Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Aryl-und Hetero- arylderivate der allgemeinen Formel (I) deren Prodrugs, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel 1, in denen R5 keine Cyanogruppe enthält, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine selektive Faktor Xa-inhibierende Wirkung, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel 1, in denen R5 eine Cyanogruppe enthält, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 dar, in der R5 eine gegebenenfalls substituierte Amidinogruppe darstellt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel und deren Verwendung.

In der obigen allgemeinen Formel 1 bedeutet

A eine Ethinylen-oder eine Ethylengruppe, n eine der Zahlen 0 oder 1, R, ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-3-alkyl-, N-C1-3-Alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl, N, N-Di-(C, 3- alkyi)-aminocarbonyl-C, _3-alkyl-oder C4 7-Cycloalkylenimino-carbonyl-C, _3-alkylgruppe, Ar eine durch die Reste R2 bis R4 substituierte Phenyl-oder Pyridylgruppe, wobei R2 eine C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylgruppe, wobei deren acyclische Alkylteile jeweils durch eine Carboxy-, Amino-, C1 s-Alkylamino-Carboxy- C1-3-alkylamino, Di-(C1-3-Alkyl)-amino, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-C1-3-alkylamino- oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe substituiert sein können, eine Carboxy-C1 5-alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C1_3-Alkylamino-, N, N-Di- (C, 3-alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-oder Hexamethyleniminogruppe substituiert ist, eine Carboxy-C1-5-alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome einer Methylengruppe durch eine n-C2 5-Alkylenbrücke ersetzt sind, eine'Phenyl-oder Heteroarylgruppe, die jeweils zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, C1-3-Alkylaminosulfonyl- oder Di-(C1-3- alkyl)-aminosulfonylgruppe substituiert sein kann,

eine C1-5-Alkylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, Di-(C1-5-alkyl)-amino-, N-(Carboxy- C1-3-alkyl)-C1-5-alkylamino-, C3-7-Cycloalkylamino- oder N-(Carboxy-C1-3-alkyl)- C3_7-cycloalkylaminogruppe, eine C3-7-Cycloalkylcarbonylamino-, N- (C1-3-Alkyl)-C1 5-alkylcarbonylamino-oder N-(C1-3-Alkyl)-C3-7-cycloalkylcarbonylaminogruppe, wobei die vorstehend erwähnten N-(C1-3-Alkyl)-teile zusätzlich durch eine Carboxy-, <BR> <BR> <BR> Carboxy-C1 3-alkylaminocarbonyl-oder N-(C1 3-Alkyl)-carboxy-C, 3-alkylamino- carbonylgruppe oder, mit Ausnahme des a-Kohlenstoffatoms bezogen auf das Stickstoffatom, auch durch eine Hydroxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, Amino-, Carboxy- C1-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3-alkylaminogruppe substituiert sein können, eine 5-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, eine Amino-, C1 5-Alkylamino-oder C37-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine C1-5-Alkylcarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylcarbonyl- oder Carboxy-C, _3-alkylaminocarbonylgruppe substituiert sind, wobei zusätzlich der Alkylteil der vorstehend erwähnten C1 5-Alkylcarbonyl-und Carboxy- C1 3-alkylcarbonylgruppe durch eine Amino-, Hydroxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-, Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)- carboxy-C1 s-alkylamino-oder Amino-C, 3-alkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, eine Carbonylgruppe, die durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte C1-5-Alkyl- oder C3 7-Cycloalkylgruppe,

durch eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C, 3-Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl-, C1 3-Alkylaminosulfonyl-, Di-(C1 3-Alkyl)-aminosulfonylgruppe substituiert sein kann, durch eine Amino-, C1-5-Alkylamino-, C2-5-Alkenylamino, C3-6-Alkinylamino, Carboxy-C13-alkylamino-oder C37-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C1-5-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, Amino-C1-4-alkyl-, C1-3-Amino-C1-4-alkyl-, 2-[Di-(C1-3-alkyl)-amino]-ethyl-, 3-[Di- (C, 3-alkyl)-amino]-propyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, 2,5-Dihydro- 1 H-pyrrolyl- oder 1,2, 5, 6-Tetrahydropyridinylgruppe substituiert sein können, durch eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C, 3-Alkylgruppen substituierte Pyrrolyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-oder Pyridazinylgruppe, an die jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C, 3-alkyl-, Amino-, Carboxy-, Carboxy-C, 3-alkoxy-C, 3-alkyl-, Carboxy- C1-3-alkylamino-C1-3-alkyl- oder Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonyl-C1-3-alkylgruppe substituierte C3-6-Cycloalkylenimino- oder C3-6-Cycloalkenyleniminogruppe, mit der Maßgabe, daß die Hydroxy-und die Aminogruppe nicht in 2-Position gebunden ist, substituiert ist, R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom, eine Formyl-oder Trifluormethylgruppe, <BR> <BR> <BR> eine C1 3-Alkoxy-, Amino-, C1 2-Alkylamino-, Di-(C1 2-Alkyl)-amino-oder C1 2-AI-<BR> <BR> <BR> <BR> kanoylaminogruppe,

eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C, 3-Alkoxy-, Carboxy-, Carboxy- C1-3-alkoxy- oder Carboxy-C1-3-alkylaminocarbonylgruppe substituierte C1-4-Alkyl-, C24-Alkenyl-, C2 4-Alkinyl-oder C34-Cycloalkylgruppe und R4 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom-oder lodatom, eine C13-Alkyl-, Trifluor- methyl-oder C, 3-Alkoxygruppe darstellen, X ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1 3-Alkylgruppen substituierte Methylengruppe, eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino-oder N-(C, 3-Alkyl)-iminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte N-(Phenyl-C1-3-alkyl)-imino- oder N-(Pyridyl-C1-3-alkyl)-iminogruppe, eine N- (C1-3-Alkyl)-carbonylimino-, N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-imino-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-C1-3- alkylimino-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder C1-3-alkyliminogruppe, R5 eine Cyano- oder C1-2-Alkylcyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine in vivo abspaltbare Gruppe substituierte Amidinogruppe und Y, die Gruppe CRw, Y2 die Gruppe CRX, Y3 die Gruppe CRY und Y4 die Gruppe CRZ oder eine oder zwei der Gruppen Y, bis Y4 jeweils ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen Y1 bis Y4 drei oder zwei der Gruppen CRW bis CRZ, wobei RW, RX, Ry und Rz jeweils ein Wasserstoffatom oder eine oder zwei der Gruppen Rw bis RZ unabhängig voneinander jeweils ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine gradkettige C1-3-Alkylgruppe, eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-,

Amino-, C,-Alkylamino-oder Di-(C, 3-Alkyl)-aminogruppe und die restlichen der Gruppen R'bis R'jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei R5 und RZ zusammen auch eine Gruppe der Formel bedeuten können, in der X'in Position 4 relativ zur Gruppe X in Formel (I) gebunden ist und eine Methylen- oder Ethylengruppe, ein Sauerstoffatom, eine Imino-oder Vinylengruppe bedeutet, wobei insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A die Ethinylengruppe bedeutet, eine herausragende Bedeutung besitzen, wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methyl-und Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können.

Unter den vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen ist eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C, _3-Alkylgruppen substituierte 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die eine gegebenenfalls durch eine C, 3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauer- stoff-oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1 3-Alkylgruppe substi- tuierte Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom und eine oder zwei Stickstoff- atome sowie deren partiell hydrierten Derivate, insbesondere deren Dihydroderivate, oder eine 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome

enthält, wobei zusätzlich an die vorstehend erwähnten 5-und 6-gliedrigen hetero- aromatischen Ringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankon- densiert sein kann, zu verstehen.

Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Prodrugs vorliegen.

Beispielsweise können die bei der Definition der Reste vorstehend erwähnten Carboxygruppen durch eine Tetrazolylgruppe oder durch eine in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ersetzt sein, z. B. durch eine Hydroxymethyl-oder Formylgruppe, durch eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C1-6-Alkanol, ein Phenyl-C1-3-alkanol, ein C3 9-Cycloalkanol, wobei ein C5 8-Cycloalkanol zusätzlich durch eine oder zwei C, 3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C58-Cycloalkanol, in dem eine Methy- lengruppe in 3-oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebe- nenfalls durch eine C1 3-Alkyl-, Phenyl-C1 3-alkyl-, Phenyl-C1 3-alkoxycarbonyl-oder -6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch eine oder zwei C, 3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C47-Cycloalkenol, ein CS5-Alkenol, ein Phenyl-C35-alkenol, ein C35-Alkinol oder Phenyl-C35-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel-oder Dreifachbindung trägt, ein C3 8-Cycloalkyl-C1 3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C1 3-Alkylgruppen substituiert ist, ein 1, 3-Dihydro-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel RaCO-O-(RbCRc)-OH, in dem Ra eine C1 8-Alkyl-, C5 7-Cycloalkyl-, Phenyl-oder Phenyl-C1 3-alkylgruppe, Rb ein Wasserstoffatom, eine C1 3-Alkyl-, C5 7-Cycloalkyl-oder Phenylgruppe und Rc ein Wasserstoffatom oder eine C, _3-Alkylgruppe darstellen,

und die der bei der Definition der Reste erwähnten Imino-oder Aminogruppen durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein, z. B. durch eine Hydroxy-C14-Alkoxy-, Allyloxy-, Phenyloxy-, Benzyloxy-, 3-Methoxybenzyloxy-, 4-Methylbenzyloxy-oder 4- Chlorphenyl-C1 6-alkyloxygruppe, durch eine Acylgruppe wie die Benzoyl-oder Pyridinoylgruppe oder eine C1-6-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl-oder Hexanoylgruppe, durch eine Allyloxycarbonylgruppe, durch eine C1 16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methyloxycarbonyl-, Ethyloxycarbonyl-, Propyloxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, Butyloxycarbonyl-, tert. Butyloxycarbonyl-, <BR> <BR> <BR> <BR> Pentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyl- oxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-oder Hexadecyloxy- carbonylgruppe, durch eine Phenyl-C1 16-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyl- oxycarbonyl-, Phenylethyloxycarbonyl-oder Phenylpropyloxycarbonylgruppe, durch eine C1-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxyabonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl- oder RaCO-O-(RbCRc)-O-CO-Gruppe, in der Ra bis Rb wie vorstehend erwähnt definiert sind.

Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl-und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, sowie die Alkanol- und ungesättigten Alkylteile, die mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert. Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, in denen A eine Ethinylen-oder eine Ethylengruppe, n eine der Zahlen 0 oder 1,

R, ein Wasserstoffatom, eine C13-Alkyl-, Phenyl-, Pyridyl-oder Carboxy-C13-alkyl- gruppe, Ar eine durch die Reste R2 bis R4 substituierte Phenyl-oder Pyridylgruppe, wobei R2 eine C1 6-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Amino-, C13-Alkylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-, N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-C1-3-alkyl- amino-oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe substituiert sein kann, eine Phenyl-, Pyridyl-oder Pyrimidylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxy-, Aminosulfonyl-, C1-3-Alkylsulfonyl- oder C1-3-Alkylaminosulfonylgruppe substituiert sein kann, eine C1 5-Alkylamino-, Carboxy-C1 3-alkylamino-, Di-(C1 5-alkyl)-amino-, N-(Carboxy- C13-alkyl)-C1 5-alkylamino-, C37-Cycloalkylamino-oder N-(Carboxy-C13-alkyl)-<BR> C3 7-cycloalkylaminogruppe, eine C3-5-Cycloalkylcarbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-4-alkylcarbonylamino- oder N-(C1 3-Alkyl)-C3 5-cycloalkylcarbonylaminogruppe, wobei die vorstehend erwähnten N-(C1-3-Alkyl)-teile zusätzlich durch eine Carboxygruppe substituiert sein können, eine 5-bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, eine Amino-, C1 5-Alkylamino-oder C37-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine C1-3-Alkylcarbonyl- oder Carboxy-C1-3-alkyl- carbonylgruppe substituiert sind, wobei zusätzlich der Alkylteil der vorstehend erwähnten C1 5-Alkylcarbonyl-und Carboxy- C, 3-alkylcarbonylgruppe durch eine Amino-, Hydroxy-, Carboxy-C1-3-alkoxy-,

Carboxy-C1 3-alkylaminocarbonyl-, Carboxy-C1 3-alkylamino-, N-(C1 3-Alkyl) carboxy-C1 3-alkylamino-oder Amino-C1 3-alkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, eine Carbonylgruppe, die durch eine C1-4-Alkyl- oder C3-5-Cycloalkylgruppe, durch eine Phenylgruppe, durch eine Amino-, C1-5-Alkylamino-, C2-5-Alkenylamino-, C3-6-Alkinylamino-, Carboxy-C1-3-alkylamino- oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C1 5-Alkylgruppe substituiert sein können, oder durch eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkyl-, Carboxy-C13-alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C1-3-alkyl-, Amino-oder Carboxygruppe substituierte Cs-Cycto- alkylenimino-oder C36-Cycloalkenyleniminogruppe, mit der Maßgabe, daß die Hydroxy-und die Aminogruppe nicht in 2-Position gebunden ist, substituiert ist, R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe, eine C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-2-Alkylamino-, Di-(C1-2-Alkyl)-amino- oder C1-2-Al- kanoylaminogruppe, eine C1-4-Alkyl-, C2-4-Alkinyl- oder C3-4-Cycloalkylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1 3-Alkylgruppe darstellen, X ein Sauerstoffatom, eine Imino-, N-(C1 3-Alkyl)-iminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine Carboxygruppe substituierte N-Benzyl-imino-oder N- (Pyridyl-

C1 3-alkyl)-iminogruppe, eine N-(C1 3-Alkyl)-carbonylimino-oder N-(Carboxy-C, 3-alkyl)- iminogruppe, R5 eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine in vivo abspaltbare Gruppe substituierte Aminomethyl-oder Amidinogruppe und Y1 die Gruppe CRW, Y2 die Gruppe CRX, Y3 die Gruppe CRY und Y4 die Gruppe CRz oder eine der Gruppen Y1 bis Y4 ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen Y, bis Y4 drei der Gruppen CR bis CRZ bedeuten, wobei Rw, Rx, Ry und RZ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine der Gruppen Rw bis Rz ein Chloratom, eine C1 3-Alkylgruppe, eine Hydroxy-, C1 3- Alkoxy-, Amino-oder C, _3 Alkylaminogruppe und die restlichen der Gruppen R'bis Rz jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen A die Ethinylengruppe bedeutet, eine herausragende Bedeutung besitzen, wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methyl-und Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,

deren Prodrugs, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Verbin- dungen der allgemeinen Formel la in der A eine Ethylen-oder Ethinylengruppe, n eine der Zahlen 0 oder 1, R, ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, Phenyl- oder Carboxy-C1-3-alkylgruppe, R2 eine Phenylgruppe, die durch eine Aminosulfonyl-, C1-3-Alkylsulfonyl- oder C1-3- Alkylaminosulfonylgruppe substituiert sein kann, eine Di-(C1 5-alkyl)-amino-, N-(Carboxy-C13-alkyl)-C1 5-alkylamino-oder N-(Carboxy- C, 3-alkyl)-C3 7-cycloalkylaminogruppe, eine N- (C1-3-Alkyl)-C1-4-alkylcarbonylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-C3-5-cycloalkyl- carbonylaminogruppe, eine C, 5-Alkylamino-oder C37-Cycloalkylaminogruppe, die jeweils am Aminstick- stoffatom durch eine C1 3-Alkylcarbonyl-oder Carboxy-C1 3-alkylcarbonylgruppe substituiert sind,

eine Carbonylgruppe, die durch eine C1 5-Alkyl-oder C37-Cycloalkylgruppe, durch eine Phenylgruppe, durch eine C-13-Alkylamino-, C2-5-Alkenylamino-, C3-6-Alkinylamino- oder C3-7-Cycloalkylamionogruppe, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine C1-5-Alkylgruppe substituiert sein können, oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Carboxy-C1-3-alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C, 3-alkyl-, Amino-oder Carboxygruppe substituierte Pyrrolidino-oder 2,5- Dihydro-1 H-pyrrolylgruppe, mit der Maßgabe, daß die Hydroxy-und die Aminogruppe nicht in 2-Position gebunden ist, substituiert ist, R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe, eine C, _3-Alkoxy-oder eine C,. , Alkylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1 3-Alkylgruppe darstellen, X ein Sauerstoffatom, eine Imino-, N-(C1 3-Alkyl)-imino-, N-Benzyl-imino-, N-(C1 3-Alkyl)- carbonylimino-oder N-(Carboxy-C1-3-alkyl)-iminogruppe, R5 eine Cyanogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine in vivo abspaltbare Gruppe substituierte Aminomethyl-oder Amidinogruppe und R6 ein Chloratom oder eine C1 3-Alkyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-oder C1 3-Alkylaminogruppe bedeutet, wobei

insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in denen A die Ethinylengruppe bedeutet, eine herausragende Bedeutung besitzen, wobei die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Methyl-und Methoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Methylteilen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Prodrugs, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und Salze.

Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt : (1) 3- 3- [4- (N-Acetyl-cyclopentylamino)-3-methyl-phenyl]-propargylamino} benzamidin, (2) 4-Hydroxy-3- {3- [4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino- benzamidin, (3) 3- {3- [3-Methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzamidi n, (4) 3-{N-Methyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl] -propargylamino}- benzamidin, (5) 3-{N-Acetyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl] -propargylamino}- benzamidin, (6) 3-{4-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-but-3-in ylamino}-benzamidin, (7) 3- {3- [3-Methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propyl-amino}-benzamidin,

(8) 3- 3- [2, 5-Dimethyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (9) 3- [3- (2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-propargylamino]-benzamidin, <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (10) 3- {3- [3-Methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargyl-oxy}-benzamidin , (11) 3- {l-Methyl-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino)- benzamidin, (12) 3- {N-Ethoxycarbonylmethyl-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylamino}-benzamidin, (13) 3-{N-Methyl-3-p[4-(N-acetyl-cyclopentylamino)-3-methyl-pheny l]-propargylamino}- benzamidin, (14) 3- {N-Hydroxycarbonylmethyl-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylamino}-benzamid in, (15) 3- {N-Methyl-3- {4- [N- (3-ethoxycarbonyl-propionyl)-cyclopentylamino]-3-methyl- phenyl}-propargylamino}-benzamidin, (16) 3- {N-Methyl-3- {4- [N- (2-ethoxycarbonyl-acetyl)-cyclopentylamino]-3-methyl- phenyl}-propargylamino}-benzamidin, (17) 3- {N-Methyl-3- {4- [N- (2-hydroxycarbonyl-acetyl)-cyclopentylamino]-3-methyl- phenyl}-propargylamino}-benzamidin, (18) 3- 3- [4- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzamidi n,

(19) 3-{N-Methyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl] -propyl-amino)- benzamidin, (20) 3- {N-Methyl-3- [3-methyl-4- (2, 5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-phenyi]- propargylamino}-benzamidin, (21) 3- 3- [3-Methyl-4- (2, 5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin, (22) 3- [N-Methyl-3- (4-isopropylcarbonyl-3-methyl-phenyl)-propargylamino]- benzamidin, (23) 3-{N-Benzyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl] -propargylamino}- benzamidin, (24) 3- {N-Methyl-3- [3-methyl-4- (N-methyl-propargylamino-carbonyl)-phenyl]- propargylamino}-benzamidin, (25) 3- {N-Methyl-3- [4- (N-allyl-methylamino-carbonyl)-3-methyl-phenyl]- propargylamino}-benzamidin, (26) 3- {N-Methyl-3- [4- (N-ethyl-methylamino-carbonyl)-3-methyl-phenyl]- propargylamino}-benzamidin, (27) 3- {N-Methyl-3- [4- (N-isopropyl-methylamino-carbonyl)-3-methyl-phenyl]- propargylamino}-benzamidin, (28) 3-{N-Methyl-3-[2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl]-propargylamin o}-benzamidin, (29) 3- [N-Methyl-3- (4-diethylaminocarbonyl-3-methyl-phenyl)-propargylamino]- benzamidin,

(30) 3- {N- (2-Ethoxycarbonylethyl)-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylamino}-benzamidin, (31) 3- {N- (2-Ethoxycarbonylethyl)-3- [3-methyl-4- (2, 5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}-benzamidin, (32) 3- {N- (4-Ethoxycarbonylphenylmethyl)-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}-benzamidin, (33) 3- {N- (3-Methoxycarbonylphenylmethyl)-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}-benzamidin, (34) 3- {N- (4-Hydroxycarbonylphenylmethyl)-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}-benzamidin, (35) 3- {N- (3-Hydroxycarbonylphenylmethyl)-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}-benzamidin, (36) 3- {N- (2-Hydroxycarbonylethyl)-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylamino}-benzamidin, (37) 3- {N-Benzyl-3- [3-methyl-4- (2, 5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylamino}-benzamidin, (38) 3- [N-Benzyl-3- (4-isobutyryl-3-methyl-phenyl)-propargylamino]-benzamidin, (39) 3- [N-Benzyl-3- (4-benzoyl-3-methyl-phenyl)-propargylamino]-benzamidin, (40) 3-{N-Benzyl-3-[2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl]-propargylamin o}-benzamidin,

(41) 3-{N-Benzyl-3-[2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl]-propylamino}- benzamidin, (42) 3- {N= (Pyridin-2-ylmethyl)-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylamino}-benzamidin, (43) 3- {N- (Pyridin-3-ylmethyl)-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylamino}-benzamidin, (44) 3- [N- (2-Ethoxycarbonylethyl)-3- (4-cyclopentylcarbonyl-3-methylphenyl)- propargylamino]-benzamidin und (45) 3- [N- (4-Ethoxycarbonylphenylmethyl)-3- (2'-aminosulfonylbiphenyl-4-yl]- propargylamino]-benzamidin sowie deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren : a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ar-Z, in der Ar wie eingangs erwähnt definiert ist und Z, eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt, z. B. ein Chlor-, Brom-oder lodatom oder eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R,, n, Y1, Y2, Y3, Y4 und X wie eingangs erwähnt definiert sind, R5 die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß eine vorhandene Amino-oder Iminogruppe durch einen üblichen Schutzrest geschützt ist, und A'eine Ethinylgruppe darstellt, oder b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ar-Z,, (III) in der Ar wie eingangs erwähnt definiert ist und Z, eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt, z. B. ein Chlor-, Brom-oder lodatom oder eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H-A'- (CH2)n#CHR1#OH

in der n und R, wie eingangs erwähnt definiert sind und A'eine Ethinylengruppe darstellt, das Reaktionsprodukt mit 1-Bromprop-2-en umgesetzt wird und die resultierende Verbindung der Formel Ar-A- (CH2) n-CHR,-Br mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der yll Y2, Y3 und Y4 wie eingangs erwähnt definiert sind und R5'die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß eine vorhandene Amino-oder Iminogruppe durch einen üblichen Schutzrest geschützt ist, gegebenenfalls anschließende katalytische Hydrierung und/oder Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes.

Die Umsetzung einer Etinylverbindung gemäß Formel III wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid in Gegenwart eines Palladium-Katalysators wie Bis (triphenylphosphin)-palladium (II) chorid oder Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium (0) in Gegenwart einer tertiären oder anorganischen Base wie Triethylamin, N-Isopropyl-diethylamin, Kalium-tert. butylat, Natriumcarbonat oder Cäsiumcarbonat und in Gegenwart eines Reaktions- beschleunigers wie einem Kupferhalogenid wie Kupfer (I) iodid und bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und 100°C,

durchgeführt (siehe auch K. Sonogashira, Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 3, Seite 52ff., Pergamon Press, Oxford 1991).

Die gegebenenfalls verwendeten Schutzreste und deren Abspaltung wird später beschrieben (siehe auch T. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, New York 1981). c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R5 wie eingangs erwähnt definiert ist oder der Ar-A-Rest wie eingangs erwähnt definiert ist und R5 eine Amino-, Amino-C1 3-alkyl-oder Amidinogruppe darstellt oder der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R5 eine Amino-, Amino-C1-3-alkyl-oder Amidinogruppe darstellt : Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der A, n, Rl, yl, Y2, Y3, Y4und X wie eingangs erwähnt definiert sind, Ar'und R5"die für Ar und R5 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß Ar'eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält und R5"die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist oder

Ar'die für Ar eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und Reine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Amino-, Amino-C, _3-alkyl- oder Amidinogruppe überführbare Gruppe oder Ar'eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält und R5"eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Amino-, Amino-C1 3-alkyl-oder Amidinogruppe überführbare Gruppe enthält, mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydro- genolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R5 wie eingangs erwähnt definiert ist oder der Ar-A-Rest wie eingangs erwähnt definiert ist und R5 eine Amino-, Amino-C, 3-alkyl-oder Amidi- nogruppe darstellt oder der Ar-A-Rest eine Carboxygruppe enthält und R5 eine Amino-, Amino-C1 3-alkyl-oder Amidinogruppe darstellt.

Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt beispielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, deren Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert. Butylester, welche zweckmäßiger- weise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und deren Ester mit Arylalkoholen, z. B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluor-

essigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/lsopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/- Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen-10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktions- gemisches, durchgeführt.

Enthält eine Verbindung der allgemeinen Formel V beispielsweise die tert. Butyl- oder tert. Butyloxycarbonylgruppe, so können diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungs- mittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen-10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, ~Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden.

Enthält eine Verbindung der allgemeinen Formel V beispielsweise die Benzyloxy-oder Benzyloxycarbonylgruppe, so können diese auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanoi/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden. d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Amidi- nogruppe darstellt : Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel

in der A, Ar, n, Ri, Y,, Y2, Y3, Y4 und X wie eingangs erwähnt definiert sind und R5"einen der für R5 eingangs erwähnten Reste mit der Maßgabe bedeutet, daß R5" eine Z1-(HN=) C-Gruppe darstellt, in der Z, eine Alkoxy-oder Arylalkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio-oder Arylalkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-oder Benzylthiogruppe darstellt, mit einem Ammoniumsalz wie Diammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel VI erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Cyanoverbindung mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C,

vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefel- wasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethyl- formamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl-oder Alkylarylhalogenid. e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Amidi- nogruppe darstellt, die durch eine Hydroxy-oder C1 8-Alkoxygruppe substituiert ist : Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel in der A, Ar, n, yl, Y2, Y3, Y4, R, und X wie eingangs erwähnt definiert sind und R5" einen der für R5 eingangs erwähnten Reste mit der Maßgabe bedeutet, daß R5 eine Z,- (HN=) C-Gruppe darstellt, in der Z, eine Alkoxy-oder Arylalkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-oder Benzyloxygruppe oder eine Alkylthio-oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-oder Benzylthiogruppe darstellt, mit Hydroxylamin, C18-Alkyloxylamin, Allyloxylamin, Phenyloxylamin, Benzyloxylamin 3-Methoxybenzyloxylamin, 4-Methylbenzyloxylamin, 4-Chlorphenyl-C1 6-alkyloxylaminen oder dessen Salzen.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanoi/Wasser, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/- Wasser, Dioxan oder Dioxan/Wasser in Gegenwart einer Base wie Triethylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt. f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Imino-oder N-(C14-Alkyl)-iminogruppe darstellt : Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ar-A- (CH2) n-CHR,-Z2, (VII) in der A, Ar, n und R, wie eingangs erwähnt definiert sind und Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, z. B. ein Brom-oder lodatom, eine Methansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Y"Y2, Y3, Y4 und R5 wie eingangs erwähnt definiert sind und

U eine Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, N-Phenyl-(C, 3-alkyl)-amino-, N-Pyridyl-(C, 3-alkyl) amino-, N-(C, 3-Alkyl)-amino-oder C, 3-Alkylcarbonyl-aminogruppe bedeutet.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethyl- formamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siede- temperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. g) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar und/oder Y einen in vivo abspaltbaren Rest enthalten : Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der A, n, R"Y"Y2, Y3, Y4 und X wie eingangs erwähnt definiert sind, Ar"und R5"die für Ar und R5 eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß Ar"eine Carboxygruppe enthält und Die für R5 eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist oder Ar"die für Ar eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und Reine Amino-, Amino- C, 3-alkyl-oder Amidinogruppe enthält oder

Ar"eine Carboxygruppe und R5"eine Amino-, Amino-C, 3-alkyl-oder Amidinogruppe überführbare Gruppe enthalten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Za-Rv. (X) in der R7 eine C, Ô-Alkoxycarbonylgruppe, eine RaCO-O-(RbCRc)-Gruppe oder den Acylrest einer der eingangs erwähnten in vivo abspaltbaren Reste, wobei Ra bis Rc wie eingangs erwähnt definiert sind, und Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom-oder Jodatom, oder eine p-Nitrophenylgruppe oder auch, wenn Ar"eine Carboxygruppe enthält, eine Hydroxygruppe bedeuten.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethyl- formamid gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorgani- schen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwi- schen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X, in der Z3 eine nukleofuge Austritts- gruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethyl- sulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert. butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X, in der Z3 eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran,

Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethyl- ester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N, N'-Dicyclo- hexylcarbodiimid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N, N'-Dicyclo- hexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2- (1 H-Benzotriazol-1-yl)-1, 1,3, 3-tetramethyl- uronium-tetrafluorborat, 2-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-1, 1,3, 3-tetramethyluronium-tetrafluor- boraV1-Hydroxy-benztriazol, N, N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra- chlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel X die Gruppe Z3 eine Hydroxygruppe, so kann die Umsetzung auch mit einem seiner reaktionsfähigen Derivate wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl- morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt werden.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R5 eine Amidinogruppe darstellt, so kann diese durch Alkylierung mit einem Halogenessig- säurederivat, durch anschließende Hydrolyse und Decarboxylierung in eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte entsprechende Amidinoverbindung übergeführt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Hydroxyamidinogruppe darstellt, so kann diese mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Amidinoverbindung übergeführt werden und/oder

eine Verbindung der aligemeinen Formel I, die eine Doppel-oder Dreifachbindung enthält, so kann diese mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende gesättigte Verbindung übergeführt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom darstellt ; so kann diese mittels Oxidation in eine entsprechende Sulfinyl-oder Sulfonylverbindung übergeführt werden und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels eines entsprechenden Amins in ein entsprechendes Amid übergeführt werden.

Die anschließende Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium-oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl- diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silbercarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen-30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen-10 und 80°C, durchgeführt.

Die anschließende Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithium- hydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan, durchgeführt.

Die anschließende Decarboxylierung wird in Gegenwart einer Säure wie vorstehend beschrieben bei Temperaturen zwischen-10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen

zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Die nachträgliche katalytische Hydrierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle und in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt.

Die nachträgliche Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungs- mittelgemisch, z. B. in Wasser, Wasser/Pyridin, Aceton, Methylenchlorid, Essigsäure, Essigsäure/Acetanhydrid, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen - 80 und 100°C durchgeführt.

Zur Herstellung einer entsprechenden Sulfinylverbindung der allgemeinen Formel 1 wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluor- essigsäure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid, Chloroform oder Dioxan bei-20 bis 80°C, mit Natriummetaperjodat in wäßrigem Methanol oder Ethanol bei-15 bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wäßriger Essigsäure gegebenenfalls in Gegenwart einer schwachen Base wie Natriumacetat, mit N-Brom. succinimid in Ethanol, mit tert. Butylhypochlorit in Methanol bei-80 bis-30°C, mit Jodbenzodichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid bei - 70°C, der hierbei erhaltene Thioether-Chlor-Komplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Ethanol hydrolysiert.

Zur Herstellung einer Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation ausgehend von einer entsprechenden Sulfinylverbindung zweckmäßigerweise mit einem oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels oder ausgehend von einer entsprechenden Sulfenylverbindung zweckmäßigerweise mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoff- peroxid in Eisessig/Acetanhydrid, Trifluoressigsäure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Trifluoressigsäure, Methylenchlorid oder Chloro- form bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure, Natriumperjodat oder Kaliumpermanganat in Essigsäure, Wasser/Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 20°C.

Die nachträgliche Amidbildung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor- benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphor- pentoxid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxy- succinimid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benzotriazol, 2- ( H-Benzotriazol-1- yl)-1, 1,3, 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2- (1H-Benzotriazol-1-yl)-1, 1,3, 3-tetra- methyluronium-tetrafluorborat/l-Hydroxy-benzotriazol, N, N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweck- mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempera- turen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino-oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach

der Umsetzung wieder abgespalten werden (siehe auch T. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, New York 1981).

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert. Butyl-, Trityl-, Benzyl-oder Tetrahydropyranylgruppe, als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert. Butyl-, Benzyl-oder Tetrahydropyranylgruppe, als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino-oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl-oder 2, 4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe und als Schutzrest für eine Alkinylgruppe die Trimethylsilylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.

Die Abspaltung einer Trimethylsilylgruppe erfolgt beispielsweise durch Zusatz von Tetrabutylammoniumfluorid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder durch Zusatz von Pyridiniumfluorid oder durch Kaliumcarbonat in Methanol.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl-oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol,

Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Die Abspaltung eines tert. Butyl- oder tert. Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenen- falls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Wasser, Methylenchlorid, Diethyl- ether, Tetrahydrofuran oder Dioxan.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium (0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Über- schusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin)-rhodium (I)- chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1, 4-Diazabicyclo [2.2. 2] octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln III bis X, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des weiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.

Beispielsweise ist eine Verbindung der allgemeinen Formel III entweder kommerziell erhältlich oder mittels literaturbekannten Vorschriften leicht herstellbar, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV durch Umsetzung eines entsprechenden Anilins, Phenols oder Thiophenols mit einem C1-AIkinylhalogenid sowie

die Verbindungen der allgemeinen Formeln V, VI, VII und IX zweckmäßigerweise nach üblichen Methoden wie sie in der vorliegenden Erfindung beschrieben werden.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enan- tiomeren und/oder Diastereomeren sowie die erhaltenen Verbindungen der allge- meinen Formel I, die eine Doppelbindung enthalten, in ihre cis/trans-Isomere aufge- trennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unter- schiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D-und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Campher- sulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)-oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbe- sondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfon- säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Wein- säure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf.

So weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R5 keine Cyanogruppe enthält, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer Faktor Xa-hemmenden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Thrombin, Trypsin, Urokinase, Faktor Vlla, Faktor IXa, Faktor Xla und Faktor Xlla. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R5 eine Cyanogruppe enthält, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in der R5 eine gegebenenfalls substituierte Aminomethyl-oder Amidinogruppe darstellt.

Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 45 der vorliegenden Anmeldung wurden auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht :

Methodik : Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge anp-Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz- Konzentrationen ermittelt und hieraus die'C5, berechnet als diejenige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50 % hemmt.

Material : Tris (hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8. 0 Faktor Xa (Roche), Spez. Aktivität : 10 U/0. 5 ml, Endkonzentration : 0.175 U/ml pro Reaktionsansatz Substrat Chromozym X (Roche), Endkonzentration : 200 uMol/I pro Reaktionsansatz Testsubstanz : Endkonzentration 100,30, 10,3, 1,0. 3,0. 1,0. 03,0. 01,0. 003,0. 001 , uMol/l Durchführung : 10 µl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 µl Tris (hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer und 25 pI Faktor Xa-Gebrauchslösung von 1.65 U/ml werden 10 Minuten bei 37°C inkubiert.

Nach Zugabe von 25 pI Chromozym X-Gebrauchslösung (1. 88 pMoVI) wird die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 150 Sekunden bei 37°C gemessen.

Auswertung : 1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 3 Messpunkte.

2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle.

3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration).

4. Ermittlung der IC50 durch Interpolation des X-Wertes (Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50 % Hemmung.

Alle im experimentellen Teil aufgeführten Verbindungen zeigten einen IC50-Wert < 2 1M.

Beispielsweise fand man für Verbindung 37 einen ICSO-Wert von 4 nM.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen gut verträglich.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Vorbeugung und Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT (C) A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen, sowie Vorbeugung und Behandlung von Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe und Behandlung der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT (C) A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit allen Formen der koronaren Herzerkrankung, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von Tumoren und von Entzündungsprozessen, z. B. bei der Behandlung der pulmonalen Fibrose, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet. Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch

in Kombination mit Acetylsalicylsäure, mit Inhibitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z. B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Roxifiban), mit physiologischen Aktivatoren und Inhibitoren des Gerinnungssystems und deren rekombinanter Analoga (z. B. Protein C, TFPI, Antithrombin), mit Inhibitoren der ADP- induzierten Aggregation (z. B. Clopidogrel, Ticlopidin), mit P2T-Rezeptorantagonisten (z. B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan Rezeptorantagonisten/Synthetase- inhibitoren (z. B. Terbogrel) eingesetzt werden.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.01 bis 3 mg/kg, vorzugsweise 0.03 bis 1.0 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.03 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesium- stearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetyl- stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne diese jedoch in ihrem Umfang zu beschränken :

Beispiel 1 <BR> <BR> 3-{3-14-(N-Ácetyl-cyclopentylamino)-3-methyl-phenyl] propargylamino} benzamidin- hydrochlorid a) 3-Propargylamino-benzonitril 11.8 g (0.1 Mol) 3-Aminobenzonitril und 12.3 ml (0.11 Mol) Propargyibromid (80% in Toluol) werden in 250 mi Toluol und 19.2 ml (0.11 Moi) N-Ethyl-diisopropylamin 18 Stunden bei 90°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Essigester verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlor- methan/Ethanol im Verhältnis 98 : 2 eluiert wird.

Ausbeute : 9. 9 g (63% der Theorie), RfWert : 0.6 (Kieselgel ; Dichloremthan/Ethanol = 95 : 5) C10H3N2 (156.19) Massenspektrum : (M-H)-= 155 b) 4-Cyclopentylamino-3-methyl-iodbenzol Ein Gemisch aus 2.5 g (10. 7 mmol) 4-lod-2-methylanilin, 1.0 ml (11.8 mmol) Cyclo- pentanon, 0.9 mi (16.1 mmol) Eisessig und 0.1 g p-Toluolsulfonsäure werden in 50 ml Tetrahydrofuran 30 Minuten gerührt. Anschließend werden 3.1 g (13.9 mmol) Natrium- triacetoxyborhydrid zugesetzt und weitere 26 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester 0 bis 10% eluiert wird.

Ausbeute : 0.52 g (16% der Theorie),

RfWert : 0.65 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 9 : 1) C, 61N (301. 17) Massenspektrum : (M+H) + = 302 c) 4- (N-Acetyl-cyclopentylamino)-3-methyl-iodbenzol 0.5 g (1.7 mmol) 4-Cyclopentylamino-3-methyl-iodbenzol werden in 20 mi Tetra- hydrofuran gelöst und nach Zugabe von 81.3 mg (1.7 mmol) Natriumhydrid (50% in Öl) 1 Stunde bei 40 °C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 0.1 ml (1.5 mmol) Acetylchlorid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in Wasser/Essigester verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet, eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol 0 bis 5% eluiert wird.

Ausbeute : 0.30 g (57% der Theorie), RfWert : 0.40 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5) C14H18INO (343.21) Massenspektrum : (M+H)+ = 344 (M+Na) + = 366 d) 3- {3- [4- (N-Acetyl-cyclopentylamino)-3-methyl-phenyl]-propargylamino} -benzonitril Ein Gemisch aus 0.3 g (0.85 mmol) 4- (N-Acetyl-cyclopentylamino)-3-methyl-iodbenzol, 0.4 ml (2.9 mmol) Triethylamin, 97.6 mg (0.08 mmol) Tetrakis-triphenylphospin- palladium (0) und 16.1 mg (0.085 mmol) Kupfer- (1)-iodid werden in 10 mi Acetonitril 10 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Anschließend werden 0.2 g (1.2 mmol) 3-Propargylamino-benzonitril in 1 mi Acetonitril zugetropft und weitere 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und mit 15% iger Natriumchloridlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol 0 bis 5% eluiert wird.

Ausbeute : 0.32 g (100% der Theorie), RfWert : 0.33 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5)

C24H25N3O (371.49) Massenspektrum : (M-H)-= 370 e) 3- 3-f4- (N-Acetyl-cyclopentylamino)-3-methyl-phenyl]-propargylamino} benzamidin- hydrochlorid Eine Lösung aus 0.3 g (0.8 mmol) 3- {3- [4- (N-Acetyl-cyclopentyl-amino)-3-methyl- phenyl] propargylamino} benzonitril wird in 30 mi mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol erst eine Stunde bei 0°C und danach 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungs-mittel wird bei maximal 30°C Badtemperatur im Vakuum entfernt und durch 30 ml abs. Ethanol ersetzt. Anschließend setzt man 0.3 g (2.9 mmol) Ammoniumcarbonat zu und rührt 36 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol 5 bis 25% eluiert wird.

Ausbeute : 0.15 g (42% der Theorie), RfWert : 0.13 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol =4 : 1) C24H28N4O x HCI (388. 52/424. 98) Massenspektrum : (M+H) + = 389 (MsCI)-= 423/25 (Chlorisotope) Beispiel 2 4-Hydroxy-3-{3-[4(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3-methyl-phenyl] -propargyl- amino}-benzamidin-hydrochlorid a) 3-Methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-brombenzol

3.2 g (15 mmol) 4-Brom-2-methyl-benzoesäure werden in 450 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 1.3 ml (15.4 mmol) Pyrrolidin, 5.3 g (16.5 mmol) O- (Benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU) und 5.7 ml (33 mmol) N-Ethyldiisopropylamin 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Dichlormethan/Wasser verteilt, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol 0 bis 3% eluiert wird.

Ausbeute : 4.0 g (100% der Theorie), Rf-Wert : 0.46 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5) b) 3- [3-Methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargyl-alkohol Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 3-Methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-brombenzol, Propargylalkohol, Tetrakis-triphenyl-phosphin-palladium (0), Kupfer- (1)-iodid und Triethylamin in Acetonitril.

Ausbeute : 61% der Theorie, RfWert : 0.23 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5) CI5H17N02 (243. 31) Massenspektrum : (M+H) + = 244 (M+Na)+ = 266 c) 4-Hydroxy-3- 3- [4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}- benzonitril 0.6 g (2.5 mmol) 3- [3-Methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylalkohol und 1 ml (2.7 mmol) Triethylamin werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst. Bei einer Temperatur von 5-10°C werden 0.2 mi (2.7 mmol) Methansulfonsäurechlorid in 10 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 10 Minuten läßt man die Reaktion auf Raum- temperatur kommen und rührt noch 1.5 Stunden nach. Die Lösung wird auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft (0.6 g, 78% der Theorie). Das nicht weiter gereinigte Methansulfonat wird in 10 mi Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 0.3 g (2.3 mmol) 3-Amino-4-hydroxybenzonitril und 1 ml (5.8 mmol) N-Ethyldiiso-propylamin 4

Stunden bei 100°C gerührt. Anschließend wird mit Essigester verdünnt und mit Natriumchloridlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden einge- dampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol 0 bis 5% eluiert wird.

Ausbeute : 0.22 g (32% der Theorie), Rf-Wert : 0.38 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5) C22H2, N302 (359. 43) Massenspektrum : (M-H)-= 358 (M+Na)+ = 382 d) 4-Hydroxy-3- 3-[4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylam ino}- benzamidin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-Hydroxy-3- {3- [4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-3- methylphenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 42% der Theorie RfWert : 0.07 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C22H24N4O2 x HO (376.46/412. 92) Massenspektrum : (M-H)-= 375 (M+H) + = 377 (M+CI)-= 411/13 (Chlorisotope) Beispiel 3 3-3- [3-Methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzamidi n- hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3- {3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 24% der Theorie RfWert : 0.16 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C22H24N4O x HCI (360. 46/396. 92) Massenspektrum : (M+H) + = 361 (M+Cl)- = 395/97 (Chlorisotope) Beispiel 4 3- {N-Methyl-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel le aus 3- {N-Methyl-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 43% der Theorie Rf-Wert : 0. 18 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C23H26N4O x HCI (374.49/410. 95)

Massenspektrum : (M+H)+ = 375 (M+CI)-= 409/11 (Chlorisotope) Beispiel 5 <BR> <BR> 3- {N-Acetyl-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 c aus 3-Acetylamino-benzonitril, 3-Trimethylsilylpropargyl- bromid und Natriumhydrid in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 52% der Theorie Rf-Wert : 0.67 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5) C15H18N2Osi (270.41) Massenspektrum : (M+H)+ = 271 (M+Na)+ = 293 b) 3- (N-Acetyl-propargylamino)-benzonitril 2. 8 g (10.3 mmol) 3-(N-Acetyl-3-trimethylsilyl-propargylamino)-benzonitril werden in 50 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 1. 3 g (12.4 mmol) Natriumcarbonat 2 Stunden gerührt. Anschließend wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan/Wasser verteilt, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 1.9 g (91% der Theorie), Rf-Wert : 0.65 (kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5)

C12H10N2O (198.21) Massenspektrum : (M) + = 198 c) 3- {N-Acetyl-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzonitril Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3- (N-Acetyl-propargylamino)-benzonitril, 3-Methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-brombenzol, Tetrakis-triphenylphosphin-palladium (0), Kupfer- (I)-iodid und Triethylamin in Acetonitril.

Ausbeute : 31 % der Theorie, Rf-Wert : 0.42 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5) C24H23N302 (385-47) Massenspektrum : (M+Na)+ = 408 d) 3- {N-Acetyl-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}- benzamidin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3- {N-Acetyl-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 73% der Theorie RfWert : 0.17 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C24H26N402 x HCI (402.50/438. 97) Massenspektrum : (M+H)+ = 403 (M+CI)-= 437/39 (Chlorisotope) Beispiel 6 3- 4- [3-Methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-but-3-inylamino}-benzamid in- hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel le aus 3- {4- [3-Methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- but-3-inylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 2% der Theorie RfWert : 0.15 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C23H26N4O x HCI (374.49/410. 95) Massenspektrum : (M+H) + = 375 Beispiel 7.

3- {3- [3-Methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propyl-amino}-benzamidin- hydrochlorid 30 mg (75.5 µMol) 3-{3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargy lamino}- benzamidin-hydrochlorid werden in 10 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 15 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft.

Ausbeute : 30 mg (99% der Theorie), RfWert : 0.17 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanoi = 4 : 1) C22H28N4O x HCI (364.49/400. 95) Massenspektrum : (M)+ = 364

(M+H) + = 365 (M+CI)-= 399/401 (Chlorisotope) Beispiel 8 <BR> <BR> 3- 3- [2, 5-Dimethyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzamidi n- hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 e aus 3-{3-[2,5-Dimethyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 11 % der Theorie RfWert : 0.15 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C23H26N40 x HCI (374.49/410. 95) Massenspektrum : (M+H)- = 373 (M+H)+ = 375 (M+Cl)- = 409/11 (Chlorisotope) Beispiel 9 3- [3- (2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-propargylamino]-benzamidin- dihydrochlorid

a) N-tert. Butyl-benzolsulfonsäureamid 9.6 ml (75 mmol) Benzolsulfonsäurechlorid werden in 100 ml Pyridin vorgelegt und bei 5°C 7.9 ml (75 mmol) tert. Butylamin zugetropft, wobei die Temperatur bis 35°C ansteigt.

Nach beendeter Zugabe wird noch 1 Stunde bei 35°C gerührt. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen und der kristalline Niederschlag abgesaugt.

Ausbeute : 7.8 g (48% der Theorie), Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 1 : 1) C10H15NO2S (213 30) Massenspektrum : (M-H)-= 212 b) 2-tert-Butylaminosulfonyl-benzolboronsäure 6.0 g (0.028 Mol) N-tert. Butylbenzolsulfonsäureamid werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei-5°C 45 mi n-Butyl-lithium (1.6 molar in Hexan) zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 7.2 ml (0.03 Mol) Borsäuretriisopropylester in 10 mi Tetrahydrofuran zugetropft und 1 Stunde bei 35°C gerührt. Die Reaktionslösung wird in 200 ml 1 molare Salzsäure eingerührt und nach 30 Minuten mit Essigester extrahiert. Die Essigesterextrakte werden mit 200 ml 1 molarer Natronlauge extrahiert. Nun werden die alkalischen wässrigen Phasen mit Essigester extrahiert, vereinigte organische Extrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Ether (25 bis 50%) eluiert wird.

Ausbeute : 3.3 g (46% der Theorie), Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 1 : 1) C, oH16BNO4S (257.12) Massenspektrum : (M-H)-= 256

c) 4'-Brombiphenyl-2-sulfonsäure-tert.-butylamid 0.9 g (3.2 mmol) 4-Brom-iodbenzol und 0.1 g (0.097 mmol) Tetrakistriphenylphosphin- palladium (0) werden in 10 ml Toluol 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.

Anschließend werden 0.5 g (1.9 mmol) 2-tert.-Butylaminosulfonylbenzolboronsäure in 15 ml Methanol gelöst, 2.4 ml (4.8 mmol) 2 molare Natriumcarbonatlösung zugegeben und diese Suspension zugetropft. Die Reaktionslösung wird 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, nochmals mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromato- graphiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird.

Ausbeute : 0.60 g (52% der Theorie), RfWert : 0.82 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5) C, 6H18BrNO2S (368.30) Massenspektrum : (M-H)-= 366/68 (Bromisotope) (M+Na) + = 390/92 (Bromisotope) d) 3- [3- (2'-tert. Butylaminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-propargylamino]-benzonitri l Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 4'-Brombiphenyl-2-sulfonsäure-tert.-butylamid, 4-Propargylamino-benzonitril, Triethylamin, Tetrakis-triphenylphosphin-palladium (0) und Kupfer-(I)-iodid in Acetonitril.

Ausbeute : 39% der Theorie, Rf-Wert : 0.58 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5) C26H25N302S (443.57) Massenspektrum : (M-H)-= 442 (M+Na) + = 466 e) 3- [3- (2'-Aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)-propargylamino]-benzamidin- dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel le aus 3- [3- (2-tert. Butyl-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl)- propargylamino]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 33% der Theorie Rf-Wert : 0.43 (Reversed Phase RP 8 ; Methanol/5% ige Natriumchlorid- lösung = 6 : 4) C22H20N4O2S # 2 HCl (404. 49/477. 41) Massenspektrum : (M+H) + = 405 (M+CI)-= 439/41 (Chlorisotope) Beispiel 10 3- {3- [3-Methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargyl-oxy}-benzamidin - hydrochlorid a) 3-{3-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargy l-oxy}-benzonitril Hergestellt analog Beispiel 2c aus 3- [3-Methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylalkohol und Methansulfonsäurechlorid und anschließende Behandlung mit 3- Hydroxybenzonitril und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.

Ausbeute : 64% der Theorie, Rf-Wert : 0.38 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5) C22H20N202 (344. 42) Massenspektrum : (M+Na) + = 367

b) 3-f3- [3-Methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargyl-oxy}-benzamidin - hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3- {3- [3-Methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargyloxy}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammo- niumcarbonat.

Ausbeute : 65% der Theorie Rf-Wert : 0.19 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanof = 4 : 1) C22H23N302 x HCI (361.45/397. 92) Massenspektrum : (M+H)+ = 362 (M+Cl)- = 396/98 (Chlorisotope) Beispiel 11 3- {1-Methyl-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin-hydrochlorid a) 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-brombenzol Hergestellt analog Beispiel 2a aus 4-Brom-2-methylbenzoesäure, Pyrrolidin, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Tetrahydrofuran/Wasser 9 : 1 Ausbeute : 98% der Theorie, Rf-Wert : 0.46 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5) C12H14BrNO (268.15) b) 1-Methyl-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) phenyl]-propargylalkohol

Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-brombenzol, 3- Butin-2-ol, Tetrakis-triphenyl-phosphin-palladium (0), Kupfer- (I)-iodid und Triethylamin in Acetonitril.

Ausbeute : 90% der Theorie, Rf-Wert : 0.48 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5) C16H19NO2 (257. 33) Massenspektrum : (M+H) + = 258 c) 1-Methyl-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) phenyl]-propargyl-bromid 0.95 g (3.7 moot) 1-Methyl-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) phenyl]-propargyl- alkohol, werden in 10 ml Acetonitril gelöst und nach Zugabe von 0.66 g (4.0 mMol) N, N'-Carbonyldiimidazol 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 1.6 ml (18.5 mMol) Allylbromid zugesetzt und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt.

Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Ether verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser und ges. Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 1 g (86% der Theorie) Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5) C16H18BrNO (320.23) Massenspektrum : (M+H) + = 320/22 (Bromisotope) d) 3{1-Methyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylamino}- benzonitril Ein Gemisch aus 1 g (3.1 mMol) 1-Methyl-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propargyl-bromid, 0.4 g (3*4 mMol) 3-Aminobenzonitril und 5 ml N-Ethyl- diisopropylamin werden in 10 mi Tetrahydrofuran 13 Stunden refluxiert. Nach dem Abkühlen wird mit Essigester verdünnt, die organischen Extrakte mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Methanol 98 : 2 eluiert wird.

Ausbeute : 0. 78 g (70% der Theorie) Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5)

C23H23N3O (357. 46) Massenspektrum : (M+H) + = 358 e) 3- {1-Methyl-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3- {1-Methyl-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 67% der Theorie RfWert : 0.24 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C23H26N40 x HO (374.49/410. 95) Massenspektrum : (M+H)+ = 375 (M+CI)-= 409/11 (Chlorisotope) Beispiel 12 3- {N-Ethoxycarbonylmethyl-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylamino}-benzamidin-hydrochlorid a) 3- (N-Ethoxycarbonylmethyl- propargylamino)-benzonitril Eine Mischung aus 0.78 g (5 mMol) 3-Propargylamino-benzonitril, 0.55 ml (5 mMol) Bromessigsäureethylester und 0.2 g (5 mMol) Magnesiumoxid werden in 20 ml Di- methylacetamid 6 Tage bei 75 °C gerührt. Anschließend wird abfiltriert, das Filtrat mit

Essigester verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromato- graphiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird.

Ausbeute : 1 g (83% der Theorie) RfWert : 0.61 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5) C14H14N2O2 (242. 28) Massenspektrum : (M+H)+ =243 b) 3- {N-Ethoxycarbonylmethyl-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyll- propargylamino}-benzonitril Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 3- (N-Ethoxycarbonylethyl-N-propargylamino)- benzonitril, 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-iodbenzol, Tetrakis-triphenyl-phosphin- palladium(0), Kupfer-(I)-iodid und Triethylamin in Acetonitril. Das Rohprodukt wurde direkt weiter umgesetzt RfWert : 0.43 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5) C26H27N303 (429. 52) Massenspektrum : (M+H)+ = 430 c) 3- {N-Ethoxycarbonylmethyl-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylamino}-benzamidin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel le aus 3-fN-Ethoxycarbonylmethyl-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 21 % der Theorie Rf-Wert : 0.1 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C26H30N403 x HCI (446.56/483. 02) Massenspektrum : (M+H)+ = 447 (M+CI)-= 481/83 (Chlorisotope) Beispiel 13 3-{N-Methyl-3-[4-(N-acetyl-cyclopentylamino)-3-methyl-phenyl ]propargylamino}- benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel le aus 3- {N-Methyl-3- [4- (N-acetyl-cyclopentylamino)-3- methyl-phenyl] propargylamino} benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 30% der Theorie RfWert : 0.15 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C25H30N4O x HO (402. 55/439. 01) Massenspektrum : (M+H)+ = 403 (M+CI)-= 437/39 (Chlorisotope) Beispiel 14 3- {N-Hydroxycarbonylmethyl-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-<BR> propargylamino}-benzamidin-hydrochlorid

0.3 g (0.62 mMol) 3- {N-Ethoxycarbonylmethyl-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}-benzamidin-hydrochlorid werden in 10 ml 6 molärer Salzsäure 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Salzsäure wird abdestilliert.

Ausbeute : 0.28 g (99% der Theorie) RfWert : 0.52 (Reversed Phase RP 8 ; Methanol/5% ige Nariumchloridlösung = 6 : 4) C24H26N403 x HO (418.50/454. 96) Massenspektrum : (M+H)+ = 419 (M-H)-= 417 Beispiel 15 3-{N-Methyl-3-{4-[N-(3-ethoxycarbonyl-propionyl)-cyclopentyl amino]-3-methyl-phenyl}- propargylamino} benzamidin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel le aus 3- {N-Methyl-3- {4- [N- (3-ethoxycarbonyl-propionyl)- cyclopentylamino]-3-methyl-phenyl} propargylamino} benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 45% der Theorie RfWert : 0.34 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C29H36N403 x HCI (488.65/525. 10) Massenspektrum : (M+H)+ = 489 Beispiel 16 3-{N-Methyl-3-{4-[N-(2-ethoxycarbonyl-acetyl)-cyclopentylami no]-3-methyl- phenyl} propargylamino} benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel le aus 3-{N-Methyl-3-{4-[N-(2-ethoxycarbonyl-acetyl)-cyclo- pentylamino]-3-methyl-phenyl} propargylamino} benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 67% der Theorie Rf-Wert : 0.23 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C28H34N403 x HO (474.61/511. 07) Massenspektrum : (M+H) + = 475 (M+CI)-= 509/11 (Chlorisotope) Beispiel 17 3- {N-Methyl-3- 4- [N- (2-hydroxycarbonyl-acetyl)-cyclopentylamino]-3-methyl-phenyl }-<BR> propargylamino} benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 14 aus 3-{N-Methyl-3-{4-[N-(2-ethoxycarbonyl-acetyl)-cyclo- pentylamino]-3-methyl-phenyl}propargylamino}benzamidin-hydro chlorid und 6 molarer Salzsäure.

Ausbeute : 100% der Theorie RfWert : 0.43 (Reversed Phase RP 8 ; Methanol/5% ige Nariumchloridlösung = 6 : 4) C26H30N4O3 # HCl (446.56/483. 02) Massenspektrum : (M+H) + = 447 (M-H)-= 445 (M+CI)-= 481/83 (Chlorisotope) Beispiel 18 3- 3- [4- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzamidi n-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3- {3- [4- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargyl- amino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammonium- carbonat.

Ausbeute : 54% der Theorie RfWert : 0.15 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol =4 : 1) C21H22N4O x HCI (346.44/382. 90) Massenspektrum : (M+H)+ = 347 (M+CI)-= 381/83 (Chlorisotope) Beispiel 19 3- {N-Methyl-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propyl-amino}-benzamidin- hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3{N-Methyl-3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}-benzamidin-hydrochlorid, Palladium auf Aktivkohle (10%) und Wasserstoff in Ethanol.

Ausbeute : 84% der Theorie RfWert : 0.15 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C23H30N4O x HCI (378. 53/414. 99) Massenspektrum : (M+H)+ = 379 (M+Cl)- = 413/15 (Chlorisotope) Beispiel 20 3- {N-Methyl-3- [3-methyl-4- (2, 5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel le aus 3- {N-Methyl-3- [3-methyl-4- (2, 5-dihydropyrrol-1-yl- carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 83% der Theorie RfWert : 0.16 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C23H24N4O # HCl (372.48/408. 94) Massenspektrum : (M+H)+ = 373 (M+CI)-= 407/09 (Chlorisotope) Beispiel 21 <BR> <BR> 3- 3- [3-Methyl-4- (2, 5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benza midin- hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3- {3- [3-Methyl-4- (2, 5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 22% der Theorie RfWert : 0.15 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C22H22N4O x HCI (358. 45/394. 91) Massenspektrum : (M+H)+ = 359 (M+CI)-= 393/95 (Chlorisotope) Beispiel 22 3- [N-Methyl-3- (4-isopropylcarbonyl-3-methyl-phenyl)-propargylamino]-benzam idin- hydrochlorid

a) 4-Isopropylcarbonyl-3-methyl-brombenzol 0.58 g (24 mMol) Magnesiumspäne werden in 10 ml Diethylether eingetragen, dann werden 2 ml (21.3 mMol) Isopropylbromid und anschließend 2 g (10 mMol) 4-Brom-2- methylbenzonitril in 10 ml Diethylether zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur und 15 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vorsichtig mit Eiswasser versetzt und mit 1 molarer Schwefelsäure sauer gestellt.

Anschließend wird 1 Stunde bei 80°C gerührt, abgekühlt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 2.3 g (96% der Theorie) Ru-vert : 0.14 (Reversed Phase RP 8 ; Methanol/5% ige Nariumchloridlösung = 6 : 4) C11H13BrO (241.13) Massenspektrum : (M+H)+ = 241/43 (Bromisotope) b) 3- [N-Methyl-3- (4-isopropylcarbonyl-3-methyl-phenyl)-propargylamino]-benzon itril Hergestellt analog Beispiel 1 d aus 4-Isopropylcarbonyl-3-methyl-brombenzol, 3- (Methyl-propargylamino)-benzonitril, Tetrakis-triphenylphosphin-palladium (0), Kupfer- (I)-iodid und Triethylamin in Acetonitril.

Ausbeute : 27% der Theorie RfWert : 0.64 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 98 : 2) C22H22N2O (330.43) Massenspektrum : (M+H) + = 331

(M+Na) k = 353 c) 3- [N-Methyl-3- (4-isopropylcarbonyl-3-methyl-phenyl)-propargylamino]-benzam idin- hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel le aus 3- [N-Methyl-3- (4-isopropylcarbonyl-3-methyl- phenyl)-propargylamino]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 65% der Theorie Rf-Wert : 0.31 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C22H25N3O x HCI (347. 47/383. 93) Massenspektrum : (M+H)+ = 348 (M+CI)-= 382/84 (Chlorisotope) Beispiel 23 3- {N-Benzyl-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}- benzamidin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3- {N-Benzyl-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 50% der Theorie Rf-Wert : 0.27 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C29H30N4O x HO (450.60/487. 05) Massenspektrum : (M+H)+ = 451

(M+CI)-= 485/87 (Chlorisotope) Beispiel 24 3- {N-Methyl-3- [3-methyl-4- (N-methyl-propargylamino-carbonyl)-phenyl]-propargyl-<BR& gt; amino}-benzamidin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3- {N-Methyl-3- [3-methyl-4- (N-methyl-propargyl- amino-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättig- tem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : quantitativ RfWert : 0.19 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C23H24N4O x HCI (372.48/408. 94) Massenspektrum : (M+H) + = 373 Beispiel 25 3- {N-Methyl-3- [4- (N-allyl-methylamino-carbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylami no}- benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel le aus 3- {N-Methyl-3- [4- (N-allyl-methylamino-carbonyl)-3- methyl-phenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.23 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C23H26N4O x HCI (374.50/410. 95) Massenspektrum : (M+H)+ = 375 Beispiel 26 3- {N-Methyl-3- [4- (N-ethyl-methylamino-carbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylami no}- benzamidin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3- {N-Methyl-3- [4- (N-ethyl-methylamino-carbonyl)- 3- methyl-phenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.19 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C22H26N4O x HO (362.48/398. 94)

Massenspektrum : (M+H)+ = 363 Beispiel 27 3- {N-Methyl-3- [4- (N-isopropyl-methylamino-carbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargy l-<BR> amino}-benzamidin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 e aus 3- {N-Methyl-3- [4- (N-isopropyl-methylamino- carbonyl)-3-methyl-phenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 66% der Theorie Rf-Wert : 0.1 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C23H28N4O x HCI (376.51/412. 97) Massenspektrum : (M+H)+ = 376 Beispiel 28 3-{N-Methyl-3-[2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl]-propargylamin o}-benzamidin- hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1 e aus 3- {N-Methyl-3- [2'-tert. butylaminosulfonyl-biphenyl-4- yl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : quantitativ Rf-Wert : 0.13 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C23H22N402S x HCI (418.53/454. 99) Massenspektrum : (M+H)+ = 419 (M-H)-= 417 Beispiel 29 <BR> <BR> 3- [N-Methyl-3- (4-diethylaminocarbonyl-3-methyl-phenyl)-propargylamino]-ben zamidin- hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 e aus 3-[N-Methyl-3-(4-diethylaminocarbonyl-3-methyl- phenyl)-propargylamino]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 8% der Theorie Rf-Wert : 0. 29. (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C23H28N4O x HCI (376.51/412. 97) Massenspektrum : (M+H)+ = 377 Beispiel 30 3- {N- (2-Ethoxycarbonylethyl)-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylamino}-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1 e aus 3-{N-(2-Ethoxycarbonylethyl)-3-[3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzonitr il, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 52% der Theorie Rf-Wert : 0.22 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C27H32N403 x HCI (460.59/497. 05) Massenspektrum : (M+H) + = 461 (M+CI)-= 495/97 (Chlorisotope) Beispiel 31 3- {N- (2-Ethoxycarbonylethyl)-3- [3-methyl-4- (2, 5-dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylamino}-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1 e aus 3- {N- (2-Ethoxycarbonylethyl)-3- [3-methyl-4- (2, 5- dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzoni tril, mit Chlorwasserstoff- gas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 49% der Theorie RfWert : 0.22 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C27H30N403 x HCI (458. 57/495. 03) Massenspektrum : (M+H)+ = 459 (M+CI)-= 493/95 (Chlorisotope) Beispiel 32 3- {N- (4-Ethoxycarbonylphenylmethyl)-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylamino}-benzamidin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 e aus 3- {N- (4-Ethoxycarbonylphenylmethyl)-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzonitr il, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 38% der Theorie Rf-Wert : 0.38 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C32H34N403 HO (522.66/559. 12) Massenspektrum : (M+H)+ = 523 (M+CI)-= 557

Beispiel 33 <BR> <BR> 3- {N- (3-Methoxycarbonylphenylmethyl)-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylamino}-benzamidin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel le aus 3- {N- (3-Methoxycarbonylphenylmethyl)-3- [3-methyl- 4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzonitr il, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 71% der Theorie Rf-Wert : 0.28 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C31H32N4O3 # HCl (508.64/545. 09) Massenspektrum : (M+H) + = 509 (M+CI)-= 543/45 (Chlorisotope) Beispiel 34 3- {N- (4-Hydroxycarbonylphenylmethyl)-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-<BR> propargylamino}-benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 14 aus 3-N- (4-Ethoxycarbonylphenylmethyl)-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzamidi n-hydrochlorid und 6 mola- rer Salzsäure.

Ausbeute : quantitativ RfWert : 0.25 (Reversed Phase RP 8 ; Methanol/5% ige Nariumchloridlösung = 6 : 4) C30H30N403 x HO (494.61/531. 06) Massenspektrum : (M+H)+ = 495 (M-H) -= 493 Beispiel 35 <BR> <BR> <BR> 3- {N- (3-Hydroxycarbonylphenylmethyl)-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> propargylamino}-benzamidin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 14 aus 3-{N-(3-Methoxycarbonylphenylmethyl)-3-[3-methyl- 4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzamidi n-hydrochlorid und 6 molarer Salzsäure.

Ausbeute : 69% der Theorie Rf-Wert : 0.24 (Reversed Phase RP 8 ; Methanol/5% ige Nariumchloridlösung = 6 : 4) C30H30N4O3 # HCl (494.61/531. 06) Massenspektrum : (M+H) + = 495 (M-H) -= 493 Beispiel 36 3- {N- (2-Hydroxycarbonylethyl)-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propargylamino}-benzamidin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 14 aus 3- {N- (2-Ethoxycarbonylethyl)-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzamidi n-hydrochlorid und 6 mola- rer Salzsäure.

Ausbeute : quantitativ RfWert : 0.41 (Reversed Phase RP 8 ; Methanol/5% ige Nariumchloridlösung = 6 : 4) C25H28N4O3 x HO (432.54/468. 99) Massenspektrum : (M+H)+ = 433 (M-H) -= 431 (M+CI)-= 467/69 (Chlorisotope) Beispiel 37 3-{N-Benzyl-3-[3-methyl-4-(2,5-dihydropyrrol1-yl-carbonyl)-p henyl]-propargylamino}- benzamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3- {N-Benzyl-3- [3-methyl-4- (2, 5-dihydropyrrol-1-yl- carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 13% der Theorie Rf-Wert : 0.38 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 3 : 1) C29H28N4O x HCI (448.58/485. 04) Massenspektrum : (M+H)+ = 449 (M+CI)-= 483/85 (Chlorisotope) Beispiel 38 <BR> <BR> <BR> 3- [N-Benzyl-3- (4-isobutyryl-3-methyl-phenyl)-propargylamino]-benzamidin-hy drochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 e aus 3-[N-Benzyl-3-(4-isobutyryl-3-methyl-phenyl)- propargylamino]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 77% der Theorie Rf-Wert : 0.44 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 3 : 1) C28H29N3O x HCI (423.57/460. 03) Massenspektrum : (M+H)+ = 424

(M+CI)-= 458/60 (Chlorisotope) Beispiel 39 3- [N-Benzyl-3- (4-benzoyl-3-methyl-phenyl)-propargylamino]-benzamidin-hydro chlorid Hergestellt analog Beispiel 1 e aus 3- [N-Benzyl-3- (4-benzoyl-3-methyl-phenyl)- propargylamino]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 75% der Theorie RfWert : 0.47 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 3 : 1) C31H27N3O x HCI (457.59/494. 05) Massenspektrum : (M+H)+ = 458 (M+CI)-= 492/94 (Chlorisotope) Beispiel 40 3-{N-Benzyl-3-[2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl]-propargylamin o}-benzamidin- hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3- {N-Benzyl-3- [2'-tert. butylaminosulfonyl-biphenyl-4- yl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 10% der Theorie RfWert : 0.45 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 3 : 1) C29H26N4O2S x HO (494.62/531. 08) Massenspektrum : (M+H)+ = 495 (M-H) -= 493 (M+CI)-= 529/31 (Chlorisotope) Beispiel 41 3-{N-Benzyl-3-[2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl]-propylamino}- benzamidin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- {N-Benzyl-3- [2'-aminosulfonyl-biphenyl-4-yl]- propargylamino}-benzamidin-hydrochlorid, Palladium auf Aktivkohle (10%) und Wasserstoff in Ethanol.

Ausbeute : 100% der Theorie Rf-Wert : 0.18 (Reversed Phase RP 8 ; Methanol/5% ige Nariumchloridlösung = 6 : 4) C29H30N402S x HO (498.65/535. 11) Massenspektrum : (M+H)+ = 499 (M+CI)-= 533/35 (Chlorisotope) Beispiel 42 3- {N- (Pyridin-2-ylmethyl)-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargyl- amino}-benzamidin-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1e aus 3- {N- (Pyridin-2-ylmethyl)-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1- yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 20% der Theorie Rf-Wert : 0.15 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5) C28H29N5O x 2 HCI (451.57/524. 49) Massenspektrum : (M+H)+ = 452 Beispiel 43 3- {N- (Pyridin-3-ylmethyl)-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propargyl-<BR> amino}-benzamidin-dihydrochlorid Hergestellt analog Beispiel le aus 3- {N- (Pyridin-3-ylmethyl)-3- [3-methyl-4- (pyrrolidin-1- yl-carbonyl)-phenyl]-propargylamino}-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 25% der Theorie Rf-Wert : 0.13 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 95 : 5) C28H29N5O # 2 HCl (451.57/524. 49) Massenspektrum : (M+H)+ = 452 (M+CI)-= 486/88 (Chlorisotope) Beispiel 44 3- [N- (2-Ethoxycarbonylethyl)-3- (4-cyclopentylcarbonyl-3-methylphenyl)-propargyl- amino]-benzamidin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1 e aus 3- [N- (2-Ethoxycarbonylethyl)-3- (4-cyclopentyl-carbo- nyl-3-methylphenyl)-propargylamino]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 18% der Theorie RfWert : 0.19 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C28H33N3O3 x HCI (459.59/496. 05) Massenspektrum : (M+H)+ = 460 (M+CI)-= 494/96 (Chlorisotope) Beispiel 45 3- [N- (4-Ethoxycarbonylphenylmethyl)-3- (2'-aminosulfonylbiphenyl-4-yl]-propargyl- amino]-berizamidin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel le aus 3- [N- (4-Ethoxycarbonylphenylmethyl)-3- (2'-tert. butyl- aminosulfonylbiphenyl-4-yl)-propargylamino]-benzonitril, mit Chlorwasserstoffgas gesät- tigtem Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Ausbeute : 26% der Theorie RfWert : 0.18 (Kieselgel ; Dichloromethan/Ethanol = 4 : 1) C32H3oN4O4S x HCI (566.69/603. 145) Massenspektrum : (M+H) + = 567 (M-H) -= 565 (M+CI)-= 601/03 (Chlorisotope) Beispiel 46 Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml Zusammensetzung : Wrikstoff 75,0 mg Mannitol 50,0 mg Wasserfürlnjektionszwecke ad10, 0ml

Herstellung : Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 47 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml Zusammensetzung : Wirkstoff 35,0 mg Mannitol 100, 0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml Herstellung : Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 48 Tablette mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 50, 0 mg (2) Milchzucker 98,0 mg (3) Maisstärke 50,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg (5) Magnesiumstearat 2,0 mg 215,0 mg

Herstellung (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Durchmesser der Tabletten : 9 mm.

Beispiel 49 Tablette mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 350, 0 mg (2) Milchzucker 136, 0 mg (3) Maisstärke 80,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg (5) Magnesiumstearat 4,0 mg 600,0 mg Herstellung : (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.

Durchmesser der Tabletten : 12 mm.

Beispiel 50 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 50, 0 mg (2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg (4) Magnesiumstearat 2,0 mg 160, 0 mg Herstellung : (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 51 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 350, 0 mg (2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg (4) Magnesiumstearat 4,0 mg 430,0 mg Herstellung : (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.

Beispiel 52 Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff 1 Zäpfchen enthält : Wirkstoff 100, 0 mg Polyethylenglykol (M. G. 1500) 600,0 mg Polyethylenglykol (M. G. 6000) 460,0 mg Polyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg 2 000,0 mg Herstellung : Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmol- zen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert.

Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen aus- gegossen.