uredeπvate, diese Verbindungen enthaltende Arznei¬ mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

μ der vorliegenden Erfindung sind neue Ammosaurede- allgemeinen Formel

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch vertragliche Salze mit anorganischen oder organischen Sauren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Ammosaurederivate mit NPY-antagonistischen Eigenschaften sind bereits in der WO 94/17035 beschrieben.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten

R eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glιedπgen heteroaroma¬ tischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwe¬ felatom oder ein Stickstoff- und ein Sauerstoff-, Schwefel¬ oder em weiteres Stickstoffatom enthalt, wobei em Stick-

stoffatom einer Immogruppe durch eine Alkyl-, Alkoxycarbonyl- alkyl-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Aminocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkylammocarbonyl- oder Alkoxycarbon- ylgruppe substituiert sein kann, oder einen über em Kohlen¬ stoffatom verknüpften 6-glιedrιgen heteroaromatischen Rmg, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalt, wobei sowohl an die 5-glιedrιgen als auch an die 6-glιedrιgen heteroaromatischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1, 4-Butadιenylengruppe angefugt sein kann und die so gebil¬ deten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über em Kohlenstoffatom der 1, 4-Butadιenylengruppe gebunden sein können und

die vorstehend für R genannten Gruppen sowie die mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl¬ gruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxy- carbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Ammo-, Acetylamino-, Propionylammo-, Benzoyl-, Benzoylammo- , Benzoylmethylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkylammocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfmyl- oder Tπ- fluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder maximal trisubsti- tuiert sem können, wobei die Substituenten gleich oder ver¬ schieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylammo- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Ammo- oder Acetylammogruppe substituiert sem können,

oder die Diphenylmethylgruppe, m der

die Phenylgruppen unabhängig voneinander durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Hydroxycarbonyl- methoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluor- methylgruppen mono- oder disubstituiert sem können, wobei

die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sem können,

n die Zahlen 0, 1 oder 2,

U die Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe,

R ¹ das Wasserstoffatom,

eme geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Koh¬ lenstoffatomen, die endstandig durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert sem kann, oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei die ge¬ nannten Gruppen ihrerseits durch eme Alkoxycarbonyl-, Phe- nylalkoxycarbonyl-, Carboxy-, Ammo-, Monoalkylammo-, Di¬ alkylammo- oder Dialkylammomethyl-Gruppe substituiert sein können,

einen 2 bis 5 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten Alkylcarbonylrest, der im Alkylteil durch eme Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe, durch eine Phenylgruppe oder durch einen über em Kohlenstoffatom ver¬ knüpften 5- oder 6-glιedrιgen heteroaromatischen Rmg sub¬ stituiert sein kann, oder einen Benzoylrest, in dem der Phe¬ nylteil auch durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5- oder 6-glιedrιgen heteroaromatischen Rmg ersetzt sem kann, wobei die vorstehend genannten 5-glιedrιgen hetero¬ aromatischen Ringe em Stickstoff-, em Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoff- und em zusätzliches Sauer¬ stoff-, Schwefel- oder weiteres Stickstoffatom enthalten und an einem Stickstoffatom auch durch eme Alkylgruppe substi¬ tuiert sem können, die 6-glιedrιgen heteroaromatischen Ringe 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalten und die vorstehend ge¬ nannten Phenylgruppen sowie alle heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom¬ atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Koh¬ lenstoffatomen, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-

, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylammo-, Propi- onylammo-, Aminocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkyl¬ ammocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluor¬ methylthio-, Tπfluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsul- fonylgruppen mono-, di- oder maximal trisubstituiert sem können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sem können,

die Ammocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom durch Alkyl-, Phenylalkyl-, (1-Naphthyl) alkyl-, (2-Naphthyl) alkyl-, Alk- oxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenoxycarbon- ylalkyl-, Carboxyalkyl-, Diphenylalkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppen mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoff¬ atomen im Rmg mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten Phenylreste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Hydroxycarbonylmeth- oxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethyl- gruppen unabhängig voneinander mono- oder disubstituiert sein können,

einen Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylrest, wobei der Phenylteil seinerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Hydroxycarbonylmethoxy-, Alkoxycarbonyl¬ methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können,

eine Phenyl- oder Phenylmethylgruppe, eine über em Kohlen¬ stoffatom verknüpfte Hetaryl- oder Hetarylmethylgruppe, wobei Hetaryl einen funfgliedrigen heteroaromatischen Rmg, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder em Stick¬ stoff- und em Sauerstoff-, Schwefel- oder em weiteres Stick¬ stoffatom enthalt und in dem ein Stickstoffatom einer Immo- gruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sem kann oder einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 6-glιedrιgen hete¬ roaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalt,

bedeutet und wobei sowohl die Phenylgruppe als auch Hetaryl im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Brom¬ atome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Koh¬ lenstoffatomen, Phenylalkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alk- oxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Ammo-, Acetyl- ammo-, Propionylammo-, Aminocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkylammocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfmyl- oder Tπfluorme- thylsulfonylgruppen mono-, di- oder maximal trisubstituiert sem können und die Substituenten gleich oder verschieden sem können,

R2 das Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe, die im Phenylteil noch durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkyl-, Trifluormethyl-, Ammo- oder Acetylammogruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

P ³ das Wasserstoffatom oder eme Alkylgruppe,

Y das Sauerstoffatom oder die -NR^-Gruppe, in der

R^ das Wasserstoffatom, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Phenyl- methylgruppe darstellt,

m die Zahlen 1 oder 2

und

V das Wasserstoffatom, das Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eme Cyano-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Alkyl¬ carbonyl-, Dialkylamino-, Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hy¬ droxypropyl-, Hydroxybutyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- , Tπfluormethylthio-Gruppe oder die Gruppe - (CH2) _Q -Y^-W-Y ² , in der

o die Zahlen 0, 1 oder 2,

W die -Sθ2~Gruppe oder die Gruppe >C=X, in der

X das Sauerstoffatom oder einen der zweiwertigen Reste =N-CONH ₂ oder =N-CN bedeutet,

Y ¹ die Einfachbindung, das Sauerstoffatom oder den Rest -NR-*-, in dem

R- ^> das Wasserstoffatom oder eme geradkettige oder ver¬ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar¬ stellt oder

R^ zusammen mit der Gruppe Y ² , dem eingeschlossenen Stickstoffatom und der eingeschlossenen Gruppe >C=X einen gesattigten heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Rmggliedern bildet,

Y ² eme gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Alkoxycarbonyl- oder Ammocarbonylgruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, eme ge¬ radkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlen ^¬ stoffatomen, eine Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkyl¬ aminoalkyl-, Phenylmethoxy- oder 2-Phenylethoxygruppe, eine im Phenylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Ammo-, Hydroxy-, Methoxy-, Acetyl-, Acetylammo-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl- oder Dimethylaminocarbonylgruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl- oder Phenylal- kylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder

die -NR^R ⁷ -Gruppe, in der

R^ das Wasserstoffatom, eme gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Dialkylamino-

gruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkyl¬ gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit der Maßgabe, daß die Hydroxygruppe nicht in 1-Posιtιon der Alkyl¬ gruppe gebunden ist, eme Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eme im Phenylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Tri¬ fluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Ammo-, Acetylammo-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocar¬ bonyl- oder Cyanogruppen mono-, di- oder trisubsti- tuierte Phenyl-, Phenylmethyl-, 2-Phenylethyl- oder 3- Phenylpropylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sem können, eine Alkanoyl-, Benzoyl-, Phe- nylalkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Ammocarbonylgruppe darstellt und

R ⁷ die für R angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Phenyl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-, Alkoxycarbonyl- und Ammocarbonylgruppe besitzt oder

R ⁶ und R ⁷ zusammen eine n-Alkylengruppe mit 4 bis 6 Koh¬ lenstoffatomen bedeuten oder

R ⁷ zusammen mit dem Rest R^ der vorstehend für Y ¹ ge¬ nannten Gruppe -NR^- eine unverzweigte Alkylengruppe oder Oxoalkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen be¬ deutet,

wobei alle vorstehend genannten Alkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkoxy-, Phenoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxy-, Phenylalk- oxycarbonyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkanoyl-, Phenylalkyl-, Diphenylalkyl-, Naphthylalkyl-, Alkoxycar- bonylalkyl-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Carboxyalkyl-, Amino¬ alkyl-, Monoalkylammo-, Dialkylammo-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminomethyl-, Dialkylaminoalkyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkylammocarbonyl-, Alkanoyl- und Alkoxycarbonylreste, sofern nichts anderes angegeben ist, jeweils in den Alkyl- und Alkoxyteilen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können.

Für die bei der Definition der Reste vorstehend erwähnten Be¬ deutungen kommt beispielsweise

für R die Bedeutung der Phenyl-, Diphenylmethyl-, 2-Pyrιdm- yl-, 3-Pyπdιnyl-, 4-Pyrιdmyl-, 2-Thιenyl-, 3-Thιenyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, lH-Pyrrol-2-yl-, lH-Pyrrol-3-yl-, l-Methyl-lH-pyrrol-2-yl-, l-Methyl-lH-pyrrol-3-yl-, 1-Naph- thyl-, 2-Naphthyl-, lH-Indol-2-yl-, lH-Indol-3-yl-, lH-Indol- 4-yl-, lH-Indol-5-yl-, lH-Indol-6-yl-, lH-Indol-7-yl-, Benzo- [b] furan-2-yl-, Benzo [b] furan-3-yl-, Benzo [b] thιophen-2-yl-, Benzo [b] thιophen-3-yl-, 2-Chιnolmyl- , 3-Chιnolιnyl-, 4-Chmo- Imyl-, Benzo [c] thιophen-1-yl-, 1-Isochmolιnyl- , 3-Iso- chinolinyl-, 4-Isochmolιnyl-, Pyrazmyl-, 2-Pyrιmιdιnyl-, 4-Pyrιmιdιnyl-, 5-Pyrιmιdmyl-, 3-Pyrιdazmyl-, 4-Pyrιdazm- yl-, 2-Imιdazolyl-, 4-Imιdazolyl-, l-H-Benzιmιdazol-5-yl-, 3-Pyrazolyl-, 4-Pyrazolyl-, 1, 3-Oxazol-2-yl-, 1,3-Oxa- zol-4-yl-, 1, 3-Oxazol-5-yl-, 3-Isoxazolyl-, 4-Isoxazolyl-, 5-Isoxazolyl-, 2-Chmazolιnyl-, 4-Chιnazolιnyl- oder 2-Chιn- oxalmylgruppe, wobei diese zusätzlich durch die eingangs er¬ wähnten Reste substituiert sem können,

für V die Bedeutung der Acetylammomethyl-, Ethoxycarbonyl- ammomethyl-, Aminosulfonylaminomethyl-, Ammocarbonylaminome- thyl-, Ammocarbonylmethyl-, Methylammosulfonylmethyl-, Meth- oxycarbonylaminomethyl-, Methylammocarbonylammomethyl-, Ben- zoylammomethyl-, Phenylaminocarbonylaminomethyl-, Ammosulfo- nylmethyl-, Ethylammocarbonylammomethyl-, 1-Methylethylamι- nocarbonylammomethyl-, [ [Ammo (ammocarbonylimino) methyl ] - amino] methyl-, Ethoxycarbonylaminocarbonylammomethyl-, Dirne thy 1 aminocarbonyl ammome thyl-, Aminocarbonyloxymethyl-, tert . Butoxycarbonylammomethyl- , Aminocarbonylammocarbon- ylammomethyl-, [ (Ammo (cyanimmo) methyl] amino] methyl-, Meth- oxycarbonylmethyl-, Methylaminocarbonylmethyl-, [[ (Dimethyl¬ amino) carbonyl ] methylammo]methyl-, [ (Aminocarbonyl) methyl- ammo]methyl-, [ [ (Methylamino) carbonyl] methylamino] methyl-, [ (Methoxycarbonyl)methylamιno]methyl-, [ [ (Carboxymethyl) ami-

no] carbonyl ]methyl-, [ [ [Bis (carboxymethyl) ] amino] carbonyl] - methyl-, [ [ [Bis (methoxycarbonylmethyl) ] amino] carbonyl]methyl-, [ (Ethoxycarbonylaminocarbonyl) methylamino]methyl-, Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylammomethyl-, Carboxymethyl- ammocarbonylammomethyl-, Dimethylammocarbonylmethyl-, 2- (Aminocarbonyl) ethyl-, (2-0xo-l-ιmιdazolιdmyl)methyl-, 2- (3-Methyl-l, 2, 4-oxadιazol-5-yl) ethyl-, 2- (Methoxycarbo¬ nyl) ethyl-, [ (4-Ammo-l, 4-dιoxobutyl) ammo]methyl- oder 2- (Ammocarbonylammo) ethyl-Gruppe und

für R ^x die Bedeutung der Methyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxy¬ carbonyl-, Propyloxycarbonyl-, Butyloxycarbonyl-, Methoxy- carbonylethylcarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Ethylammocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Propylamino- carbonyl-, Butylammocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl-, Benzyl- ammocarbonyl-, (2-Phenylethyl) aminocarbonyl-, (3-Phenylpro- pyl) aminocarbonyl-, (3, 3-Dιphenylpropyl) aminocarbonyl-, 1-Naphthylmethylaminocarbonyl-, 2-Naphthylmethylammocarbonyl- , Cyclohexylammocarbonyl-, 4- (4-Methoxyphenyl) -butyl¬ ammocarbonyl-, Hydroxycarbonylethylammocarbonyl-, Ethoxy- carbonylethylaminocarbonyl-, Methoxyphenyl-, 4-(Dιmethyl- aminomethyl) -cyclohexylmethyl-, Benzoyl-, 4-Fluorbenzoyl-, Nicotmoyl-, Isomcotmoyl-, 2-Thιenyl-, 3-Thιenyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, lH-Pyrrol-2-yl-, lH-Pyrrol-3-yl-, 1-Methyl-1H- pyrrol-2-yl-, l-Methyl-lH-pyrrol-3-yl-, Pyrazmyl-, 2-Pyrι- midmyl-, 4-Pyrιmιdmyl-, 5-Pyrιmιdmyl-, 3-Pyrιdazιnyl-, 4-Pyrιdazιnyl-, 2-Imιdazolyl-, 4-Imιdazolyl-, 3-Pyrazolyl-, 4-Pyrazolyl-, 1, 3-Oxazol-2-yl-, 1, 3-Oxazol-4-yl-, 1,3-Oxa- zol-5-yl-, 3-Isoxazolyl-, 4-Isoxazolyl-, 5-Isoxazolyl-, 2-Thιazolyl-, 4-Methyl-2-thιazolyl-, 5-Methyl-2-thιazolyl-, 4- (2-Phenylethyl) -2-thιazolyl-, 4- (3-Phenylpropyl) -2-thιa- zolyl-, 2-Pyrιdmyl-, 3-Pyrιdιnyl-, 4-Pyπdmyl- oder 5-Me- thyl-2-pyπdmylgruppe in Betracht.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Racemate, sofern in Verbindungen der allgemeinen Formel I das asymmetrische Koh¬ lenstoffatom der zentralen Aminosäure das einzige Chiralitats-

element ist. Die Anmeldung umfaßt aber auch die einzelnen Diastereomeren oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn eme unter die allgemeine Formel I fallende Verbindung zwei oder mehr als zwei Chiralitatselemente enthalt. Besonders bevorzugt werden die unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen, die hinsichtlich der Ammosaure-Partialstruktur

D- bzw. (R) -konfiguriert sind.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die auf ihre selektiven NPY-antagonistischen Eigenschaften zurückgehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und deren Herstellung.

Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel

in der

R, n, U, R ¹ , R ² , R ³ , V, Y und m wie eingangs erwähnt definiert sind,

V m 3- oder 4-Stellung des Benzolringes gebunden ist und das Wasserstoffatom, das Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eme Cyano-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylcarbonyl-, Dialkyl¬ ammo-, Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hy- droxybutyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Trifluorme- thylthio-Gruppe oder die Gruppe - (CH ₂ ) o" ^γl ~ < ^c °) -W-Y ² bedeutet, in der

o, Y^ und Y ² wie eingangs erwähnt definiert sind,

wobei die vorstehend für V genannten Alkyl-, Alkoxy-, Alkyl¬ carbonyl- und Dialkylammoreste, sofern nichts anderes ange¬ geben ist, jeweils in den Alkyl- und Alkoxyteilen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel Ia, in der

R eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 5-glιedrιgen heteroaroma¬ tischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwe¬ felatom enthalt, wobei em Stickstoffatom einer Immogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glιedrιgen heteroaroma¬ tischen Rmg, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthalt, wobei die vorstehend für R genannten Gruppen und heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor¬ oder Bromatom, durch eine Alkylgruppe, durch eine Cycloalkyl¬ gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Hydroxy-, Ammo-, Acetyl-

- 12 -

ammo-, Propionylammo-, Benzoyl-, Benzoylammo-, Benzoylme- thylammo-, Aminocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkylammo¬ carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppe sub¬ stituiert sein können,

oder die Diphenylmethylgruppe, m der

die Phenylgruppen unabhängig voneinander durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxy- carbonylmethoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Tri- fluormethylgruppe substituiert sem können,

n die Zahlen 0 oder 1,

U die Emfachbmdung,

R ¹ das Wasserstoffatom,

eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Koh¬ lenstoffatomen, die endstandig durch eme Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert sem kann, oder eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei die genannten Gruppen ihrerseits durch eme Alkoxycarbonyl-, Phe- nylalkoxycarbonyl-, Carboxy-, Ammo-, Monoalkylammo-, Dial¬ kylamino- oder Dialkylammomethyl-Gruppe substituiert sem können,

einen 2 bis 4 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Acylrest, der durch eine Alkoxy¬ carbonyl-, Phenylalkoxycarbonyl- oder eme gegebenenfalls durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eme Alkylgrup¬ pe, eme Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eme Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo- oder Cyanogruppe substituierte Phenylgruppe, oder einen Benzoylrest,

die Ammocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom durch eme Alkyl-, Phenylalkyl-, (1-Naphthyl) alkyl-, (2-Naphthyl) alkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, ω, ω-Diphenylalkyl-, Phe¬ nyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Rmg substituiert sein kann, wobei die Phenylreste in den vorstehend genannten Gruppen ihrerseits durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eme Methyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppe substituiert sem können,

einen Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylrest, der im Phenylteil durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppe substi¬ tuiert sem kann

eme Phenylgruppe oder einen über em Kohlenstoffatom gebun¬ denen fünfgliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein Stick¬ stoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalt, wobei ein Stickstoffatom einer Immogruppe durch eine Alkylgruppe su¬ bstituiert sem kann, oder einen über em Kohlenstoffatom ver¬ knüpften 6-glιedrιgen heteroaromatischen Rmg, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthalt, wobei sowohl die Phenylgruppe als auch die 5- und 6-glιedrιgen heteroaromatischen Ringe im Koh¬ lenstoffgerust zusatzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom¬ atom, durch eine Alkylgruppe, durch eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenylalkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Aminogruppe, substituiert sein können,

R ² das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine im Phenyl ^¬ teil gegebenenfalls durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Ammo- oder Acetylammogruppe substituierte Phenylalkylgruppe,

R ³ das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,

Y das Sauerstoffatom oder die -NR ⁴ -Gruppe, m der

R^ das Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe dar¬ stellt,

V, das m 4-Stellung des Benzolringes gebunden ist, das Was¬ serstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eme Cyano-, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylalkoxy-, Alkylcarbonyl-, Dialkyl¬ ammo-, Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxybutyl- oder Trifluormethylgruppe oder die Gruppe - (CH ₂ ) o ^~γl_ ( ^c °) " ^γ2 bedeutet, in der

o die Zahlen 0 oder 1,

Y ^x die Einfachbmdung, das Sauerstoffatom oder den Rest -NR5-, m dem

R^ das Wasserstoffatom oder eme geradkettige oder ver¬ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar¬ stellt oder

R zusammen mit der Gruppe Y ² , dem eingeschlossenen Stickstoffatom und der eingeschlossenen Gruppe >C=0 einen gesattigten heterocyclischen Rmg mit 5 bis 7 Rmggliedern bildet, und

Y ² eme gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Alkoxycarbonyl- oder Ammocarbonylgruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eme Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Amino¬ alkyl-, Alkylaminoalkyl- oder Dialkylammoalkylgruppe oder eine im Phenylteil gegebenenfalls durch em Fluor-, Chlor¬ oder Bromatom, durch eme Methyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Ammo-, Hydroxy-oder Methoxygruppe substituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder

die -NR^R ⁷ -Gruppe bedeutet, m der

R ⁶ das Wasserstoffatom, eme geradkettige oder verzweig¬ te Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Meth- oxygruppe substituierte Phenylgruppe darstellt und

R ⁷ die für R ⁶ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Phenylgruppe besitzt,

wobei alle vorstehend genannten Alkyl-, Alkoxy-, Phenylalkyl-, ω,ω-Diphenylalkyl-, Naphthylalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Phenyl- alkoxy-, Phenylalkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Alkoxy- carbonylmethoxy-, Carboxyalkyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkyl-,Alkylammocarbonyl-, Dialkylammocarbonyl-, Alkanoyl- und Alkoxycarbonylreste, sofern nichts anderes ange¬ geben ist, jeweils in den Alkyl- und Alkoxyteilen 1 bis 5 Koh¬ lenstoffatome enthalten können,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel Ia, m der

R die Diphenylmethylgruppe, m der die Phenylgruppen unab¬ hängig voneinander durch eine Methylgruppe substituiert sein können,

n die Zahl 0,

U die Einf achbmdung,

Rl das Wasserstoffatom,

eme geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh¬ lenstoffatomen, die endstandig durch eme Cycloalkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sem kann, wobei die Cycloalkylgruppe ihrerseits durch eme Dialkylammomethyl- Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylteilen substituiert sein kann,

die Ammocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom durch eine Al¬ kylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder

eme gegebenenfalls durch eme Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe,

R ² das Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eme Phenyl¬ gruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffato¬ men,

R ³ das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,

Y die -NR^-Gruppe, m der

R^ das Wasserstoffatom, die Methyl- oder Ethylgruppe darstellt,

m die Zahl 1 und

V, das in 4-Stellung des Benzolringes gebunden ist, das Was¬ serstoffatom, eme Hydroxy- oder Phenylalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder die Gruppe -CH2-Y ¹ - (CO) -Y ² bedeutet, in der

Y ¹ die Einfachbindung oder den Rest -NR^-, m dem

R^ das Wasserstoffatom oder eme geradkettige oder ver¬ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen dar¬ stellt, und

Y ² die -NR ⁶ R ⁷ -Gruppe bedeutet, m der

R ⁶ und R ⁷ unabhängig voneinander das Wasserstoffatom oder eme geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.

Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielswei¬ se folgende genannt:

(1) (R, S) -3- (Ammolrαmomethylammo) -α- [ (diphenylacetyl) - ammo] -N- [ (4-hydroxyphenyl) methyl] -benzenacetamid,

(2) (R, S) -N- [ [4- (Aminocarbonylammomethyl) phenyl]methyl] - 3- (ammoiminomethylammo) -α- [ (diphenylacetyl) amino] - benzenacetamid,

(3) (R, S) -N- [ [4- (Aminocarbonylmethyl) phenyl]methyl] -3- (ami- noimmomethylamino) -α- [ (diphenylacetyl) ammo] -benzen¬ acetamid,

(4) trans- (R,S)-3-[ [4- (Dirnethylammomethyl) cyclohexylme¬ thyl] -aminoimmomethylamino] -α- [ (diphenylacetyl) amino] - N-methyl-N- (phenylmethyl) -benzenacetamid,

(5) (R, S) -α- [ (Diphenylacetyl) amino] -N-methyl-3- (phenyl- aminoiminomethylammo) -N- (phenylmethyl) -benzenacetamid,

(6) (R, S) -3- (Ammolminomethylamino) -α- [ (diphenylacetyl) - amino] -N-methyl-N- (phenylmethyl) -benzenacetamid,

(7) (R, S) -α- [ (Diphenylacetyl) ammo] -N-methyl-3- (methy1- aminoimmomethylammo) -N- (phenylmethyl) -benzenacetamid,

(8) trans- (R, S) -N- [ [4- (Ammocarbonylammomethyl) phenyl]me¬ thyl ] -3- [ [4- (dimethylammomethyl) cyclohexylmethyl] - ammoimmomethylammo] -α- [ (diphenylacetyl) ammo] - benzenacetamid,

(9) (R, S) -N- [ [4- (Ammocarbonylammomethyl) phenyl]methyl] - α- [ (diphenylacetyl) amino] -3- [ (methylaminocarbonyl) - ammoimmomethylammo] -benzenacetamid,

(10) (R, S) -N- [ [4- (Ammocarbonylammomethyl) phenyl]methyl] - α- [ (diphenylacetyl) ammo] -3- [ (4-methoxyphenyl) amino- lminomethylamino] -benzenacetamid,

(11) (R, S) -α- [ (Diphenylacetyl) ammo] -3- [ (4-methoxyphenyl) - ammoimmomethylamino] -N- (phenylmethyl) -benzenacetamid,

(12) (R, S) -N- [ [4- (Ammocarbonylammomethyl) phenyl]methyl] - α- [ (diphenylacetyl) ammo] -3- [ [imino [N-methyl-N- (phenyl¬ methyl) ammo]methyl] ammo] -benzenacetamid,

(13) (R, S) -N- [ [4- (Ammocarbonylammomethyl) phenyl] methyl] - α- [ (diphenylacetyl) ammo] -3- (methylammoimmomethyl- amino) -benzenacetamid,

(14) (R, S) -α- [ (Diphenylacetyl) amino] -3- [ (4-methoxyphenyl) - ammoimmomethylamino] -N- [ [ (4-phenylmethoxy) phenyl] - methyl] -benzenacetamid,

(15) (R,S)-3- (Aminolmmomethylammo) -α- [ (diphenylacetyl) - ammo] -N- [ [ (4-phenylmethoxy) phenyl]methyl] -benzenacet¬ amid,

(16) (R,S)-3- (Aminoiminomethylamino) -α- [ (diphenylacetyl) - ammo] -N-methyl-N- [ [ (4-phenylmethoxy)phenyl]methyl] - benzenacetamid,

(17) (R, S) -N- [ [4- (Aminocarbonylammomethyl)phenyl]methyl] - α- [ (diphenylacetyl) ammo] -N-methyl-3- (methy1ammo¬ immomethylamino) -benzenacetamid

und deren Salze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach prinzi¬ piell bekannten Methoden hergestellt, wobei besonders aus der Peptidchemie (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organi¬ schen Chemie, Bd. 15/2) abgeleitete Verfahren angewandt wer¬ den. Als Ammoschutzgruppen können die in Houben-Weyl, Me¬ thoden der Organischen Chemie, Bd. 15/1, beschriebenen ver¬ wendet werden, wobei Urethanschutzgruppen, wie z. B. die Fluorenylmethoxycarbonyl-, Phenylmethoxycarbonyl- oder tert.- Butyloxycarbonylgruppe, bevorzugt werden. In den Vorstufen zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I eventuell vorhandene funktionelle Gruppen, beispielsweise Guanidino- oder Ammo-Funktionen, können zur Verhinderung von Nebenreak¬ tionen durch geeignete Schutzgruppen (siehe z. B.: G.B. Fields et al . , Int. J. Peptide Protein Res. _3_5' ¹⁶¹ (1990) ; T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis) geschützt werden. Dabei ist besonders darauf zu achten, daß für den Schutz der α-Amino- und der Seitenketten-Funktion sogenannte orthogonale Kombinationen von Schutzgruppen verwendet werden, z. B.:

Schutz des N (Seitenkette) N ^α -Schutz

p-Toluolsulfonyl Phenylmethoxycarbonyl tert .Butyloxycarbonyl

Phenylmethoxycarbonyl (4-Methoxyphenyl)methoxycarbonyl tert. Butoxycarbonyl

Adamantyloxycarbonyl

Biphenylylisopropyloxycarbonyl

Isomcotmoyloxycarbonyl o-Nitrophenylsulfenyl

Formyl

tert. Butoxycarbonyl Phenylmethoxycarbonyl p-Toluolsulfonyl o-Nitrophenylsulfenyl Biphenylylisopropyloxycarbonyl 9-Fluorenylmethoxycarbonyl

Acetyl, Trifluoracetyl, tert.Butyloxycarbonyl Formyl, (2-Chlorphenyl) - methoxycarbonyl, (4-Chlor- phenyl)methoxycarbonyl, 4- (Nitrophenyl) methoxycar¬ bonyl, Phthaloyl

Statt seitenkettenstandige Aminogruppen zu schützen, können auch Pracursor-Funktionen tragendes, in der Seitenkette insbe ^¬ sondere durch Nitro substituiertes Phenylglycm bzw. dessen Derivate eingesetzt werden, beispielsweise α-Ammo-3-nιtro- benzenessigsaure.

Die basischen Funktionen m der Seitenkette von nicht käuf¬ lichen α-Aminosauren, die beispielsweise durch (Ammoimino- methylammo) -Gruppen charakterisiert sind, können in gleicher Weise geschützt werden, wie das fύr den Seitenkettenschutz von Arginin und seinen Derivaten bekannt ist (siehe auch M. Bod- anszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag, 1988, S. 94-97),

als Schutzgruppen für die (Ammoimmomethylamino) -Gruppe be¬ sonders geeignet sind die p-Toluolsulfonyl-, Mesitylensul- fonyl (Mts-) -, Methoxytrimethylphenylsulfonyl (Mtr-) -, 2, 2,5,7, 8-Pentamethylchroman-6-sulfonyl (Pmc-) -, Penta- chlorphenoxycarbonyl- und Nitro-Schutzgruppe.

Zur eigentlichen Kupplung werden die aus der Peptidchemie be¬ kannten Methoden (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Orga¬ nischen Chemie, Bd. 15/2) angewandt. Bevorzugt verwendet wer¬ den Carbodumide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Dusopropylcarbodumid (DIC) oder Ethyl- (3-dιmethylammopro- pyl) -carbodumid, 0- (lH-Benzotriazol-1-yl) -N,N,N' ,N'-tetra- methyluroniumhexafluorophosphat (HBTU) oder -tetrafluoroborat (TBTU) oder lH-Benzotrιazol-1-yl-oxy-tπs- (dimethylamino) - phosphomumhexafluorophosphat (BOP) . Durch Zugabe von 1-Hy- droxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3, 4-dιhy- dro-1, 2, 3-benzotrιazm (HOObt) kann die Racemisierung ge¬ wunschtenfalls zusatzlich unterdruckt bzw. die Reaktionsge¬ schwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden norma¬ lerweise mit aquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten so¬ wie des Kupplungsreagenz in Losemitteln wie Dichlormethan, Te¬ trahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF) , Dimethyl- acetamid (DMA) , N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30 und +30°C, bevorzugt -20 und +20°C, durchgeführt. Sofern erforderlich,wird als zu¬ satzliche Hilfsbase N-Ethyl-dusopropylamm (DIEA; Hunig-Base) bevorzugt .

Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde das sogenannte "Anhydridverfah¬ ren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer- Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevor¬ zugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J.R. Vaughan Jr. , J. Amer. Chem.Soc. 7_3' 3547 (1951)) , bei der unter Verwendung von Chlorkohlensaureiso- butylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholm oder

4-Ethylmorpholιn, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppeln¬ den, gegebenenfalls N ² -geschutzten α-Ammosaure und dem Koh- lensauremonoisobutylester erhalten wird. Die Herstellung die¬ ses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit Aminen erfolgt im Eintopfverfahren, unter Verwendung der vorstehend genannten Losemittel und bei Temperaturen zwischen -20 und +20°C, be¬ vorzugt 0 und +20°C.

Eventuelle in der α-Ammosaureseitenkette vorhandene Schutz¬ gruppen werden nach Aufbau des N- und C-termmal substitu¬ ierten Aminosaurederivats abschließend mit geeigneten, im Prin¬ zip gleichfalls literaturbekannten Reagenzien abgespalten, und zwar Arylsulfonyl- und Hetarylsulfonyl-Schutzgruppen bevorzugt acidolytisch, d. h. durch Einwirkung von starken Sauren, be¬ vorzugt Trifluoressigsäure, Nitro- und Arylmethoxycarbonyl- schutzgruppen hydrogenolytisch, beispielsweise mit Wasserstoff m Gegenwart von Palladiummohr und unter Verwendung von Eis¬ essig als Losemittel. Enthalt das Substrat gegen Hydrogenolyse empfindliche Funktionen, z. B. Halogenatome, wie Chlor, Brom oder lod, eine Phenylmethanol- oder Hetarylmethanol-Funktion oder eine andere Benzylheteroatom-Bindung, insbesondere eme Benzyl-Sauerstoff-Bindung, so gelingt die Abspaltung der Nitro- gruppe auch nichthydrogenolytisch, z. B. mit Zιnk/2N Trifluor¬ essigsäure (siehe auch: A. Turan, A. Patthy und S. Bajusz, Acta Chim. Acad. Sei. Hung., Tom. 8_5 (3), 327-332 [1975]; CA. 83, 206526y [1975]),mit Zinn (II) -chlorid in 60%ιger wasseriger Ameisensaure (siehe auch: SUNSTAR KK, JA-A-3271-299) , mit Zink m Gegenwart von Essigsaure (siehe auch: A. Malabarba, P. Fer¬ rari, G. Cietto, R. Pallanza und M. Berti, J. Antibiot. 42_ (12)1800-1816 (1989) ) oder überschüssigem wasserigem 20%ιgem Titan (III) -chlorid in wasserigem Methanol und in Gegenwart von wasserigem Ammoniumacetat-Puffer bei 24°C (siehe auch: R.M. Freidmger, R. Hirschmann und D.F. Veber, J. Org. Chem. 4_3_ (25) , 4800-4803 [1978] ) .

Zur Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen der allge¬ meinen Formel I sind die folgenden Verfahren besonders geeig¬ net :

a) Kupplung von Verbindungen der allgemeinen Formel II,

in der

R, R ^x , R ³ , U und n wie eingangs erwähnt definiert sind und R ² ' die eingangs für R ² erwähnten Bedeutungen besitzt oder auch eine der vorstehend für den Schutz von Guanidino-Funktionen tragenden Seitenketten erwähnten Schutzgruppen bedeutet,

mit Verbindungen der allgemeinen Formel III,

in der m, V und Y die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen,

und, falls notig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.

Die Kupplung wird unter Verwendung der aus der Peptidchemie bekannten und vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt, insbesondere unter Benutzung von DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP als Reagenzien oder nach der gemischten Anhydridmethode.

Ist die verwendete Ausgangsverbindung II enantiomerenrem, so muß, sofern U kein Sauerstoffatom und keine NH-Gruppe ist, beim Kupplungsschritt mit einer partiellen, bei Verwendung von Triethylamin als Hilfsbase und von Dimethylformamid, Dimethyl- acetamid oder N-Methyl-pyrrolidon als Losemittel unter Um¬ standen auch mit einer weitgehenden oder gar quantitativen Racemisierung gerechnet werden.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y das Sauerstoffatom bedeutet, hat sich die von A. Hassner und V. Alexonian, Tetrahedron Letters 1978, 4475-4478 empfoh¬ lene Variante, d. h. die Umsetzung bei Zimmertemperatur und m Gegenwart von DCC und von 4- (1-Pyrrolιdιnyl) pyridin als Base, besonders bewahrt.

b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der U die eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der des Sauerstoffatoms und der -NH-Gruppe besitzt:

Kupplung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV,

R - (CH ₂ ) _n - CO - Nu (IV)

in der

R und n wie eingangs definiert sind und Nu eme Austritts¬ gruppe, beispielsweise die Hydroxygruppe, em Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe bedeutet, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,

mit α-Ammosaurederivaten der allgemeinen Formel V,

in der

R ¹ , R ³ , V, Y und m wie eingangs erwähnt definiert sind und R ² ' die eingangs für R ² erwähnten Bedeutungen besitzt oder auch eme der vorstehend für den Schutz von Guanidino-Funktionen tragenden Seitenketten erwähnten Schutzgruppen bedeutet,

und, falls notig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.

Bedeutet m der allgemeinen Formel IV Nu die Hydroxygruppe, dann werden die oben ausführlich diskutierten, aus der Peptid- chemie bekannten Kupplungsmethoden verwendet, insbesondere un¬ ter Benutzung der erwähnten Kupplungsreagenzien DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP, oder es wird nach der gemischten Anhy¬ dridmethode verfahren.

Bedeutet in der allgemeinen Formel IV Nu ein Halogenatom, eme Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe, so wird die Umsetzung unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedingungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Gegenwart von wenigstens ei¬ nem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +30°C, und gegebenenfalls m Gegenwart von Losemitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfsba- sen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, bei¬ spielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydro- xid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Casiumcarbonat, Alkaliacetate, z.B. Natrium- oder Ka- liumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridm,

2, 4, 6-Tπmethylpyridm, Chmolin, Triethylamin, N-Ethyl-duso- propylamm, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1, 4-Dιazabιcyclo- [2,2,2]octan oder 1, 8-Dιazabιcyclo [5, 4, 0] undec-7-en, als Losemittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbo¬ nate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.

c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y em Sauerstoffatom darstellt:

Umesterung von Aminosaureestern der allgemeinen Formel VI,

m der

R, R ¹ , R ² , R ³ , U und n wie eingangs erwähnt definiert sind und

R ⁸ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VII,

in der m und V wie eingangs definiert sind.

Die Umesterung kann sauer oder alkalisch katalysiert werden (siehe auch: J. March, "Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Third Edition, 1985, S. 351-352) . Als alkalische Katalysatoren werden die aus den Alkoholen der allgemeinen Formeln VII oder R ⁸ OH leicht erhältlichen entsprechenden Al- kalialkoholate, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumalkoholate bevorzugt; als saure Katalysatoren kommen neben wasserfreiem Chlorwasserstoff vor allem Schwefelsaure, p-Toluolsulfonsaure, Naphthalιn-1- oder -2-sulfonsaure oder frisch mit Wasserstoff- lonen beladener saurer Ionenaustauscher, z. B. Wofatit KPS z.A., in Betracht. Das Gleichgewicht zwischen den beiden im Gleichgewicht vorliegenden Estern wird bei diesem Verfahren durch Abdestillieren des fluchtigeren Alkohols R ⁸ OH in die gewünschte Richtung verschoben.

Bei alkalischer Katalyse erhalt man auch dann, wenn man die Ausgangsverbindung VI enantiomerenrem eingesetzt hat, das Endprodukt der allgemeinen Formel I als Racemat.

d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y das Sauerstoffatom darstellt:

Umsetzung von Salzen, bevorzugt Alkalisalzen, der Carbonsauren der allgemeinen Formel II,

m der

R, Rl, R ³ , U und n wie eingangs erwähnt definiert sind und R ² die eingangs für R ² erwähnten Bedeutungen besitzt oder auch

eine der vorstehend für den Schutz von Guanidmo-Funktionen tragenden Seitenketten erwähnten Schutzgruppen bedeutet,

mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,

in der m und V wie eingangs definiert sind und Nu^ eme Austritts¬ gruppe, beispielsweise em Halogenatom, wie das Chlor-, Brom¬ oder lodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlen¬ stoffatomen, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder tπsubsti- tuierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe be¬ deutet, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sem können,

und, falls notig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.

Die Umsetzung erfolgt in einem geeigneten Losungsmittel, vor¬ zugsweise in Gegenwart dipolarer aprotischer Losemittel wie Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsauretriamid, 1,3-Dιme- thyl-2-ιmιdazolιdmon, Dimethylacetamid, Dimethylformamid oder N-Methyl-2-pyrrolιdmon bei Temperaturen zwischen -10°C und +50°C, bevorzugt jedoch bei Raumtemperatur. Die Alkalisalze der Carbonsauren der allgemeinen Formel II werden bevorzugt in situ durch Einwirkung von Alkalicarbonaten, z. B. Kalium- oder Caesiumcarbonat, von Alkalihydroxiden, z. B. Natriumhydroxid, oder von Alkallhydriden, z. B. Natriumhydrid, auf die Verbin¬ dungen der allgemeinen Formel II erzeugt, bevor man die Ver¬ bindungen der allgemeinen Formel VIII zugibt (siehe auch: J.E. Shaw, D.C. Kunerth und J.J. Sherry, Tetrahedron Letters 1973, 689-692; A.M. Mac Leod, K.J. Merchant, M.A. Cascieri, S. Sadowski, E. Ber, CJ. Serain und R. Baker, J. Med. Chem.

3_6, 2044-2045 (1993) ; A. Rosowsky, R.A. Forsch. Ch.-S. Yu, H. Lazarus und G.P. Beardsley, J. Med. Chem. 2_7, 605-609 (1984) ) .

e) Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX,

in der

R, U, V, Y, m und n wie eingangs definiert sind,

mit Kohlensaurederivaten der allgemeinen Formel X,

NR ¹

Nu ² - C - NR ² R ³ (X)

in der

R ¹ , R ² und R ³ wie eingangs definiert sind und Nu ² eme Aus- trittsgruppe ist, beispielsweise eine Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z.B. die Methoxy-, Ethoxy-, Methylthio-, Ethylthio-, Methylsulfinyl-, Ethylsulfmyl-, Propylsulfmyl-, Isopropylsulfmyl-, Methylsulfonyl- oder Ethylsulfonylgruppe, das Chloratom, die SO2H-, SO3H- oder OPOCl2~Gruppe, oder den Rest der allgemeinen Formel XI,

ΛΛΛAΛ

in der

R ⁹ und R ¹⁰ , die gleich oder verschieden sein können, Wasser¬ stoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatome dar¬ stellen, bedeutet.

Gelegentlich werden mit Vorteil, beispielsweise wenn Nu ² eine Alkoxygruppe ist, an Stelle der Verbindungen der allgemeinen Formel X deren mineralsaure Salze, z. B. ihre neutralen Sul¬ fate oder ihre Hydrochloride eingesetzt.

Die Umsetzungen werden in Analogie zu literaturbekannten Ver¬ fahren (siehe G.B.L. Smith, J. Amer. Chem. Soc. 5_1_, 476 [1929]; B. Rathke, Chem. Ber. 1_7, 297 [1884]; R. Phillips und H.T. Clarke, J. Amer. Chem. Soc. 4J3, 1755 [1923]; S.J. Angyal und W.K. Warburton, J. Amer. Chem. Soc. ^" 7_3, 2492 [1951]; H. Lecher und F. Graf, Chem. Ber. 5_6_, 1326 [1923]; J. Wityak, S.J. Gould, S.J. Hein und D.A. Keszler, J. Org. Chem. b2_, 2179 [1987] ; T. Teraji, Y. Nakai, G.J. Durant, WO-A-81/00109, Chem. Abstr. 94_, 192336z [1981]; CA. Maryanoff, R.C Stanzione, J.N. Plampm und J.E. Mills, J. Org. Chem. 5_1, 1882-1884 [1986]; A.E. Miller und J.J. Bischoff, Synthesis 1986, 777; R.A.B. Bannard, A.A. Casselman, W.F. Cockburn und G.M. Brown, Can. J. Chem. 3_6, 1541 [1958]; Aktieselskabet Grea, Kopen¬ hagen, DE 28 26 452-C2; K. Kim, Y-T. Lin und H.S. Mosher, Tetrah. Letters, 23_, 3183-3186 [1988]; H.B. Arzeno et al., Synth. Commun. 2 Q_, 3433-3437 [1990]; H. Bredereck und K. Bredereck, Chem. Ber. _94, 2278 [1961]; H. Eilmgsfeld, G. Neubauer, M. Seefelder und H. Weidmger, Chem. Ber. _9_7, 1232 [1964] ; P. Pruszynski, Can. J. Chem. _65, 626 [1987] ; D.F. Gavm, W.J. Schnabel, E. Kober und M.A. Robinson, J. Org. Chem. 32, 2511 [1967]; N.K. Hart, S.R. Johns, J.A. Lamberton und R.I. Willmg, Aust . J. Chem. 2_3, 1679 [1970]; CIBA Ltd., Belgisches Patent 655 403; Chem. Abstr. _6_4, 17481 [1966]; J.P. Greenstem, J. Org. Chem. 2_, 480 [1937]; F.L. Scott und J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 74_, 4562 [1952]; W.R. Roush und A.E. Walts, J. Amer. Chem. Soc. 1_06, 721 [1984], M.S. Berna- towicz, Y. Wu und G.R. Matsueda, J. Org. Chem. 5_7, 2497-2502 [1992] ; H. Tsunematsu, T. Imamura und S. Makisumi, J. Biochem.

9_4, 123-128 [1983]) bei Temperaturen zwischen 0 °C und +100°C, bevorzugt +40°C und +80°C, und unter Verwendung inerter Lose¬ mittel, beispielsweise von Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dιoxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemischen davon und - abhangig von der Natur der Nu ² -Gruppe - häufig in Gegenwart von Hilfsbasen, insbesondere von Alkalicarbonaten wie Natrium- oder Kalium¬ carbonat, oder tertiären Aminen, bevorzugt N-Ethyl-duso- propylamm oder Triethylamin, durchgeführt.

f) Umsetzung der Uromumsalze bzw. Thiuromumsalze der allge¬ meinen Formel XII,

in der

R, Rl, U, V, Y, n und m wie eingangs definiert sind, R^ ¹ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe, Y ³ das Sauerstoff- oder Schwefelatom und An- ein einwertiges Anion, beispielsweise em Chlorid-, Bromid-, Iodid-, Methyl¬ sulfat-, Methansulfonat- oder Toluolsulfonat-Anion sowie 1/2 Sθ4 ^2_ bedeuten, oder der entsprechenden freien Isoharnstoffe bzw. Isothioharnstoffe

mit Ammen der allgemeinen Formel XIII,

R ² R ³ NH (xm:

in der R ² und R ³ wie eingangs definiert sind.

Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und 110°C, bevorzugt zwischen +15 und +60°C, und gegebenenfalls in einem geeigneten Losemittel, beispielsweise in Wasser, Dimethyl¬ formamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrro- lidon, Tetrahydrofuran, Dioxan, einem Alkohol wie Methanol oder Ethanol oder in einem Gemisch davon, wobei die Verbin¬ dungen der allgemeinen Formel I direkt als Salze mit der Saure HAn anfallen. Falls an Stelle der Uromumsalze bzw. Thiuro- mumsalze XII die zugrundeliegenden Basen, die entsprechenden freien Isoharnstoffe bzw. Isothioharnstoffe, in die Reaktion eingesetzt werden, muß dem Gemisch 1 Äquivalent einer schwachen Saure, bevorzugt Essigsaure, zugesetzt werden.

g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der U das Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet:

Umsetzung von Isocyanaten der allgemeinen Formel XIV,

in der

R ¹ , R ³ , V, Y und m wie eingangs erwähnt definiert sind und R ² die eingangs für R ² erwähnten Bedeutungen besitzt oder auch eme der vorstehend für den Schutz von Guamdmo-Funktionen tragenden Seitenketten erwähnten Schutzgruppen bedeutet,

mit Verbindungen der allgemeinen Formel XV,

R- (CH ₂ ) _n -U ¹ -H (XV)

in der

R und n wie eingangs definiert sind und U ¹ das Sauerstoffatom oder die -NH-Gruppe bedeutet, und, falls notig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen nach den oben beschriebenen Verfahren.

Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C, bevorzugt zwischen 20°C und 100°C, und gegebenenfalls m Ge¬ genwart wasserfreier Losemittel, z.B. von Tetrahydrofuran, 1,4-Dιoxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2- pyrrolidon oder 1, 3-Dιmethyl-2-imidazolidmon oder Gemischen davon, durchgeführt.

h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der U die -NH-Gruppe darstellt:

Umsetzung von Isocyanaten der allgemeinen Formel XVI,

R- (CH ₂ ) _n -N=C=0 (XVI :

in der

R und n wie eingangs definiert sind,

mit α-Aminosäurederivaten der allgemeinen Formel V,

in der

R ¹ , R ³ , V, Y und m wie oben definiert sind und R ² ' die ein¬ gangs für R ² erwähnten Bedeutungen besitzt oder auch eine der

vorstehend für den Schutz von Guanidmo-Funktionen tragenden Seitenketten erwähnten Schutzgruppen bedeutet,

und, falls notig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen nach den oben beschriebenen Verfahren.

Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, be¬ vorzugt bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, und gegebenen¬ falls m Gegenwart wasserfreier Losemittel, z.B. Tetrahydrofu¬ ran, 1,4-Dιoxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl- 2-pyrrolιdon oder 1, 3-Dιmethyl-2-ιmιdazolιdmon, durchgeführt

l) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe - (CH2) ₀ -Y ¹ -W-Y ² bedeutet, m der

o und W wie eingangs definiert sind,

Y ^x das Sauerstoffatom oder den Rest -NR^-, m dem

R^ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, und

Y ² eine gegebenenfalls durch eme Hydroxy-, Alkoxycarbonyl- oder Ammocarbonylgruppe substituierte geradkettige oder ver¬ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cy¬ cloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, eme gerad¬ kettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff¬ atomen, eme Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoal¬ kyl-, Phenylmethoxy- oder 2-Phenylethoxygruppe, eme im Phe ^¬ nylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Ammo-, Hydroxy-, Methoxy-, Acetyl-, Acetylammo-, Aminocarbonyl-, Methylamino¬ carbonyl- oder Dimethylammocarbonylgruppen mono-, di- oder tπsubstituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder

die -NR ⁶ R ⁷ -Gruppe bedeutet, in der

R6 das Wasserstoffatom, eme gegebenenfalls durch eine Hy¬ droxy-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Dialkylaminogruppe substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit der Maßgabe, daß die Hydroxy- gruppe nicht in 1-Posιtιon der Alkylgruppe gebunden ist, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eme im Phenylteil gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Meth¬ oxy-, Amino-, Acetylammo-, Aminocarbonyl-, Methylamino¬ carbonyl-, Dimethylaminocarbonyl- oder Cyanogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl-, Phenylmethyl-, 2-Phe- nylethyl- oder 3-Phenylpropylgruppe, wobei die Substi¬ tuenten gleich oder verschieden sem können, eme Alka¬ noyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Ammocarbonylgruppe darstellt und

R ⁷ die für R ⁶ angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der einer Phenyl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl-, Alk¬ oxycarbonyl- und Ammocarbonylgruppe besitzt:

Abwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVII,

^

O

in de r m, n, o, R, Rl, R ³ , U und Y wie eingangs erwähnt definiert sind, R ² ' die eingangs für R ² erwähnten Bedeutungen besitzt oder auch eine der vorstehend für den Schutz von Guamdmo- Funktionen tragenden Seitenketten erwähnten Schutzgruppen bedeutet und Y ^x das Sauerstoffatom oder den Rest -NR ⁵ -, in dem R ⁵ das Wasserstoffatom oder eme geradkettige oder ver¬ zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeutet,

an der (Y ¹ ' -H) -Funktion und, falls notig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen nach den oben beschriebenen Verfahren und/oder weitere Abwandlung der primär erhaltenen Gruppe V.

Die Abwandlung an der (Y ¹ '-H) -Funktion kann, abhangig vom ver¬ wendeten Reagenz, entweder ohne Losemittel oder m einem ge¬ eigneten Losemittel, beispielweise in Wasser, Alkoholen wie Methanol, Ethanol oder Propanol, in N-Methylpyrrolidmon, Di¬ methylformamid oder Dimethylacetamid oder Gemischen davon, ge¬ gebenenfalls m Gegenwart von Mineralsauren, beispielsweise Salzsaure oder Schwefelsaure, von organischen oder anorgani ^¬ schen Basen, beispielsweise Triethylamin, Hunig-Base oder Na¬ triumcarbonat, und gegebenenfalls unter anschließender Behand¬ lung mit Ammoniak, mit Mineralsauren wie Salzsaure oder Schwe¬ felsaure oder mit organischen Sauren wie Trifluoressigsäure, bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise zwischen 20 und 100°C erfolgen.

Vorzugsweise erhalt man

durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVII, m der γl ' die -NR -Gruppe ist, wobei R ⁵ das Wasserstoffatom oder eme geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, mit Alkalicyanaten, z.B. Natri- umcyanat, in Gegenwart starker Sauren, z.B. Salzsaure oder von wasseriger Trifluoressigsäure, solche Verbindungen der allge-

meinen Formel I, m der V die Gruppe - (CH2) _o -NR ⁵ -C0-NH2 bedeutet, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist und R ⁵ das Wasserstoffatom oder eme geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt (siehe auch: Org. Synth., Coli. Vol. IV, S. 515),

durch Umsetzung mit Acetanhydrid m Alkoholen, z.B. m Etha¬ nol, solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe - (CH2) _o -NR^-C0-CH3 bedeutet, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist und R ⁵ das Wasserstoffatom oder eine ge¬ radkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen¬ stoffatomen darstellt,

durch Umsetzung mit Chlorkohlensaureethylester in Gegenwart von Triethylamin solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, m der V die Gruppe - (CH2) _O ~ ^NR5~CO-OC 2 ^H 5 bedeutet, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist und R^ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Koh¬ lenstoffatomen darstellt,

durch Umsetzung mit N- (tert.Butyl) -chlorsulfonsaureamid solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe - (CH ₂ ) ₀ -NR ⁵ -Sθ2-NH-C(CH ₃ ) 3 darstellt, und durch anschließende Behandlung mit Trifluoressigsäure solche Verbindungen der all¬ gemeinen Formel I, in der V die Gruppe - (CH2) _o -NR ⁵ -S02~NH2 bedeutet, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist und R^ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Al¬ kylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei zu bemerken ist, daß, falls die Gruppe R ² ' die Pmc-Schutzgruppe bedeutet, diese ebenfalls entfernt wird,

durch Umsetzung mit Benzoylchlorid solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe - (CH2) _o -NR ⁵ -C0-CgH5 darstellt, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist und R ⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Al¬ kylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,

durch Umsetzung mit Methylisocyanat solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe

- (CH2) _o -NR5-C0-NH-CH3 darstellt, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist und R ⁵ das Wasserstoffatom oder eine geradketti¬ ge oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,

durch Umsetzung mit Dimethylcarbamoylchlorid solche Verbin¬ dungen der allgemeinen Formel I, m der V die Gruppe - (CH2) ₀ -NR ⁵ -CO-N(CH3) 2 darstellt, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist und R ⁵ das Wasserstoffatom oder eme geradketti¬ ge oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,

durch Umsetzung mit Nitrobiuret solche Verbindungen der allge¬ meinen Formel I, in der V die Gruppe - (CH ₂ ) _o -NR ⁵ -C0-NH-C0-NH ₂ darstellt, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist und R~ ^> das Wasserstoffatom oder eme geradkettige oder verzweigte Al¬ kylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, (s. auch: T.L. Davis u.a., J. Am. Chem. Soc. 51, 1801-1806 (1929) )

und

durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVII, in der Y^ ' das Sauerstoffatom bedeutet, mit Chlorkohlensaure- phenylester und anschließende Ammolyse solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der V die Gruppe - (CH2) _O "~ ⁰ ~ ^C0-NH 2 bedeutet, wobei o wie eingangs erwähnt definiert ist (s. auch: G.R. Allen, Jr. , J.F. Poletto und M.J. Weiss, J. Org. Chem. 30, 2897-2904 (1965) ) .

j ) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der

Rl einen 2 bis 5 Kohlenstoffatome umfassenden verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Alkylcarbonylrest, der im Alkyl¬ teil durch eine Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonyl-

gruppe, durch eine Phenylgruppe oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5- oder 6-glιedrιgen heteroaroma¬ tischen Rmg substituiert sein kann, oder einen Benzoylrest bedeutet, in dem der Phenylteil auch durch einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 5- oder 6-glιedrιgen heteroaroma¬ tischen Ring ersetzt sem kann, wobei die vorstehend genannten 5-glιedrιgen heteroaromatischen Ringe ein Stickstoff-, em Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoff- und em zusätzliches Sauerstoff-, Schwefel- oder weiteres Stickstoff¬ atom enthalten und an einem Stickstoffatom auch durch eme Alkylgruppe substituiert sem können, die 6-glιedrιgen hetero¬ aromatischen Ringe 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalten und die vorstehend genannten Phenylgruppen sowie alle heteroaro¬ matischen Ringe im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alk- oxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Ammo-, Acetyl- ammo-, Propionylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkylammocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfmyl- oder Tnfluor- methylsulfonylgruppen mono-, di- oder maximal trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sem können:

Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII,

(XVIII;

in der R, R ² , R ³ ' U, V, Y, n und m wie eingangs definiert sind,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XlXa,

R ¹ '-CO-Nu (XlXa)

worin Rl einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassenden ver¬ zweigten oder unverzweigten Alkylrest, der durch eine Alk¬ oxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylgruppe, durch eine Phe¬ nylgruppe oder durch einen über em Kohlenstoffatom verknüpf¬ ten 5- oder 6-glιedπgen heteroaromatischen Rmg substituiert sem kann, einen Phenylrest oder einen über em Kohlenstoff¬ atom verknüpften 5- oder 6-glιedrιgen heteroaromatischen Rmg, wobei die vorstehend genannten 5-glιedrιgen heteroaromatischen Ringe em Stickstoff-, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoff- und ein zusätzliches Sauerstoff-, Schwefel¬ oder weiteres Stickstoffatom enthalten und an einem Stick¬ stoffatom auch durch eine Alkylgruppe substituiert sein können, die 6-glιedπgen heteroaromatischen Ringe 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthalten und die vorstehend genannten Phenyl- gruppen sowie alle heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff- gerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylammo-, Propionylammo-, Aminocar¬ bonyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkylammocarbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethyl- sulfmyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder maximal trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sem können, bedeutet und

Nu eme Austrittsgruppe, beispielsweise die Hydroxygruppe, em Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Alkyl- sulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eme gegebe ^¬ nenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder tπsubstituierte Phenylsulfonyl- oxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe bedeutet, wobei die Sub¬ stituenten gleich oder verschieden sem können.

Die Umsetzung wird bevorzugt in aprotischen Losemitteln, bei¬ spielsweise in Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethyl¬ formamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsaure-triamid, Sulfolan, 1, 3-Dιmethyl-2-ιmidazolidmon, 1, 3-Dimethyl-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2 (IH) -pyrimidinon oder Gemischen davon, m Gegen¬ wart von tertiären Aminen, beispielsweise von Pyridin, 2,4,6- Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-diiso- propylamm, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1, 4-Dιazabicyclo- [2,2,2]octan oder 1, 8-Dιazabicyclo[5, 4, 0] undec-7-en, und bei Temperaturen zwischen -20°C und +60°C, ganz besonders bevor¬ zugt zwischen +15°C und +30 C, durchgeführt. Eventuell in der Gruppe V vorhandene acylierbare Funktionen werden bei dieser Reaktion mitumgesetzt. Eventuell als Nebenprodukte entstandene in der Guanidmo-Funktion der Seitenkette diacylierte Reak¬ tionsprodukte lassen sich in der Regel unter Anwendung üb¬ licher chromatographischer Verfahren leicht abtrennen.

k) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der

R ¹ die Aminocarbonylgruppe, die am Stickstoffatom durch Alkyl- , Phenylalkyl-, (1-Naphthyl) alkyl-, (2-Naphthyl) alkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl-, Phenoxy- carbonylalkyl-, Diphenylalkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppen mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substi¬ tuenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vor¬ stehend genannten Phenylreste ihrerseits durch Fluor-, Chlor¬ oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen unabhängig voneinander mono- oder disubstituiert sein können, bedeutet:

Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII,

m der R, R ² , R ³ ' U, V, Y, n und m wie eingangs definiert sind,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XlXb,

R 1' '_ N=C=0 JXIXb)

in der R ¹ ' 'eιne Alkyl-, Phenylalkyl-, (1-Naphthyl) alkyl-, (2-Naphthyl) alkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxy- carbonylalkyl-, Phenoxycarbonylalkyl-, Diphenylalkyl-, Phenyl- , Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit jeweils 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkanring bedeutet, wobei die vorstehend genannten Phenylreste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Alkoxycarbonyl- methoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen unabhängig voneinander mono- oder disubstituiert sein können, und

Nu eine Austrittsgruppe darstellt, beispielsweise die Hy¬ droxygruppe, ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlen¬ stoffatomen, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubsti- tuierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.

Die Umsetzung wird bevorzugt in aprotischen Losemitteln, bei¬ spielsweise in Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethyl¬ formamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsaure-triamid,

Sulfolan, 1, 3-Dιmethyl-2-ιmιdazolιdmon, 1, 3-Dιmethyl-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2 (IH) -pyπmidmon oder Gemischen davon, in Gegen¬ wart von tertiären Aminen, beispielsweise von Pyπdm, 2,4,6- Trimethylpyπdm, Chinolm, Triethylamin, N-Ethyl-duso- propylamm, N-Ethyl-dicyclohexylamm, 1, 4-Dιazabιcyclo- [2,2,2]octan oder 1, 8-Dιazabιcyclo [5, 4, 0]undec-7-en, und bei Temperaturen zwischen -20°C und +60°C, ganz besonders bevor¬ zugt zwischen +15°C und +30°C, durchgeführt. Eventuell in der Gruppe V vorhandene acylierbare Funktionen werden bei dieser Reaktion mitumgesetzt. Eventuell als Nebenprodukte entstandene in der Guanidino-Funktion der Seitenkette dicarbamoylierte Re- aktionsprodukte lassen sich in der Regel unter Anwendung üb¬ licher chromatographischer Verfahren leicht abtrennen.

1) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, m der

R^ einen Alkoxycarbonyl- oder Phenylalkoxycarbonylrest, wobei der Phenylteil seinerseits durch Fluor-, Chlor- oder Brom¬ atome, Methyl-, Methoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann und die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sein können, bedeutet:

Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII,

in der R, R ² , R ³ ' U, V, Y, n und m wie eingangs definiert sind,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIXc,

R ¹ ' ' '-0-C0-C1 (XIXc)

worin R ^x ' ' einen Alkyl- oder Phenylalkylrest, in dem der Phenylteil seinerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy-, Alkoxycarbonylmethoxy-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen mono- oder disubstituiert sem kann, wobei die Substituenten jeweils gleich oder verschieden sem können, bedeutet und

Nu eme Austrittsgruppe, beispielsweise die Hydroxygruppe, em Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsul- fonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe bedeutet, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.

Die Umsetzung wird bevorzugt in aprotischen Losemitteln, bei¬ spielsweise in Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethyl¬ formamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsaure-triamid, Sulfolan, 1, 3-Dιmethyl-2-ιmιdazolιdιnon, 1, 3-Dιmethyl-3, 4, 5, 6- tetrahydro-2 (IH) -pyrimidmon oder Gemischen davon, in Gegen¬ wart von tertiären Ammen, beispielsweise von Pyridin, 2, 4, 6-Trιmethylpyrιdm, Chinolm, Triethylamin, N-Ethyl-duso- propylamm, N-Ethyl-dicyclohexylamin, 1, 4-Dιazabιcyclo- [2,2,2]octan oder 1, 8-Dιazabιcyclo [5, 4, 0] undec-7-en, und bei Temperaturen zwischen -20 °C und +60 °C, ganz besonders bevor ^¬ zugt zwischen +15 °C und +30 °C, durchgeführt. Eventuell in der Gruppe V vorhandene acylierbare Funktionen werden bei die ^¬ ser Reaktion mitumgesetzt. Eventuell als Nebenprodukte ent¬ standene in der Guanidmo-Funktion der Seitenkette diacylierte Reaktionsprodukte lassen sich in der Regel unter Anwendung üb¬ licher chromatographischer Verfahren leicht abtrennen.

m) Zur Herstellung der unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen der allgemeinen Formel XX,

m der R, R ² , R ³ , U, V, Y, n und m wie eingangs definiert sind:

Partielle Hydrolyse von Cyanguanidinen der allgemeinen Formel XXI,

in der R, R ² , R ³ , U, V, Y, n und m wie eingangs definiert sind, durch Einwirkung von starken wasserigen Sauren, bevor¬ zugt von wasseriger Trifluoressigsäure, bei Temperaturen zwischen 0 °C und +70 °C, bevorzugt +15 °C und +45 °C (s. auch: P. Theobald, J. Porter, C Rivier, A. Corrigan, W. Hook, R. Siraganian, M. Perrin, W. Vale und J. Rivier, J. Med. Chem. 34, 2395-2402 (1991); P. J. Garratt, S. N. Thorn und R. Wrig- glesworth, Tetrahedron 49, 6885-6898 (1993) ) . Dem Reaktions¬ gemisch können mit Wasser mischbare Cosolventien zugesetzt

werden, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, die Re¬ aktion gelingt jedoch auch in Abwesenheit zusätzlicher Lose¬ mittel

n) Zur Herstellung der unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen der allgemeinen Formel XXII,

txxii:

in der R, R ² , R ³ , U, V, Y, m und n wie eingangs definiert sind und R^ ² und R-*- ³ unabhängig voneinander das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloal¬ kylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eme Phenylalkyl- gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeuten, wobei diese Reste gleich oder verschieden sem können:

Überfuhrung von Cyanguanidinen der allgemeinen Formel

A

in der R, R ² , R ³ , U, V, Y, n und m wie eingangs definiert sind, in Aminothiocarbonylguanidine der allgemeinen Formel XXIII,

in der R, R ² , R ³ , U, V, Y, n und m wie eingangs definiert sind, und anschließende Umsetzung mit α-Halogencarbonylver- bmdungen der allgemeinen Formel XXIV,

_R 12_ _C0 _ _CH(Hal) _ _R 13 (XXIV)

in der R^ ² und R^ ³ unabhängig voneinander das Wasserstoffatom, eme Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloal¬ kylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylal- kylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können, und Hal ein Chlor-, Brom- oder lodatom bedeuten, unter den Bedingungen einer Thiazolsynthese nach Hantzsch. Verwendet man als α-Halo- gencarbonylverbindung beispielsweise ein Chlormethylketon der allgemeinen Formel R^ ² -CO-CH2-Cl, in dem R ¹² wie oben defi¬ niert ist, so erhält man Thiazole der allgemeinen Formel XXIIa,

A V (XXIIa!

verwendet man hingegen einen α-Halogenaldehyd der allgemeinen Formel R ¹² -CHHal-CH=0, m der R ¹² wie oben definiert ist, oder zweckmäßiger ein Gemisch aus einem Aldehyd der allgemeinen Formel R^- ² -CH2-CH=0 und lod, das in situ den erforderlichen α-Iodaldehyd bildet, so erhalt man Thiazole der allgemeinen Formel XXIIb.

(XXIIb)

Die Überfuhrung der Cyanguanidine der allgemeinen Formel XXI m die Ammothiocarbonylguanidme der allgemeinen Formel XXIII gelingt am einfachsten durch Behandlung mit Schwefelwasser¬ stoff bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und 100 °C, bevorzugt zwischen 40°C und 80°C (siehe auch: F. Kurzer, J. Chem. Soc. 1955, 1-6; Org. Synth., Coil. Vol. 4, 502-504 (1963) ) . Als Losemittel für diese Umsetzung wird Pyridin bevorzugt. Die Umsetzung der Ammothiocarbonylverbmdungen der allgemeinen Formel XXII zu den Thiazolen der allgemeinen Formel XXII wird bevorzugt in siedendem Aceton durchgeführt und ergibt zunächst die halogenwasserstoffsauren Salze der

Thiazole der allgemeinen Formel XXII, die erst im Laufe der Aufarbeitung, insbesondere bei Säulen- oder Flash-Chromato¬ graphie in Gegenwart ammoniakhaltiger Eluentien, in die freien Basen übergehen. Die Reaktion kann jedoch auch in Gegenwart schwacher anorganischer Basen, insbesondere von Natriumhy¬ drogencarbonat, durchgeführt werden und ergibt dann direkt die freien Basen der allgemeinen Formel XXII.

o) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der U das Sauerstoffatom bedeutet:

Aminolyse von Chlorkohlensaureestern der allgemeinen Formel XXV,

R- (CH ₂ ) _n -0-CO-Cl (XXV)

in der R und n wie eingangs definiert sind,

mit α-Aminosauredeπvaten der allgemeinen Formel XXVI,

in der

R ^x , R ³ , V, Y und m wie eingangs erwähnt definiert sind und R ² ' die eingangs für R ² erwähnten Bedeutungen besitzt oder auch eine der vorstehend für den Schutz von in der Seitenkette vorhandenen Guanidmo-Funktionen erwähnten und zu Carbamaten orthogonalen Schutzgruppen bedeutet, und, falls notig, an¬ schließende Abspaltung der Schutzgruppe nach den oben be¬ schriebenen Verfahren.

Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, be¬ vorzugt bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, und gegebenen¬ falls in Gegenwart wasserfreier Losemittel, z.B. Tetrahydrofu¬ ran, 1,4-Dιoxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl- 2-pyrrolιdon oder 1, 3-Dιmethyl-2-ιmιdazolιdιnon oder Gemischen davon, sowie in Gegenwart von Hilfsbasen durchgeführt. Als Hilfsbasen kommen Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Ka¬ liumcarbonat oder Casiumcarbonat, Alkaliacetate, z.B. Natrium¬ oder Kaliumacetat, bevorzugt jedoch tertiäre Amme, beispielsweise Pyridm, 2, 4, 6-Trιmethylpyrιdm, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyl-dusopropylamin, N-Ethyl-dicyclo- hexylamin, 1, 4-Dιazabιcyclo [2, 2, 2] octan oder 1,8-Dιazabι- cyclo [5, 4, 0] undec-7-en in Betracht.

p) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ^x , R ² und R ³ Wasserstoffatome bedeuten:

Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel IX,

^{A v} in der

R, U, V, Y, n und m wie eingangs definiert sind,

mit Cyanamid.

Die Umsetzungen werden bei Temperaturen zwischen 20°C und 150°C, gegebenenfalls auch im Autoklaven, durchgeführt. Als Losemittel werden Alkohole wie Methanol, Ethanol oder n-Pro¬ panol, Ether wie Dioxan oder Ester wie Essigsaureethylester bevorzugt. Als weiteres Cosolvens kommt Wasser in Betracht. Obwohl die Reaktion auch ohne Zugabe von Sauren gelingt, wird

die Umsetzung in Gegenwart organischer Sauren, z. B. Essig¬ saure, und besonders von starken Säuren, z. B. von Methan¬ sulfonsäure, Schwefelsaure, Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff bzw. Salzsaure, bevorzugt. Setzt man in die Reaktion bei¬ spielsweise die Salze der Amine der allgemeinen Formel IX em, so fallen die Verbindungen der allgemeinen Formel I dabei in Form der entsprechenden Salze an (siehe auch: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart, ab 1952, Band VIII, S. 98, S. 180; Ullmanns Encyclopadie der Technischen Chemie, Verlag Chemie, Weinheim, 1972-1977, Band VIII, S. 328; E.H. Sheers, Kirk-Othmer Encycl . Chem. Technol., 2nd ed., 1J], 734 [1966]; A. Kampf, Chem. Ber. 3J7, 1681 [1904]; R.A. Corral, 0.0. Orazi und M.F. de Petru- ccelli, Chem. Commun. 1970, 556) .

q) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, m der R ^x das Wasserstoffatom bedeutet:

Umsetzung von Cyanamiden der allgemeinen Formel XXVII,

in der R, U, V, Y, m und n wie eingangs definiert sind,

mit mineralsauren Salzen des Ammoniaks oder von Aminen der allgemeinen Formel XIII, in der R ² und R ³ wie eingangs defi¬ niert sind.

Die Umsetzung erfolgt unter Verwendung geeigneter Losemittel, beispielsweise niederer Alkohole wie Methanol und Ethanol oder deren Gemischen, bei Temperaturen zwischen +10 und +190°C, be-

vorzugt zwischen 90 und 160°C Als salzbildende Sauren eignen sich beispielsweise Chlorwasserstoffsaure, Bromwasserstoff- saure, Iodwasserstoffsaure, Schwefelsaure, Phosphorsaure, Me¬ thansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsaure . Die Umsetzung wird bevorzugt unter Verwendung äquivalenter Mengen des Ammonium- salzes und in Gegenwart von zusätzlichem freiem Ammoniak bzw. freiem Amin der allgemeinen Formel XIII durchgeführt, gelingt jedoch auch in Abwesenheit dieser freien Basen.

Die erfindungsgemaßen Ammosaurederivate der allgemeinen For¬ mel I enthalten wenigstens ein Chiralitatszentrum. Ist darüber hinaus noch der Rest R prochiral oder chiral, dann können die Verbindungen in Form zweier diastereomerer Antipodenpaare auf¬ treten. Die Erfindung umfaßt die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische.

Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund der unterschiedlichen physiko-chemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Losemit¬ teln, durch Hochdruckflussigkeits- oder Saulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.

Die Trennung von unter die allgemeine Formel I fallenden Race- maten gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD) . Racemate, die eine basische Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Um¬ setzung mit einer optisch aktiven Saure, beispielsweise (+)- oder (-) -Weinsaure, (+)- oder (-) -Diacetylweinsaure, (+)- oder (-) -Monomethyltartrat oder (+) -Camphersulfonsäure, entstehen.

Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Sauren in aqui- molarer Menge m einem Losungsmittel umgesetzt und die er¬ haltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze

unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Loslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Losungsmittel durch¬ geführt werden, solange dieses einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Loslichkeit der Salze aufweist. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhaltnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelost, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Natronlauge oder Kali¬ lauge neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Ver¬ bindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.

Jeweils nur das (R) -Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel I fallender diastereome- rer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, daß man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer die entsprechende (R) -konfigurierte Aminosäure enthaltenden Reaktionskomponente durchfuhrt.

Die zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I erforderlichen Ausgangsmateπalien der allgemeinen Formeln III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII, XV, XVI, XlXa, XlXb, XIXc, XXIV, XXV, XXVI und XXVII sind käuflich oder werden nach literaturbekannten Verfahren hergestellt. Die Sauren II erhalt man beispielsweise unter den Bedingungen einer Schotten-Baumann-Reaktion aus den entsprechenden α-Ami- nosauren und Verbindungen der allgemeinen Formel III (siehe auch: M. Bodanszky und A. Bodanszky, "The Practice of Peptide Synthesis", Springer Verlag 1984, S. 9 bis 30) . Die als essen¬ tielles Ausgangsmaterial zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I erforderlichen α-Ammo-nitrobenzenessig- sauren sind gleichfalls literaturbekannt (siehe z. B.: P. Frns und A. Kjaer, Acta Chem. Scand. 17, 2391 - 2396 (1963) ; J. Plochl und W. Loe, Ber. dtsch. chem. Ges. 18, 1179-1182 (1885) ; Beecham Group, Belgisches Patent 662478.

Isocyanate der allgemeinen Formel XIV lassen sich leicht aus α-Aminosaurederivaten der allgemeinen Formel V bzw. aus deren Hydrochloriden durch Umsetzung mit Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen in Gegenwart von Pyridin (siehe auch: J.S. Nowick, N.A. Powell, T.M. Nguyen und G. Noronha, J. Org. Chem. 57, 7364-7366 [1992]) herstellen.

Die unter die allgemeine Formel XII fallenden Uroniumsalze erhalt man am einfachsten durch Anlagerung von Alkoholen R^-OH an die entsprechenden Cyanamide, beispielsweise unter Verwendung von Kaliumcyanid (siehe auch: A. Donetti u.a., Tetrah. Lett. 1969, 3327-3328; A. Donetti u.a., J. Org. Chem. 3_7, 3352-3353 (1972) ; M. Okahara u.a., Tetrah. Lett. 1981, 4105-4106) oder Natriummethylat (siehe auch: F.C Schaefer u.a., J. Org. Chem. 2_6, 412-418 (1961) ; R.M. Giuliano u.a., J. Org. Chem. 51_, 2304-2307 (1986) ; F.H.S. Hurd u.a., J. Chem. Soc. 1949, 1732-1738)) als Katalysatoren, die unter die allgemeine Formel XII fallenden Thiuroniumsalze aus entspre¬ chenden Thioharnstoffen durch Umsetzung mit Alkylierungsmit- teln vom Typ R^-X, worin X beispielsweise das lodatom oder die Gruppen OSO2CH3 oder OSO2C6H4CH3 (p) bedeutet. Die Aus- gangsverbmdungen der allgemeinen Formel XVII lassen sich in einfacher Weise aus Vorlaufern erzeugen, die statt der ter¬ minalen Gruppe - (CH2) o ^-γ "^ ' ~ ^H der allgemeinen Formel XVII eme durch leicht abspaltbare Schutzgruppen Pg, z.B. tert.Butoxy¬ carbonyl oder Phenylmethoxycarbonyl, gekennzeichnete Endgruppe - (CH2) o~ ^γ "'' ' ^-p 9 oder Pracursor-Gruppen, beispielsweise - (CH2) ₀ -χ-C≡N oder -(CH2) ₀ ^N0 2' tragen.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XVIII lassen sich nach wenigstens einem der vorstehend beschriebenen Ver¬ fahren a) bis o) synthetisieren.

Zur Synthese von Cyanguamdmen der allgemeinen Formel XXI setzt man Cyancarbimidsaurediphenylester nacheinander mit Anilinen der allgemeinen Formel IX und mit Aminen der allge¬ meinen Formel XIII um ( siehe auch: R. L. Webb und C S. Labaw, J. Het. Chem. 19, 1205 [1982]; R. L. Webb, D. S.

Eggleston, C S. Labaw, J. J. Lewis und K. Wert, J. Het. Chem. 2_4, 275 [1987]; P. Theobald, J. Porter, C Rivier, A. Corri¬ gan, W. Hook, R. Siraganian, M. Perrm, W.Vale und J. Rivier, J. Med. Chem. 3_4, 2395-2402 [1991]; J. Hirschfeld, A. Busch- auer, S. Elz, W. Schunack, M. Ruat, E. Traiffort und J.-C Schwartz, J. Med. Chem. 3j^ 2231-2238 [1992]) .

(Ammothiocarbonyl) -guanidme der allgemeinen Formel XXIII lassen sich am einfachsten durch Behandlung von Cyanguanidmen der allgemeinen Formel XXI mit Schwefelwasserstoff herstellen (siehe auch: F. Kurzer, J. Chem. Soc. 1955, 1-6; Org. Synth., Coil. Vol. 4, 502 - 504 [1963]) .

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen, m ihre physio¬ logisch vertraglichen Salze mit anorganischen oder organischen Sauren, übergeführt werden. Als Sauren kommen hierfür bei¬ spielsweise Salzsaure, Bromwasserstoffsaure, Phosphorsaure, Salpetersaure, Schwefelsaure, Methansulfonsäure, p-Toluolsul- fonsaure, Essigsaure, Fumarsäure, Bernsteinsaure, Milchsaure, Mandelsaure, Äpfelsaure, Zitronensaure, Weinsäure oder Male¬ insäure m Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eme Carboxygruppe enthalten, gewunsch¬ tenfalls anschließend in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch vertraglichen Additionssalze, überfuhren. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natrium¬ hydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Cyclohexylamm, Dicyclo- hexylamm, Athanolamm, Diathanolamm und Triathanolamm m Betracht.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren phy¬ siologisch vertragliche Salze besitzen NPY-antagonistische Ei¬ genschaften und zeigen gute Affinitäten in NPY-Rezeptorbm- dungsstudien. Die Verbindungen weisen in den nachstehend be-

schriebenen pharmakologischen Testsystemen sowohl m vivo als auch m vitro NPY-antagonistische Eigenschaften auf.

Zum Nachweis der Affinitat von Verbindungen der allgemeinen Formel I zu humanen NPY-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Eigenschaften werden die folgenden Versuche durchgeführt:

A. Bindungsstudien mit (den humanen Yχ-Rezeptor exprimie- renden) SK-N-MC-Zellen

Die Zellen werden durch em Gemisch von 0, 02% EDTA in PBS ab¬ gelost und in 10 ml Inkubationsmedium (MEM/25 mM Hepes + 0,5% BSA, 50 mM PMSF, 0,1% Bacitracm, 3,75 mM CaCl ₂ ) pro ca. 40 Mio. Zellen resuspendiert. Nach 5 mm Zentrifugation (150 x g) wird das Pellet im gleichen Volumen und nach einem weiteren Waschschritt in 10 ml Inkubationsmedium resuspendiert, ausge¬ zahlt und auf 1,25 Mio. Zellen/ml verdünnt. Dann werden 200 ml einer Suspension von 1,25 Mio. Zellen/ml 3 Stunden bei Zimmer¬ temperatur mit 25 ml einer 300 pM Losung von [^- ² ^I] -Bolton- Hunter-NPY und steigenden Konzentrationen (lO-^ ¹ bis 10 ^~ 6 M) der Testsubstanzen, unter Einhaltung eines Gesamtvolumens von jeweils 250 ml, mkubiert. Die Inkubation wird durch Zentrifu¬ gation (10 mm bei 3000 x g und 4°C) beendet. Nach einmaligen Waschen mit PBS wird die Radioaktivität des Pellets im Gamma- Counter gemessen. Die so erhaltene Radioaktivität repräsen¬ tiert die Summe von spezifischer und unspezifischer Bindung von [125χ] -ßolton-Hunter-NPY. Der Anteil der unspezifischen Bindung wird als jene Radioaktivität definiert, die in Anwe¬ senheit von 1 mM NPY gebunden wird. Die IC5Q-Werte der nicht- markierten Testsubstanzen werden graphisch ermittelt. Sie re¬ präsentieren jene Konzentration der jeweiligen Testsubstanz, bei der die spezifische Bindung von [^- ²⁵ I] -Bolton-Hunter-NPY an den NPY-Yχ-Rezeptor um 50% gehemmt wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem be¬ schriebenen Test IC5Q-Werte < 10000 nM.

B. In vitro NPY-Antagomsmus

Männlichen Ratten (CHbb: THOM, 300 bis 350 g) wird Hepaπn verabreicht (100 IU, i.v.) und die Tiere werden anschließend durch einen Genickschlag getötet. Das Abdomen wird entlang der Korpermitte geöffnet und die linke Niere nach der Einfuhrung von Kathetern in die renale Arterie, die renale Vene und den Harnleiter entnommen. Die isolierte Niere wird sofort mit ei¬ ner modifizierten Krebs-Rmger-Losung der folgenden Zusammen¬ setzung perfundiert (4 ml/Minute) :

NaCl 118.0 mmol/l

KH ₂ P0 ₄ 1.2 mmol/l

KCI 4.8 mmol/l

HgSθ4 1.2 mmol/l

CaCl2 2.5 mmol/l

NaHC0 ₃ 25.0 mmol/l

Glucose 6.5 mmol/l

Durch die auf 37°C temperierte Losung wird eine Mischung von 95 % O2/5 % CO2 geleitet. Der Perfusionsdruck wird mit Hilfe eines Druckaufnehmers kontinuierlich gemessen. Nach einer 60-mmutιgen Stabilisierungsperiode wird die Perfusionsrate so eingestellt, daß ein Perfusionsdruck von ungefähr 100 mm Hg erreicht wird. Nach weiteren 30 Minuten wird das Experiment begonnen und NPY (ImM) als Bolus (0,1 ml) in 15-mmütιgen Intervallen verabreicht, bis die beobachtete Druckzunahme einen konstanten Wert erreicht. Die zu untersuchenden Verbin¬ dungen werden als kontinuierliche Infusion über einen Zeitraum von 5 Minuten verabreicht und anschließend NPY injiziert. Nach einer 30-mιnutιgen Auswaschperiode wird die nächsthöhere Kon¬ zentration der Testsubstanz untersucht. Bei jeder Versuchs- durchfuhrung werden 3 bis 5 verschiedene Konzentrationen der jeweiligen Verbindung getestet. Konzentrations-Wirkungs-Kurven können erstellt werden, indem die prozentuale Inhibierung der NPY-Wirkung gegen den Logarithums der Konzentration (mol/l) der Verbindung aufgetragen wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen m dem be¬ schriebenen m-vitro-Testmodell NPY-antagonistische Eigen¬ schaften in einem Dosisbereich zwischen IO ^-8 bis 10 ^~ 5 M.

C . In-vivo-NPY-Antagonismus

Männliche normotensive Ratten (Chbb:THOM, 300 bis 350 g) werden mit Hexobarbital-Natrium (150 mg/kg, l.p.) anästhe¬ siert. Nach Intubierung der Trachea werden die Tiere durch Einführung einer stumpfen Nadel durch das Auge in den Rucken- markskanal despmalisiert. Die Tiere werden mit Hilfe einer Atmungspumpe (20 Pumphube/Mmute) mit sauerstoffreicher Raum¬ luft beatmet. Eine Kanüle wird in die linke Karotis-Arterie eingeführt und der arterielle Blutdruck über em Druckmeßgerat (Braun Melsungen Combitrans) , welches mit einem Aufzeichnungs- gerat verbunden ist, gemessen. Für Injektionszwecke wird em Katheter, über welchen Hepaπn (200 IU/kg, i.v.) appliziert wird, m die linke Jugularvene gelegt. Nach Stabilisierung des Blutdrucks erhalten die Tiere in einem Intervall von 15 Mi¬ nuten 2 Bolus-Injektionen von NPY (10 mg/kg, i.v.) . Die mitt¬ lere Zunahme des diastolischen Blutdrucks dient als Referenz¬ wert (= 100 %) . Die Testsubstanzen werden in steigender Do¬ sierung (4 bis 6 Dosen) in Intervallen von 15 Minuten inji¬ ziert. Eine Minute nach Applikation der Testsubstanz wird NPY verabreicht.

Die antagonistische Wirksamkeit der Testsubstanzen wird be¬ stimmt, indem die prozentuale Inhibierung der NPY-mduzierten Blutdruckeffekte gegen den Logarithmus der Wirkstoffkonzentra¬ tion aufgetragen wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem be ^¬ schriebenen m vivo Testmodell nach intravenöser Gabe im Do ^¬ sisbereich von 0,001 bis 10 mg/kg NPY-antagonistische Eigen¬ schaften.

Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiolo¬ gisch verträgliche Salze somit zur Behandlung von cardiovascu- lären Erkrankungen, z.B. zur Behandlung der arteriellen Hyper¬ tonie, der hypertensiven Krise, des beispielsweise durch das Umgebungsmilieu, durch körperliche Anstrengung oder Kältereize ausgelösten stressinduzierten Bluthochdrucks, der chronischen Herzinsuffizienz, von coronaren Herzerkrankungen, wie Angina pectoπs, Myocardinfarkt und Syndrom X, ferner zur Behandlung von subarachnoidalen Blutungen, von vascular-hypertrophen Ver¬ änderungen, z.B. von Restenosen nach coronarer Angioplastie (PCTA), von cerebralen und coronaren Vasospasmen, z. B. Schlaganfall, von chronischem Nierenversagen, von Hyperthy- reodismus, von Obesitas und Diabetes, von epileptischen Er¬ krankungen sowie zur Diagnose, Abschätzung der Prognose und Behandlung von Tumorerkrankungen, beispielsweise von Phäochro- mocytomen, Neur(fibro)blastomen, Ganglioneuromen, Ganglioneu- roblastomen, Rhabdomyosarcomen, malignen Ektomesenchymomen, anaplastischen Astrocytomen oder Hämangioblastomen.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung betragt zweckmaßigerweise bei intravenöser Gabe 0,01 bis 3 mg/kg Korpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 1 mg/kg Kor¬ pergewicht, und bei oraler Gabe 0,1 bis 10 mg/kg Korperge¬ wicht, vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg Korpergewicht, jeweils 1 bis 3 x täglich.

Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbin¬ dungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie z.B. Blutdrucksenkern, ACE-Hemmern, Diuretika und/oder Kalzium-Antagonisten, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Tragerstoffen und/- oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstarke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensaure, Weinsaure, Wasser, Was¬ ser/Äthanol, Wasser/Glyceπn, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyathy- lenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxyme-

thylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zuberei¬ tungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise Bendroflumethiazid, Chlorothi- azid, Hydrochlorothiazid, Spironolacton, Benzthiazid, Cyclo- thiazid, Ethacrmsaure, Furosemid, Metoprolol, Prazosm, Ate- nolol, Propranolol, (Di) hydralazm-hydrochlorid, Diltiazem, Felodipm, Nicardipm, Nifedipin, Nisoldipm, Nitrendipm, Captopril, Enalapril, Lismopril, Cilazapril, Qumapril, Fo- sinopril und Ramipril in Betracht. Die Dosis für diese Wirk¬ substanzen betragt hierbei zweckmaßigerweise 1/5 der üblicher¬ weise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der norma¬ lerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 15 bis 200 mg Hydrochlorothiazid, 125 bis 2000 mg Chlorothiazid, 15 bis 200 mg Ethacrmsaure, 5 bis 80 mg Furosemid, 20 bis 480 mg Propranolol, 5 bis 60 mg Felodipm, 5 bis 60 mg Nifedipin oder 5 bis 60 mg Nitrendipm.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als wertvolle Hilfs¬ mittel zur Erzeugung und Reinigung (Äffinitatschromatographie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markie¬ rung, beispielsweise durch direkte Markierung mit l ² ~ ^> ι oder ^ ³¹ I oder durch Tritnerung geeigneter Vorstufen, beispiels¬ weise durch Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neutrotransmitter-Forschung.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung naher er¬ läutern:

Vorbemerkungen:

"Fp." bedeutet "Schmelzpunkt", "Z." bedeutet "Zersetzung". F _ü r alle Verbindungen liegen befriedigende Elementaranalysen, IR-, UV-, ^H-NMR-, in der Regel auch Massenspektren vor. Wenn nicht anderes angegeben, wurden Rf-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 5729) und eines Fließmittels aus n-Butanol/- Eisessig/Wasser = 4/1/1 (v/v/v) , ohne Kammersattigung be¬ stimmt. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um das (R) -Enantiomer handelt oder ob par¬ tielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.

Beispiel 1

(R, S) -3- (Ammoiminomethylamino) -α- [ (diphenylacetyl) ammo] -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -benzenacetamid-hydrochlorid

a) (R, S) -α- [ (Diphenylacetyl) ammo] -3-nιtrobenzenessιgsaure

Zu der Aufschlammung von 43.0 g (0.219 Mol) α-Ammo- 3-nιtrobenzenessιgsaure m einem Gemisch aus 400 ml Te¬ trahydrofuran und 200 ml Wasser gab man die Losung von 9.0 g (0.225 Mol) Natriumhydroxid in 100 ml Wasser. Zu dieser Mischung tropfte man anschließend innerhalb von 30 Minuten gleichzeitig die Losung von 50.7 g (0.22 Mol) Diphenylacetylchloπd m 300 ml Tetrahydrofuran und die Losung von 9.0 g (0.225 Mol) Natriumhydroxid in 100 ml Wasser ohne äußere Kühlung zu, rührte den Ansatz noch 12 Stunden bei Raumtemperatur und destillierte anschließend die Losemittel im Wasserstrahlvakuum ab. Der verblei¬ bende ölige Ruckstand wurde in 50 ml Wasser gelost und mit 200 ml 1 N wasseriger Salzsaure angesäuert. Der an¬ fallende Niederschlag wurde mit 300 ml Ethylacetat auf¬ gekocht, dann 5 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt.

Man erhielt 22.6 g (26 % der Theorie) an schwach gelben Kristallen vom Fp. 238 - 243°C (Z.) . IR (KBr) : 1645 (breit, Amid-CO) cm ^-1

b) (R, S) -α- [ (Diphenylacetyl) amino] -N- [ (4-hydroxyphenyl) - methyl] -3-nιtrobenzenacetamιd

Zu der Losung von 7.8 g (20 mMol) (R, S) -α- [ (Diphenyl¬ acetyl) amino] -3-nιtrobenzenessιgsaure in einem Gemisch aus 20 ml Dimethylformamid und 120 ml Tetrahydrofuran gab man nacheinander 2.5 g(24.7 mMol) Triethylamin, 2.7 g (20 mMol) HOBT, 6.72 g (20.93 mMol) TBTU und 2.9 g (23.56 mMol) 4-Hydroxybenzenmethanamm und ließ 1 Stunde bei Zimmertemperatur rühren. Das Gemisch wurde im Was¬ serstrahlvakuum von Losemitteln weitgehend befreit, m 150 ml Wasser eingerührt und dann erschöpfend mit Essig¬ saureethylester extrahiert. Die vereinigten Essigester¬ extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum erneut vom Losemittel befreit. Man erhielt 6.0 g (61 "o der Theorie) eines gelben kristallinen Produkts vom Fp. 238 - 242°C, das ohne weitere Reinigung m der folgenden Stufe verwendet wurde. IR (KBr) : 1639.4 (Amid-CO) ,

1525.0 (Amid-II; aromatisches NO2),

1351.2 (N0 ₂ ) cm ^"1

c) (R, S) -3-Amιno-α- [ (diphenylacetyl) ammo] -N- [ (4-hydroxy- phenyl)methyl] -benzenacetamid

Die Losung von 6.0 g (0.0121 Mol) (R, S) -α- [ (Diphenyl¬ acetyl) ammo] -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -3-nιtrobenzen- acetamid in 500 ml Ethanol wurde 16 Stunden lang in Ge ^¬ genwart von 2.0 g Raney-Nickel als Katalysator bei einem Wasserstoffdruck von 3.5 bar hydriert. Das Gemisch wurde mit weiteren 250 ml Ethanol verdünnt und heiß vom Kata¬ lysator abgenutscht. Das farblose Filtrat wurde auf em Volumen von 150 ml eingedampft und nach dem Erkalten mit

dem gleichen Volumen an Diethylether versetzt. Nach dreistündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur nutschte man das entstandene Kristallisat ab. Man erhielt 4.75 g (84 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 215 - 217°C

IR (KBr) : 1639.4 (Amid-CO) cm ^-1 MS: M ⁺ = 465

(R, S) -3- (Ammoiminomethylammo) -α- [ (diphenylacetyl) - amino] -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -benzenacetamid- hydrochlorid

Die Mischung aus 2.3 g (4.94 mMol) (R, S) -3-Ammo-α- [ (di¬ phenylacetyl) ammo] -N- [ (4-hydroxyphenyl)methyl] -benzen¬ acetamid, 5 ml (5 mMol) IN wasseriger Salzsaure und 250 ml Ethanol wurde 5 Minuten lang unter Ruckfluß gekocht, die erhaltene klare Losung anschließend im Vakuum einge¬ dampft. Der Ruckstand wurde in 250 ml Dioxan aufgenommen und nach Zugabe von 0.34 g (8.1 mMol) Cyanamid 7 Stunden unter Ruckfluß erhitzt. Der nach dem Abdestillieren des Losemittels verbliebene Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die Dichlormethan-Phase wurde verworfen, die wasserige über ein Glasfaserfilter filtriert, der so erhaltene Ruckstand wurde im Vakuum getrocknet und ergab 2.58 g (96 % der Theorie) eines farblosen, weitgehend amorphen Produkts vom Rf 0.79. IR (KBr) : 1652.9 (breit, Amid-CO) crn ^-1 MS: (M+H) ⁺ = 508

Be i sp i e l 2

(R, S) -N- [ [4- (Ammocarbonylammomethyl) phenyl]methyl] -3- (amino- iminomethylamino) -α- [ (diphenylacetyl) ammo] -benzenacetamid- hydrochlorid

(R, S) -N- [ [4- (Ammocarbonylammomethyl) phenyl]methyl] - α- [ (diphenylacetyl) ammo] -3-nιtrobenzenacetamιd

Hergestellt analog Beispiel lb) aus (R, S) -α- [ (Diphenyl¬ acetyl) amino] -3-nιtrobenzenessιgsaure und 4- (Ammocar¬ bonylammomethyl) benzenmethanamm m einer Ausbeute von 65 % der Theorie. Zitronengelbe Kristalle vom Fp. 226-228°C. IR (KBr) : 1645.2 (breit, Amid-CO),

1529.5 (Amid-II, aromatisches NO2)/

1350.1 (N0 ₂ ) cm ^-1

(R, S) -3-Amino-N- [ [4- (aminocarbonylaminomethyl)phenyl] - methyl] -α- [ (diphenylacetyl) ammo] -benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel lc) , jedoch unter Verwendung von Dimethylformamid als Lösemittel und von lOproz. Palladium auf Aktivkohle als Katalysator, aus (R, S) -N- [ [4- (Aminocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl] - α- [ (diphenylacetyl) amino]-3-nitrobenzenacetamid in einer Ausbeute von 64 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 208-213°C

IR (KBr) : 1643.3 (breit, Amid-CO) cm ^"1 ESI-MS: (M+H) ⁺ = 522

(M+Na) ⁺ = 544

(M+K) ⁺ = 560

(M+NH4Y = 539

c) (R,S)-N-[ [4- (Ammocarbonylammomethyl) phenyl]methyl] - 3- (ammoimmomethylammo) -α- [ (diphenylacetyl) ammo] - benzenacetamid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel ld) aus (R, S) -3-Ammo- N- [ [4- (ammocarbonylammomethyl) phenyl]methyl] -α- [ (di¬ phenylacetyl) amino] -benzenacetamid und Cyanamid in einer Ausbeute von 11 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.57.

IR (KBr) : 1637.5 (breit, Amid-CO) cm ^-1 ESI-MS: (M+H) ⁺ = 564 (M+Na) ⁺ = 586

Beispiel 3

(R, S) -N- [ [4- (Ammocarbonylmethyl) phenyl]methyl] -3- (ammoimmo¬ methylamino) -α- [ (diphenylacetyl) amino] -benzenacetamid-hydro¬ chlorid

a) (R, S) -N- [ [4- (Ammocarbonylmethyl) phenyl]methyl] - α- [ (diphenylacetyl) ammo] -3-nιtrobenzenacetamιd

Hergestellt analog Beispiel lb) aus (R, S) -α- [ (Diphenyl ^¬ acetyl) ammo] -3-nιtrobenzenessιgsaure und 4- (Ammocar¬ bonylmethyl)benzenmethanamin m einer Ausbeute von 72 % der Theorie. Gelbe Kristalle vom Fp. 193-196°C (Z.) . IR (KBr) : 1656.8 (breit), 1641.3 (Amid-CO) ,

1531.4 (Amid-II, aromatisches NO2) ,

1350.1 (N0 ₂ ) cm ^"1

b) (R, S) -3-Amιno-N- [ [4- (ammocarbonylmethyl) phenyl]methyl] - α- [ (diphenylacetyl) ammo] -benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 2b) aus (R, S) -N- [ [4- (Ammo¬ carbonylmethyl) phenyl]methyl] -α- [ (diphenylacetyl) ammo] - 3-nιtrobenzenacetamιd in einer Ausbeute von 74 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 235-237°C (Z.) .

IR (KBr) : 1645.2 (breit, Amid-CO) cm ^-1 MS: M ⁺ = 506

c) R, S) -N- [ [4- (Ammocarbonylmethyl) phenyl]methyl] -3- (ammo¬ immomethylamino) -α- [ (diphenylacetyl) ammo] -benzenacet- amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel ld) aus (R, S) -3-Ammo- N- [ [4- (ammocarbonylmethyl) phenyl]methyl] -α- [ (diphenyl¬ acetyl) ammo] -benzenacetamid und Cyanamid in einer Aus¬ beute von 73 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.55.

IR (KBr) : 1658.7 (breit, Amid-CO) cm ^-1 ESI-MS: (M+H) ⁺ = 549

(M+Na) ⁺ = 571

(M+K) ⁺ = 587

Beispiel 4

trans- (R, S) -3- [ [4- (Dimethylammomethyl) cyclohexylmethyl] - ammoimmomethylammo] -α- [ (diphenylacetyl) amino] -N-methyl- N- (phenylmethyl) -benzenacetamid-hydroiodid

a) (R, S) -α- [ (Diphenylacetyl) amino] -N-methyl-3-nιtro-N- (phenylmethyl) -benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel lb) aus (R, S) -α- [ (Diphenyl¬ acetyl) amino] -3-nιtrobenzenessιgsaure und N-Methyl-ben- zenmethanamm in einer Ausbeute von 43 % der Theorie. Gelbe Kristalle vom Fp. 137-139°C IR (KBr) : 1641.3 (breit, Amid-CO) ,

1527.5 (Amid-II, aromatisches NO2),

1346.2 (N0 ₂ ) cm ^'1

(R, S) -3-Ammo-α- [ (diphenylacetyl) ammo] -N-methyl-N- (phe¬ nylmethyl) -benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 2b) aus (R, S) -α- [ (Diphenyl¬ acetyl) ammo] -N-methyl-3-nιtro-N- (phenylmethyl) -benzen¬ acetamid in einer Ausbeute von 99 % der Theorie. Farblose, hochviskose Substanz. IR (KBr) : 1643.3 (breit, Amid-CO) cm ^"1

(R, S) -3- [ [ (Benzoylammo) thiocarbonyl] ammo] -α- [ (diphe¬ nylacetyl) amino] -N-methyl-N- (phenylmethyl) -benzenacet¬ amid

Die Losung von 0.82 g (10,77 mMol) Ammoniumrhodanid in 140 ml Aceton wurde mit 1.51 g (10.74 mMol) Benzoylchlo- rid versetzt und 30 Minuten unter Ruckfluß gekocht. Nach Zugabe von 5.0 g (10.79 mMol) (R, S) -3-Ammo-α- [ (diphe¬ nylacetyl) ammo] -N-methyl-N- (phenylmethyl) -benzenacet¬ amid erhitzte man weitere 2 Stunden auf Ruckflußtempe¬ ratur. Man rührte die erkaltete Reaktionsmischung in 900 ml Eiswasser em und nahm das sich abscheidende 01 in Dichlormethan auf. Die Dichlormethan-Losung wurde über Natriumsulfat getrocknet und vom Losemittel befreit. Das in einer Ausbeute von 95 % der Theorie erhaltene Produkt wurde ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe ver¬ wendet.

IR (KBr) : 1643.3 (breit, Amid-CO) cm ^"1 ESI-MS: (M+H) ⁺ = 627

(M+Na) ⁺ = 649

(M+K) ⁺ = 665

d) (R, S) -3- [ (Ammothiocarbonyl) ammo] -α- [ (diphenylacetyl) - amino] -N-methyl-N- (phenylmethyl) -benzenacetamid

Die Mischung aus 6.4 g (10.22 mMol) (R, S) -3- [ [ (Benzoyl- ammo) thiocarbonyl] amino] -α- [ (diphenylacetyl) ammo] - N-methyl-N- (phenylmethyl) -benzenacetamid, 25.4 ml (25.4 mMol) IN Natronlauge und 340 ml Ethanol wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Ethanol wurde im Vakuum abdestilliert, der Ruckstand in 300 ml Wasser aufgenommen und intensiv gerührt. Der anfallende kri¬ stalline Niederschlag wurde abgenutscht und im Vakuum getrocknet. Schwach gelbe Kristalle vom Fp. 112-115°C Ausbeute: 4.5 g (84 % der Theorie) . IR (KBr) : 1643.3 (breit, Amid-CO) cm ^"1 ESI-MS: (M+H) ⁺ = 523, 1

(M+Na) ⁺ = 545, 1

(2M+Na) ⁺ = 1067,4

e) (R, S) -3- [ (Aminothiocarbonyl) amino] -α- [ (diphenylacetyl) - amino] -N-methyl-N- (phenylmethyl) -benzenacetamid-methoio- did

Die Mischung aus 4.5 g (8.615 mMol) (R, S) -3- [ (Ammothio- carbonyl) ammo] -α- [ (diphenylacetyl) ammo] -N-methyl- N- (phenylmethyl) -benzenacetamid, 86 ml Ethanol und 4.3 ml (69 mMol) Methyliodid wurde 2 Stunden bei Zimmer ^¬ temperatur und anschließend 2 Stunden bei einer Reak ^¬ tionstemperatur von 40°C gerührt. Losemittel und über¬ schüssiges Reagenz wurden, zuletzt im Vakuum, abdestil¬ liert, der Rückstand intensiv mit Diisopropylether ver¬ rührt, das ausgefallene gelbliche kristalline Produkt abgenutscht und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 5.4 g (94 % der Theorie) .

IR (KBr) : 1633.6 (breit, Amid-CO) cm ^"1 ESI-MS: (M+H) ⁺ = 537 (M+Na) ⁺ = 559

f) trans- (R, S) -3- [ [4- (Dimethylammomethyl) cyclohexyl-me- thyl] -aminolminomethylamino] -α- [ (diphenylacetyl) -ammo] - N-methyl-N- (phenylmethyl) -benzenacetamid-hydroiodid

Die Mischung aus 1.62 g (2.44 mMol) (R, S) -3- [ (Ammothio¬ carbonyl) ammo] -α- [ (diphenylacetyl) ammo] -N-methyl- N- (phenylmethyl) -benzenacetamid-methoiodid, 0.425 g (2.50 mMol) trans-4- (Dimethylammomethyl) cyclohexan- methanamin, 30 ml Ethanol und 0.69 ml Triethylamin wurde 16 Stunden unter Ruckfluß gekocht. Der nach Vertreiben des Losemittels verbliebene Ruckstand wurde an Kieselgel (32-64 μm) unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/- Cyclohexan/konz . wasseriges Ammoniak = 68/15/15/2 säu¬ lenchromatographisch gereinigt. Man erhielt 0.6 g einer farblosen, amorphen Substanz vom Rf 0.24. IR (KBr) : 1643.3 (breit, Amid-CO) cm ^"1 ESI-MS: (M+H) ⁺ = 659 (M+2H) ⁺⁺ = 330

Beispiel 5

(R, S) -α- [ (Diphenylacetyl) amino]-N-methyl-3- (phenylaminolmino¬ methylamino) -N- (phenylmethyl) -benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 4f) , jedoch unter Verwendung von n-Propanol als Losemittel, aus (R, S) -3- [ (Ammothiocarbonyl) - amino] -α- [ (diphenylacetyl) amino] -N-methyl-N- (phenylmethyl) - benzenacetamid-methoiodid und Anilin in einer Ausbeute von 23 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.83. IR (KBr) : 1645.2 (breit, Amid-CO) cm ^"1 ESI-MS: (M+H) ⁺ = 582

(M+Na) ⁺ = 604

(M+K) ⁺ = 620

Be i sp ie l 6

(R, S) -3- (Ammoimmomethylammo) -α- [ (diphenylacetyl) amino] - N-methyl-N- (phenylmethyl) -benzenacetamid-hydroiodid

Hergestellt analog Beispiel 4f) , jedoch unter Verwendung eines Bombenrohrs als Reaktionsfaß, aus (R, S) -3- [ (Ammothiocarbo¬ nyl) amino] -α- [ (diphenylacetyl) ammo] -N-methyl-N- (phenyl-me¬ thyl) -benzenacetamid-methoiodid und Ammoniak in einer Ausbeute von 13 <> der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.75. IR (KBr) : 1645.2 (breit, Amid-CO) cm ^"1 ESI-MS: (M+H) ⁺ = 506

Beispiel 7

(R, S) -α- [ (Diphenylacetyl) amino] -N-methyl-3- (methylammoimmo¬ methylamino) -N- (phenylmethyl) -benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 6 aus (R, S) -3- [ (Ammothiocarbo¬ nyl) ammo] -α- [ (diphenylacetyl) ammo] -N-methyl-N- (phenyl-me- thyl) -benzenacetamid-methoiodid und Methylamin in einer Aus¬ beute von 16 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom R _f 0.71.

IR (KBr) : 1641.3 (breit, Amid-CO) cm ^"1 ESI-MS: (M+H) ⁺ = 520

Beispiel 8

trans- (R, S) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl] - 3- [ [4- (dimethylammomethyl) cyclohexylmethyl] aminoiminomethyl- amino] -α- [ (diphenylacetyl) ammo] -benzenacetamid-hydroiodid

a) (R, S) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl] - α- [ (diphenylacetyl) ammo] -3-nιtrobenzenacetamιd

Hergestellt analog Beispiel lb) aus (R, S) -α- [ (Diphenyl¬ acetyl) ammo] -3-nιtrobenzenessιgsaure und 4- (Ammocar-

bonylammomethyl) -benzenmethanamm in einer Ausbeute von 94 % der Theorie. Gelbe Kristalle vom Fp. 220-225°C. IR (KBr) : 1645.2 (breit, Amid-CO) ,

1529.5 (Amid-II, aromatisches NO2) ,

1350.1 (N0 ₂ ) cm ^"1

b) (R, S) -3-Amιno-N- [ [4- (ammocarbonylaminomethyl) phenyl] - methyl] -α- [ (diphenylacetyl) amino] -benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 2b) aus (R, S) -N- [[4- (Ammo¬ carbonylammomethyl) phenyl]methyl] -α- [ (diphenylacetyl) - amino] -3-nιtrobenzenacetamιd m einer Ausbeute von 98 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 207-209 °C IR (KBr) : 1641.3 (breit, Amid-CO) cm ^"1

c) (R, S) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl] - 3- [ [ (benzoylamino) thiocarbonyl] ammo] -α- [ (diphenyl¬ acetyl) ammo] -benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R, S) -3-Ammo- N- [ [4- (ammocarbonylammomethyl) phenyl]methyl] -α- [ (di¬ phenylacetyl) amino] -benzenacetamid, Ammoniumrhodanid und Benzoylchloπd in einer Ausbeute von 78 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.

IR (KBr) : 1635.5 (breit, Amid-CO) cm ^"1

ESI-MS: (M+H) ⁺ = 685

(M+Na) ⁺ = 707

(M-H) ^~ = 683

d) (R, S) -N- [ [4- (Ammocarbonylammomethyl) phenyl]methyl] - 3- [ (ammothiocarbonyl) ammo] -α- [ (diphenylacetyl) ammo] - benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 4d) aus (R, S) -N- [ [4- (Ammo¬ carbonylammomethyl)phenyl]methyl] -3- [ [ (benzoylamino) - thiocarbonyl] ammo] -α- [ (diphenylacetyl) amino]benzen¬ acetamid durch Verseifung mit IN Natronlauge m einer

Ausbeute von 92 \ der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 151-153°C

IR (KBr) : 1637.5 (breit, Amid-CO) cm ^-1

ESI-MS: (M+H) ⁺ = 581

(M+Na) ⁺ = 603

(M-H) ^" = 579

e) (R, S) -N- [ [4- (Ammocarbonylammomethyl)phenyl]methyl] -

3- [ (ammothiocarbonyl) ammo] -α- [ (diphenylacetyl) ammo] - benzenacetamid-methoiodid

Hergestellt analog Beispiel 4e) aus (R, S) -N- [[4- (Ammo¬ carbonylammomethyl) phenyl]methyl] -3- [ (ammothiocar¬ bonyl) amino] -α- [ (diphenylacetyl) amino] -benzenacetamid und Methyliodid in einer Ausbeute von 87 % der Theorie. Farblose Kristalle.

IR (KBr) : 1635.5 (breit, Amid-CO) cm ^"1

ESI-MS: (M+H) ^4" = 595 (M+Na) ⁺ = 617

f) trans- (R, S) -N- [ [4- (Ammocarbonylammomethyl) phenyl] -me thyl] -3- [ [4- (dimethylammomethyl) cyclohexylmethyl] -ammo iminomethylammo] -α- [ (diphenylacetyl) ammo] -benzenacet amid-hydroiodid

Hergestellt analog Beispiel 4f) aus (R, S) -N- [ [4- (Ammo ^¬ carbonylaminomethyl)phenyl]methyl] -3- [ (ammothiocar¬ bonyl) ammo] -α- [ (diphenylacetyl) ammo] benzenacetamid- methoiodid und trans-4- (Dimethylammomethyl) -cyclohexan- methanamm in einer Ausbeute von 35 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.18. IR (KBr) : 1652.9 (breit, Amid-CO) cm ^"1 ESI-MS: (M+H) ⁺ = 717

(M+Na) ⁺ = 739

(M+2H) ⁺⁺ = 359

(R, S) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl] -ot- [ (di¬ phenylacetyl) ammo] -3- [ (methylaminocarbonyl) aminoimmo-me- thylammo]benzenacetamid

Die Mischung aus 2.5 g (4.80 mMol) (R, S) -3-Ammo-N- [[4- (ammo¬ carbonylaminomethyl) phenyl]methyl] -ct- [ (diphenylacetyl) ammo] - benzenacetamid, 18 ml Isopropanol, 20 ml Dimethylformamid und 3 ml Essigsaure wurde 72 Stunden lang auf 80°C erhitzt, wobei dem Gemisch zu Beginn und nach 12, 24, 36, 48 und 60 Stunden jeweils 0.4 g (3.48 mMol) O-Methyl-N- (methylaminocarbonyl) - isoharnstoff zugesetzt wurden. Man entfernte das Losemittel im Vakuum, nahm den Ruckstand in 50 ml Dichlormethan auf, rührte 30 Minuten bei Zimmertemperatur und nutschte den angefallenen Niederschlag ab. Das Filtrat wurde erneut im Vakuum einge¬ dampft, der Rückstand an Kieselgel (Baker, 30 - 60 μm) unter Verwendung von Dichlormethan/Essigsaureethylester/Methanol/- Cyclohexan/konz . wasseriges Ammoniak = 59/25/7,5/7,5/1 (v/v/v/v) zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Aufarbeitung der geeigneten Eluate ergab 60 mg (2% der Theo¬ rie) einer farblosen, kristallinen Substanz vom Rf 0.66. IR (KBr) : 1652.9 (breit, Amid-CO) cm ^-1 ESI-MS: (M+H) ⁺ = 621

(M+Na) ⁺ = 643

(M+K) ⁺ = 659

Beispiel 10

(R, S) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl] -ot- [ (di¬ phenylacetyl) ammo] -3- [ (4-methoxyphenyl) aminoimmo-methyl- amino] -benzenacetamid-hydroiodid

Hergestellt analog Beispiel 4f) , jedoch unter Verwendung von n-Propanol als Losemittel, aus (R, S) -N- [ [4- (Ammocarbonyl¬ ammomethyl)phenyl]methyl]-3- [ (ammothiocarbonyl) ammo] -

ot- [ (diphenylacetyl) ammo] -benzenacetamid-methoiodid und p-Ani- sidin m einer Ausbeute von 8 " der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.67.

IR (KBr) : 1645.2 (breit, Amid-CO) cm ^"1

ESI-MS: (M+H) ⁺ = 670

(M+Na) ⁺ = 692

Beispiel 11

(R, S) -ot- [ (Diphenylacetyl) ammo] -3- [ (4-methoxyphenyl) ammo- lminomethylammo] -N- (phenylmethyl) -benzenacetamid

a) (R, S) -ot- [ (Diphenylacetyl) amino] -3-nιtro-N- (phenyl¬ methyl) -benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel lb) aus (R, S) -α- [ (Diphenyl¬ acetyl) ammo] -3-nιtrobenzenessιgsaure und Benzenmethan¬ amm in einer Ausbeute von 47 % der Theorie. Gelbe Kri¬ stalle. IR (KBr) : 1635.5 (breit, Amid-CO) ,

1531.4 (Amid-II, aromatisches NO2) ,

1350.1 (N0 ₂ ) cm ^-1

b) (R, S) -3-Ammo-ot- [ (diphenylacetyl) ammo] -N- (phenyl-me- thyl) -benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 2b) aus (R, S ) -α- [ (Diphenyl¬ acetyl) ammo] -3-nιtro-N- (phenylmethyl) -benzenacetamid in einer Ausbeute von 80 % der Theorie. Farblose Kristalle. IR (KBr) : 1641.3 (breit, Amid-CO) cm ^"1

c) (R,S)-3-[ [ (Benzoylamino) thiocarbonyl] ammo] -ot- [ (diphe¬ nylacetyl) ammo] -N- (phenylmethyl) -benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R, S) -3-Ammo- ot- [ (diphenylacetyl) amino] -N- (phenylmethyl) -benzenacet¬ amid, Ammoniumrhodanid und Benzoylchlorid m einer Ausbeute von 97 % der Theorie. Farblose Kristalle. IR (KBr) : 1641.3 (breit, Amid-CO) cm ^"1 ESI-MS: (M+H) ⁺ - 613

(M+Na) ⁺ = 635

(M-H) ^" = 611

d) (R, S) -3- [ (Ammothiocarbonyl) ammo] -α- [ (diphenyl-acetyl) - ammo] -N- (phenylmethyl) -benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 4d) aus (R, S) -3- [[ (Benzoyl¬ amino) thiocarbonyl] amino] -ot- [ (diphenylacetyl) amino] - N- (phenylmethyl) -benzenacetamid durch Verseifung mit IN Natronlauge in einer Ausbeute von 99 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz.

IR (KBr) : 1637.5 (breit, Amid-CO) cm ^"1 ESI-MS: (M-H) ^~ = 507 (M+Na) ⁺ = 531

e) (R, S) -3- [ (Ammothiocarbonyl) ammo] -α- [ (diphenylacetyl) - ammo] -N- (phenylmethyl) -benzenacetamid-methoiodid

Hergestellt analog Beispiel 4e) aus (R, S) -3- [ (Ammo¬ thiocarbonyl) ammo] -ot- [ (diphenylacetyl) ammo] -N- (phenyl ^¬ methyl) -benzenacetamid und Methyliodid m einer Ausbeute von 99 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz. IR (KBr) : 1645.2 (breit, Amid-CO) cm ^"1 ESI-MS: (M+H) ⁺ = 523 (M+Na) ⁺ = 545

f) (R, S) -α- [ (Diphenylacetyl) ammo] -3- [ (4-methoxyphenyl) - aminoiminomethylammo] -N- (phenylmethyl) -benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 10 aus (R, S) -3- [ (Ammo¬ thiocarbonyl) ammo] -α- [ (diphenylacetyl) ammo] -N- (phenyl¬ methyl) -benzenacetamid-methoiodid und p-Anisidm m einer Ausbeute von 22 % der Theorie. Farblose, kri¬ stalline Substanz vom Fp. 126 - 132°C und R _f 0.84. IR (KBr) : 1649.0 (breit, Amid-CO) cm ^"1 ESI-MS: (M+H) ⁺ = 598

(M+Na) ⁺ = 620

(M+K) ⁺ = 636

Beispiel 12

(R, S) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl)phenyl] methyl ] -α- [ (di¬ phenylacetyl) amino] -3- [ [imino [N-methyl-N- (phenylmethyl) ami¬ no]methyl] ammo] -benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 10 aus (R, S) -N- [ [4- (Ammocarbo¬ nylammomethyl) phenyl]methyl] -3- [ (ammothiocarbonyl) ammo] - α- [ (diphenylacetyl) ammo] -benzenacetamid-methoiodid und N-Me- thylbenzenmethanamm in einer Ausbeute von 21 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.56. IR (KBr) : 1649.0 (breit, Amid-CO) cm ^"1 ESI-MS: (M+H) ⁺ = 668

(M+Na) ⁺ = 690

Beispiel 13

(R, S) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl] -α- [ (di¬ phenylacetyl) ammo] -3- (methylaminolminomethylamino) -benzen ^¬ acetamid-acetat

Hergestellt analog Beispiel 10) , jedoch unter Verwendung einer Stahlbombe als Reaktionsgefaß, aus (R, S) -N- [ [4- (Ammocarbonyl¬ aminomethyl)phenyl]methyl] -3- [ (ammothiocarbonyl) ammo] -

α- [ (diphenylacetyl) ammo] -benzenacetamid-methoiodid und Methylamin in einer Ausbeute von 63 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Rf 0.47.

IR (KBr) : 1639.4 (breit, Amid-CO) cm ^-1

ESI-MS: (M+H) ⁺ = 578

(M+Na) ⁺ = 600

Beispiel 14

(R, S) -α- [ (Diphenylacetyl) ammo] -3- [ (4-methoxyphenyl) amino- immomethylammo] -N- [ [ (4-phenylmethoxy)phenyl]methyl] -benzen¬ acetamid

a) (R, S) -α- [ (Diphenylacetyl) ammo] -3-nιtro-N- [ [ (4-phenyl- methoxy) phenyl]methyl] -benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel lb) aus (R, S) -ot- [ (Diphenyl¬ acetyl) ammo] -3-nιtrobenzenessιgsaure und 4-(Phenyl- methoxy) -benzenmethanamm in einer Ausbeute von 57 % der Theorie. Gelbe Kristalle vom Fp . 185-190°C IR (KBr) : 1641.3 (breit, Amid-CO) ,

1531.4 (Amid-II, aromatisches NO2)

1352.0 (N0 ₂ ) cm ^-1

b) (R, S) -3-Amιno-ot- [ (diphenylacetyl) amino] -N- [ [ (4-phenyl- methoxy) phenyl]methyl] -benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel lc) , jedoch unter Verwendung von Dimethylformamid als Losemittel, aus (R, S) -ot- [ (Di¬ phenylacetyl) ammo] -3-nιtro-N- [ [ (4-phenylmethoxy) -phe¬ nyl]methyl] -benzenacetamid in einer Ausbeute von 73 % der Theorie. Farblose Kristalle. IR (KBr) : 1635.5 (breit, Amid-CO) cm ^"1

c) (R,S)-3-[ [ (Benzoylamino) thiocarbonyl] ammo] -ot- [ (diphe¬ nylacetyl) ammo] -N- [ [ ( 4-phenylmethoxy) phenyl] methyl] - benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R, S) -3-Ammo- α- [ (diphenylacetyl) ammo] -N- [ [ (4-phenylmethoxy) phenyl ] - methyl] -benzenacetamid, Ammoniumrhodanid und Benzoyl- chlorid in einer Ausbeute von 99 % der Theorie. Farblose

Kristalle .

IR (KBr) : 1637.5 (breit, Amid-CO) cm ^"1

d) (R, S) -3- [ (Ammothiocarbonyl) ammo] -α- [ (diphenyl-acetyl ) - ammo] -N- [ [ (4-phenylmethoxy) phenyl]methyl] -benzenacet¬

Hergestellt analog Beispiel 4d) aus (R, S) -3- [ [ (Benzoyl¬ amino) thiocarbonyl] ammo] -ot- [ (diphenylacetyl) ammo] - N- [ [ (4-phenylmethoxy) phenyl]methyl] -benzenacetamid durch Verseifung mit IN Natronlauge in einer Ausbeute von 81 % der Theorie. Farblose Kristalle. IR (KBr) : 1637.5 (breit, Amid-CO) cm ^"1 ESI-MS: (M-H) ^" = 613 (M+Na) ⁺ = 637

e) (R, S) -3- [ (Ammothiocarbonyl) ammo] -ot- [ (diphenylacetyl) - amino] -N- [ [ (4-phenylmethoxy) phenyl]methyl] -benzenacet ^¬ amid-methoiodid

Hergestellt analog Beispiel 4e) aus (R, S) -3- [ (Ammothio ^¬ carbonyl) ammo] -α- [ (diphenylacetyl) ammo] -N- [ [ (4-phenyl- methoxy) phenyl]methyl] -benzenacetamid und Methyliodid in einer Ausbeute von 98 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz .

IR (KBr) : 1633.6 (breit, Amid-CO) cm ^"1 ESI-MS: (M+H) ⁺ = 629 (M+Na) ⁺ = 651

f) (R, Ξ) -α- [ (Diphenylacetyl) amino] -3- [ (4-methoxyρhenyl) - ammoimmomethylammo] -N- [ [ (4-phenylmethoxy) phenyl] - methyl] -benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 10 aus (R, S) -3- [ (Ammothio¬ carbonyl) ammo] -ct- [ (diphenylacetyl) ammo] -N- [ [ (4-phenyl- methoxy) phenyl]methyl] -benzenacetamid-methoiodid und p-Anisidin in einer Ausbeute von 27 % der Theorie. Farblose, kristalline Substanz vom Fp . 196 - 198°C und R _f 0.90.

IR (KBr) : 1639.4 (breit, Amid-CO) cm ^"1 ESI-MS: (M+H) ⁺ = 704 (M+Na) ⁺ = 726

Beispiel 15

(R, S) -3- (Aminoimmomethylamino) -α- [ (diphenylacetyl) ammo] - N- [ [ (4-phenylmethoxy)phenyl]methyl] -benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 4f) aus (R, S) -3- [ (Ammothiocarbo¬ nyl) ammo] -α- [ (diphenylacetyl) ammo] -N- [ [ (4-phenylmethoxy) phe¬ nyl]methyl] -benzenacetamid-methoiodid und Ammoniak in einer Ausbeute von 13 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 198-200°C und R _f 0.79.

IR (KBr) : 1645.2 (breit, Amid-CO) cm ^-1 ESI-MS: (M+H) ⁺ = 598

(M+Na) ⁺ = 620

Beispiel 16

(R, S) -3- (Ammoimmomethylamino) -α- [ (diphenylacetyl) ammo] -N- methyl-N- [ [ (4-phenylmethoxy) phenyl]methyl] -benzenacetamid

a) (R,S)-ct-[ (Diphenylacetyl) ammo] -3-nιtro-N-methyl- N- [ [ ( 4-phenylmethoxy) phenyl ] methyl] -benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel lb) aus (R, S) -ot- [ (Diphenyl¬ acetyl) ammo] -3-nιtrobenzenessιgsaure und N-Methyl- 4- (phenylmethoxy) -benzenmethanamm m einer Ausbeute von 56 % der Theorie. Gelbe Kristalle. IR (KBr) : 1643.3 (breit, Amid-CO) ,

1510.2 (Amid-II, aromatisches NO2),

1350.1 (NO2) cm ^"1

b) (R, S ) -3-Amιno-α- [ (diphenylacetyl) ammo] -N-methyl- N- [ [ (4-phenylmethoxy) phenyl] methyl] -benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel lc) , jedoch unter Verwendung von Methanol als Losemittel, aus (R, S) -ot- [ (Diphenyl ^¬ acetyl) ammo] -3-nιtro-N-methyl-N- [ [ (4-phenylmethoxy) - phenyl]methyl] -benzenacetamid m einer Ausbeute von 71 4 der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp . 141-143°C IR (KBr) : 1643.3 (breit, Amid-CO) cm ^-1

(R, S ) -3- [ [ (Benzoylamino) thiocarbonyl] amino] -ot- [ (di¬ phenylacetyl) amino] -N-methyl-N- [ [ (4-phenylmethoxy) - phenyl]methyl] -benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R, S) -3-Amino- α- [ (diphenylacetyl) amino] -N-methyl-N- [ [ (4-phenylmeth- oxy) phenyl]methyl ] -benzenacetamid, Ammoniumrhodanid und Benzoylchlorid in einer Ausbeute von 98 % der Theorie. Farblose Kristalle.

IR (KBr) : 1643.3 (breit, Amid-CO) cm ^"1 ESI-MS: (M+H) ⁺ = 733

(M+Na) ⁺ - 755

(M+NH ₄ ) ⁺ = 750

d) (R, S) -3- [ (Ammothiocarbonyl) ammo] -α- [ (diphenylacetyl) - ammo] -N-methyl-N- [ [ (4-phenylmethoxy) phenyl]methyl] - benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 4d) aus (R, S) -3- [ [ (Benzoyl¬ amino) thiocarbonyl] amino] -et- [ (diphenylacetyl ) amino] - N- [ [ (4-phenylmethoxy) phenyl ]methyl] -benzenacetamid durch Verseifung mit IN Natronlauge in einer Ausbeute von 99 % der Theorie. Farblose Kristalle. IR (KBr) : 1643.3 (breit, Amid-CO) cm ^"1 ESI-MS: (M+H) ⁺ = 629

(M+NH ₄ ) ⁺ = 646

(M+Na) ⁺ = 651

e) (R, S) -3- [ (Ammothiocarbonyl) ammo] -ot- [ (diphenylacetyl) - amino] -N-methyl-N- [ [ (4-phenylmethoxy) phenyl] -methyl] - benzenacetamid-methoiodid

Hergestellt analog Beispiel 4e) aus (R, S) -3- [ (Ammo¬ thiocarbonyl) ammo] -α- [ (diphenylacetyl) ammo] -N-methyl- N- [ [ (4-phenylmethoxy)phenyl]methyl] -benzenacetamid und Methyliodid in einer Ausbeute von 89 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz. IR (KBr) : 1631.7 (breit, Amid-CO) cm ^"1 ESI-MS: (M+H) ⁺ = 643 (M+Na) ⁺ = 665

f) (R, S) -3- (Ammoimmomethylammo) -α- [ (diphenylacetyl) - amino] -N-methyl-N- [ [ (4-phenylmethoxy) phenyl ]methyl] - benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 6 aus (R, S) -3- [ (Ammothio¬ carbonyl) amino] -α- [ (diphenylacetyl) ammo] -N-methyl- N- [ [ (4-phenylmethoxy) phenyl]methyl] -benzenacetamid- methoiodid und Ammoniak in einer Ausbeute von 17 % der Theorie. Farblose, kristalline Substanz vom Rf 0.80. IR (KBr) : 1645.2 (breit, Amid-CO) cm ^"1 ESI-MS: (M+H) ⁺ = 612 (M+Na) ⁺ = 634

Beispiel 17

(R, S) -N- [ [4- (Ammocarbonylammomethyl) phenyl]methyl] -ot- [ (di¬ phenylacetyl) amino] -N-methyl-3- (methylamino-iminomethylamino) - benzenacetamid-hydrochlorid

a) (R, S) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl]methyl] - α- [ (diphenylacetyl) ammo] -3-nιtro-N-methyl-benzenacet-

Hergestellt analog Beispiel lb) , jedoch unter Verwendung von reinem Dimethylformamid als Losemittel, aus (R, S) -et- [ (Diphenylacetyl) ammo] -3-nιtrobenzenessιgsaure und 4- (Ammocarbonylaminomethyl) -N-methyl-benzenmethan- amin in einer Ausbeute von 71 % der Theorie. Gelbe Kristalle . IR (KBr) : 1652.9 (breit, Amid-CO) ,

b) (R, S) -3-Ammo-N-[ [4- (ammocarbonylammomethyl) phenyl] - methyl] -α- [ (diphenylacetyl) ammo] -N-methyl-benzen- acetamid

Hergestellt analog Beispiel lc) , jedoch unter Verwendung von Methanol als Losemittel, aus (R, S) -N- [ [4- (Ammo-

carbonylaminomethyl) phenyl]methyl] -ot- [ (diphenylacetyl) - ammo] -3-nιtro-N-methyl-benzenacetamιd m einer Ausbeute von 42 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz. IR (KBr) : 1643.3 (breit, Amid-CO) cm ^"1

c) (R, S) -N- [ [4- (Ammocarbonylammomethyl) phenyl]methyl] - 3- [ [ (benzoylamino) thiocarbonyl] ammo] -α- [ (diphenyl-ace- tyl ) ammo] -N-methyl-benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 4c) aus (R, S) -3-Amιno- N- [ [4- (ammocarbonylammomethyl) phenyl]methyl] -ot- [ (di¬ phenylacetyl) ammo] -N-methyl-benzenacetamid, Ammonium¬ rhodanid und Benzoylchlorid in einer Ausbeute von 92 % der Theorie. Farblose Kristalle. IR (KBr) : 1647.1 (breit, Amid-CO) cm ^"1 ESI-MS: (M+H) ⁺ = 699

(M-H) ^" = 697

(M+Na) ⁺ = 721

(M+NH ₄ ) ⁺ = 716

d) (R, S) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl)phenyl]methyl] - 3- [ (ammothiocarbonyl) ammo] -ot- [ (diphenylacetyl) ammo] - N-methyl-benzenacetamid

Hergestellt analog Beispiel 4d) aus (R, S) -N- [ [4- (Ammo¬ carbonylaminomethyl)phenyl]methyl] -3- [ [ (benzoylamino) - thiocarbonyl] amino] -ot- [ (diphenylacetyl) ammo] -N-methyl- benzenacetamid durch Verseifung mit IN Natronlauge in einer Ausbeute von 94 % der Theorie. Farblose Kristalle. IR (KBr) : 1645.2 (breit, Amid-CO) cm ^"1 ESI-MS: (M+H) ⁺ = 595

(M+Na) ⁺ = 617

(M+K) ⁺ = 633

e) (R, S) -N- [ [4- (Ammocarbonylaminomethyl) phenyl] methyl ] -

3- [ (ammothiocarbonyl) ammo] -ot- [ (diphenylacetyl) ammo] - N-me thyl -benzenacetamid-methoiodid

Hergestellt analog Beispiel 4e) aus (R, S) -N- [ [4- (Ammo¬ carbonylammomethyl) phenyl] methyl] -3- [ (ammothiocarbo¬ nyl) ammo] -α- [ (diphenylacetyl) ammo] -N-methyl-benzen¬ acetamid und Methyliodid in einer Ausbeute von 95 % der Theorie. Farblose, kristalline Substanz. IR (KBr) : 1639.4 (breit, Amid-CO) cm ^"1

ESI-MS: (M+H) ⁺ = 609

(M+Na) ⁺ = 631

(M+K) ⁺ = 647

f) (R,S) -N- [ [4- (Ammocarbonylammomethyl)phenyl]methyl]- α- [ (diphenylacetyl) ammo]-N-methyl-3- (methylamino-imino¬ methylamino)-benzenacetamid-hydrochloπd

Hergestellt analog Beispiel 13 aus (R, S) -N- [ [4- (Ammo¬ carbonylaminomethyl)phenyl]methyl]-3- [ (ammothiocarbo¬ nyl) ammo]-ot- [ (diphenylacetyl) ammo]-N-methyl-benzen- acetamid-methoiodid und Methylamin in einer Ausbeute von 68 % der Theorie. Farblose, kristalline Substanz vom R _f 0.45.

IR (KBr) : 1645.2 (breit, Amid-CO) cm ^-1 ESI-MS: (M+H) ⁺ = 592