ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR La expresión"tratamiento del alcoholismo"comprende la reducción del deseo y del hábito de consumir bebidas alcohólicas, el tratamiento de la dependencia respecto al alcohol y el tratamiento del síndrome de abstinencia. E1 alcoholismo puede considerarse como una enfermedad, una drogodependencia, una respuesta aprendida a una crisis, un síntoma de un subyaciente desorden psicológico o físico, o una combinación de estos factores. La mayoría de aproximaciones al tratamiento del alcoholismo requieren que la persona alcohólica reconozca su enfermedad y se abstenga de ingerir alcohol. Los programas de tratamiento varían entonces de acuerdo con la definición aceptada y la teoría de la causa del alcoholismo. Los tipos de tratamientos incluyen combinaciones de : tratamientos rehabilitativos de tipo sicológico, grupos organizados de auto-ayuda, terapia de aversión basada en modificación de la conducta, inyecciones de vitaminas u hormonas, y el uso de medicamentos para mantener la abstinencia. La presente invención se relaciona con este último tipo de tratamientos.

Uno de los tratamientos del alcoholismo con medicamentos, iniciado en 1948 por Eric Jacobsen de Dinamarca, usa el disulfiram (disulfuro de tetraetiltiuram), de fórmula Et2N-C (=S) -S-S-C (=S)-NEt2.

La técnica usual consiste en administrar medio gramo al día, en forma de comprimido, durante unos pocos días; entonces, bajo condiciones cuidadosamente controladas y con supervisión médica especial, se le da al paciente una pequeña cantidad de una bebida alcohólica. La presencia de disulfiram en el cuerpo del bebedor causa una reacción de sudor caliente, náusea, vómito, subida súbita y aguda de la presión sanguínea, palpitación rápida del corazón, e incluso la sensación de muerte inminente. Estos síntomas, conocidos normalmente como "síndrome del acetaldehído"o como"efecto adverso tipo-disulfiram", provienen de una acumulación del primer producto del metabolismo del alcohol, el acetaldehído, que es altamente tóxico. Normalmente, conforme el alcohol se convierte en acetaldehído, a su vez éste se convierte rápidamente en otros metabolitos inocuos; pero en presencia de disulfiram-por sí mismo no tóxico, aunque no completamente inocuo-el metabolismo del acetaldehído se bloquea, dando como resultado los citados síntomas tóxicos. Así, al paciente se le muestra dramáticamente el peligro de intentar beber estando bajo medicación de disulfiram.

Se le prescribe entonces una dosis menor de disulfiram, y el pavor a las consecuencias de beber actúa como una valla química para impedir al paciente la bebida mientras continúe tomando el medicamento.

Además de ser completamente desagradable para los pacientes, el tratamiento del alcoholismo con disulfiram implica un alto riesgo, puesto que los sujetos tratados con disulfiram sufren síntomas muy serios, incluso a partir de la ingestión de pequeñas dosis de alcohol. Así, después del tratamiento con disulfiram se han dado casos de depresión respiratoria, colapso cardiovascular, arritmia cardíaca, infarto de

miocardio, y muerte súbita o inesperada.

La cianamida cálcia citrada (dos partes de ácido cítrico en peso por una parte de CaNCN) es otro medicamento usado como agente anti-alcoholismo que tiene un mecanismo de acción tipo-disulfiram. Algunos médicos la prefieren porque la reacción con el alcohol es más suave que en el caso del disulfiram, aunque su potencia protectora es más breve. Otras sustancias que pueden producir reacciones desagradables con el alcohol incluyen el carbón animal, el hongo Coprinus atramentarius, varios medicamentos antidiabéticos, y el pino Lycopodium selago; sin embargo estas sustancias han atraído muy poco interés clínico. Así, en los últimos años ha habido mucha investigación de medicamentos para combatir el alcoholismo que no tengan el"efecto adverso tipo-disulfiram", es decir, que no produzcan reacciones desagradables con el alcohol.

Entre los muchos agentes anti-alcoholismo que se han propuesto, están los siguientes : antagonistas opioides, tales como la naltrexona, la naloxona y el nalmefene (cf. US 4. 882. 335 y US 5. 086.058) ; gamma- hidroxibutiratos de acil-L-carnitina (cf. EP 616.805- A1), sales de ácido gamma-hidroxibutírico (cf. US 4.983. 632) y amidas de ácido gamma-hidroxibutírico (cf. WO 9806690-A1) ; derivados de 2-pirimidinil-1-piperacina tales como la ipsapirona (cf. US 4.895. 848); derivados de pirrolidina (cf. US 5. 935.980) ; inhibidores de la colinesterasa, como la galantamina (cf. US 5.932. 238) ; los inhibidores de la recaptación de la serotonina, como la fluoxetina, y la combinación de ésta con antagonistas opioides (cf. WO 9609047-A1).

El acamprosate cálcico (cf. US 4.355. 043), de fórmula

(CH3-CO-NH-CH2-CH2-CH2-SO3) 2Ca, es un agente anti- alcoholismo que se usa en la práctica. Sin embargo, se ha mencionado que el uso de este compuesto está lejos de ser satisfactorio, y que de momento no hay pruebas suficientemente fuertes para apoyar la introducción de esta sustancia en la práctica clínica rutinaria (cf.

Moncrieff et al., "New drug treatments for alcohol problems : a critical appraisal", Addiction 1997, vol.

92, pp. 939-47; discusión en pp. 949-64). Así, aparentemente ninguno de los tratamientos propuestos del alcoholismo se ha mostrado completamente satisfactorio en la práctica, y la lucha farmacológica contra el alcoholismo está lejos de ser resuelta.

Las poliaminas endógenas putrescina, espermidina y espermina son compuestos que se presentan en casi todos los tejidos, y son esenciales para el crecimiento del tejido, tanto del normal como del neoplásico. Regulan la síntesis del ADN, del ARN y de las proteínas; estabilizan los ribosomas, las membranas y los ácidos nucleicos; y protegen a la célula contra la peroxidación lipídica. Están metabólicamente relacionadas, siendo la putrescina el precursor de la espermidina, y ésta el precursor de la espermina. Estas tres poliaminas, junto con la estrechamente relacionada 1,3-propanodiamina, son bien conocidas en química.

Para el tratamiento de la dependencia respecto al alcohol y las drogas, la solicitud de patente WO 9948500 propone la combinación de un antagonista opiode (naltrexona, naloxona) con un modulador del complejo receptor del ácido N-metil-D-aspártico (NMDA), particularmente con un modulador del sitio de la espermidina, tal como el acamprosate. Sin embargo, en este documento, ni se menciona la espermidina por sí

misma, ni se sugiere como agente activo para el tratamiento del alcoholismo.

Se sabe que en las células que se dividen (p. ej. en la células cancerosas) los niveles de poliaminas endógenas son más altos que en las células estables. Por ello, el concepto de influir en el nivel de poliaminas en las células ha sido reconocido y usado en la quimioterapia de-por ejemplo-enfermedades cancerosas. Como consecuencia, estas poliaminas y algunos de sus derivados se han propuesto como agentes anti- neoplásicos, anti-virales o anti-retrovirales. Así, por ejemplo, la patente US 5.834. 486 enseña la preparación de nuevas poliaminas de piperidinil-2-alquilo, lineales y substituidas, y su uso para reducir los niveles intracelulares de poliaminas endógenas tales como la putrescina, espermidina y espermina. De los nuevos compuestos se dice que son útiles para el tratamiento terapéutico o profiláctico de condiciones patológicas que responden a la reducción en la concentración de poliaminas en las células, por ejemplo en enfermedades proliferativas, especialmente en enfermedades tumorales benignas o malignas. Además, se dice que los nuevos compuestos pueden usarse para el tratamiento de infecciones de protozoos, por ejemplo, trypanosomiasis y malaria, y para infecciones oportunistas, tales como la inflamación pulmonar causada por Pneumocystis carinii. En este documento, sin embargo, no se hace mención del tratamiento del alcoholismo. De hecho, ni las poliaminas endógenas por sí mismas, ni ninguna sal, solvato o amida de las mismas, se ha mencionado o propuesto nunca para el tratamiento del alcoholismo.

EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de un paciente que sufre de alcoholismo, conteniendo como ingrediente activo una poliamina de fórmula (I) A-NH- (CH2) n-NH-B (I) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de la misma, o una amida fisiológicamente hidrolizable y aceptable de la misma; donde los radicales A y B son el mismo o diferentes entre sí, y se seleccionan del grupo que consiste en hidrogeno y-CH2-CH2-CH2-NH2 ; n es 3 o 4, con la condición de que cuando n es 3, A y B son hidrógeno.

La invención se relaciona, pues, con un método de tratamiento terapéutico y/o profiláctico de un paciente que sufre de alcoholismo, que comprende la administración a dicho paciente de una dosis efectiva de una poliamina de fórmula (I), o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de la misma, o de una amida fisiológicamente hidrolizable y aceptable de la misma, junto con excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.

La invención también se refiere al uso de una poliamina de fórmula (I), o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de la misma, o de una amida fisiológicamente hidrolizable y aceptable de la misma, para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del alcoholismo.

En una primera realización, en la fórmula (I) n es 3, y A y B son hidrógeno, con lo que el agente anti- alcoholismo es la 1,3-propanodiamina (CAS RN = 109-76- 2), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de la misma, o una amida fisiológicamente hidrolizable y aceptable de la misma. En una realización preferida, el agente anti-alcoholismo es el diclorhidrato de 1,3- propanodiamina (CAS RN = 10517-44-9).

En una segunda realización, en la fórmula (I) n es 4, y A y B son hidrógeno, con lo que el agente anti- alcoholismo es la putrescina (CAS RN = 110-60-1), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de la misma, o una amida fisiológicamente hidrolizable y aceptable de la misma. En una realización preferida, el agente anti-alcoholismo es el diclorhidrato de putrescina (CAS RN = 333-93-7).

En una tercera realización, en la fórmula (I) n es 4, A es-CH2-CH2-CH2-NHR y B es hidrógeno, con lo que el agente anti-alcoholismo es la espermidina (CAS RN = 124-20-9), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de la misma, o una amida fisiológicamente hidrolizable y aceptable de la misma. En una realización preferida, el agente anti-alcoholismo es el triclorhidrato de espermidina (CAS RN = 334-50-9).

En una cuarta realización, en la fórmula (I) n es 4, y A y B son ambos-CH2-CH2-CH2-NHR, con lo que el agente anti-alcoholismo es la espermina (CAS RN = 71-44-3), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de la misma, o una amida fisiológicamente hidrolizable y aceptable de la misma. En una realización preferida, el agente anti-alcoholismo es el tetraclorhidrato de espermina (CAS RN = 306-67-2).

Las cuatro poliaminas incluidas en la fórmula (I) son químicamente conocidas, y sus Números de Registro de Chemical Abstracts Service (CAS RNs) se han mencionado antes. También son químicamente conocidas algunas sales farmacéuticamente aceptables de las poliaminas (I), tales como sus clorhidratos totalmente neutralizados (o sea, sus clorhidratos con tantas moléculas de HCl como grupos amina), cuyos CAS RNs también se han mencionado antes.

La expresión amidas fisiológicamente hidrolizables y aceptables tal como aquí se usa, se refiere a cualquier amida de la poliamina (I) en la que uno o varios de sus grupos amina están formando grupos amida con ácidos fisiológicamente aceptables, y en la que dichos grupos amida son hidrolizables bajo condiciones fisiológicas, para dar ácidos que por sí mismos son fisiológicamente tolerables a las dosis administradas. Así pues, la expresión ha de entenderse como definitoria de amidas que son formas bioprecursoras de los compuestos de fórmula (I), o sea, amidas farmacéuticamente aceptables y biológicamente degradables a los compuestos de fórmula (I) que, tras su administración a un ser humano, se convierten en el cuerpo en un compuesto de fórmula (I). Ejemplos de tales amidas bioprecursoras incluyen a las amidas de (I) con ácido acético, ácido benzoico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-metilbenzenosulfónico, y ácido 5-(dimetilamino)-1- naftalenosulfónico (también llamado ácido dansílico).

Se conocen químicamente varias de las amidas que son bioprecursoras de las cuatro poliaminas de fórmula (I).

En particular, los cuatro derivados completamente dansilados (o sea, los derivados dansílicos donde todos los grupos amina se han convertido en grupos

sulfonamida, aquí simplemente llamados"derivados dansilo") correspondientes a las cuatro poliaminas de fórmula (I) se conocen químicamente y han sido previamente usados para la separación e identificación del contenido en poliaminas en asociación con estudios del cáncer, parcialmente debido a sus propiedades fluorescentes. Así, el derivado dansilo de 1,3-propanodiamina (CAS RN = 64144-62-3) se ha preparado y usado en análisis de urina (cf. Abdel-Monem et al., "Poliamine metabolism. I. Synthesis of dansyl derivatives of N- (monoaminoalkyl)- y N- (polyaminoalkyl) acetamides and elucidation in urine of a cancer patient", J. Pharm. Sci. 1977, vol. 66, pp.

1089-94). El derivado dansilo de putrescina (CAS RN = 13285-10-4), el derivado dansilo de espermidina (CAS RN = 66039-59-6) y el derivado dansilo de espermina (CAS RN = 66039-58-5) también han sido preparados y usados en el contexto de estudios de cáncer (cf. Abdel-Monem et al., "Thin-layer chromatography and HPLC of the dansyl polyamines", Adv. Polyamine Res. 1978, vol. 2, pp. 37-49). Sin embargo, ninguno de estos cuatro derivados dansilo se ha asociado nunca con el tratamiento del alcoholismo.

Como se ilustra por los experimentos de los ejemplos adjuntos, realizados con un modelo animal y extrapolados a seres humanos, las poliaminas de fórmula (I), sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, y sus amidas fisiológicamente hidrolizables y aceptables, causan sorprendentemente una reducción significativa en el consumo de alcohol de mamíferos alcohólicos, con un efecto máximo alrededor de 6 h después del tratamiento, dependiendo de la dosis.

Las composiciones farmacéuticas de los agentes anti-

alcoholismo de la invención pueden prepararse en formulaciones adecuadas para administración oral or parenteral, según los requerimientos particulares de la aplicación. Las formulaciones orales son especialmente preferidas. Como es bien conocido por los expertos en la materia, la elección de los excipientes en las formulaciones depende no sólo de las características físicas y químicas del principio activo, y de la posología requerida, sino también del tipo de composición deseada. Además, la dosis de principio activo varía evidentemente según el peso corporal del paciente y su condición clínica. Las dosis típicas están entre 0,1 y 100 mg de poliamina por kg, siendo preferidas aquéllas entre 2 y 20 mg/kg.

Una ventaja de la presente invención es que la actividad anti-alcoholismo de los compuestos perdura durante cierto tiempo después del periodo de tratamiento, lo que puede permitir una disminución de la dosis, o incluso una curación total del paciente.

Otra ventaja de la presente invención en comparación con el desagradable uso de disulfiram, cianamida cálcica y otros agentes anti-alcoholismo, es que el efecto adverso tipo-disulfiram es prácticamente nulo.

Esto probablemente indica que la actividad de los compuestos de la presente invención no responde a un mechanismo de acción tipo-disulfiram.

La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitativos.

EJEMPLOS Ejemplo 1 : Actividad anti-alcoholismo en ratas

genéticamente alcohólicas Como modelo animal de humanos alcohólicos, se usaron ratas adultas Wistar de ambos sexos, pertenecientes a la cepa UChB. Esta cepa de ratas es el resultado de una larga selección en la Universidad de Chile, y se sabe que las ratas que pertenecen a ella son consumidoras voluntarias de alcohol acuoso al 10% (v/v) (cf. J.

Mardones y N. Segovia-Riquelme, "Thirty two years of selection of rats by ethanol preference" : UChA and UChB strains", Neurobehav. Toxicol. and Teratol. 1983, vol.

5, pp. 171-178). Así pues, las ratas usadas en estos experimentos pueden considerarse genéticamente alcohólicas.

Las ratas se mantuvieron en jaulas individuales a 22 °C, con periodos alternos de 12 h de luz y 12 h de oscuridad. Además de un acceso ilimitado al alimento, las ratas tenía acceso ad libitum a agua y a alcohol acuoso al 10% (v/v). Todos los experimentos fueron doble-ciego, y los resultados se analizaron mediante métodos estadísticos comunes. Dado que los cambios en el consumo de alcohol podrían estar influenciados por el deseo de consumir alimento y/o agua, se midió y analizó tanto el consumo de alimento como de agua. Sin embargo, los cambios experimentales en los consumos de alimento y agua no fueron significativos. En cada experimento se consideraron los siguientes tres periodos de tiempo : a) Un periodo de referencia, consistente en los tres días previos al tratamiento. Los valores medidos de consumos se usaron como referencia a efectos de comparación.

b) Un periodo de tratamiento, consistente en los tres días durante los cuales se administraron intra- gástricamente las disoluciones acuosas de los compuestos ensayados (obtenidos de SIGMA), siempre a la misma hora del día. Las poliaminas se administraron como disoluciones acuosas de sus clorhidratos completamente neutralizados, a una concentración de 100 mg de amina libre por 100 ml de agua en los casos de dosis de 2 mg de amina por kg de rata; y a una concentración de 1000 mg/100 ml en los casos de dosis de 20 mg/kg. Los derivados dansilo de poliaminas se administraron como suspensiones acuosas de 100 mg de derivado por 100 ml de agua en los casos de dosis de 4 mg de amina libre por kg de rata. c) Un periodo post-tratamiento, consistente en los tres días inmediatamente después del periodo de tratamiento, durante los cuales se tomaron medidas para establecer la duración del efecto y la reversibilidad de los cambios.

La Tabla 1 resume los resultados promedio de nueve experimentos, cada uno llevado a cabo con un conjunto de 8 ratas, en los cuales se usaron varios compuestos y diferentes dosis, y se realizaron medidas del consumo de alcohol a las 6 h después del comienzo del periodo de tratamiento, y a las 6 h después del comienzo del periodo de post-tratamiento. Las cifras de la tabla son las diferencias en el consumo de etanol al 10% (v/v), entre un consumo dado durante el periodo de referencia y el correspondiente consumo durante el periodo de tratamiento (o de post-tratamiento), expresadas como porcentaje del consumo durante el periodo de referencia (o sea, dividiendo por éste y multiplicando por 100).

Como indican las cifras, durante el tratamiento tuvo

lugar una reducción significativa en todos los casos, y durante el post-tratamiento tuvo lugar una reducción significativa en todos los cases menos dos (los indicados como"ns"= no significativo). Los resultados de la tabla también indican que hay una relación dosis- efecto en la reducción de consumo de alcohol durante el perido de tratamiento. Las medidas realizadas a las 24 h después del tratamiento (no mostradas en la tabla) indican que, en general, la actividad del compuesto decrecía a tiempos más largos. Otros resultados indicaron que en la mayoría de los casos todavía queda alguna actividad significativa al final del perido de post-tratamiento.

Tabla 1 : Porcentaje de reducción en el consumo de alcohol (10% v/v) por ratas genéticamente-alcohólicas a lo largo de las primeras 6 h tras comenzar el tratamiento (trat. ), y a lo largo de las primeras 6 h tras detener un tratamiento de 3 día (post-trat.) ------------------------------------------------------ Compuesto dosis (mg/kg) trat. post-trat.

------------------------------------------------------ 1,3-propanodiamina 20 27 12 putrescina 2 13'ns putrescina 20 28 13 dansilo putrescina 4 23 22 espermidina 2 25 17 espermidina 20 29 ns dansilo espermidina 4 29 19 espermina 2 27 29 espermina 20 42 12

Ejemplo 2 : Valoración del efecto adverso tipo- disulfiram E1 efecto adverso tipo-disulfiram de cuatro compuestos se estudió mediante medidas por cromatografía de gases de la concentración de acetaldehído en la sangre de ratas Wistar estándar, tras la administración intraperitoneal de 2,76 g/kg de etanol, en forma de solución acuosa al 10% (v/v). Se tomaron muestras sanguíneas de la cola de la rata a diferentes tiempos tras la inyección de la disolución de etanol. La Tabla 2 resume los resultados de seis grupos de ratas, cada uno de 5 animales. Los animals del grupo disulfiram recibieron dos dosis de 300 mg p. o. de disulfiram por kg de rata, 23 h y 17 h antes de la administración del etanol. La alta concentración de acetaldehído detectada en estos grupos era esperada. Los animales del grupo control no recibieron ningún tratamiento previo. Los animales de los otros cuatro grupos recibieron una dosis única p. o. de 2 mg del correspondiente compuesto (en form de disoluciones acuosas de concentración 10 mg/100 ml, que en el caso de las poliaminas era de los . clorhidratos) por kg de rata, 1 h antes de la administración del etanol. Las cifras de la tabla son los valores medios ( error estándar de la media) de la concentración de acetaldehído en la sangre a los tiempos indicados. Se observa que los valores de los grupos correspondientes a los cuatro compuestos ensayados sólo están ligeramente por encima de los valores control, pero muy por debajo de los valores correspondientes al grupo disulfiram. Esto indica que la administración de los cuatro compuestos ensayados prácticamente no tiene efecto adverso tipo-disulfiram.

De hecho, el ligero efecto observado tras 0,5 h prácticamente desapareció a las 2 h después del consumo

de etanol. En su conjunto, los resultados indicarían que la actividad anti-alcoholismo de los compuestos ensayados no responde a un mechanismo de acción tipo- disulfiram.

Tabla 2 : Concentración de acetaldehído en sangre (µg/100 ml) a diferentes tiempos tras la inyección de 2,76 g/kg de etanol, en ratas previamente tratadas con disulfiram o con el compuesto ensayado ------------------------------------------------------ Compuesto 0,5 h 1 h 2h ------------------------------------------------------ disulfiram 725 ~ 82 816 ~ 53 594 ~ 65 putrescina 83 7 45 ~ 6 35 3 espermidina 138 21 155 24 42 + 22 dansilo espermidina 150 5 40 9 espermina 204 4 50 ~ 14 44 + 8 ninguno (control) 53 5 49 6 18 5