NH(CO)C4H9, NH(CO)C5H11.

Die Cycloalkylgruppe bedeutet eine durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxygruppen, Halogenatomen, (Ci-C5)-Alkylgruppen, (C1- C5)-Alkoxygruppen gegebenenfalls substituierte gesättigte zyklische Gruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cylopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcycloheptyl.

Die Cycloalkylalkylgruppe bedeutet beispielsweise -(CH2)-Cycloalkyl, - (C2H4)-Cycloalkyl, -(C3H6)-Cycloalkyl, -(C4H8)-Cycloalkyl, -(C5H10)-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl definiert ist wie oben beschrieben.

Cycloalkylalkenylgruppe bedeutet beispielsweise -(CH=CH)-Cycloalkyl, - [C(CH3)=CH]-Cycloalkyl, -[CH=C(CH3)]-Cycloalkyl, -(CH=CH-CH2)-Cycloalkyl, -(CH2-CH=CH)-Cycloalkyl, -(CH=CH-CH2-CH2)-Cycloalkyl, -(CH2-CH=CH-CH2)- Cycloalkyl, -( CH2-CH2-CH=CH)-Cycloalkyl, -(C(CH3)=CH-CH2)-Cycloalkyl, -(CH=C(CH3)-CH2)-Cycloalkyl. Als (CrC3)-Exoalkylidengruppe ist eine Gruppe zu verstehen, die über eine Exodoppelbindung an das System (Ring oder Kette) gebunden ist. Bevorzugt ist Exomethylen.

Die Heterocyclylgruppe ist nicht aromatisch und kann beispielsweise Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin sein. Als Substituenten kommen Hydroxygruppen, Halogenatomen, (CrC5)-Alkylgruppen, (d-C5)-Alkoxygruppen in Frage.

Unter Heterozyklylalkylgruppen sind Heterozyklylgruppen zu verstehen, die übereine d-Cs-Alkylgruppe an das Grundgerüst gebunden sind, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann.

Heterocyclylalkenylgruppen sind Heterozyklylgruppen, die über eine ungesättigte C2-Cs-Alkylgruppe an das Gerüst gebunden sind, wobei die Alkenylengruppen geradkettig oder verzweigt sein können.

Die Arylgruppe R4 und R6 kann Phenyl oder Naphthyl sein. Als Substituenten für beide Gruppen kommen Ci-C3-Alkyl, Hydroxy, C1-C3- Alkoxy, CrC3-Alkylthio, Halogen, Cyano, COO(CrC5)alkyl, COOH, N(R9R10), Nitro, in Betracht. Der Substitutionsgrad kann ein oder mehrfach sein, mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten beinhalten. Mono- oder disubstituierte Phenyl- und Naphthylgruppen R4 sind bevorzugt. Die Arylgruppen können teilweise hydriert sein und dann zusätzlich oder alternativ zu den oben aufgeführten Substituenten auch Keto, (C1-C3)- Exoalkyliden tragen. Unter teilweise hydriertem Phenyl ist z.B. Cyclohexadienyl, Cyclohexenyl, Cyclohexyl zu verstehen. Ein teilweise hydriertes substituiertes Naphthalinsystem ist beispielsweise 1-Tetralon oder 2-Tetralon.

Die Arylalkylgruppe ist eine Arylgruppe, die über eine C-i-Cβ-Alkylgruppe an ein Grundgerüst gebunden ist, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispielsweise seien Benzyl oder Phenethylen genannt.

Eine Arylalkenylgruppe ist eine Arylgruppe, die über eine C2-C8-Alkenylgruppe an ein Grundgerüst gebunden ist, wobei die Alkenylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann. Die Arylalkinylgruppe ist eine Arylgruppe, die über eine C2-C8-Alkinylgruppe an das grundgerüst gebunden ist, wobei die Alkinylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann.

Unter mono-oder bizyklische Heteroarylgruppe R4 und R6, die an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, sind alle mono- oder bizyklischen aromatischen Ringsysteme zu verstehen, die mindestens ein Heteroatom und höchstens sieben Heteroatome enthalten. Bevorzugt werden Ringsysteme mit 1-5 Heteroatomen. Als Heteroatome kommen 1-4 Stickstoffatome, 1-2 Sauerstoffatome und 1-2 Schwefelatome in Frage, die in allen Unterkombinationen im Ringsystem auftreten können, solange sie die für das jeweilige Heteroatom festgelegte Anzahl und in der Summe die Höchstzahl von sieben Heteroatomen nicht überschreiten. Beispielsweise gehören damit Verbindungen der Formel I worin R4 oder R6 Furanyl-, Thiophenyl-, Pyrazolyl, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Triazinyl-, Azaindolizinyl-, Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Indolonyl, Dihydroindolonyl-, Isoindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzofuranyl-, Benzimidazolyl-, Indolizinyl-, Isobenzofuranyl-, Azaindolyl-, Azaisoindolyl-, Furanopyridyl-, Furanopyrimidinyl-, Furanopyrazinyl-, Furanopyidazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Dihydrofuranopyridyl-, Dihydrofuranopyrimidinyl-, Dihydrofuranopyrazinyl-, Dihydrofuranopyridazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Dihydroisochinolinyl-, Dihydrochinolinyl-, Benzoxazinonyl- , Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 J- oder 1 ,8- Naphthyridinyl-, bedeutet, zur vorliegenden Erfindung und stellen eine besondere Ausführungsform der Erfindung dar.

Sind die Heteroarylgruppen teilweise oder vollständig hydriert so gehören Verbindungen der Formel I worin R4 Tetrahydropyranyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Piperidyl, Tetrahydropyridyl, Dihydropyridyl, 1 H-Pyridin-2-onyl, 1 H-Pyridin-4- onyl, 4-Aminopyridyl, 1 H-Pyridin-4-ylidenaminyl, Chromanyl, Thiochromanyl, Decahydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Dihydrochinolinyl, 5,6,7,8- Tetrahydro-1 H-chinolin-4-onyl, Decahydroisochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, 3,4-Dihydro-2H-benz[1 ,4]oxazinyl, 1 ,2- Dihydro[1 ,3]benzoxazin-4-onyl, 3,4-Dihydrobenz[1 ,4]oxazin-4-onyl, 3,4-Dihydro- 2H-benzo[1 ,4]thiazinyl, 4H-Benzo[1 ,4]thiazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, 1 H-Cinnolin-4-onyl, 3H-Chinazolin-4-onyl, 1 H-Chinazolin-4-onyl, 3,4-Dihydro- 1 H-chinoxalin-2-onyl, 2,3-1 ,2,3,4-Tetrahydro[1 ,5]naphthyridinyl, Dihydro-1 Hi¬ ll ,5]naphthyridyl, 1 H-[1 ,5]naphthyrid-4-onyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-i H- naphthyridin-4-onyl, 1 ,2-Dihydropyrido[3,2-d][1 ,3]oxazin-4-onyl, Octahydro-1 H- indolyl, 2,3-Dihydro-1H-indolyl, Octahydro-2H-isoindolyl, 1 ,3-Dihydro-2H- isoindolyl, 1 ,2-Dihydroindazolyl, 1 H-Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,3-Dihydro-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,2-Dihydro-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-onyl bedeutet, zur vorliegenden Erfindung.

Handelt es sich um eine Heteroarylalkylgruppe, so ist darunter eine gegebenenfalls auch teilweise hydrierte Heteroarylgruppe wie oben beschrieben zu verstehen, die über eine CrC8-Alkylgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, an das Grundgerüst gebunden ist.

Unter einer Heteroarylalkenylgruppe ist eine gegebenenfalls auch teilweise hydrierte Heteroarylgruppe wie oben beschrieben zu verstehen, die über eine C2-C8-Alkenylgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, an das Grundgerüst gebunden ist.

Als Hydroxyschutzgruppe R11 können die dem Fachmann bekannten Schutzgruppen wie z.B. Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, Phenyldimethylsilyl, Benzyl, je nach Notwendigkeit vorhanden sein.

Die Hydroxygruppe in R5 kann geschützt durch eine der üblichen Hydroxy- schutzgruppen als z. B. Benzylether, Silylether wie z.B. (CHa)3Si-O-, (Phenyl)(CH3)2Si-O-, (tert.butyl)(CH3)2Si-O- oder als CrC5-Alkylether oder Cr C5-Alkylester oder Benzylester vorliegen. Als Rest R5 ist die Hydroxygruppe bevorzugt.

Wenn R1 und R8 einen fünf-bis achtgliedrigen Carbo- oder Heterozyklus (auch substituiert) bilden, so liegt dann ein trizyklisches System vor. Als Heteroatome kommen Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel oder Bor in Frage. Für den Fall, dass der gebildete Heterozyklus Bor enthält, ist dies ein besonderer Aspekt der vorliegenden Erfindung. Liegt ein sechsgliedriger Heterozyklus vor, so bilden die Reste R1 und R8 zwei Glieder, während das bereits bestehende Tetralinsystem die übrigen 4 Glieder bildet. R1 ist dafür an das Kohlenstoffatom, das dem Brücken-Kohlenstoffatom direkt benachbart ist, gebunden und R8 ist dann der Z-Substituent der exo-Doppelbindung.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R6 eine (Ci-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrC5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkyl(Ci-C8)alkylgruppe, (C3-C7)Cycloalkyl(C2-C8)alkenylgruppe, eine Heterocyclylgruppe, eine Heterocyclyl(d-C8)alkylgruppe, Heterocyclyl(C2-C8)alkenylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(C-ι-C8)alkylgruppe, Aryl(C2-C8)alkenylgruppe bedeutet.

Ein bevorzugter Gegenstand sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R4 eine gegebenenfalls mit C-i-Cs-Alkyl, Halogen, Hydroxy, CrC5-Alkoxy substituierte Phenyl- oder Naphthyl-, Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe ist. Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R4 eine Chinolinyl-, Chinolonyl -, Chinazolinyl-, eine Chinazolonyl-, eine Phthalazinyl- oder eine Phthalazinonylgruppe bedeutet. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R4 eine Chinolinyl-, Chinolonyl -, Chinazolinyl-, oder eine Phthalazinonylgruppe bedeutet.

Enthält ein oben genannter Heterozyklus eine Ketogruppe, so sind alle chemisch sinnvollen Regioisomeren wie beispielsweise 2H-Phthalazin-1-on und Phthalazin-2-on ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Ein besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R6 eine (Ci-Cs)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (d-CsJ-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(Ci-C8)alkylgruppe, Aryl(C2-C8)alkenylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkyl(Ci-C8)alkylgruppe, (C3-C7)Cycloalkyl(C2-C8)Alkenyl gruppe bedeutet.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in denen R6 eine (C-ι-C3)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrC3)-Alkylgruppe darstellt. Besonders bevorzugt sind die vollständig fluorierten Alkylgruppen, insbesondere die CF3- Gruppe.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R4 eine CrCio-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C1-Cs)- Alkylgruppen, 1-2-(CrC5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (C1- C3)Exoalkylidengruppen substituierte 1-4 Stickstoffatome und/oder 1-2- Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Stickstoffatom verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, bedeutet. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I worin R4 eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (C1-C5)- Alkylgruppen (welche gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxy oder 1-3 COOR12-Gruppen), (C-i-C5)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Halogenatome, (CrC3)Exoalkylidengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, und R12 eine (CrCs)-Alkyl- oder eine Benzyl-Gruppe bedeutet, bedeutet.

Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I1 worin R4 eine gegebenenfalls mit d-Cs-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1- C5-AIkOXy, Keto oder (CrC3)Exoalkyliden substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe bedeutet. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R4 eine Chinolinyl, Chinolonyl, Chinazolinyl- oder Phthalazinonylgruppe bedeuten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Diastereomere (z.B.: RR, RS, SR, SS), sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form. Des weiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen als E-/Z-Isomere vorliegen. Sowohl die getrennten E- bzw. Z-Isomere als auch deren Gemische sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. E-/Z-Gemische können mit üblichen Methoden wie zum Beispiel Chromatographie getrennt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Salzen mit physiologisch verträglichen Anionen vorliegen, beispielsweise in der Form des Hydrochlorides, Sulfates, Nitrates, Phosphates, Pivalates, Maleates, Fumarates, Tartrates, Benzoates, Mesylates, Citrates oder Succinates.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt,

a) indem nach im Stand der Technik bekannten Methoden, beispielsweise durch Cyclopropanierung der Verbindungen der Formel IV, die offenkettigen Vorstufen der allgemeinen Formel (II) generiert werden, worin die Reste R1, R2, R3, R4, R5, und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

Lewis Säure

(H) (I) die dann entweder ohne weiteres Reagenz oder durch Zusetzen von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren unter Temperaturen im Bereich von -700C bis +800C (bevorzugt im Bereich von -30°C bis +800C) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zyklisiert und umgelagert werden b) indem nach im Stand der Technik bekannten Methoden hergestellten Styrole der allgemeinen Formel (III) durch eine gegebenenfalls enantioselektiv geführte En-Reaktion mit chiralen Lewis Säuren in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) überführt werden, wobei R5 eine Hydroxygruppe bedeutet, die gegebenenfalls gemäß der anderen für R5 in Anspruch 1 definierten Bedeutungen in dem Fachmann bekannter Weise in eine Schutzgruppe überführt werden kann. Durch Reduktion und Aminierung wird nach dem Fachmann bekannten Methoden das Imin (V) erzeugt,

(IV) (V)

Lewis Saure

(V) (I) das dann entweder ohne weiteres Reagenz oder durch Zusetzen von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren unter Temperaturen im Bereich von -700C bis +80°C (bevorzugt im Bereich von -30°C bis +80°C) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zyklisiert wird. Die allgemein in den oben aufgeführten Formeln definierten Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6 , R7 und R8 haben die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen und mit R12 in der Bedeutung von (CrC5)-Alkyl, Benzyl.

Die Bindung der Substanzen an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und weitere Steroidhormon-Rezeptoren (Mineralcorticoid-Rezeptor (MR), Progesteron- Rezeptor (PR) und Androgen-Rezeptor (AR)) wird mit Hilfe rekombinant hergestellter Rezeptoren überprüft. Cytosolpräparationen von Sf9 Zellen, die mit rekombinanten Baculoviren, die für den GR kodieren, infiziert worden waren, werden für die Bindungsuntersuchungen eingesetzt. Im Vergleich zur Bezugssubstanz [3H]-Dexamethason zeigen die Substanzen eine hohe Affinität zum GR. So wurde für die Verbindung aus Beispiel 1 ein IC5o(GR) = 20 nM und IC5o(PR) > 1 μM und für die Verbindung aus Beispiel 2 ein IC50(GR) = 30 nM und ICso(PR) > 1 μM gemessen. Als wesentlicher, molekularer Mechanismus für die anti-inflammatorische Wirkung von Glucocorticoiden wird die durch den GR vermittelte Hemmung der Transkription von Cytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und anderer pro - inflammatorischen Faktoren angesehen. Diese Hemmung wird durch eine Interaktion des GR mit anderen Transkriptionsfaktoren, z.B. AP-1 und NF- kappa-B, bewirkt (zur Übersicht siehe Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die durch Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöste Sekretion des Cytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzelline THP-1. Die Konzentration der Cytokine wurde im Überstand mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits bestimmt. Die Verbindung aus Beispiel 1 zeigte eine Inhibition IC50(IL8) = 6,4 nM bei einer 90%igen Effizienz bezüglich [3H]-Dexamethason als Standard.

Die anti - inflammatorische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde im Tierexperiment durch Testen in der Crotonöl - induzierten Entzündung in der Ratte und der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Hierzu wurde den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen wurden gleichzeitig oder zwei Stunden vor dem Crotonöl ebenfalls topisch oder systemisch appliziert. Nach 16-24 Stunden wurden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem, die Peroxidaseaktivität als Maß für die Einwanderungen von Granulozyten und die Elastaseaktivität als Maß für die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen in diesem Test sowohl nach topischer, als auch nach systemischer Applikation die drei oben genannten Entzündungsparameter.

Eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Glucocorticoid - Therapie ist der sogenannte "Steroiddiabetes" [vgl. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Ursache hierfür ist die Stimulation der Gluconeogenese in der Leber durch Induktion der hierfür verantwortlichen Enzyme und durch freie Aminosäuren, die aus dem Abbau von Proteinen (katabole Wirkung der Glucocorticoide) entstehen. Ein Schlüsselenzym des katabolen Stoffwechsels in der Leber ist die Tyrosinaminotranferase (TAT). Die Aktivität dieses Enzyms kann photometrisch aus Leberhomogenaten bestimmt werden und stellt ein gutes Maß für die unerwünschten metabolischen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der TAT - Induktion werden die Tiere 8 Stunden nach Gabe der Testsubstanzen getötet, die Leber entnommen und die TAT - Aktivität im Homogenat gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I induzieren in diesem Test in Dosen, in denen sie anti - inflammatorisch wirksam sind, nicht oder nur in geringem Maße die Tyrosinaminotransferase.

Aufgrund ihrer anti-inflammatorischen und zusätzlichen anti-allergischen, immunsuppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe folgender Krankheitszustände bei Säugetieren und Menschen Verwendung finden: Dabei steht der Begriff „ERKRANKUNG" für die folgenden Indikationen:

(i) Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale - Bronchitis unterschiedlicher Genese - Adult respiratory distress Syndrome (ARDS) - Bronchiectasis - Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis, - Alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem, z.B. Bestrahlungs-Pneumonitis - Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck (ii) Rheumatische Erkrankungen / Autoimmunerkrankungen / Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica, Morbus Behcet - Reaktive Arthritis - Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese - Arthritische Symtome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen) - Traumatische Arthritiden - Vitiligo - Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, Still- Syndrom, Felty-Syndrom - Sarkoidosen und Granulomatosen - - Rheumatische Weichteilerkrankungen (iii) Allergien oder pseudoallerg. Erkrankungen, die mit entzündlichen, und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, allergische und irritative Kontakdermatitis, allergische Gefäßerkrankungen - Vasculitis allergica (iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden) - Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum - Polyarteritis nodosa - Wegner Granulomatose - Giant cell arteriitis (v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern) - Sämtliche Ekzemformen wie z.B. atopisches Ekzem (v.a. bei Kindern) - Exantheme jedweder Genese oder Dermatosen - Psoriasis und Parapsoriasis-Formenkreis - Pityriasis rubra pilaris - Erythematode Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc. - Bullöse Dermatosen wie z.B. autoimune Pemphigus vulgaris, bullöses Pemphigoid - Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises, - Pruritus (z. B. allergischer Genese) - Seborrhoisches Ekzem - Rosacea-Formenkreis - Pemphigus vulgaris - Erythema exsudativum multiforme - Balanitis - Vulvitis - Manifestation von Gefäßerkrankungen - Haarausfall wie Alopecia areata - Cutane Lymphome - Parapsoriasis (vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Nephrotisches Syndrom - Alle Nephritiden, z.B. Glomerulonephritis (vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - akuter Leberzellzerfall - akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert - chronisch aggressive und / oder chronisch intermittierende Hepatitis (viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - regionale Enteritis (Morbus Crohn) - Colitis Ulcerosa - Gastritis - Refluxoesophagitis - Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue (ix) Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Analekzem - Fissuren - Hämorrhoiden - idiopathische Proktitis (x) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - allergische Keratitis, Uveitis, Iritis, - Konjunktivitis - Blepharitis - Neuritis nervi optici - Chorioditis - Ophtalmia sympathica (xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - allergische Rhinitis, Heuschnupfen - Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc. - Otitis media (xii) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem - Multiple Sklerose - akute Encephalomyelitis - Meningitis - verschieden Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe - Akute Rückenmarksverletzung - Schlaganfall (xiii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen wie z. B.: - Erworbene hämolytische Anämie - Idopathische Thrombocytopenia (xiv) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen wie z. B.: - Akute lymphatische Leukämie - Maligne Lymphome - Lymphogranulomatosen - Lymphosarkome - Ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma- Bronchial- und Prostatakarzinom (xv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen wie z. B.: - Endokrine Orbitopathie - Thyreotoxische Krise - Thyreoiditis de Quervain - Hashimoto Thyreoiditis - Morbus Basedow - Endokrine Ophthalmopathy - Granulomatous thyroiditis - Struma lymphomatosa - Grave Krankheit (xvi) Organ- und Gewebstransplantationen , Graft-versus-host-disease(xvii) Schwere Schockzustände, z.B anaphylaktischer Schock , systemic inflammatory response Syndrome (SIRS) (xviii)Substitutionstherapie bei: - angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom - erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitits, postinfektiös, Tumoren, Metastasen etc. - angeboren sekundäre Nebeniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopitutitarismus - erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. postinfektiös, Tumoren etc. (xix)Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostika - bedingten Erbrechen. (xx) Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago (xxi) Verschiedene Erkrankungen.

Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Therapie und Prophylaxe weiterer oben nicht genannter Krankheitszustände eingesetzt werden, für die heute synthetische Glucocorticoide verwendet werden (siehe dazu Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).

Die Erfindung berifft ferner eine Kombinationstherapie, wobei eine oder mehrere Verbindungen der vorliegenden Erfindung, oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz oder ein eine oder mehrere Verbindungen enthaltendes pharmazeutisches Mittel oder eine, eine oder mehrere Verbindungen enthaltende, Formulierung gleichzeitig oder nacheinander verabreicht wird oder als Kombinationspräparat mit einem oder mehreren anderen therapeutisch wirksamen Mitteln oder wirksamen Mitteln zur Behandlung von einer oder mehreren Zuständen, verabreicht wird.

Alle zuvor genannten Indikationen (i) bis (xx) sind ausführlich beschrieben in Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.

Für die therapeutischen Wirkungen bei den oben genannten Krankheitszuständen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der Wirkstärke der Verbindung der allgemeinen Formel I, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände, sowie der Verwendung als Prophylaktikum oder Therapeutikum ab.

Die Erfindung liefert weiterhin (i) die Verwendung eines der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I oder deren Gemisch zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einer ERKRANKUNG; (ii) ein Verfahren zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welches Verfahren eine Verabreichung einer Verbindungsmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Verbindungsmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt; (iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welche Behandlung eines der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch und wenigstens einen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoff umfaßt.

Im allgemeinen sind bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 100.000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 1 μg bis 100.000 μg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 10 bis 30.000 μg pro kg Körpergewicht, mehr bevorzugt eine Dosis von 10 bis 10.000 μg pro kg Körpergewicht. Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise mehrmals täglich verabreicht. Zur Behandlung eines akuten Schocks (z.B. anaphylaktischer Schock) können Einzeldosen gegeben werden, die deutlich über den oben genannten Dosen liegen.

Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.

Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.

Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.

Für die intraartikulären Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.

Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entprechende Depotpräparationen Verwendung finden.

Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch zur lokalen Therapie verwendet werden. Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.

Für die lokale Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr, Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen können die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben und Tinkturen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.

Für die topische Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0.01 % - 20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.

Die Erfindung umfaßt ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff. Weiterhin gehört zur Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfsstoffen und Trägerstoffen. Ebenfalls umfaßt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine der pharmazeutisch aktiven, erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz und pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe und Trägerstoffe enthält. Experimenteller Teil

Experimenteller Teil

Beispiel 1 fas,Z)-4-Ethyliden-6-fluor-1-r(2-methylchinolin-5-vÏ€amino1- 2-(trifluormethylV1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-2.5-diol S-fi-fS-Fluor-Σ-methoxyphenylj-cyclopropylJ-Σ-oxopropionsà ¤ure-ethylester Zu 26 g (180 mmol) 2,6-Difluoranisol und 14,6 ml (198 mmol) Cyclopropylcyanid in 500 mL Toluen werden bei 00C über 40 min 396 ml einer 0,5 molaren (198 mmol) Lösung von Bis-(trimethylsilyl)-kaliumamid inToluen getropft. Man rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur und versetzt unter Eiskühlung mit Wasser und 1 M Schwefelsäure. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Es wird mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10%-20%) erhält man 12,7 g 1-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-cyclopropylnitril. 12.7 g (66.1 mmol) des Nitrils werden in Toluol bei - 78°C langsam mit 82.7 ml (99.2 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid Lösung (20% in Toluol) versetzt und nach 3 h bei - 78°C wurden 11.1 ml Isopropanol zugetropft. Man lässt auf -5°C erwärmen und gibt 150 ml einer 10%igen wässrigen Weinsäure Lösung zu. Nach Verdünnen mit Ether wird kräftig gerührt, die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Es wird mit Sole gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 11.8 g Aldehyd als gelbes Öl. Eine Lösung von 16.3 g (60.7 mmol) 2-Diethylphosphono-2-ethoxyessigsäure-ethylester in 60 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung innerhalb von 20 Minuten mit 33.4 ml (66.8 mmol) einer 2 M Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran-Heptan-Toluol versetzt und 30 Minuten bei 0 0C gerührt. Innerhalb von 30 Minuten wird eine Lösung von 11.8 g (60.7 mmol) I in 61 ml Tetrahydrofuran bei 0°C zugetropft. Nach 20 Stunden bei RT wird Eiswasser zugegeben und mehrfach mit Ether und Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Ammoniumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Das Rohprodukt wird mit 170 ml 2 M Natronlauge in 170 ml Ethanol über 15 Stunden bei Raumtemperatur verseift. Man erhält 13,9 g Säure, die mit 87 ml 2 N Schwefelsäure bei 900C über 16 Stunden gerührt werden. Nach dem Abkühlen stellt man mit Kaliumcarbonat basisch, wäscht mit Ether und säuert mit Salzsäure an. Nach Extraktion mit Ethylacetat, Waschen mit gesättigter Natriumchlorid Lösung und Entfernen des Lösungsmittels werden 10.2 g der rohen Ketosäure erhalten. 10.2 g (40.6 mmol) 3-[1-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-cyclopropyl]-2- oxopropionsäure und 4.5 ml (85.3 mmol) Schwefelsäure (96%ig) werden in 200 ml Ethanol eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Eiswasser gegeben und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung basisch gestellt. Es wird mehrfach mit Essigester extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 20%) erhält man 9.6 g 3-[1-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäu re- ethylester. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0.90 (m, 4H)1 1.29 (t, 3H), 3.09 (s, 2H), 3.99 (d, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.87 (ddd, 1 H), 6.95 (ddd, 1 H), 7.07 (d, 1H).

S-li-fö-Fluor-Σ-methoxyphenyiycyclopropyy-Σ-hydroxy-Σ -ftrifluormethytypropanal 9.6 g (34.3 mmol) 3-[1-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-cyclopropyl]-2-oxopropionsäu re- ethylester und 34.5 ml (233mmol) (Trifluormethyl)-trirnethylsilan in 343 ml DMF werden mit 46.9 g Cäsiumcarbonat bei 00C versetzt. Es wird 2 h bei 00C gerührt und anschließend wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben. Es wird mehrfach mit Essigester extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10%-40%) erhält man 10.4 g 3-[1-(3-Fluor- 2-methoxyphenyl)-cyclopropyl]-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-p ropansäure-ethylester als gelbes Öl. Dieses Öl wird in 297 ml Diethylether bei 00C mit 2.25 g (59.4 mmol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt und noch 1 Stunden bei RT gerührt. Zum Ansatz werden bei 00C vorsichtig 20 ml gesättigte Ammoniumchlorid Lösung gegeben und es wird 15 Minuten kräftig nachgerührt. Man extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet mit Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10%-50%) erhält man 5.6 g 3-[1-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-cyclopropyl]-2-(trifluormethy l)-propan - 1,2-diol. Zu 5.6 g (18.1 mmol) Diol in 100 ml Dichlormethan und 61 ml DMSO gibt man 12.4 ml (89 mmol) Triethylamin und portionsweise über 10 min 11 g (70 mmol) Pyridin SO3 Komplex. Man rührt über 3 Stunden und gibt gesättigte Ammoniumchlorid Lösung zu. Die Mischung wird weitere 15 min gerührt, die Phasen getrennt und es wird mit Dichlormethan extrahiert. Man wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat, 0-50%) erhält man 5.9 g Produkt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0.68-0.76 (m, 2H), 0.90-1.02 (m, 2H), 2.03 (d, 1H), 2.91 (d, 1 H), 3.85 (S, 1 H), 4.03 (s, 3H), 6.80 (d, 1 H), 6.87 (ddd, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 9.26 (s, 1 H).

200 mg (0.65 mmol) 3-[1-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-cyclopropyl]-2-hydroxy-2- trifluormethylpropanal, 120 mg (0.76 mmol) 5-Amino-2-methylchinolin und 0.3 ml Titantetraethylat werden in 25 mL Toluol 2 h bei 100 0C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 270 mg 3-[1-(3- Fluor-2-methoxyphenyl)-cyclopropyl]-1-[(2-methyl-chinolin-5- yl)imino]-2- (trifluormethyl)propan-2-ol als Rohprodukt. Zu 270 mg (0.6 mmol) Imin in 27 mL CH2CI2 werden bei -30 0C 5.5 mL (5.5 mmol) einer 1 M Bortribromid-Lösung getropft. Man lässt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 20 Stunden. Der Ansatz wird mit ges. NaHCO3 versetzt, die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase mit CH2CI2 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0-70%) und anschliessende HPLC (Kromasil C18, Wasser / Acetonitril 30 - 60%) liefern 24 mg Produkt. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.74 (d, 3H), 2.52 (d, 1 H), 2.69 (s, 3H), 3.12 (d, 1 H), 4.55 (S, 1 H), 5.81 (q, 1 H), 6.34 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.42 (t, 1 H).

Beispiel 2 rc/s.ZJ-5-(r4-Ethyliden-6-fluor-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormet hyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1-yllamino)-chinolin-2(1 H)-on

5-Aminochinolin-2(1 H)-on: 4.5 g 5-Nitrochinolin-2(1 H)-on (Chem. Pharm. Bull. (1981), 29, pp. 651-56) werden in 200 ml Essigester und 500 ml Methanol in Anwesenheit von 450 mg Palladium auf Aktivkohle als Katalysator unter Normaldruck mit Wasserstoff bis zur vollständigen Umsetzung hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration durch Kieselgur entfernt und die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Man erhält 3.8 g der Titelverbindung als gelben Feststoff. 1H-NMR (DMSO): δ = 5.85 (bs, 2H), 6.27 (d, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 11.39 (br, 1 H)

Zu 300 mg (0.98 mmol) 3-[1-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-cyclopropyl]-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)propanal und 188 mg (1.18 mmol) 5-Aminochinolin-2(1H)-on in 3 ml Toluol werden 0.41 ml (2.0 mmol) Titantetraethylat gegeben und die Mischung wird über eine Stunden auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Das so roh erhaltene 5-({3-[1-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)- cyclopropyl]-2-(trifluormethyl)propan-1-yl}-imino)-chinolin- 2(1H)-on wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 50%) gereinigt. Die so erhaltenenen 235 mg (0.52 mmol) Imin werden in 10 ml Dichlormethan aufgenommen und auf -6O0C gekühlt. Man tropft über 10 Minuten 8.9 ml (8.9 mmol) einer 1 M Bortribromid Lösung in Dichlor-methan zu und lässt über Nacht erwärmen. Man gießt die Lösung auf eine Mischung von Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und rührt 15 Minuten lang heftig. Es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Chromatographie an Kieselgel ( Hexan / Ethylacetat 0 - 50%) und anschliessender HPLC (Kromasil C18, Wasser / Acetonitril 30 - 60%) erhält man 10.3 mg des gewünschten Produktes. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.76 (d, 3H), 2.53 (d, 1 H), 3.13 (d, 1 H), 4.53 (s, 1 H), 5.82 (q, 1 H), 6.19 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.69 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 8.24 (d, 1H)

Beispiel 3 5-f[2-Hvdroxy-4-propyliden-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4-tetrah vdronaphthalin-1-yllamino)- chinolin-2(1 H)-on 2-Hydroxy-4-phenyl-2-(thfluormethyl)-hept-4-enal Zu 400 mg (1.4 mmol) 1 ,1'-Bi-2-naphthol werden 1.4 ml (0.7 mmol) einer 0.5 M Titantetraisopropylat Lösung in Toluol gegeben und man rührt die rote Lösung für 2 Stunden bei Raumtemperatur. 1.1 g (7.6 mmol) 2-Phenyl-1-penten und 2.5 g (15.2 mmol) Ethyltrifluorpyruvat werden zugegeben und man erhitzt die Mischung über 8 Stunden auf 1000C. Nach dem Abkühlen wird sofort säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 15 %) gereinigt und man erhält 1.85 g 2-Hydroxy-4- phenyl-2-(trifluormetyl)-hept-4-ensäure-ethylester als E/Z Gemisch. 0.75 g (2.3 mmol) (EJ-2-Hydroxy-4-phenyl-2-(trifluormetyl)-hept-4-ensäure-eth ylester werden in 20 ml Diethylether auf -50C gekühlt und über 10 Minuten werden portionsweise 175 mg (4.6 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt 1 Stunden bei O0C und gießt in gesättigte Ammoniumchlorid Lösung. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die säulenchromatographische Trennung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0- 15%) liefert 0.42 g (E>2-Hydroxy-4-phenyl-2-(trifluormetyl)-hept-4-enal und 0.12 g Alkohol. 1H-NMR (300 MHz1 CDCI3): δ = 1.06 (t, 3H), 2.26 (dq, 2H), 3.26 (d, 1 H), 3.33 (d, 1 H), 3.69 (s,1 H), 5.79 (t, 1 H), 7.20-7.33 (m, 5H), 9.22 (s, 1 H)

Zu 200 mg (0.73 mmol) 2-Hydroxy-4-phenyl-2-(trifluormethyl)-hept-4-enal und 120 mg (0.73 mmol) 5-Amino-chinolin-2(1 H)-on in 5 ml Toluol werden 0.3 ml (1.5 mmol) Titantetraethylat gegeben und die Mischung wird über 2 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 310 mg 5-{[2-Hydroxy-4-phenyl-2-(trifluormethyl)-hept-4-en-1-yl]imi no}- chinolin-2(1H)-on als Rohprodukt. Davon werden 155 mg (0.36 mmol) in 5 ml Dichlormethan aufgenommen und auf -780C gekühlt. Man tropft über 5 Minuten 1.8 ml (1.8 mmol) einer 1 M Titantetrachlorid Lösung in Dichlormethan zu und entfernt nach 10 Minuten das Kühlbad. Nach weiteren 30 Minuten gießt man die auf Raumtemperatur erwärmte Lösung auf eine Mischung von Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und rührt 10 Minuten lang heftig. Es wird mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Chromatographie an Kieselgel ( Hexan / Ethylacetat 0 - 50%) erhält man 12 mg des gewünschten Produktes. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.17 (t, 3H), 2.32 (dq, 2H), 2.85 (d, 1H), 3.07 (d, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 6.32 (t, 1H), 6.52 (d, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 6.71 (d, 1H)1 7.18 (d, 1 H)1 7.26 (t, 2H), 7.37 (t, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H)

Beispiel 4 fc/s,Z)-5-{r4-Ethyliden-6-fluor-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormet hylV1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -vnamino)-2-methylphthalazin-1 -on

5-Amino-2-methyl-phthalazin- 1 -on: 3-Brom-4-nitro-phthalid 5.37 g 4-Nitrophthalid (Tetrahedron Lett. (2001 ), 42, pp. 1647-50), 8.04 g N- Bromsuccinimid und 196 mg Benzoylperoxyd werden in 80 ml Benzotrifluorid unter Rückfluß und Lichteinwirkung bis zur vollständigen Umsetzung erhitzt. Es wird auf Wasser gegeben, mit Dichlormethan extrahiert, mehrfach mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 7.24 g 3-Brom-4- nitro-phthalid als Feststoff. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), δ = 7.26 (s, 1 H), 7.88 (t, 1 H), 8.3 (d, 1 H), 8.56 (d, 1 H)

5-Nitro-phthalazin-1 -on: 18.25 g Hydrazinsulfat und 14.88 g Natriumcarbonat werden in 300 ml DMF bei 1000C für 1 h gerührt. Dann werden 7.24 g 3-Brom-4-nitro-phthalid in 100 ml DMF zugegeben und es wird weitere 4 h bei 1000C gerührt. Es wird auf Wasser gegeben, mit Essigester mehrfach extrahiert und die org. Phase mit Wasser und Sole gewaschen. Es wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Umkristallisation aus Essigester erhält man 2.35 g 5-Nitro-phthalazin-1-on als Feststoff. 1H-NMR (300 MHz, DMSOd6), δ = 8.05 (t, 1 H), 8.57-8.66 (m, 2H), 8.73 (s, 1 H), 13.13 (bs, 1 H)

2-Methyl-5-nitro-phthalazin-1-on 1.6 g 5-Nitro-phthalazin-1-on und 2.31 g Kaliumcarbonat werden 10 min. bei Raumtemperatur in 60 ml DMF gerührt. Es werden 1.1 ml Methyliodid zugegeben und man rührt über Nacht. Es wird auf Wasser gegeben, mit Essigester mehrfach extrahiert und die org. Phase mit Wasser und Sole gewaschen. Es wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1.57 g 2-Methyl-5-nitro-phthalazin-1-on als gelben Feststoff. 1H-NMR (300 MHz1 DMSOd6), δ = 3.73 (s, 3H), 8.05 (t, 1 H), 8.62 (d, 2H), 8.75 (s, 1H)

5-Amino-2-methyl-phthalazin-1-on 1.57 g 2-Methyl-5-nitro-phthalazin-1-on und 130 mg Palladium auf Aktivkohle werden in 45 ml Essigester suspendiert und mit Wasserstoff unter Normaldruck hydriert. Es wird durch Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1.26 g 5- Amino-2-methyl-phthalazin-1-on als gelben Feststoff. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3), = 3.81 (s, 3H), 7.0 (d, 1 H), 7.5 (t, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 8.16 (s, 1 H) Zu 430 mg (1.4 mmol) 3-[1-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-cyclopropyl]-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)propanal und 253 mg (1.44 mmol) 5-Amino-2-methyl-phthalazin-1-on in 50 ml Toluol werden 0.6 ml (2.4 mmol) Titantetraethylat gegeben und die Mischung wird über 2 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die so roh erhaltenen 650 mg 5-({3-[1-(3-Fluor-2- methoxyphenyO-cyclopropyll^^trifluormethyOpropan-i-ylJ-imino ^-methyl-phthalazin- 1-on werden in 55 ml Dichlormethan aufgenommen und auf -300C gekühlt. Man tropft über 10 Minuten 12 ml (12 mmol) einer 1 M Bortribromid Lösung in Dichlormethan zu und refluxiert die Lösung im Anschluß über 8 Stunden. Man gießt die erkaltete Lösung auf eine Mischung von Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und rührt 15 Minuten lang heftig. Es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0 - 50%) und anschließender HPLC (Kromasil C18, Wasser / Acetonitril 30 - 60%) erhält man 75 mg des gewünschten Produktes. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.76 (d, 3H), 2.55 (d, 1H), 3.13 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.59 (s, 1H), 5.85 (q, 1 H), 6.74- 6.84 (m, 3H), 7.56 (t, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 8.56 (s, 1H).

Beispiel 5

(cis.Z)- 4-Ethyliden-6-fluor-1 -r(2-methylchinazolin-5-yl)aminol-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4 - tetrahydronaphthalin-2.5-diol 5-Amino-2-methylchinazolin 12,7 g (62 mmol) 2-Methyl-5-nitro-3H-chinazolin-4-on (M.T. Bogert, V.J. Chambers J. Org Chem. 1905, 649-658) und 37,5 g Phosphorpentachlorid werden in 75 ml Phosphorylchlorid über 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man in ges. NaHCO3 Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält 14 g 4-Chlor-2-methyl-5- nitrochinazolin, von denen 4.5 g (20.2 mmol) in 225 ml Ethylacetat und 22.5 ml Triethylamin gelöst werden. Man gibt 2 g Palladium auf Kohle zu und rührt bei Eiskühlung 4 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck. Die Lösung wird mittels Filtration über Celite vom Katalysator befreit, wobei mit 200 ml Ethanol nachgewaschen wird, und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Essigester-Ethanol (0-10%) werden 530 mg des Produkts erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 2.87 (s, 3H), 4.52 (br., 2H), 6.77 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.65 (t, 1H), 9.40 (s, 1 H).

Zu 500 mg (1.63 mmol) 3-[1-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-cyclopropyl]-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)propanal und 300 mg (1.88 mmol) 5-Amino-2-methyl-chinazolin in 75 ml Toluol werden 0.8 ml (3.2 mmol) Titantetraethylat gegeben und die Mischung wird über 2 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0 - 60%) erhält man 350 mg 3-[1-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-cyclopropyl]-1-[(2-methyl- chinazol-5-yl)imino]-2-(trifluorrnethyl)propan-2-ol, die in 36 ml Dichlormethan aufgenommen und auf -3O0C gekühlt werden. Man tropft über 10 Minuten 7.9 ml (7.9 mmol) einer 1 M Bortribromid Lösung in Dichlormethan zu und refluxiert die Lösung im Anschluß über 5 Stunden. Man gießt die erkaltete Lösung auf eine Mischung von Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und rührt 15 Minuten lang heftig. Es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und HPLC (Kromasil C18, Wasser / Acetonitril 30 - 60%) erhält man 86 mg des gewünschten Produktes.

1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.83 (d, 3H), 2.66 (d, 1 H), 2,81 (s, 3H), 3.22 (d, 1 H), 5.03 (d, 1 H), 4.67 (d, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 5.95 (q, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.66 (t, 1 H), 9.35 (s, 1 H).

Beispiel 5A / 5B (rac,cis,Z)- 4-Ethyliden-6-fluor-1-[(2-methylchinazolin-5-yl)amino]-2- (trifluormethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol wird mittels präparativer chiraler HPLC (Chiracel OD 20μ) in die enanantiomerenreinen Verbindungen gespalten: (+)-Enantiomer: analytische HPLC: Rt = 8.0 min (Chiralcel OD 10μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 10%, 1 ml/min Fluß) (-)-Enantiomer: analytische HPLC: Rt = 11.1 min (Chiralcel OD 10μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 10%, 1 ml/min Fluß)

Beispiel 6

fc/s.ZV6-Chlor-4-ethyliden-1-r(2-methylchinazolin-5-vnami no1-2-(trifluormethvπ-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-2.5-diol 3,3, S-Trifluor-Σ-li-fS-chlor-Σ-methoxyphenyiycyclopropylmethyl J-Σ-hydroxy- propionaldehyd 1-(3-Chlor-2-methoxy-phenyl)-cyclopropancarbonitril: 5,50 g (30,36 mmol) (3-Chlor-2-methoxy-phenyl)acetonitril werden in 50 ml DMF gelöst. Bei 00C werden unter Schutzgas innerhalb von 30 Minuten 2,96 g (73,93 mmol) einer Natriumhydridsuspension (55-60%) zugegeben. Nach 30minütigem Nachrühren bei 00C werden 7,16 g (38,09 mmol) 1 ,5-Dibromethan zugetropft. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegeben und dreimal mit Methyl-tert.butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden wie üblich mit Sole gewaschen und getrocknet. Der nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Abrotieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 4,36 g (69,2%) der gewünschten Verbindung. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1 ,34 (2H), 1 ,70 (3H), 4,13 (3H), 7,02 (1 H), 7,18 (1 H), 7,39 (1 H).

1 -(3-Chlor-2-methoxy-phenyl)-cyclopropancarbaldehyd: 4,36 g (21 mmol) 1-(3-Chlor-2-methoxy-phenyl)-cyclopropancarbonitril werden in 75 ml Toluol gelöst und die Reaktionsmischung auf -700C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 26,14 ml (31,50 mmol) einer 1 ,2 molaren DIBAH Lösung in Toluol zugetropft und der Ansatz zwei Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschließend werden vorsichtig 239,2 ml einer 10%igen Weinsäure zugetropft, wobei die Temperatur rasch auf -50C bis +5°C ansteigt. Nach kurzem Nachrühren wird Methyl-tert.-butylether zugegeben und der Ansatz kräftig gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Methyl-tert.butylether nachextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Abrotieren des Lösungsmittels werden 5,42 g (>100%) des Aldehyds erhalten, der roh weiter eingesetzt wird. 1H-NMR (300 MHz1 CDCI3): δ = 1 ,39 (2H), 1 ,68 (3H), 3,86 (3H), 7,00-7,12 (2H), 7,37 (1H)1 9,20 (1H). (E/Z)-3-[1-(3-Chlor-2-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-2-ethoxy- acrylsäureethylester: Bei 00C werden zu 2,5 g (24,47 mmol) Diisopropylamin in 5,9 ml Tetrahydrofuran langsam 15,3 ml (24,25 mmol) Butyllithium (1,6 molar in Hexan) zugetropft und dreißig Minuten nachgerührt. Das so erzeugte LDA wird zu 5,63 g (20,98 mmol) (Diethoxy- phosphoryl)-ethoxy-essigsäureethylester, vorgelegt in 17,3 ml Tetrahydrofuran, zugetropft, und zwar bei 00C. Nach 20minütigem Rühren werden 4,42 g (20,98 mmol) des im vorigen Abschnitt beschriebenen Aldehyds, gelöst in 17,3 ml THF1 bei 00C zum deprotonierten Phosphonat getropft. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und dreimal mit Methyl-tert.butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden wie üblich weiter aufgearbeitet und der verbleibende Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 4,83 g (70,9%) der gewünschten Verbindung als E/Z Gemisch. Aus diesem Grund sind im nachfolgenden 1H-NMR nur die Lage der Signale und nicht die Integration angegeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0,85-0,99, 1 ,09, 1 ,16-1,40, 3,49, 3,73, 3,94, 4,00, 4,10-4,29, 5,70, 6,08, 6,90-7,00, 7,19-7,30.

(E/Z)-3-[1-(3-Chlor-2-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-2-etho xy-acrylsäure: 4,83 g (14,87 mmol) (E/Z)-3-[1-(3-Chlor-2-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-2-ethoxy- acrylsäureethylester werden mit 140 ml einer 1 M NaOH in Ethanol/Wasser 2:1 versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wird am Rotationsverdampfer abgezogen, die Mischung mit Wasser verdünnt und dreimal mit Methyl-tert.butylether extrahiert. Die organischen Phasen werden nach DC Kontrolle verworfen. Die wässrige Phase wird mit einer 1 M HCl angesäuert und dreimal mit Methyl-tert.butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem üblichen Procedere erhaltene Rückstand (4,33 g = 98,2%) wird roh in die nächste Stufe eingesetzt. Aus diesem Grund sind im nachfolgenden 1H-NMR nur die Lage der Signale und nicht die Integration angegeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0,88, 1 ,00, 1 ,13-1 ,49, 3,50, 3,80, 3,95, 4,00, 5,93, 6,22, 6,92-7,00, 7,19-7,30, 7,40.

3-[1-(3-Chlor-2-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-2-oxo-propio nsäure: 4,33 g (14,59 mmol) (E/ZJ-S-tHS-Chlor^-methoxy-phenyO-cyclopropyrj^-ethoxy- acrylsäure werden in 65 ml Schwefelsäure (1 M) gegeben und über Nacht bei 900C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit etwas Wasser verdünnt und mit Kaliumcarbonat basisch gestellt. Es wird dreimal mit Methyl-tert.butylether extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte nach DC Kontrolle verworfen. Die wässrige Phase wird mit 1 M Salzsäure angesäuert und mit Methyl-tert.butylether extrahiert. Nach dem weiteren üblichen Aufarbeiten werden 3,40 g (86,7%) der gewünschten α-Ketocarbonsäure erhalten.1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0,97 (2H), 1 ,05 (2H), 3,19 (2H), 4,05 (3H), 6,99 (1H), 7,20-7,30 (2H).

S-li^S-Chlor^-methoxy-phenyO-cyclopropylJ^-oxo-propionsä ureethylester: 15,12 g (56,27 mmol) S-IXS-Chlor^-methoxy-phenyO-cyclopropylJ^-oxo-propionsäure werden in 350 ml Ethanol gelöst und mit 6,3 ml Schwefelsäure (conc.) versetzt. Nach fünfstündigem Kochen am Rückfluß wird die Reaktionsmischung zur Trockene einrotiert. Der Rückstand wird in 700 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels abrotiert. Isoliert werden nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) 12,36 g (74%) des gewünschten Esters. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0,90-0,98 (4H), 1 ,30 (3H), 3,19 (2H), 3,97 (3H), 4,20 (2H), 6,95 (1H), 7,20-7,30 (2H).

2-[1-(3-Chlor-2-methoxy-phenyl)-cyclopropylmethyl]-3,3,3- trifluor-2-trimethylsilyloxy- propionsäureethylester: 6,18 g (20,83 mmol) S-π-ß-Chlor^-methoxy-phenyO-cyclopropyll^-oxo- propionsäureethylester und 3,55 g (24,99 mmol) (Trifluormethyl)-trimethylsilan werden in 33 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach Zugabe von 51 mg Tetrabutylammoniumfluorid- trihydrat wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Methyl-tert.butylether verdünnt, zunächst mit Wasser und anschließend mit Sole gewaschen. Nach dem üblichen Procedere (Trocknen und Abfiltrieren des Lösungsmittels) wird der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 5,65 g (66,4%) der gewünschten, allerdings verunreinigten Verbindung.

2-[1-(3-Chlor-2-methoxy-phenyl)-cyclopropylmethyl]-3,3,3- trifluor-2-hydroxy- propionsäureethylester: 5,65 g (1 ,75 mmol) der im vorigen Abschnitt beschriebenen Verbindung wird in 76 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 4,34 g (13,75 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid- trihydrat versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird wie üblich aufgearbeitet und der nach dem Einrotieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-30%) chromatographiert. Isoliert werden 3,24 g (64,3%) der gewünschten Verbindung. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0,59-0,69 (1 H), 0,73-0,82 (1 H), 0,98-1 ,20 (5H), 1 ,75 (1 H), 3,09 (1 H), 3,39-3,51 (1 H), 3,80 (1 H), 3,85-4,03 (4H), 6,92 (1H), 7,08 (1 H), 7,25 (1 H).

3,3,3-Trifluor-2-[1-(3-chlor-2-methoxyphenyl)-cyclopropyl methyl]-2-hydroxy- propionaldehyd: 0,850 g (2,317 mmol) des im vorigen Abschnitt beschriebenen Esters werden in 8 ml Diethylether gelöst und bei 0°C unter Schutzgas portionsweise mit 66 mg (1 ,74 mmol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Nach zweistündigem Nachrühren bei 0 bis 50C werden bei 0°C vorsichtig 2,7 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugetropft. Nach dreimaligem Extrahieren mit Methyl-tert.butylether werden die vereinigten organischen Extrakte wie üblich gewaschen. Der letztlich erhaltene Rückstand wird am Flashmaster chromatographiert. Isoliert werden 750 mg (65,5%) eines Gemisches, das zu 64% aus dem gewünschten Aldehyd und zu 36% aus dem Ausgangsester besteht.

Zu 300 mg (0.93 mmol) 3,3,3-Trifluor-2-[1-(3-chlor-2-methoxyphenyl)- cyclopropylmethyl]-2-hydroxy-propionaldehyd und 155 mg (0.98 mmol) 5-Amino-2- methylchinazolin in 28 ml Toluol werden 0.39 ml (1.9 mmol) Titantetraethylat gegeben und die Mischung wird über 2 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Das so roh erhaltene 3-[1-(3-Chlor-2- methoxyphenyl)-cyclopropyl]-1-[(2-methyl-chinazol-5-yl)imino ]-2-(trifluormethyl)propan- 2-ol wird in 23 ml Dichlormethan aufgenommen und auf -200C gekühlt. Man tropft über 10 Minuten 7.8 ml (7.8 mmol) einer 1 M Bortribromid Lösung in Dichlor-methan zu und refluxiert die Lösung im Anschluß über 3 Stunden. Man gießt die erkaltete Lösung auf eine Mischung von Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und rührt 15 Minuten lang heftig. Es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen, Chromatographie an Kieselgel ( 1. Trennung: Hexan / Ethylacetat 15 - 20%, 2. Trennung: Hexan / 2-Propanol 10%) erhält man 4 mg des gewünschten Produktes. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.75 (d, 3H), 2.58 (d, 1H), 2,83 (s, 3H), 3.15 (d, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 5.87 (q, 1H), 6.50 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.71 (t, 1H), 9.65 (s, 1H).

Beispiel 7 fe/s,Z)-6-Chlor-4-ethyliden-1-[(7-fluor-2-methylchinazolin-5 -yl)aminol-2-(trifluormethy|)- 1.2,3,4-tetrahvdronaphthalin-2.5-diol 5-Amino-7-fluor-2-methychinazolin 17 g (70,5 mmol) 3,6-Difluor-2-N-pivaloylaminobenzaldehyd (L. Florvall, I Fagervall, L- G- Larsson, S.B. Ross, Eur.J. Med. Chem. 34 (1999) 137-151) , 9,2 g Acetamidin Hydrochlorid, 13,4g Kaliumcarbonat und 10,4 g Molekularsieb (4A) werden in 70 ml Butyronitril zusammengegeben. Man erhitzt unter heftigem Rühren 17 Stunden auf 145°C und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Nach Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (0-70%) erhält man 4,5 g 7-Fluor-5-N- pivaloylamino-2-methychinazolin. 1g (3,82 mmol) 7-Fluor-5-N-pivaloylamino-2-methychinazolin werden in 74 ml Toluol gelöst und auf -700C gekühlt. Über 30 min werden 9,5 ml (11,4 mmol) einer 1 ,2 M Disobutylaluminiumhydrid Lösung in Toluol zugetropft. Man lässt die Reaktionsmischung auf -40°C erwärmen und rührt 4 Stunden bei -400C. Es wird langsam Wasser zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt bis sich ein Niederschlag bildet, der mittels Filtration durch Celite entfernt wird. Man trennt die Phasen, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-100%) werden 64 mg des Produkts erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 2.83 (s, 3H), 4.67 (br., 2H), 6.50 (dd, 1H)1 6.93 (dd, 1H), 9.23 (s, 1 H).

Analog Beispiel 6 werden 15 mg des entsprechend gebildeten 3-[1-(3-Chlor-2- methoxyphenyl)-cyclopropyl]-1-[(7-fluor-2-methyl-chinazol-5- yl)imino]-2- (trifluormethyl)propan-2-ol mit BBr3 Lösung behandelt und eine Stunde refluxiert. Nach Aufarbeitung und Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat) erhält man 1.6 mg gewünschtes Produkt. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.82 (d, 3H), 2.60 (d, 1H), 2,81 (s, 3H), 3.24 (d, 1 H)1 4.60 (d, 1 H), 5.94 (q, 1 H), 6.08 (d, 1 H), 6.24 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.90 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 9.25 (s, 1H).

Beispiel 8 (cis.Z)- 4-Ethyliden-6-fluor-1-f(7-flυor-2-methylchinazolin-5-yl)ami no1- -2-(trifluormethvh- 1.2.3.4-tetrahydronaphthalin-2.5-diol Analog Beispiel 5 wird aus 800 mg (2.61 mmol) 3-[1-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)- cyclopropyl]-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)propanal und 500 mg (2.82 mmol) 5-Amino-7- fluor-2-methyl-chinazolin quantitativ 1-[(7-Fluor-2-methyl-chinazol-5-yl)imino]-3-[1-(3- fluor-2-methoxyphenyl)-cyclopropyl]-2-(trifluormethyl)propan -2-ol hergestellt. Die Behandlung mit 24 ml (24 mmol) BBr3 Lösung und anschliessendes Refluxieren über 14 Stunden ergeben 130 mg gewünschtes Produkt nach analoger Chromatographie und HPLC. 1H-NMR (300MHz, CD3OD); δ = 1.77 (d, 3H), 2.57 (d, 1 H), 2,80 (s, 3H), 3.14 (d, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 5.86 (q,1H), 6.26 (dd, 1 H), 6.77- 6.97 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H), 9.57 (s, 1H).

Beispiel 8A / 8B (rac,cis,Z)- 4-Ethylen-6-Fluor-1-[(7-fluor-2-methylchinazolin-5- yl)amino]-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol wird mittels präparativer chiraler HPLC (Chiracel OD-H 5μ) in die enanantiomerenreinen Verbindungen gespalten:

(+)-Enantiomer: analytische HPLC: Rt = 10.4 min (Chiralcel OD 10μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 7%, 1 ml/min Fluß) (-)-Enantiomer: analytische HPLC: Rt = 16.5 min (Chiralcel OD 10μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 7%, 1 ml/min Fluß)

Beispiel 9 fc/s,Z)-4-Ethyliden-6-fluor-1-f(8-fluor-2-methylchinazolin-5 -yl)aminol-2-(trifluormethyl)- 1.2.3.4-tetrahvdronaphthalin-2,5-diol

5-Amino-8-fluor-2-methylchinazolin Zu einer Lösung von 3.35 g (20.25 mmol) Chloralhydrat und 21.27 g (149.7 mmol) Natriumsulfat in 72 ml Wasser wird eine 50°C warme Lösung von 2.4 g (18.6 mmol) 2,5-Difluoranilin in 11 ml Wasser und 1.6 ml konz. Salzsäure (37%) gegeben, die bei dieser Temperatur vorher 1 h gerührt wurde. Man rührt weitere 30 min bei RT und erhitzt nach der Zugabe von 4.09 g (58.9 mmol) Hydroxylammoniumchlorid in 19 ml Wasser über 45 min auf 125°C und hält diese Temperatur für 5 min. Nach dem Abkühlen und einer weiteren Stunde wird der ausgefallene hellbraune Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 3.0 g (15.0 mmol) des Hydroxylimins als Zwischenprodukt, die portionsweise in 15 ml konz. Schwefelsäure bei 60°C gelöst werden. Nach vollständiger Zugabe erhitzt man 2 Stunden auf 8O0C und 4 Stunden auf 900C. Man läßt abkühlen und gießt die Lösung auf 100 g Eis. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-45 %) werden 1 ,2 g (7.1 mmol) des 4,7-Difluorisatins erhalten. Zum lsatin in 30 ml einer 1 molaren Natronlauge werden über 10 min 1.8 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxid Lösung getropft. Nach 2 Stunden Rühren bei RT wird auf O0C gekühlt und es werden 5 ml einer 4 molaren Salzsäure zugegeben und mit 50 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert mit Ethylacetat, trocknet über Natriumsulfat, engt ein und erhält so quantitativ 1.27 g der 3,6-Difluoranthranilsäure, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wird. Die 3,6-Difluoranthranilsäure wird in 8 ml Essigsäureanhydrid 45 min lang auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Essigsäure und überschüssiges Essigsäureanhydrid azeotrop mit Toluol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird unter Eiskühlung mit 40 ml einer 25%igen Ammoniaklösung versetzt und 72 Stunden gerührt. Man verdünnt mit Wasser und säuert mit Essigsäure an. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Die so erhaltenen 1 ,03 g (5.25 mmol) 5,8-Difluor-2-methyl-3H-chinazolin-4-on und 6 g Phosphor-pentachlorid werden in 20 ml Phosphorylchlorid über 12 h auf 125°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man in ges. NaHCO3 Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält quantitativ 1.7 g 4-Chlor-5,8-difluor-2-methylchinazolin, die in 60 ml Ethylacetat und 5 ml Triethylamin gelöst werden. Man gibt 600 mg Palladium auf Kohle zu und schüttelt 2 h (480 ml Wasserstoffaufnahme) unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck. Die Lösung wird mittels Filtration über Celite vom Katalysator befreit, wobei mit 100 ml Ethanol nachgewaschen wird, und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester-Ethanol (0-40 %) werden 550 mg 5,8-Difluor-2-methylchinazolin erhalten. Zu 240 mg (1.3 mmol) 5,8-Difluor-2-methylchinazolin, 300 mg (1.13 mmol) 18- Krone-6 in 10 ml DMF werden 890 mg (13.7 mmol) Natriumazid gegeben und man erhitzt die Mischung über 8 h auf 125°C. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man chromatographiert an Kieselgel mit Ethylacetat und erhält 52 mg Produkt. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 2.92 (s, 3H)1 4.31 (br., 2H), 6.67 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 9.37 (s, 1 H). Zu 400 mg (1.3 mmol) 3-[1-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-cyclopropyl]-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)propanal und 266 mg (1.5 mmol) 5-Amino-8-fluor-2-rnethylchinazolin in 50 ml Toluol werden 0.62 ml (2.9 mmol) Titantetraethylat gegeben und die Mischung wird über 2 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die so roh erhaltenen 600 mg 1-[(7-Fluor-2-methyl-chinazol- 5-yl)imino]-3-[1-(3-fluor-2-methoxyphenyl)-cyclopropyl]-2-(t rifluormethyl)propan-2-ol werden in 60 ml Dichlormethan aufgenommen und auf 00C gekühlt. Man tropft über 10 Minuten 13.5 ml (13.5 mmol) einer 1 M Bortribromid Lösung in Dichlormethan zu und refluxiert die Lösung im Anschluß über 4.5 Stunden. Man gießt die erkaltete Lösung auf eine Mischung von Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und rührt 15 Minuten lang heftig. Es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Chromatographie an Kieselgel ( Hexan / 2-Propanol 0 - 15%) erhält man 300 mg des gewünschten Produktes. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.83 (d, 3H), 2.64 (d, 1H), 2,89 (s, 3H), 3.18 (d, 1H), 4.60 (d, 1 H), 5.53 (d, 1 H), 5.95 (q,1 H), 6.45 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 7.41 (dd, 1H), 9.34 (s, 1H).

Beispiel 9A / 9B (rac.cis.Z)- 4-Ethyliden-6-fluor-1-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5- yl)amino]-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2,5-diol wird mittels präparativer chiraler HPLC (Chiracel OD 10μ) in die enanantiomerenreinen Verbindungen gespalten:

(+)-Enantiomer: analytische HPLC: R, = 15.7 min (Chiralcel OD 10μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 7%, 1 ml/min Fluß) (-)-Enantiomer: analytische HPLC: Rt = 26.1 min (Chiralcel OD 10μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 7%, 1 ml/min Fluß)

Beispiel 10 fc/s.Z)-4-Ethyliden-6-fluor-1-f(8-fluor-2-methylchinazolin-5 -yl)aminol-2-(trifluormethyl)- 1.2.3.4-tetrahvdronaphthalin-2.5-diol Analog Beispiel 6 werden 420 mg des entsprechend gebildeten 3-[1-(3-Chlor-2- methoxyphenylJ-cyclopropyll-i-Kδ-fluor^-methyl-chinazol-δ- yOimino]^- (trifluormethyl)propan-2-ol mit BBr3 Lösung behandelt und zwei Stunden refluxiert. Nach Aufarbeitung und Chromatographie an Kieselgel (Hexan / 2-Propanol 20-30%) erhält man 13 mg gewünschtes Produkt. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.75 (d, 3H), 2.57 (d, 1H), 2.87 (s, 3H), 3.14 (d, 1 H), 4.60 (S, 1 H)1 5.86 (q, 1 H), 6.41 (dd,1 H), 6.85 (d, 1 H)1 7.25 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1H), 9.68 (s, 1H).

Beispiel 11 fc/s)-6-Fluor-1-r(8-fluor-2-methylchinazolin-5-vhaminol-4-is opropyliden-2- (trifluormethyl)-1.2,3.4-tetrahvdronaphthalin-2,5-diol 4-(3-Fluor-4-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-5-methyl-2-(trifluoro methyl)-hex-4-enal Zu 20 ml (214 mmol) 2-Fluorphenol in 150 ml Dichlormethan und 24 ml Pyridin werden bei 00C 24.5 ml (235 mmol) 2-Methyl-propionsäurechlorid getropft. Man ruht die Mischung zwei Stunden lang und gibt 200 ml einer 1 M Salzsäure zu. Es wird mit Dichlormethan extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man quantitativ 43 g 2-Methylpropionsäure-2-fluorphenyl-ester. 43 g (214 mmol) 2- Methylpropionsäure-2-fluorphenyl-ester in 20 ml 1 ,2-Dichlorbenzol werden zu 28 g Aluminiumtrichlorid in 25 ml 1 ,2-Dichlorbenzol getropft und die Mischung wird im Anschluss 24 Stunden lang bei 1000C gerührt. Man lässt abkühlen, verdünnt mit Dichlormethan und giesst vorsichtig auf eine Mischung von 4 M Salzsäure und Eis. Die Phasen werden getrennt, es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-40%) gereinigt und man erhält 26.5 g 1-(3-Fluor-2- hydroxyphenyl)-2-methyl-propan-1-on und 12 g 1-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-metyl- propan-1-on. 4.4 g (24 mmol) 1-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-metyl-propan-1-on werden in 30 ml DMF gelöst und es werden 3.73 g (27 mmol) Kaliumcarbonat und 1.7 ml (27 mmol) Methyliodid zugegeben. Die Mischung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und man giesst in Wasser und extrahiert mit Diethylether /Hexan (1 :1) und Ethylacetat. Es wird mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man quantitativ 4.8 g 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-methyl-propan-1-on. 3.25 g (50 mmol) Zinkstaub und 139 mg (0.5 mmol) Blei(ll)-chlorid werden in 50 ml THF suspendiert und bei Raumtemperatur werden 2.9 ml (26 mmol) Dibrommethan zugegeben. Man rührt weitere 30 Minuten und tropft 5.5 ml (5.5 mmol) einer 1 M Titan(IV)-chlorid Lösung in Dichlormethan zu, wobei sich die Mischung leicht erwärmt. Nach einer Stunde werden bei Raumtemperatur 1.0 g (5.1 mmol) 1-(3-Fluor-4- methoxyphenyl)-2-methyl-propan-1-on in 10 ml THF zugetropft. Man rührt weitere 13 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird mit Dietylether verdünnt und das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf eine Mischung von 4 M Salzsäure und Eis gegeben. Man trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Isopropylether 0-20%) gereinigt und man erhält 0.47 g 2-Fluor-1-metoxy-6-(2-methyl-1-methylenpropyl)-benzen. 1H-NMR (300 MHz1 CDCI3); δ = 1.09 (d, 6H), 2.76 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 5.00 (s, 1 H), 5.11 (s, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 7.08-7.13 (m, 2H), 9.38. Zu 69 mg (0.24 mmol) 1 ,1'-Bi-2-naphthol in 0.5 ml Toluol werden 0.25 ml (0.12 mmol) einer 0.5 M Titantetraisopropylat Lösung in Toluol gegeben und man rührt die rote Lösung für 2 Stunden bei Raumtemperatur. 0.45 g (2.3 mmol) 2-Fluor-1-methoxy-6-(2- methyl-1-methylenpropyl)-benzen und 780 mg (4.6 mmol) Ethyltrifluorpyruvat werden zugegeben und man rührt 24 Stunden bei 00C, 24 Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt die Mischung über 5 Stunden auf 1000C. Nach dem Abkühlen wird sofort säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-20%)gereinigt und man erhält 250 mg 4-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-5-methyl-2-(trifluorme tyl)-hex-4- ensäure-ethylester. 250 g (0.7 mmol) 4-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-5-methyl- 2-(trifluormetyl)-hex-4-ensäure-ethylester werden in 10 ml Diethylether auf -5°C gekühlt und über 10 Minuten werden portionsweise 56 mg (1.4 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt 2 Stunden bei 0° C und giesst in gesättigte Ammoniumchlorid Lösung. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die säulenchromatographische Trennung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 30%) liefert 140 mg 4-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-5-methyl-2-(trifluorme tyl)-hex-4-enal und 80 mg Alkohol. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.56 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 3.09 (d. 1 H), 3.26 (d, 1 H), 3.67 (S, 1 H), 3.89 (s, 3H), 6.68-6.90 (m, 3H)1 9.14 (s, 1 H). Zu 75g (0.23mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-5-methyl-2-(trifluorme tyl)- hex-4-enal und 41 (0.23mol) 5-Amino-8-fluor-2-methylchinazolin in 4ml Toluol werden 0.2 ml (LOmmol) Titantetraethylat gegeben und die Mischung wird über 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 115 5 mg 4-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)1-[(8-fluor-2-methylchinazolin-5- yl)- imino]-5-methyl-2-(trifluormetyl)-hex-4-en-2-ol als Rohprodukt. Das Imin wird in 7 ml Dichlormethan aufgenommen und auf -780C gekühlt. Man tropft über 5 Minuten 1.3 ml (1.3 mmol) einer 1 M Titantetrachlorid Lösung in Dichlormethan zu und entfernt nach 20 Minuten das Kühlbad. Nach weiteren 15 Minuten gießt man die auf 00C erwärmte Lösung auf eine Mischung von Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und rührt 10 Minuten lang heftig. Es wird mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Chromatographie an Kieselgel ( Hexan / Ethylacetat 50%) erhält man 11 mg des gewünschten Produktes. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.93 (s, 3H)1 2.03 (s, 3H), 2.69 (d, 1 H), 2.90 (s, 3H), 3.17 (d, 1 H), 3.68 (s, 3H), 4.68 (d, 1 H), 5.52 (d, 1 H), 6.54 (dd, 1H), 6.90 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 9.38 (s, 1 H).

Beispiel 12 ^c/s,ZJ-1-r(7.8-Difluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino1-4-eth yliden-6-fluoro- 2-(trifluormethvD-1.2.3.4-tetrahvdronaphthalin-2.5-diol

5-Amino- 7, 8-difluoro-2-methylchinazolin Zu 41.7 g (180 mmol) 2,2-Dimethyl-N-(3,4,5-trifluoφhenyl)-propionamid in 385 ml THF werden bei -700C 156 ml (391 mmol) einer 2.5M Butyllithium Lösung in Hexan getropft. Man läßt eine Sunde rühren und tropft anschließend 38,6 ml DMF in 90 ml THF zu, wobei sich die Lösung auf -600C erwärmen darf. Man rührt eine weitere Stunde bei - 700C und gießt dann die kalte Reaktionslösung auf ein Gemisch von 2 kg Eis und 400 ml konzentrierter Salzsäure. Man rührt heftig und extrahiert nach einer Stunde mehrfach mit Diethylether. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen erhält man 49.3 g (188 mmol) rohen 4,5,6-Trifluor-2-N-pivaloylaminobenzaldehyd, der mit 26 g (275 mmol) Acetamidin Hydrochlorid, 38.3 g (277 mmol) Kaliumcarbonat und 30 g Molekularsieb (4A) in 206 ml Butyronitril zusammengegeben wird . Man erhitzt unter heftigem Rühren 18 Stunden auf 145°C und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Nach Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (0-100%) erhält man 9.1 g 7,8-Difluoro-5-N- pivaloylamino-2-methylchinazolin. 2.0 g (7.2 mmol) 7,8-Difluoro-5-N-pivaloylamino-2-methychinazolin werden in 140 ml Toluol gelöst und auf -7O0C gekühlt. Über 30 min werden 24 ml (28.8 mmol) einer 1 ,2 M Diisobutylaluminiumhydrid Lösung in Toluol zugetropft. Man lässt die Reaktionsmischung über 2 Stunden auf -25°C erwärmen und rührt 2 Stunden bei - 25°C. Es wird langsam Isopropanol und anschließend Wasser zugegeben und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt bis sich ein Niederschlag bildet, der mittels Filtration durch Celite entfernt wird. Man wäscht gut mit einem Methylenchlorid Methanol Gemisch nach und engt ein. Der Rückstand wird in 200 ml Ethylacetat und 50 ml Methanol zusammen mit 100 g Kieselgel und 20 g Mangandioxid heftig gerührt. Man filtriert durch Celite, wäscht mit gut mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch nach und engt ein. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan-Essigester 0-100%) werden 370 mg des Produkts erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 2.81 (s, 3H), 6.64 (dd, 1 H), 9.52 (s, 1 H). Analog Beispiel 6 werden 33 mg des entsprechend gebildeten 3-[1-(3-Chlor-2- methoxyphenyl)-cyclopropyl]-1-[(7,8-difluor-2-methyl-chinazo l-5-yl)imino]-2- (trifluormethyl)propan-2-ol mit BBr3 Lösung behandelt und eine Stunde refluxiert. Nach Aufarbeitung und Chromatographie an Kieselgel (Hexan / 2-Propanol 15%) erhält man 4.5 mg gewünschtes Produkt. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.83 (d, 3H), 2.61 (d, 1 H), 2.87 (s, 3H), 3.22 (d, 1 H), 4.55 (d, 1 H), 5.90 (d, 1 H), 5.95 (q,1 H), 6.30 (dd, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 9.31 (s, 1 H).

Beispiel 13 ^c/'s,EJ-1-f(7.8-Difluor-2-methylchinazolin-5-yl)aminol-4-et hyliden-6-fluoro- 5-methoxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3.4-tetrahydronaphthalin-2-ol E-4-(3-Fluor-2-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-2-(trifluoromethyl) -pent-4-enal: Zu 20 ml (214 mmol) 2-Fluorphenol in 150 ml Dichlormethan und 24 ml Pyridin werden bei O0C 19.6ml (225 mmol) Propionsäurechlorid getropft. Man ruht die Mischung zwei Stunden lang und gibt 200 ml einer 1 M Salzsäure zu. Es wird mit Dichlormethan extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man quantitativ 36 g Propionsäure-2- fluorphenyl-ester. 36 g (214 mmol) Propionsäure-2-fluorphenyl-ester in 20 ml 1 ,2- Dichlorbenzol werden zu 28 g Aluminiumtrichlorid in 25 ml 1 ,2-Dichlorbenzol getropft und die Mischung wird im Anschluss 24 Stunden lang bei 1000C gerührt. Man lässt abkühlen, verdünnt mit Dichlormethan und giesst vorsichtig auf eine Mischung von 4 M Salzsäure und Eis. Die Phasen werden getrennt, es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-40%) gereinigt und man erhält 17 g 1-(3-Fluor-2-hydroxyphenyl)-propan-1-on und 12.7g 1-(3-Fluor-4- hydroxyphenyl)-propan-1-on. 17 g (102 mmol) 1-(3-Fluor-2-hydroxyphenyl)-propan-1-on werden in 160 ml Aceton gelöst und es werden 26 g Kaliumcarbonat und 11.5 ml Methyliodid zugegeben. Die Mischung wird 7 Stunden bei 700C gerührt und das Lösungsmittel im Anschluss zu einem grossen Teil entfernt. Man giesst den Rückstand in Wasser und extrahiert mit Diethylether. Es wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man quantitativ 18.5 g 1-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-propan-1-on. 38.5 g (589 mmol) Zinkstaub und 804 mg (2.9 mmol) Blei(ll)-chlorid werden in 595 ml THF suspendiert und bei Raumtemperatur werden 36.ml (513 mmol) Dibrommethan zugegeben. Man rührt weitere 30 Minuten und tropft bei 00C 68.8 ml (68.8 mmol) einer 1 M Titan(IV)-chlorid Lösung in Dichlormethan zu. Das Kühlbad wird entfernt und nach 30 Minuten bei Raumtemperatur werden 12.5 g (1-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-propan-1- on in 128 ml THF zugetropft. Man rührt weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur, wobei nach 2 Stunden eine leichte Erwärmung einsetzte, die mittels Wasserbad gekühlt wurde. Es wird mit Dietylether verdünnt und das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf eine Mischung von 4 M Salzsäure und Eis gegeben. Man trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Isopropylether 0-3%) gereinigt und man erhält 8.1 g 2-Fluor-6-(1-methylenpropyl)- phenol. Zu 896 mg (3.3 mmol) 1 ,1 '-Bi-2-naphthol werden 3.3 ml (1.65 mmol) einer 0.5 M Titantetraisopropylat Lösung in Toluol gegeben und man rührt die rote Lösung für 2 Stunden bei Raumtemperatur. 5.07 g (28.1 mmol) 2-Fluor-6-(1-methylenpropyl)phenol und 7.3 ml (60.8 mmol) Ethyltrifluorpyruvat werden zugegeben und man erhitzt die Mischung über 17 Stunden auf 14O0C. Nach dem Abkühlen wird sofort säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-5%)gereinigt und man erhält 4.6 g 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormetyl)-hex- 4-ensäure- ethylester als E/Z Gemisch. 2.0 g (5.7 mmol) E-4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy- 2-(trifluormetyl)-hex-4-ensäure-ethylester werden in 100 ml Diethylether auf -50C gekühlt und über 10 Minuten werden portionsweise 498 mg (13.1 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und giesst in gesättigte Ammoniumchlorid Lösung. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die säulenchromatographische Trennung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0- 15%) liefert 0.51g E-4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormetyl)-he x-4-enal und 1.2 g Alkohol. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.85 (d, 3H)1 3.31 (d, 1 H), 3.42 (d, 1 H), 3.71 (s,1 H), 3.89 (S1 3H)1 5.78 (q, 1 H)1 6.67 (d, 1 H)1 6.92 (ddd, 1 H), 7.00 (ddd, 1 H)1 9.31 (s, 1 H).

Analog Beispiel 11 werden 77 mg des entsprechend gebildeten £-1-[(7,8-Difluor-2- methylchinazolin-5-yl)-imino]-4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2- (trifluormetyl)-hex-4-en-2- ol bei -78°C 30 Minuten mit Titantetrachlorid Lösung behandelt. Nach Aufarbeitung und Chromatographie an Kieselgel (Hexan /Ethylacetat 50%) erhält man 4 mg gewünschtes Produkt. 1H-NMR (300 MHz1 CDCI3); δ = 1.94 (d, 3H)1 2.89 (s, 3H)1 2.92 (d, 1 H)1 2.99 (d, 1 H)1 3,88 (s, 3H), 4.79 (d, 1 H), 5.69 (d, 1H), 6.45 (dd,1 H), 6.77 (q, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 9.28 (s, 1H).

Beispiel 14 (cisΛrans, EJ-4-Ethyliden-6-fluoro-5-methoxy-1-f(2-methylchinolin-5- yl)amino1-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3.4-tetrahvdronaphthalin-2-ol Analog Beispiel 11 werden 150 mg (0.49 mmol) E-4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluormetyl)-hex-4-enal mit 78 mg (0.49 mmol) 5-Amino-2-methylchinolin zum entsprechenden £-4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-1 -[(2-methylchinazolin-5- yl)imino]2-(trifluormetyl)-hex-4-en-2-o! umgesetzt. Das Imin wird in 15 ml Dichlormethan aufgenommen und bei -3O0C mit 5 ml (5 mmol) einer 1M Bortribromid Lösung behandelt. Man läßt über 30 min auf Raumtemperatur erwämen und gießt die Lösung nach 4 Stunden auf eine Mischung von Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und rührt 15 Minuten lang heftig. Es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 30 - 60%) erhält man 44 mg der Titelverbindung und 82 mg der Verbindung aus Beispiel 15. .1H-NMR (300 MHz1 CDCI3); δ = 1.86 (d, 1.5H), 1.96 (d, 1.5H)1 2.65 (d, 0.5H), 2.72 (s, 3H), 2.92-2.97 (m, 1 H), 3.04 (d, 0.5H), 2.99 (d, 1 H), 4.70 (d, 0.5H)1 4.77-4.85 (m, 1 H) 4.94 (d, 0.5H)1 5.99 (q, 0.5H)1 6.61 (d,0.5H), 6.67-6.96 (m, 3H)1 7.24 (d, 1H)1 7.51 (m, 2H)1 8.01 (d, 1H). Beispiel 15 rc/sj-g-Fluor-S-methvI-i-f^-methvIchinolin-δ-vπaminoi-δ-f trifluormethvπ- 5.6-dihvdro-4H-1-oxa-2-boraphenalen-2.5-diol Darstellung ist in Beispiel 14 beschrieben. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 2.06 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.15 (d, 1 H), 3.32 (d, 1 H), 4.89 (d, 1 H), 5.19 (d, 1 H), 6.81 (d,1 H), 7.05 (m, 2H), 7.23 (d, 1 H), 7.48-7.56 (m, 2H), 8.08 (d, 1H).

Beispiel 16 ^c/sJ-9-Fluor-6-r(2-methylchinolin-5-vπaminol-5-(trifluorme thyl)-2.4,5.6- tetrahvdrobenzordelchromen-5-ol 3-(8-Fluor-2H-chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-pro panal: 33.2 g (296 mmol) 2-Fluorphenol und 18.4 ml 281 mmol Acrylnitril werden zusammen mit 5.0g (29.6 mmol) Bezyltrimethylammoniumhydroxid 4 Tage bei 800C gerührt. Bei Raumtemperatur wird mit Eis versetzt und 2N Salzsäure zugegeben. Man rührt 10 Minuten, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumhydogencarbonat und Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die säulenchromatographische Trennung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 5- 50%) liefert 6.4 g 3-(2-Fluorphenoxy)-propionitril. 6.4g (38.8 mmol) 3-(2-Fluorphenoxy)- propionitril werden in 38.6 ml konzentrierter Salzsäure über 2 Stunden refluxiert. Bei Raumtemperatur wird mit Eiswasser verdünnt und 10 Minuten gerührt. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Ammoniumchlorid Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels, im Vakuum erhält man 6.5 g 3- (2-Fluorphenoxy)-propionsäure. 6.5 g (35.6 mmol) 3-(2-Fluorphenoxy)-propionsäure werden zu 39 g Polyphosphorsäure gegeben und vier Stunden bei 700C gerührt. Nach dem Abkühlen über Nacht wird auf Eiswasser gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumhydogencarbonat und Natriumchlorid Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 5.5 g 8-Fluorchroman-4-on als kristallinen Feststoff. 29.8 g (456 mmol) Zinkstaub und 710mg (2.5 mmol) Blei(ll)chlorid werden in 450 ml THF suspendiert und bei Raumtemperatur werden 28.6 ml (253 mmol) Dibrommethan zugegeben. Man rührt weitere 60 Minuten und tropft 50.7 ml (50.7 mmol) einer 1 M Titan(IV)-chlorid Lösung in Dichlormethan über 40 Minuten unter Eiskühlung zu. Nach einer Stunde werden bei Raumtemperatur 8.4 g (50.7 mmol) 8-Fluorchroman-4-on in 500 ml THF zugetropft. Man rührt weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird mit Dietylether verdünnt und das Reaktionsgemisch wird vorsichtig auf eine Mischung von 4 M Salzsäure und Eis gegeben. Man trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / lsopropylether 0-20%) gereinigt und man erhält 0.81 g δ-Fluor-^methylen-chroman. Zu 281 mg (0.98 mmol) 1 ,1'-Bi-2-naphthol werden 0.98 ml (0.49 mmol) einer 0.5 M Titantetraisopropylat Lösung in Toluol gegeben und man rührt die rote Lösung für 2 Stunden bei Raumtemperatur. 0.81 g (4.9 mmol) 8-Fluor-4-methylen-chroman und 1.21 ml (9.8 mmol) Ethyltrifluorpyruvat werden zugegeben und man erhitzt die Mischung über 3 Stunden auf 1200C. Nach dem Abkühlen wird sofort säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-20%)gereinigt und man erhält 0.69 g 3-(8-Fluor-2H- chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propionsäure-eth ylester. 345 mg (1.0 mmol) 3-(8-Fluor-2H-chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-pro pionsäure-ethylester werden in 10 ml Diethylether auf -5°C gekühlt und über 10 Minuten werden portionsweise 78 mg (2.0 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und giesst in gesättigte Ammoniumchlorid Lösung. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Die chromatographische Trennung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-15%) liefert 46 mg 3-(8-Fluor-2H- chromen-4-yl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-propanal und 71 mg Alkohol. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 3.07 (d, 1 H), 3.25 (d, 1 H), 3,89 (s, 1 H), 4.77 (m, 2H)1 5.79 (t, 1 H), 6.85 (ddd,1H), 6.95-7.01 (m, 2H), 9.64 (s, 1 H).

Analog Beispiel 11 werden 46 mg (0.16 mmol) 3-(8-Fluor-2H-chromen-4-yl)-2-hydroxy- 2-(trifluormethyl)-propanal mit 26 mg (0.17 mmol) 5-Amino-2-methylchinolin zum entsprechenden 3-(8-Fluor-2H-chromen-4-yl)-1-[(2-methylchinazolin-5-yl)imin o]-2- (trifluormethyl)-propan-2-ol umgesetzt. Das Imin wird in 1.9 ml Dichlormethan aufgenommen und bei -300C mit 0.95 ml (0.95 mmol) einer 1M Bortribromid Lösung behandelt. Man läßt über 30 min auf Raumtemperatur erwämen und gießt die Lösung auf eine Mischung von Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und rührt 5 Minuten lang heftig. Es wird mit Dichlormethan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 30%) erhält man 7 mg gewünschtes Produkt. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 2.74 (s, 3H), 2.92 (d, 1H), 3.25 (d, 1H)1 4.51 (d, 1 H), 4.84-4.98 (m, 2H), 5.02 (d, 1H), 6.74 (d,1H), 6.83 (dd, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 7.00 (ddd, 1 H), 7.28 (d, 1H)1 7.55 (t, 1 H), 7.59 (d, 1H), 8.12 (d, 1 H). analog können hergestellt werden:

Beispiel 17

fe/s.ZV2-Fluor-5-r(2-methylchinazolin-5-vπamino1-8-(prop yliden)-6-(trifluormethyl)- 5.6,7.8-tetrahvdronaphthalin-1.6-diol 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.03 (t, 3H), 2.05 (ddq, 1 H), 2.20 (ddq, 1 H), 2.49 (d, 1 H), 2,77 (s, 3H), 3.08 (d, 1H), 4.59 (s, 1 H), 5.67 (dd, 1 H), 6.43 (d, 1H), 6.73 (dd, 1 H), 6.93 (dd, 1H)1 7.13 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 9.59 (s, 1 H).

Beispiel 18

fc/s.E)-2-Fluor-5-r(2-methylchinazolin-5-vπaminol-8-prop yliden-6-(trifluormethyl)-5.6.7.8- tetrahvdronaphthalin-1.6-diol 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.12 (t, 3H), 2.28 (m, 2H), 2.76 (d, 1 H), 2,77 (s, 3H), 2.99 (d, 1H), 4.96 (d, 1 H), 6.69 - 6.73 (m, 3H), 6.84 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1H), 7.69 (t, 1 H)1 9.59 (S1 1H).

Beispiel 19

fc/'s.Z)-2-Fluor-5-r(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amin ol-8-propyliden-6-(trifluormethyl)- 5.6.7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol 1H-NMR (300 MHz1 CDCI3); δ = 1.08 (t, 3H)1 2.15 (ddq, 1 H), 2.25 (ddq, 1H), 2.63 (d, 1H), 2,79 (s, 3H), 3.23 (d. 1H), 4.56 (d, 1H)1 5.82 (dd, 1 H), 6.21 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H)1 9.29 (s, 1H).

Beispiel 20

fc/s.E)-2-Fluor-5-r(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino l-8-propyliden-6-(trifluormetriyl)- 5.6,7.8-tetrahvdronaphthalin-1.6-diol 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.08 (t, 3H), 2.12 (ddq, 1H), 2.21 (ddq, 1 H), 2,93 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 4.93 (d, 1H)1 6.44 (m. 2H), 6.87 - 6.96 (m, 3H), (d, 1H), 7.01 (dd, 1 H)1 9.28 (s, 1 H). Beispiel 21

fc/s.E)-3-Chlor-8-ethyliden-2-fluor-5-f(2-methylchinolin- 5-yl)amino1-6-(trifluormethvπ- 5.6.7.8-tetrahvdronaphthalin-1.6-diol 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.90 (d, 3H), 2,74 (s, 3H), 2.80 (d, 1 H), 3.04 (d, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 6.80 (d, 1H), 6.82 (q, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.49 (t, 1H), 8.48 (d, 1H).

Beispiel 22

fc/s.Z)-3-Chlor-8-ethyliden-2-fluor-5-f(2-methylchinolin- 5-yl)aminol-6-(trifluormethvπ- 5.6.7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.77 (d, 3H), 2.54 (d, 1H), 2,75 (s, 3H), 3.14 (d, 1H), 4.56 (s, 1 H), 5.86 (q, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.53 (t, 1 H), 8.50 (s, 1 H).

Beispiel 23

fc/s,Z)-3-Chlor-8-ethyliden-2-fluor-5-f(2-methylchinazoli n-5-vπaminol-6-(trifluormethyl)- 5.6,7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.78 (d, 3H), 2.58 (d, 1H), 2,77 (s, 3H), 3.10 (d, 1H), 4.62 (s, 1 H), 5.89 (q, 1 H), 6.45 (d, 1H), 6.93 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.65 (t, 1H), 9.59 (s, 1 H).

Beispiel 24

fc/s.Z)-3-Chlor-8-ethyliden-2-fluor-5-r(7-fluor-2-methylc hinazolin-5-yl)aminol-6- (trifluormethvπ-5.6,7.8-tetrahydronaphthalin-1.6-diol 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.77 (d, 3H), 2.57 (d, 1 H), 2.81 (s, 3H), 3.14 (d, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 5.90 (q, 1 H), 6.30 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.88 (d, 1 H), 7.13 (d, 1H), 9.58 (s, 1 H).

Beispiel 25

fc/s.ZVS-Chlor-δ-ethvIiden^-fluor-δ-rfδ-fluor^-methylc hinazolin-δ-yDaminoi-e- (trifluormethyl)-5.6.7.8-tetrahydronaphthalin-1.6-diol 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.72 (d, 3H), 2.52 (d, 1 H), 2.84 (s, 3H), 3.10 (d, 1H), 4.54 (s, 1 H), 5.83 (q, 1H), 6.39 (dd, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1H), 9.65 (s, 1 H).

Beispiel 26

fc/s,ZV3-Chlor-5-f(7.8-difluor-2-methylchinazolin-5-yl)am ino1-8-ethyliden-2-fluor-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.75 (d, 3H), 2.54 (d, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.11 (d, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 5.82 (q, 1 H), 6.35 (dd, 1H), 6.86 (d, 1 H), 7.13 (d, 1H), 9.58 (s, 1 H).

Beispiel 27 fc/s.Z)-5-(r7-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-ethyliden-6-fluor-2-trif luornnethyl-1 ,2,3.4- tetrahvdronaphthalin-1-yl1amino}-chinolin-2(1 H)-on 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.74 (d, 3H), 2.48 (d, 1 H), 3.07 (d, 1 H), 4.45 (s, 1 H), 5.82 (q, 1H)1 6.12 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.66 (d, 1H), 6.78 (d, 1 H), 7.26 (t, 1H), 8.20 (d, 1H).

Beispiel 28 fc/s.E)-5-(r7-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-ethyliden-6-fluor-2-trif luormethyl-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1-yl1amino)-chinolin-2(1 H)-on 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.84 (d, 3H), 2.74 (d, 1 H), 2.95 (d, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 6.36 (d, 1 H), 6.52 (d, 1H), 6.70 (d, 1 H), 6.78 (d, 1H), 6.80 (q, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 8.22 (d, 1 H).

Beispiel 29 fc/s.ZV5-(r7-Chlor-2.5-dihvdroxy-4-ethyliden-6-fluor-2-trifl uormethyl-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1-yl1amino)-2-methylphthalazin-1-on 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.71 (d, 3H), 2.50 (d, 1 H), 3.09 (d, 1 H), 3.81 (s, 3H), 4.52 (s, 1H), 5.81 (q, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.82 (d, 1 H), 7.55 (t, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 8.53 (s, 1 H).

Beispiel 30 fc/s.£)-3-Chlor-8-ethyliden-2-fluor-5-r(2-methylchinazolin- 5-vπaminol-6- (trifluormethyl)-5,6.7,8-tetrahvdronaphthalin-1.6-diol 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.86 (d, 3H), 2,78 (s, 3H), 2.80 (d, 1 H), 2.97 (d, 1 H), 4.97 (S, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.85 (q, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 9.60 (s, 1 H). Beispiel 31

fc/s,£)-3-Chlor-8-ethyliden-2-fluor-5-r(7-fluor-2-methyl chinazolin-5-yl)amino1-6- (trifluormethvh-5,6,7,8-tetrahvdronaphthalin-1.6-diol 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.91 (d, 3H), 2,80 (s, 3H), 2.87 (d, 1H)1 3.01 (d, 1 H), 5.07 (S1 1 H)1 6.61 (d, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.95 (q, 1 H), 9.59 (s, 1 H).

Beispiel 32

fc/s,EV3-Chlor-5-f(7.8-difluor-2-methylchinazolin-5-yl)am ino1- 8-ethyliden-2-fluor-6- (trifluormethyl)-5,6.7.8-tetrahvdronaphthalin-1.6-diol 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.87 (d, 3H), 2,78 (s, 3H), 2.81 (d, 1 H), 2.97 (d, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 6.64 (dd, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.89 (q, 1 H), 9.57 (s, 1 H).

Beispiel 33

to's,E)-3-Chlor-8-ethyliden-5-r(2-methylchinazolin-5-yl)a mino1-1-methoxy-6- (trifluormethylV5,6J,8-tetrahydronaphthalin-6-ol 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.89 (d, 3H), 2.78 (d, 1H), 2,80 (s, 3H), 3.08 (d, 1 H), 3.70 (S, 3H), 4.96 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.83 (q, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.69 (t, 9.57 (s, 1H).

Beispiel 34

^c/s.Z)-5,6-Difluor-4-ethyliden-1-r(2-methylchinazolin-5- vπaminol-2-(trifluormethyl)- 1.2.3.4-tetrahvdronaphthalin-2-ol 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.83 (m, 3H), 2.72 (d, 1 H), 2,82 (s, 3H), 3.24 (d, 1 H), 4.69 (d, 1 H), 5.98 (q, 1 H), 6.08 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.07 - 7.14 (m, 2H)1 7.28 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 9.41 (s, 1 H).

Beispiel 35 fc/s.E)-5,6-Difluor-4-ethyliden-1-r(2-methylchinazolin-5-vπ aminol-2-(trifluormethyl)- 1.2.3.4-tetrahvdronaphthalin-2-ol 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.90 (d, 3H), 2,77 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 5.15 (s, 1 H), 6.63 (q, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.98 - 7.09 (m, 2H), 7.17 (d, 1 H), 7.72 (t, 1 H), 9.60 (s, 1 H).

Beispiel 36

fc/s,Z)-5-Fluor-4-ethyliden-1-r(2-methylchinazolin-5-yl)a mino1-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-2.6-diol 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.74 (m, 3H), 2.57 (d, 1 H), 2.77 (s, 3H), 3.08 (d, 1 H), 4.71 (s, 1H), 5.86 (q, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.80 (dd, 1 H), 6.92 (d, 1H), 7.13 (d, 1 H), 7.67 (t, 1 H), 9.58 (s, 1 H).

Beispiel 37 Cc/s.ZV5-{f2.6-Dihvdroxy-4-ethyliden-5-fluor-2-(trifluormeth vn-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1-yllamino}-chinolin-2(1 H)-on 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.66 (m, 3H), 2.45 (d, 1 H), 2.99 (d, 1 H), 4.49 (s, 1 H), 5.76 (q, 1H), 6.14 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.18 (t, 1 H), 8.11 (d, 1H).

Beispiel 38

fc/s.Z)-4-Ethyliden-7-fluor-1-r(7-fluor-2-methylchinazoli n-5-yl)anninol-2-(trifluormethyl)- 1 ,2,3,4-tetrahvdronaphthalin-2,6-diol 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.97 (d, 3H), 2.66 (d, 1 H), 2.74 (s, 3H), 2.94 (d, 1 H), 5.11 (s, 1H), 5.73 (q, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 9.52 (s, 1H).

Beispiel 39

fc/s,E)-4-Ethyliden-7-fluor-1-r(7-fluor-2-methylchinazoli n-5-yl)amino1-2-(trifluormethyl)- 1.2.3.4-tetrahvdronaphthalin-2.6-diol 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.83 (d, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.76 (d, 1 H), 3.05 (d, 1 H), 5.22 (s, 1H), 6.27 (q, 1 H), 6.69 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.18 (d, 1 H), 9.53 (s, 1 H). Beispiel 40 fc/s.ZV5-(r2.6-Dihvdroxy-4-ethyliden-7-fluor-2-(trifluormeth vn-1.2,3.4- tetrahydronaphthalin-1-yllamino)-chinolin-2(1 H)-on 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.94 (d, 3H)1 2.62 (d, 1 H)1 2.92 (d, 1 H), 4.90 (s, 1 H), 5.71 (q, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 6.60 (d. 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 8.18 (d, 1 H).

Beispiel 41 fe/s.E)-5-(r2.6-Dihvdroxy-4-ethyliden-7-fluor-2-(trifluormet hyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1-yllamino)-chinolin-2(1 H)-on 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.84 (d, 3H), 2.74 (d, 1 H), 3.03 (d, 1 H), 5.06 (s, 1 H), 6.24 (q, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H)1 7.17 (d, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 8.20 (d, 1H).

Beispiel 42

fc/s,E)-7-Chlor-4-ethyliden-1-r(7-fluor-2-methylchinazoli n-5-yl)aminol-2-(trifluormethyl)- 1.2,3.4-tetrahvdronaphthalin-2.6-diol 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.85 (d, 3H), 2.69 (d, 1 H), 2.75 (s, 3H), 3.04 (d, 1 H), 5.23 (s, 1H), 6.34 (q, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H)1 9.52 (s, 1 H).

Beispiel 43

fc/s.Z)-7-Chlor-4-ethyliden-1-f(8-fluor-2-methylchinazoli n-5-yl)aminol-2-(trifluormethyl)- 1.2.3.4-tetrahvdronaphthalin-2.6-diol 1H-NMR (300 MHz1 CD3OD); δ = 1.96 (d, 3H)1 2.67 (d, 1 H), 2.80 (s, 3H), 2.95 (d. 1 H)1 5.00 (S, 1 H), 5.77 (q, 1H), 6.72 (dd, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H)1 7.51 (dd, 1H)1 9.61 (S1 1 H).

Beispiel 44

fc/s.E)-7-Chlor-4-ethyliden-1-f(8-fluor-2-methylchinazoli n-5-yl)aminol-2-(trifluormethyl)- 1.2.3.4-tetrahvdronaphthalin-2,6-diol 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.83 (d, 3H), 2.75 (d, 1 H), 2.80 (s, 3H), 3.01 (d, 1 H), 5.12 (s, 1 H), 6.31 (q, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 9.62 (s, 1 H).

Beispiel 45

fc/s,Z)-7-Chlor-1-r(7.8-difluor-2-methylchinazolin-5-yl)a minol-4-ethyliden-2- (trifluormethvh-1.2.3.4-tetrahvdronaphthalin-2.6-diol 1H-NMR (300 MHz1 CD3OD); δ = 1.97 (d, 3H), 2.68 (d, 1 H), 2.78 (s, 3H), 2.94 (d, 1 H)1 5.06 (s, 1 H), 5.78 (q, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 7.09 (s, 1H), 7.19 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H).

Beispie! 46

fc/s,E)-7-Chlor-1-r(7.8-difluor-2-methylchinazolin-5-yl)a mino1-4-ethyliden-2- (trifluormethvn-1.2.3.4-tetrahvdronaphthalin-2.6-diol 1H-NMR (300 MHz1 CD3OD); δ = 1.84 (d, 3H), 2.77 (d, 1 H), 2.79 (s, 3H), 3.02 (d, 1 H), 5.16 (s, 1H), 6.32 (q, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 9.56 (s, 1H).

Beispiel 47 <fc/s.Z)-5-(f7-Chlor-2.6-dihvdroxy-4-ethyliden-2-αrifluo rmethyl)-1.2.3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl1amino)-2-methylphthalazin-1-on 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.96 (d, 3H), 2.65 (d, 1 H), 2.94 (d, 1 H), 3.80 (s, 3H), 4.99 (s, 1 H)1 5.77 (q, 1 H), 7.04 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.17 (s, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.60 (t, 1H), 8.46 (s, 1H).

Beispiel 48 fc/s.E)-5-(r7-Chlor-2.6-dihvdroxy-4-ethyliden-2-(trifluormet hyl)-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -yllamino)-2-methylphthalazin-1 -on 1H-NMR (300 MHz1 CD3OD); δ = 1.82 (d, 3H)1 2.72 (d, 1 H)1 2.99 (d, 1 H), 3.79 (s, 3H), 5.12 (s, 1H), 6.32 (q, 1 H)1 7.06 (s, 1 H)1 7.13 (s, 1 H), 7.14 (d, 1 H)1 7.60 (m, 2H), 8.50 (s, 1H).

Beispiel 49 fc/s.E)-5-(f7-Chlor-2.6-dihvdroxy-4-ethyliden-2-(trifluormet hvπ-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1-yllamino>-chinolin-2(1 H)-on 1H-NMR (300 MHz, DMSO-CJ6); δ= 1.75 (m, 3H)12.65 (d, 1H), 2.81 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 6.08-6.19 (m.2H), 6.37 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.95 (s,1H), 7.18 (t, 1H), 7.19(s, 1H), 8.14(d, 1H)110.07 (s, 1H), 11.54(s,1H).

Beispiel 50

(rc/s)-2-Fluor-8-isoproyliden-5-f(2-methylchinazolin-5-yl )aminol-6-(trifluormethyl)-5.6,7.8- tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.86 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.23 (d, 1H), 2.73 (s, 3H), 3.62 (d, 1 H), 4.53 (d, 1 H), 5.46 (d, 1 H), 6.34 (d, 1 H), 6.80 (dd, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7.20 - 7.42 (m, 3H), 8.21 (d, 1H).

Beispiel 51

^c/'s)-2-Fluor-8-isoproyliden-5-r(2-methylchinazolin-5-yl )aminol-6-(trifluormethyl)-5.6.7.8- tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 1.83 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.22 (d, 1 H), 2.83 (s, 3H)1 3.55 (d, 1H), 4.55 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 9.65 (s, 1H).

Beispiel 52 fc/sJ-8-CA?/or-9-fluor-3-methyl-1-r(2-methylchinolin-5-yl)am inol-5- (trifluormethyl)-5,6-dihydro-4H-1-oxa-2-boraphenalen-2.5-dio l 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 2.03 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 3.05 (d, 1H), 3.44 (d, 1H), 5.46 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 8.51 (d, 1H).