In der europäischen Anmeldung 580 550 A (Ciba Geigy ; 1994) werden Oxamsäure- derivate beschrieben, die cholesterolsenkende Eigenschaften in Säugetieren besitzen. In dieser Anmeldung wird ein in-vitro-Test beschrieben, der auf der Bindung an Thyroid-Hormon-Zellrezeptoren (sogenannte T3-Nuklear-Rezeptoren) aufbaut. Als pharmakologische Eigenschaft wird die Reduktion von Plasma-Cholesterol, insbe- sondere von LDL-Cholesterol hervorgehoben. Cholesterol senkende Wirkungen werden auch in der europäischen Anmeldung EP-A-188 351 (SKF ; 1986) beschrie- ben für bestimmte Diphenylether mit Thyroid-Hormon-ähnlichen Wirkungen.

Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I). worin Ru finir Nitro, Amino, Acetamido oder für eine Gruppe der Formel -NH-CO-CO-A oder-NH-CH2-CO-A steht, worin A Hydroxy oder (Cl-C4)-Alkoxy darstellt,

R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Halogen, Cl-C4-Alkyl oder Trifluor- methyl bedeuten, R4 für eine Gruppe der Formel steht, worin E für gradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl steht, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes (Cl-Clo)-Alkyl, dass ein-oder mehr- fach gleich oder verschieden durch (C3-Cg)-Cycloalkyl, (C1-C6)- Alkoxy, Amino, Mono-oder Di- (Cl-C6)-Alkylamino, (Cl-C4)-Alk- oxycarbonylamino, Aminocarbonyl, (Cl-C6)-Alkoxycarbonyl, oder durch (C6-Clo)-Aryl oder 5 bis 6-gliedriges gesättigtes oder aroma- tisches Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe, N, O und/oder S, wobei Aryl und Heterocyclyl ihrerseits gegebenenfalls ein-oder mehrfach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkanoylamido oder Halogen substituiert sind, subsitituiert sein kann, für (C6-Clo)-Aryl oder (C3-C8)-Cycloalkyl, die durch (Cl-C4)-Alkoxy substituiert sein können, oder

Rir einen 4-bis 8-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der ein-oder mehrfach gleich oder verschieden durch (Cl-C4)-Alkoxycarbonyl, Oxo oder (Cl-C4)-Alkyl substituiert sein kann, oder R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält, R8 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C10)-Alkyl, das durch (C3-Cg)- Cycloalkyl, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, oder für (C3- C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, Biphenyl oder (Cl-C6)-Alkoxy steht, R9 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, dessen Kohlenstoff- kette durch-0-unterbrochen sein und das durch (C3-Cg)-Cycloalkyl oder Phenyl substituiert sein kann, oder für (C3-Cg)-Cycloalkyl, (C2- C6)-Alkenyl, Phenyl oder Pyridyl steht, wobei sowohl die in R8 als auch die in R9 genannten aromatischen Ringsysteme jeweils unabhängig voneinander ihrerseits durch Tri- fluormethyl, Halogen, (C1-C4)-Alkoxy, (Cl-C4)-Alkyl oder Amino substituiert sein können, oder R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom und der Carbonylgruppe, an das sie gebunden sind, einen 4-bis 7-gliedrigen gesättigten Hetero-

cyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält, R10 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C15)-Alkyl, das durch (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy sub- stituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen (Cl-C6)-Alkyl oder (Cl-C4)-Alkoxy substituiert sein können, für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (Cl-C4)-Alkoxy oder Phenyl sub- stituiert sein kann, für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, Trifluor- methyl oder Phenyl substituiert sein kann, oder für einen 5-bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebe- nenfalls benzoannellierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, oder eine Gruppe der Formel-OR13 oder NR14R15 bedeutet, worin R13 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht, und

R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinan- der für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (Cl-Cl2)- Alkyl, das durch Aminocarbonyl, eine Gruppe der Formel -NR16R17, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl dast bis zu 3 Hetero- atome, ausgewählt aus der Reihe N, O und/oder S enthält oder durch Phenyl substituiert sein kann, wobei Phenyl gegebenen- falls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (Cl-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (Cl-C4)-Alkoxy substitu-. iert ist, für (C3-Cg)-Cycloalkyl, das durch (Cl-C4)-Alkyl substituiert sein kann, für (C6-Clo)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkoxy, Amino, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, oder für einen 5-bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der über ein Kohlenstoff-oder Stickstoffatom gebunden sein kann und gegebenenfalls durch (Cl-C4)-Alkyl oder eine Oxo-Gruppe substituiert ist, stehen, wobei

R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Cl-C6)-Alkyl, Phenyl oder (C6-Cl0)-Arylsulfonyl stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, einen 3-bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält, bilden, oder R14 und R15 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Hetero- atome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (Cl-C6)-Alkyl, (Cl-C4)-Alkanoyl, Ami- nocarbonyl, (Cl-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxy- carbonylamino, Phenyl oder Pyridyl substituiert sein kann, RI 1 und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (Cl-C6)-Alkyl, welches ein-oder mehrfach gleich oder verschieden durch Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C4)- Alkoxy, (Cl-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6- C10)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl oder (Cl-C6)-Alkoxy substituiert ist,

für (C3-Cg)-Cycloalkyl oder für einen 5-bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der über ein Kohlenstoff-oder Stickstoffatom gebunden sein kann, ste- hen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (Cl-C4)-Alkyl substituiert sind, oder RI 1 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-bis 7-gliedrigen gesättigten, gegebenenfalls benzo- annellierten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Hete- roatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (Cl-C6)-Alkyl, (Cl-C4)-Alkoxyvarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann, und R5 Wasserstoff, (Cl-C4)-Alkyl oder (Cl-C4)-Alkanoyl bedeutet, sowie deren jeweiligen Salze und Hydrate eine pharmakologische Wirkung zeigen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen verwen- det werden können.

Unter Heteroaryl soll im Rahmen der Erfindung im allgemeinen ein 5-bis 8-gliedriger aromatischer gegebenenfalls benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O verstanden werden. Beispielsweise seien genannt : Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetra- zolyl, Unter Heterocyclen soll im Rahmen der Erfindung im allgemeinen ein 5-bis 8-gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer gegebenenfalls

benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O verstanden werden, d. h. ein Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppel- bindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstick- stoffatom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt : Tetrahydrofur-2-yl, Tetra- hydrofur-3-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolin-1-yl, Piperi- din-l-yl, Piperidin-3-yl, 1, 2-Dihydropyridin-1-yl, 1, 4-Dihydropyridin-1-yl, Pipera- zin-l-yl, Morpholin-1-yl, Azepin-1-yl, 1, 4-Diazepin-1-yl, Furan-2-yl, Furan-3-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl, Pyrrol-3-yl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazi- nonyl.

Bevorzugt sind aus dieser Liste : Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazino- nyl.

(C1-C15)-Alkyl, (Cl-Cl2)-Alkyl, (Cl-Clo)-Alkyl, (Cl-C8)-Alkyl, (Cl-C6)-Alkyl, Cl-C4)-Alkyl und (Cl-C3)-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen gerad- kettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 15,1 bis 12,1 bis 10,1 bis 8,1 bis 6,1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver- zweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-, i-, s-oder t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.

(C6-C10)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.

@3-Cs)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8,3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Kohlen- stoffatomen. Bevorzugt seien genannt : Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyc- lohexyl und Cycloheptyl.

(C2'Cf;)-Alkenylsteht im Rahmen der Erfindung für geradkettigen oder verzweigtes Alkenyl mit 1 bis 3 Doppelbindungen und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise

1 oder 2 Doppelbindungen und 2 bis 4 Kohlenstoffstoffatomen, besonders bevorzugt 1 Doppelbindung und 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele sind : Vinyl, Allyl, Prop-1-en-1-yl, Isopropenyl, But-1-enyle, But-2-enyle, Buta-1, 2-dienyle, Buta-1,3- dienyle, (C1-C6)-Monoalkylamino steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylamin- orest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Methyl- amino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert. Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- aminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

(C-C6)-Dialkylamino steht für einen geradkettigen oder verzweigten Dialkylamino- rest, wobei die Alkylreste gleich oder verschieden sein können und jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Dialkyl- aminorest, wobei der Alkylrest jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält. Beispiels- weise seien genannt : Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Diisopropyl- amino, Di-t-butylamino, Di-n-pentylamino, Di-n-hexylamino, Ethylmethylamino, Iso- propyhnetliylamino, n-Butylethylamino, n-Hexyl-i-pentylamino. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- carbonylaminorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonyl- amino, Isopropoxycarbonylamino, tert. Butoxycarbonylamino, n-Pentoxycarbonyl- amino und n-Hexoxycarbonylamino. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. pCl-C6)-ALkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- carbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver-

zweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert. Butoxycarbonyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

(Ci-C)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver- zweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt : Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n- Hexoxy.

(C-C-Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver- zweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der l-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist. Beispiels- weise seien genannt : Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl.

(C1 C4)-Alkanoylamido steht im Rahmen der Erfindung für einen Rest der Formel Alk-CO-NH- worin die Gruppierung Alk-CO-einen (Cl-C4)-Alkanoylrest wie oben definiert dar- stellt.

Amino steht im Rahmen der Erfindung für die NH2-Gruppen.

Aminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für die Gruppe H2NCO-.

Cl-C4)-ALkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für einen Rest der Formel AlkO-CO-NH-

worin die Gruppierung AlkO-CO-für einen (ClC4)-Alkoxyvarbonyl-Rest wie oben definiert steht.

Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevor- zugt sind Fluor, Chlor oder Brom.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitu- tionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhal- ten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.

Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin- dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser- stoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumar- säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methan- sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphtha- lindisulfonsäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall-oder Ammoniumsalze.

Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-oder Kaliumsalze), Erd- alkalisalze (z. B. Magnesium-oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abge- leitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Ethanolamin, Di-bzw. Triethanol- amin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methylmorpho- lin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin Arginin, Lysin, Ethylen- diamin oder 2-Phenylethylamin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbe- sondere in Form ihrer Hydrate vorliegen.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Rl für Acetamido oder für eine Gruppe der Formel-NH-CO-CO-A oder -NH-CH2-CO-A steht, worin A Hydroxy oder (Cl-C4)-Alkoxy darstellt, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Halogen, Methyl oder Trifluor- methyl bedeuten, far eine Gruppe der Formel

steht, worin E für geradkettiges oder verzweigtes (Cl-C4)-Alkyl steht, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C10)-Alkyl, das ein-oder mehr- fach gleich oder verschieden durch (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C4)- Alkoxy, 5-bis 6-gliedriges gesättigtes oder aromatisches Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, oder durch (C6-Clo)-Aryl, welches seinerseits gegebenenfalls ein-oder mehrfach gleich oder verschieden durch Aminocarbonyl, (C1-C4)- Alkanoylamido oder Halogen substituiert ist, substituiert sein kann, für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (Cl-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, oder für einen 4-bis 8-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der ein-oder mehrfach gleich oder verschieden durch (Cl-C4)-Alkyl substituiert sein kann, stehen, R8 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkylmethyl oder Phenyl steht,

geradkettiges oder verzweigtes (Cl-C8)-Alkyl, dessen Kohlenstoffkette durch-O-unterbrochen sein und das durch Phenyl substituiert sein kann, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, das durch Halogen, Trifluor- methyl oder (Cl-C4)-Alkyl substituiert sein kann, bedeutet, R10 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-Clo)-Alkyl, das durch (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C3)-Alkyl oder (Cl-C4)- Alkoxy substituiert sein können, für (C3-Cs)-Cycloalkyl oder für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen oder Phe- nyl substituiert sein kann, oder für einen 5-bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebe- nenfalls benzoannelierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, oder eine Gruppe der Formel-OR oder -NR14R15 bedeutet, worin R13 für geradkettiges oder verzweigtes (Ci-C6)-Alkyl steht, und

R14 und Rls gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein- ander für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (Cl-C6)- Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seiner- seits gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert ist, für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (Cl-C4)-Alkyl substituiert sein kann, oder für Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl stehen, R"und R 12 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebe- nenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (Cl-C4)-Alkyl oder (Cl-C4)- Alkoxy substituiert ist, oder für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (Cl-C4)-Alkyl substituiert sein kann, stehen, und R5 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkanoyl bedeutet,

sowie deren jeweilige Salze und Hydrate.

Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Rl für eine Gruppe der Formel-NH-CO-COOH oder-NH-CH2-COOH steht, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Chlor, Brom, Methyl oder Trifluor- methyl bedeuten, R4 für eine Gruppe der Formel steht, worin R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes (C,-C8)-Alkyl, das durch (C5-C8)- Cycloalkyl, Pyridyl, Furyl, Tetrahydrofuryl oder ein-bis dreifach durch Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann, oder das durch Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls ein-bis zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Aminocarbonyl oder Acetamido substituiert ist, für (C3-Cg)-Cycloalkyl, das durch Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann, oder

für Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, die jeweils ein-oder mehrfach durch Methyl substituiert sein können, stehen, R8 für geradkettiges (C1-C7)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkylmethyl, (C3-C6)- Cycloalkyl oder Phenyl steht, R9 geradkettiges oder verzweigtes (Cl-C4)-Alkyl, das durch Phenyl sub- stituiert sein kann, (C3-C6)-Cycloalkyl oder Phenyl, das durch Chlor oder Fluor substituiert sein kann, bedeutet, Rl° für geradkettiges oder verzweigtes (C]-C4)-Alkyl, das durch (C3-C6)- Cycloalkyl, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder ver- schieden durch Fluor, Chlor oder (Cl-C3)-Alkyl substituiert sein kön- nen, oder für Biphenyl, 2,3-Dihydro-l-benzofuranyl, 3,4-Dihydro-2H 1-benzo- pyranyl oder 3, 4-Dihydro-1H-2-benzopyranyl steht, oder eine Gruppe der Formel-NRl4Rls darstellt, worin Rl4 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (CI-C3)-Alkyl bedeutet, und

Rl5 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenen- falls durch Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Fluor oder Chlor substituiert ist, oder für Naphthyl, Biphenyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht, R11 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes (Cl-C3)-Alkyl bedeutet, und Rl2 für geradkettiges oder verzweigtes (CI-C4)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Fluor oder Chlor substituiert ist, oder für Cyclopentyl oder Cyclohexyl, die durch (Cl-C3)-Alkyl substituiert sein können, steht, und R5 (Cl-C)-Alkyl oder insbesondere Wasserstoff bedeutet, sowie deren jeweilige Salze und Hydrate.

Ganz besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemei- nen Formel (I), worin

R'fiir eine Gruppe der Formel-NH-CO-COOH oder-NH-CH2-COOH steht, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Chlor, Brom, Methyl oder Trifluor- methyl bedeuten, R4 für eine Gruppe der Formel steht, worin R6 und R7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes (C-C8)-Alkyl, das durch Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls ein-bis zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Aminocarbonyl oder Acetamido substituiert ist, durch (C5-C8)-Cycloalkyl, Pyridyl, Furyl, Tetrahydrofuryl oder ein-bis dreifach durch Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann, für (C5-C8)-Cycloalkyl, das durch Methoxy oder Ethoxy sub- stituiert sein kann, oder für Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, die jeweils ein-oder mehr- fach durch Methyl substituiert sein können, stehen, und

Rl° für geradkettiges oder verzweigtes (Cl-C4)-Alkyl, das durch (C3-C6)- Cycloalkyl, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder ver- schieden durch Fluor, Chlor oder (Cl-C3)-Alkyl substituiert sein kön- nen oder für Biphenyl, 2,3-Dihydro-1-benzofuranyl, 3,4-Dihydro-2H-1-benzo- pyranyl oder 3,4-Dihydro-lH-2-benzopyranyl steht, und R5 Wasserstoff bedeutet, sowie deren jeweilige Salze und Hydrate.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin E für Methylen steht.

Besonders bevorzugt sind ebenfalls Verbindungen, in denen R5 für Wasserstoff steht.

Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Reste- definitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen ande- rer Kombinationen ersetzt.

Weiterhin wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindun- gen der allgemeinen Formel (I) gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man (A) Verbindungen der Formel (II) worin pG2 für eine Hydroxyschutzgruppe oder ein für die Festphasensynthese geeignetes Harz bedeutet und RA die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) worin R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R1 für eine geeignete Gruppe aus dem Bedeutungsumfang von Rl, vorzugsweise für die Gruppe steht und Hal für Chlor oder Fluor steht zu Verbindungen der Formel (IV)

worin R1', R2, R3, R4 und pG2 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder (B) Verbindungen der Formel (V) worin pG2 die oben angegebene Bedeutung hat und R für eine geeignete Vorstufe der Gruppe R4, vorzugsweise für CHO, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl oder Nitro steht, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III) worin Rl', R2, Hal und R3 die oben angegebene Bedeutung haben zu einer Verbindung der Formel (VI)

worin R, Rl', R2, R3 und pG2 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und diese in Verbindungen der Formel (IV) überführt, indem man den Sub- stituenten R in geeigneter Weise in den Substituenten R4 überführt, und dass man abschließend aus der Verbindung der Formel (IV) die Schutzgruppe PG2 abspaltet und gegebenenfalls die Substituenten in geeigneter Weise mittels Standardreaktionen verändert oder derivatisiert.

Die Kupplungsreaktion der Verbindungen der Formeln (II) und (III) bzw. (V) und (III) werden üblicherweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Beispiele seien genannt Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidinon, Acetonitril und insbesondere Dimethyl- sulfoxid.

Als Basen eignen sich Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Ethyldiiso- propylamin, Natriumhydrogencarbonat und insbesondere Cs2CO3. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, vorzugsweise 20 bis 60°C durchgeführt Hydroxy-Schutzgruppen sowie geeignete Bedingungen für ihre Einführung bzw.

Abspaltung sind ausführlich erläutert in T. W. Greene, P. G. M. Wuts,"Protective

Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 2. Auflage, 1991.

Als Beispiele für Hydroxyschutzgruppen seien genannt : Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, Benzyl, Benzyloxycarb- onyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, tert.-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4- Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Tetrahydropyranyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Methoxycarbonylmethyl, [2-Tri- methylsilyl) ethoxy] methyl, Benzoyl, 4-Methylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Fluorben- zoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4-Methoxybenzoyl.

Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden, indem man in Verbindun- gen der Formel (VII) die freie OH-Gruppe mit einer Schutzgruppe PG2 schützt bzw. an ein für die Festphasensynthese geeignetes Harz anknüpft und anschließend mittels Standardreaktionen die Gruppe R in die Gruppe R4 überführt worin R die oben angegebene Bedeutung hat und PGl für eine Hydroxy-Schutzgruppe, insbesondere Benzoyl, steht.

Analog erhält man aus Verbindungen der Formel (VII) die Verbindungen der For- mel (V), indem man die Gruppe pG2 einführt und anschließend selektiv die Gruppe PG1 abspaltet.

Das Verfahren mit seinen beiden Varianten wird beispielhaft durch das folgende Schema erläutert : R OPG 1 R OH Schutzgruppen- HOw einführung J UD 7' HO-- Überführung von R nach Ra Schutzgruppen- Abspaltung R4 OPG I R OH PG20 PG20 F Schutzgruppen- abspaltung R R R oh R2 No2 I R2 NOz Pug20 R I \ O I \ 2 3 F \ Cs2CO3 PG20 R3 NO2 z a Rz Ra 2 Chrung von R nach R4 N02 R4 0 NOZ R4 PG2O<R3ANo2 Reduktion R2 I \ I \ PG2O<R3<NH2 Acylierung oder Alkylierung RUZ R PG204 R3<NHX Schutzgruppen- Abspaltung R I \ I \ Ho<R3tNHX (X= COCOOEt,-CH2COOEt,-COCH3 etc.) Verbindung der Formel (I)

Das gesamte Verfahren kann auch als Festphasen-Synthese durchgeführt werden. In diesem Fall wird die Verbindung der Formel (VII) über ihre freie OH-Gruppe an ein geeignetes Harz angeknüpft, wobei in der vorhergehenden Erläuterung der Synthese pG2 für das entsprechende Harz steht. Die weiteren Reaktionen werden an fester Phase durchgeführt und die erhaltene Verbindung wird abschließend vom Harz abge- spalten. Sofern Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden sollen, in denen R5 nicht für Wasserstoff steht, so kann die erhaltene Verbindung weiter modifiziert werden.

Festphasen-Synthese sowie die Anknüpfung und die Abspaltung von dem Harz sind geläufige Standardtechniken. Als ein Beispiel aus der umfangreichen Literatur sei auf den Artikel"Linkers für Solid Phase Organic Synthesis, Ian W. James, Tetrahedron 55 (1999), 4855-4946"verwiesen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen ein überraschendes und wertvolles pharmakologisches Wirkungsspektrum und lassen sich daher als vielsei- tige Medikamente einsetzen. Insbesondere lassen sie sich bei allen Indikationen ein- setzen, die mit natürlichen Schilddrüsenhormonen behandelt werden können, wie beispielhaft und vorzugsweise Depression, Kropf oder Schilddrüsenkrebs. Bevorzugt lassen sich mit den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) Arterioskle- rose, Hypercholesterolämie und Dyslipidämie behandeln. Darüber hinaus lassen sich auch Fettsucht und Fettleibigkeit (Obesity), Herzarrythemien und Herzinsuffiziens behandeln und eine postprandiale Senkung der Triglyceride erreichen.

Die Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung bestimmter Atemwegserkran- kungen und zwar insbesondere von Lungenemphysem und zur medikamentösen För- derung der Lungenreifung.

Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit.

Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Osteoporose.

Außerdem lassen sich die Verbindungen auch zu Förderung und Regeneration des Haarwachstums und zur Behandlung des Glaukoms einsetzen.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen eine Bereicherung der Pharmazie dar. Im Vergleich zu den bekannten und bisher eingesetzten Schilddrüsenhormonpräparaten zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein verbessertes Wirkungsspektum. Sie zeichnen sich vorzugsweise durch große Spezifität, gute Verträglichkeit und geringere Nebenwirkungen insbe- sondere im Herz-Kreislauf-Bereich aus.

Für die Applikation der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen alle übli- chen Applikationsformen in Betracht, d. h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sublingual, rektal oder äußerlich wie z. B. transdermal, insbesondere bevorzugt oral oder parenteral. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intramuskuläre, subkutane Applikation zu nennen, z. B. als subkutanes Depot. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation.

Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Arzneimittel-Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u. a.

Tabletten, Kapseln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muß der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, daß eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allgemeinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 100 Gew.-%, ins- besondere 0,5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbeson- dere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0,5-90 Gew.-% betragen, d. h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosie- rungsspielraum zu erreichen.

Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nicht- toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehi- kel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt : Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z. B. Paraffine, pflanzliche Öle (z. B. Sesamöl), Alkohole (z. B.

Ethanol, Glycerin), Glykole (z. B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natür- liche oder synthetische Gesteinsmehle (z. B. Talkum oder Silikate), Zucker (z. B.

Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumsulfat).

Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und derglei- chen enthalten. Wäßrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Bei oraler Applikation werden vorzugsweise Dosierungen von 0,001 bis 5 mg/kg, vorzugsweise 0,005 bis 3 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden appliziert.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z. B. in-vitro durch den bekannten und im folgenden beschriebenen T 3 Promoter Assay-Zelltest prüfen.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung exemplarisch erläutern ohne beschränkende Wirkung auf den Schutzbereich.

Abkürzungsverzeichnis DMF Dimethylformamid DIEA Ethyldiisopropylamin DMSO Dimethylsulfoxid

TBTU 0- (Benzotriazol-1-yl)-N, N, N', N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat DCM Dichlormethan TFA Trifluoressigsäure HPLC High Performance Liquid Chromatography RP Reversed Phase RT Raumtemperatur ESI Elektrospray-Ionisation T 3 Promoter Assay-Zelltest Der Test wird mit einer stabil transfizierten, humanen HepG2 Hepatocarcinomzelle duchgefiihrt, die ein Luciferase-Gen unter der Kontrolle eines Thyroidhormon-regu- lierten Promoters exprimiert. Der zur Transfektion verwendete Vektor trägt vor dem Luciferase-Gen einen minimalen Thymidin-Kinase-Promoter mit einem Thyroid- hormon-responsiven Element (TRE) das aus zwei invertierten Palindromen von je 12 Bp und einem 8Bp Spacer besteht.

Zum Test werden die Zellkulturen in 96 well-Platten ausgesät in Eagle's Minimal Essential Medium mit folgenden Zusätzen : Glutamin, Tricine, Natriumpyruvat, nicht-essentielle Aminosäuren, Insulin, Selen und Transferrin. Bei 37°C und 10 % CO2-Atmosphäre werden die Kulturen 48 Stunden angezüchtet. Dann werden serielle Verdünnungen von Testsubstanz oder Referenzverbindung (Triiodothyronine = T3, Tyroxin = T4) und Kostimulator Retinolsäure zu den Testkulturen gegeben und diese für weitere 48 oder 72 Stunden wie zuvor inkubiert. Jede Substanzkonzentra- tion wird in vier Replikaten getestet. Zur Bestimmung der durch T3 oder andere Sub- stanzen induzierten Luciferase werden die Zellen anschließend durch Zugabe eines Triton-und Luciferin-haltigen Puffers lysiert und sofort luminometrisch gemessen.

Die ECso-Werte jeder Verbindung werden berechnet (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1 Beispiel EC50 [nM] 8 20 16 28 29 2, 4 54 6, 7 122 55 190 14 204 61 260 12

Auch in dem in folgenden beschriebenen in-vivo Test zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschend vorteilhafte Eigenschaften : Testbeschreibung zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Substan- zen, die das Serumeholesterin bei Mäusen senken : Die Substanzen, die auf ihre serumcholesterinsenkende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht zwischen 25 und 35 g oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn in Grup- pen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, eingeteilt. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zwecke werden die Testsubstanzen in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Koch- salzlösung (0,9 %) im Verhältnis 1+1+8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0,9 %) im Verhältnis 2+8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber sie erhalten nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz.

Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung des Serum- cholesterins Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen (Vor- wert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation, (am 8. Tag nach Behandlungsbeginn), wird jedem Tier zur Bestimmung des Serumcholesterins erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blut- proben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums wird das Cholesterin photometrisch mit einem EPOS Analyzer 5050 (Eppendorf-Gerätebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg) bestimmt. Die Bestimmung erfolgt mit einem handelsüb- lichen Enzymtest (Boehringer Mannheim, Mannheim).

Die Wirkung der Testsubstanzen auf die Serumcholesterin-Konzentration wird durch Subtraktion des Cholesterinwertes der l. Blutentnahme (Vorwert) von dem Choleste- rinwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differen- zen aller Cholesterinwerte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Diffe- renzen der Kontrollgruppe verglichen.

Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianten auf Homogenität.

Substanzen, die das Serumcholesterin der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p < 0,05) um mindestens 10 % erniedrigen, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.

Anbindung von 5-Benzoyloxy-2-hydroxybenzaldehyd an Wang-Bromidharz H 0R Wang vOBz Wang Harz 1

Wang-Bromidharz (32.0 g, 45.8. mmol, NovaBiochem) wird in Acetonitril/Dioxan (1 : 1,300 ml) suspendiert, mit Diisopropyethylamin (17.7 g, 3.00 eq), Cäsiumiodid (5.94 g, 0.50 eq), 18-Krone-6 (6.05 g, 0.50 eq) und und 5-Benzoyloxy-2-hydroxy- benzaldehyd (14.4 g, 1.3 eq) [J. G. Bruno, M. N. Chang, Y. M. Choi-Sledeski, D. M.

Green, D. G. McGarry, J. R. Regan, F. A. Volz, J. Org. Chem. (1997), 62,5174-5190] versetzt und 20 h bei 55°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das erhaltene Harz 1 wird wiederholt mit Wasser, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Zur Bestimmung der Beladung wird eine Harzprobe mit TFA/DCM, 1 : 1 abgespalten. Durch quantitative HPLC wird eine Beladung von 1.35 mmol/g 5-Benzoyloxy-2-hydroxybenzaldehyd ermittelt.

Esterhydrolyse an fester Phase H 0 o3 (H Wang oOH Harz 2 Das Harz 1 (32.0 g) wird in Dioxan (180 ml) suspendiert, mit einer Lösung von KOH (5.13 g, 2 eq) in Methanol (60 ml) versetzt und bei Raumtemperatur 15 Minuten geschüttelt. Das erhaltene Harz 2 wird filtriert und wiederholt mit Methanol, Wasser, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet.

Bildung des Phenylethers an fester Phase H 0 Wan Harz 3 2

Das Harz 2 (32 g) wird in DMSO (300 ml) suspendiert, mit Cs2C03 (29.8 g, 2 eq), 18-Krone-6 (12.1 g, 1 eq) und 2-Fluor-1, 3-dimethyl-5-nitrobenzol (11.6 g, 1. 5 eq) bei 40°C 1 h umgesetzt. Anschließend wird das Harz wiederholt mit Wasser/DMF (1 : 1), Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet.

Herstellung einer Bibliothek la Diese und die folgenden Bibliotheken werden in MiniKans (IRORI) nach der Mix und Split Methode hergestellt [K. C. Nicolaou, X.-Y. Xiao, Z. Parandoosh, A.

Senyei, M. P. Nova, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1995), 35,2289-2290].

Die Herstellung der Bibliothek la ist beispielhaft in Schema 1 dargestellt.

Harz 3 wird als Suspension in DCM/DMF, 2 : 1 in IRORI-MiniKans eingeschlämmt (jeweils etwa 120 mg/Kan) und wiederholt mit DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet.

Das so kompartimentierte Harz wird in getrennten Reaktionsgefäßen in DCM/Trimethylorthoformiat (1 : 1) suspendiert, mit jeweils einem Amin, (5 eq, "Amin A") bei Raumtemperatur versetzt und 18 h geschüttelt. Das Harz wird in den getrennten Reaktionsgefäßen mehrmals mit DMF gewaschen, in DMF suspendiert und bei Raumtemperatur mit Tetrabutylammoniumborhydrid (2 eq) versetzt. Nach 5 Minuten Schütteln bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf-40°C gekühlt, mit Eisessig (100 eq) versetzt und wieder auf Raumtemperatur erwärmt. Das Harz wird wiederholt mit Wasser, Methanol, DCM/10 % DIEA, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird wieder in getrennten Reak- tionsgefäßen in Dioxan suspendiert, mit DIEA (20 eq), Tetrabutylammoniumiodid (2 eq) und Alkyl-bzw. Benzylhalogeniden (jeweils 10 eq,"Halogenid B") versetzt und 18 h bei 70°C gerührt. Zur Synthese von sekundären Aminen (R = H) wird das Harz anstelle der Alkylierung in Dioxan/2 Propanol, 3/1 suspendiert, mit Triethylamin (2 eq) und Pyrokohlensäure-bis-tert.-butylester (10 eq) versetzt und 2 h bei RT geschüttelt.

Das Harz wird wieder filtriert und wiederholt mit Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird in DMF/Wasser, 9 : 2 suspendiert, mit Zinn-II-chloriddihydrat (5 eq) versetzt, 2 Stunden bei 60°C reagiert und wiederholt mit Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen. Die Harzkompartimente werden wieder auf getrennte Reaktionsgefäße verteilt, in DCM suspendiert, mit DIEA (10 eq) und verschiedenen Säurechloriden oder Chloramei- sensäureestem (jeweils 5 eq,"Säurechlorid C") bei Raumtemperatur 18 h umgesetzt.

Analog wird das Harz in einem Reaktionsgefäß mit Bromessigsäureethylester (5 eq) über Nacht bei 40°C umgesetzt. Das Harz wird abschließend wiederholt mit Metha- nol, DMF, Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Die Produkte werden anschließend mit TFA/Dichlormethan (1 : 1) von der festen Phase gespalten, das Harz wird abfiltriert und die Reaktionslösungen werden eingedampft, um einen Satz von Aminen la zu erhalten. H 0 1. R6NH H "Amin A" 2. Bu4NBH4 K6 RT-X O O'-"Halogenid B" Wang < Wang < Harz 3 NO2 R7 1 rus N rus 0 0 SnC'2 R6 Rx-Y /f Wang <"Säurechlorid C" DIEA NO, \ NH2 z z N R6 RN R/6 n=N R6 n= \ /0 0 TFA/DCM HO 0 Wang i< x e H-R Hi-RX (Ia)

Rx entspricht einem Rest der Form CH3CO-, C2H5OOCCH2- oder C2H5OOCCO-, Y entspricht einer sinnvollen Abgangsgruppe wie z. B. Cl, Br.

Schema 1 Herstellung einer Bibliothek Ib

Die Herstellung der Bibliothek Ib ist beispielhaft in Schema 2 dargestellt.

Harz 3 wird als Suspension in DCM/DMF, 2 : 1 in IRORI-MiniKans eingeschlämmt (jeweils etwa 120 mg/Kan) und wiederholt mit DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet.

Das so kompartimentierte Harz wird in getrennten Reaktionsgefäßen in DCM/Tri- methylorthoformiat (1 : 1) suspendiert, mit jeweils einem Amin (5 eq,"Amin A") bei Raumtemperatur versetzt und 18 h geschüttelt. Das Harz wird in den getrennten Reaktionsgefäßen mehrmals mit DMF gewaschen, in DMF suspendiert und bei Raumtemperatur mit Tetrabutylammoniumborhydrid (2 eq) versetzt. Nach 5 Minuten Schütteln bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf-40°C gekühlt, mit Eisessig (100 eq) versetzt und wieder auf Raumtemperatur erwärmt. Das Harz wird wiederholt mit 20 % Eisessig in Methanol, Wasser, DMF, 10 % Triethylmanin in DCM, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird wieder in getrennten Reaktionsgefäßen in DCM suspendiert, mit DIEA (10 eq), und jeweils einem Säurechlorid (5 eq,"Säurechlorid B") versetzt und 2 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird filtriert und wiederholt mit Methanol, DCM und Diethyl- ether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird in DMF/Wasser, 9 : 2 suspendiert, mit Zinn-II-chloriddihydrat (5 eq) versetzt, 4 Stunden bei 40°C reagiert und wiederholt mit Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen. Die Harzkomparti- mente werden wieder auf getrennte Reaktionsgefäße verteilt, in DCM suspendiert,

mit DIEA (10 eq) und jeweils einem Säurechlorid oder Chlorameisensäureester (5 eq,"Säurechlorid C") bei Raumtemperatur 18 h umgesetzt. Analog wird das Harz in einem Reaktionsgefäß mit Bromessigsäureethylester (5 eq) über Nacht bei 40°C umgesetzt. Das Harz wird abschließend wiederholt mit Methanol, DMF, Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Die Produkte werden anschließend mit TFA/Dichlormethan (1 : 1) von der festen Phase gespalten, das Harz wird abfiltriert und die Reaktionslösungen werden eingedampft, um einen Satz von Amiden Ib zu erhalten. H 03 (1. R9NH2 H "Amin A" /\2. Bu NBH D/9 R8- -"Saurechlorid B" Wang Harz 3 N02 N02 NO2 ruz R' R9 X CR RX-Y Yang Wang"Slurechlorid C" DIEA Nô2 NH R"x ou ou N R, R, Wang 0 TFA/DCM HO Wang Wang H_Rx H-Rx Rx entspricht einem Rest der Form CH3CO-, C2H50OCCH2-oder C2H5OOCCO-, Y entspricht einer sinnvollen Abgangsgruppe wie z. B. Cl, Br.

Schema 2 Anbindung von 4-Benzoyloxy-2-nitrophenyl an Wang-Bromidharz NO2 N02 OBz Harz 4

Wang-Bromidharz (25.0 g, 35.0 mmol, NovaBiochem) wird in Dimethylacetamid (150 ml) suspendiert, mit Diisopropyethylamin (22.6 g, 5.0 eq), Cäsiumiodid (4.55 g, 0.50 eq) und 4-Hydroxy-3-nitrophenylbenzoat (27.2 g, 3.0 eq) [M. Svensson, B. Helgee, K. Skarp, G. Andersson, J. Mater. Chem. (1998), 8, 353-362] versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Harz 4 wird wiederholt mit Methanol, Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethyl- ether gewaschen und getrocknet. Zur Bestimmung der Beladung wird eine Harzprobe mit TFA/DCM, 1 : 1 abgespalten. Durch quantitative HPLC wird eine Beladung von 0,87 mmol/g 4-Benzoyloxy-2-nitrophenol ermittelt.

Reduktion der Nitrogruppe von Harz 4 NH2 Wang OB OBz Harz 5 Das Harz 4 (60 g) wird mit Zinn-II-chloriddihydrat (94,8 g, 420 mmol) in DMF/Wasser, 9 : 1 suspendiert und bei 60°C 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Harz 5 wird wiederholt mit Wasser, Methanol, DCM und Diethyl- ether gewaschen und getrocknet.

Herstellung einer Bibliothek Ic

Harz 5 wird als Suspension in DCM/DMF, 2 : 1 in IRORI-MiniKans eingeschlämmt (jeweils etwa 120 mg/Kan) und wiederholt mit DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. a) Herstellung von Amiden und Urethanen (Rl° w NRI4RI5) Die Herstellung der Amid-Bibliothek Ic ist beispielhaft in Schema 3 dargestellt.

Das kompartimentierte Anilinharz wird in getrennten Reaktionsgefäßen in DCM suspendiert, mit DIEA (10 eq) und jeweils einem Säurechlorid (5 eq,"Säurechlorid A") bei 0°C-Raumtemperatur versetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird bei Raum- temperatur über Nacht geschüttelt. Das Harz wird wiederholt mit Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (2 eq) in Dioxan/Methanol (2 : 1) versetzt und 45 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt, filtriert und wiederholt mit Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird in DMSO suspendiert und mit Cäsiumcarbonat (3 eq), 18-Krone-6 (1 eq) und 2-Fluor-1, 3-dimethyl-5-nitroben- zol (5 eq) bei 55°C 60h umgesetzt. Anschließend wird das Harz wiederholt mit Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird in DMF/Wasser, 9 : 2 suspendiert, mit Zinn-II-chloriddihydrat (5 eq) ver- setzt, 90 Minuten bei 60°C reagiert und wiederholt mit Methanol, DCM und Diethyl- ether gewaschen. Die Harzkompartimente werden wieder auf getrenrite Reaktions-

gefäße verteilt, in DCM suspendiert, mit DIEA (10 eq) und verschiedenen Säurechlo- riden oder Chlorameisensäureestern (5 eq,"Säurechlorid B") bei Raumtemperatur 6 h umgesetzt. Analog wird das Harz in einem Reaktionsgefäß mit Bromessigsäure- ethylester (5 eq) über Nacht bei 40°C umgesetzt. Das Harz wird abschließend wie- derholt mit Methanol, DMF, Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewa- schen und getrocknet. Die Produkte werden anschließend mit TFA/Dichlormethan (1 : 1) von der festen Phase gespalten, das Harz wird abfiltriert und die Reaktionslö- sungen werden eingedampft um einen Satz von Amiden Ic zu erhalten. ci °\\ ° 10/ci f HN HN R DIVA -\\ HN Stiurechlorld N'KOH o /oB _ ° \/oB oH Wang Wang Wang Harz 5 O\\ R, o O R, u HN HN F/\ NO2 Wang o \ O Sn Wang O Cs2CO3, 18-Krone-6 NO2 NH2 O O \\ Rto \\ Rio R"-R" RX. Y HN HN "Säurechlorid B" DIEA Wang O N-R N-Rx In Rx entspricht einem Rest der Form CH3CO-, C2H50OCCH2-oder C2H500CCO-, Y entspricht einer sinnvollen Abgangsgruppe wie z. B. Cl, Br.

Schema 3

b) Herstellung von Harnstoffen (R'o = NR'R) Ic Die Herstellung der Harnstoff-Bibliothek Ic ist beispielhaft in Schema 4 dargestellt.

Das kompartimentierte Anilinharz wird in getrennten Reaktionsgefäßen in DCM suspendiert, mit DIEA (15 eq) versetzt und auf-20 bis-30°C gekühlt. Trichlor- methylchlorformiat (1,5 eq) wird zugegeben und 1 h bei-20°C gerührt. In der Kälte werden jeweils primäre oder sekundäre Amine (10 eq,"Amin 1") zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird wiederholt mit Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (2 eq) in Dioxan/Methanol (2 : 1) versetzt und 45 Minuten bei Raumtemperatur geschüttelt, filtriert und wiederholt mit Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird in DMSO suspendiert und mit Cäsiumcarbonat (3 eq), 18-Krone-6 (1 eq) und 2-Fluor-1, 3-dimethyl-5-nitroben- zol (5 eq) bei 55°C 60 h umgesetzt. Anschließend wird das Harz wiederholt mit Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird in DMF/Wasser, 9 : 2 suspendiert, mit Zinn-II-chloriddihydrat (5 eq) ver- setzt, 90 Minuten bei 60°C reagiert und wiederholt mit Methanol, DCM und Diethyl- ether gewaschen. Die Harzkompartimente werden wieder auf getrennte Reaktionsge- fal3e verteilt, in DCM suspendiert, mit DIEA (10 eq) und jeweils einem Säurechlorid oder Chlorameisensäureester (5 eq,"Säurechlorid B") bei Raumtemperatur 6 h umgesetzt. Analog wird das Harz in einem Reaktionsgefäß mit Bromessigsäureethyl- ester (5 eq) über Nacht bei 40°C umgesetzt. Das Harz wird abschließend wiederholt mit Methanol, DMF, Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Die Produkte werden anschließend mit TFA/Dichlormethan (1 : 1) von der festen Phase gespalten, das Harz wird abfiltriert und die Reaktionslösungen werden eingedampft um einen Satz von Harnstoffen Ic zu erhalten. 1. Cl3COCOCI cococi N 0/R 2. R14Rl5NH H \ R14 H \ 14 "Amin A"H R KOH W EA / Yang Harz 5 0 Ris 0 R15 , 1--N -N HN R, < HN R, a Harz 5 F>NO2 f ß \ >Wang SnCl2 Wang Cs2CO3, 18-Krone-6 NO2 NH2 0 R 15 is // Oxy "Sãurechlorid B") dieu \/p TFA/DCM HQ \/O DIEA Wang i< x < H-R Ic H-RX

Rx entspricht einem Rest der Form CH3CO-, C2H5OOCCH2- oder C2H5OOCCO-, Y entspricht einer sinnvollen Abgangsgruppe wie z. B. Cl, Br.

Schema 4 5-Benzoyloxy-2-hydroxybenzoesäureethylester 6

5-Benzoyloxy-2-hydroxybenzoesäure [M. Bergmann, P. Dangschat, Chem Ber.

(1919), 52,371-387] (2.00 g, 7.74 mmol), wird in DMF (10 ml) suspendiert und mit Diisoproylethylamin (1.20 g, 9.29 mmol), Cäsiumiodid (0.201 g, 0.77 mmol) und Iodethan (2.42 g, 15.5 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und in Diethylether aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser, gesättigter NaHC03-Lösung, 1 N HC1 und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, mit MgS04 getrocknet, dekantiert und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Petrolether/Ethylacetat, 1 : 0- 9 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 1. 96 g (89 %) 6.

'H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 1.41, t, 3 H ; 4.41, q, 2 H ; 7.03, d, 1 H ; 7.31, dd, 1 H ; 7.48-7.55, m, 2 H ; 7.61-7.68,, 1 H ; 7.70, d, 1 H ; 8.19, d, 2 H ; 10.78, s, 1 H.

Anbindung von 5-Benzoyloxy-2-hydroxybenzoesäureethylester (6) an Wang- Bromidharz EtO 0 O Wange OBz Harz 7 Wang-Bromidharz (50.0 g, 70.0 mmol, NovaBiochem) wird in Acetonitril/Dioxan (1 : 1, 300ml) suspendiert, mit Diisopropyethylamin (90,4g, 10.0 eq), Cäsiumiodid (1,82 g, 0.10 eq), 18-Krone-6 (18,5 g, 1 eq) und und 5-Benzoyloxy-2-hydroxyben- zoesäureethylester (5) (30,1 g, 1,5 eq) versetzt und über Nacht bei 80°C geschüttelt.

Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Harz 7 wird wiederholt mit DMF, Wasser, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Zur Bestim- mung der Beladung wird eine Harzprobe mit TFA/DCM, 1 : 1 abgespalten. Durch quantitative HPLC wird eine Beladung von 0,42 mmol/g 5-Benzoyloxy-2-hydroxy- benzoesäureethylester (6) ermittelt.

Selektive Esterhydrolyse an fester Phase EtO¢O O Yang' OH

Harz 8 Das Harz 7 (50 g) wird in Dioxan (260 ml) suspendiert, mit einer Lösung von KOH (4,94 g) in Methanol (130 ml) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Minuten geschüt- telt. Das erhaltene Harz 8 wird filtriert und wiederholt mit DMF, 10 % Eisessig in DCM, Methanol, DCM, Diethylether gewaschen und getrocknet.

Bildung des Phenylethers an fester Phase EtOO Wang"0XN°2 Yang

Harz 9 Das Harz 8 (33 g) wird in DMSO (300 ml) suspendiert, mit Cs2C03 (14,2 g), 18- Krone-6 (3,84 g) und 2-Fluor-1, 3-dimethyl-5-nitrobenzol (5 eq) bei 90°C 20 h umgesetzt. Anschließend wird das erhaltene Harz 9 wiederholt mit Wasser/DMF (1 : 1), Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet.

Esterhydrolyse an fester Phase HO O Wang"loi I-*, NO2 Yang O Harz 10

Das Harz 9 (32 g) wird in Dioxan (260 ml) suspendiert und mit einer Lösung von KOH (7,90 g) in Methanol (130 ml) versetzt und 1 h bei 50°C gerührt. Das erhaltene Harz 10 wird filtriert und je dreimal mit Methanol, 10 % Eisessig in DCM, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet.

Herstellung einer Bibliothek Id Die Herstellung der Bibliothek Id ist beispielhaft in Schema 5 dargestellt.

Harz 10 wird als Suspension in DCM/DMF, 2 : 1 in IRORI-MiniKans eingeschlämmt (jeweils etwa 120 mg/Kan) und wiederholt mit DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet.

Das so kompartimentierte Harz wird in getrennten Reaktionsgefäßen in DCM sus- pendiert, mit DIEA (10 eq), jeweils einem Amin (5 eq,"Amin A") und TBTU (5 eq) bei Raumtemperatur versetzt und über Nacht geschüttelt. Das Harz wird wiederholt mit Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz wird in DMF/Wasser, 9 : 2 suspendiert, mit Zinn-II-chloriddihydrat (5 eq) versetzt, 4 Stunden bei 40°C reagiert und wiederholt mit Methanol, DCM und Diethylether gewaschen.

Die Harzkompartimente werden wieder auf getrennte Reaktionsgefäße verteilt, in DCM suspendiert, mit DIEA (10 eq) und jeweils einem Säurechlorid oder Chlor- ameisensäureester (5 eq,"Säurechlorid B") bei Raumtemperatur 18h umgesetzt.

Analog wird das Harz in einem Reaktionsgefäß mit Bromessigsäureethylester (5 eq) über Nacht bei 40°C umgesetzt. Das Harz wird wiederholt mit Methanol, DMF, Wasser, DMF, Methanol, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Die Produkte werden mit TFA/Dichlormethan (1 : 1) von der festen Phase gespalten, das Harz wird abfiltriert und die Reaktionslösungen werden eingedampft, um einen Satz von Carbonsäureamiden Id zu erhalten. R" OH N-R 12 0 O R11i2N "Amin A" 0 \/O p \/O SnCi2 Wang/\ TBTU, DIEA Wang Harz 10 NO2 NO2 FX R N-R'Z O RX-Y Wang O \/O"Saurechlorid B" O Yang DIEA NH2 N-RX H R" N-R, z 0d TFA/DCM HO 0 Id H-R H

RX entspricht einem Rest der Form CH3CO-, C2H5OOCCH2- oderC2H5OOCCO-, Y entspricht einer sinnvollen Abgangsgruppe wie z. B. Cl, Br.

Schema 5

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 Ethyl {[4-(3-{[Benzyl (isopropyl) amino]methyl}-4-hydroxyphenoxy)-3, 5-dimethyl- phenyl] amino} (oxo) acetat Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek la werden 1.00 g Harz 3 mit Isopropylamin als Amin A", Benzylchlorid als"Halogenid B" und Ethoxalylchlorid als Säurechlorid C"umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril/TFA-Eluenten gereinigt. Dieses Produkt wird zwischen ges. NaHCO3-Lösung und DCM verteilt, die organische Phase wird mit NaCl ausgesalzen, dekantiert und eingedampft.

Ausbeute : 30 mg Ethyl {[4-(3-{[Benzyl (isopropyl) amino] methyl}-4-hydroxyphen- oxy)-3,5-dimethylphenyl] amino} (oxo) acetat 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 1.13, d, 6 H ; 1.44, t, 3 H ; 2.11, s, 6 H ; 3.09, sept, 1 H ; 3.60, s, 2 H ; 3.71, s, 2 H ; 4.42, q, 2 H ; 6.40, d, 1 H ; 6.52, dd, 1 H ; 6.69, d, 1 H ; 7.20-7.40, m, 7 H ; 8. 77, s, 1 H.

Beispiel 2 Ethyl {[4-(3-{[Benzyl(cyclohexyl)amino]methyl}-4-hydroxyphenoxy)-3 , 5-dimethyl- phenyl] amino} (oxo) acetat

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek la wird 1. 00 g Harz 3 mit Cyclohexylamin als, Amin A", Benzylchlorid als"Halogenid B" und Ethoxalylchlorid als Säurechlorid C"umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril/TFA-Eluenten gereinigt. Dieses Produkt wird zwischen ges. NaHC03-Lösung und DCM verteilt, die organische Phase wird mit NaCl ausgesalzen, dekantiert und eingedampft.

Ausbeute : 30 mg Ethyl {[4-(3-{[Benzyl (cyclohexyl) amino] methyl}-4-hydroxyphen- oxy)-3,5-dimethylphenyl] amino} (oxo) acetat 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) : 1.00-1.95, m, 10 H ; 1.43, t, 3 H ; 2.12, s, 6 H ; 2.61, m, 1 H ; 3.64, s, 2 H ; 3.75, s, 2 H ; 4.42, q, 2 H ; 6.39, d, 1 H ; 6.52, dd, 1 H ; 6.67, d, 1 H ; 7.20-7.40, m, 7 H ; 8.77, s, 1 H.

Beispiel 3 Ethyl {[4-(3-{[Cyclohexyl (4-fluorbenzyl) amino] methyl}-4-hydroxyphenoxy)-3, 5- dimethylphenyl] amino} (oxo) acetat

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek la wird 1. 00 g Harz 3 mit Cyclohexylamin als Amin A", 4-Fluorbenzylchlorid als"Halo- genid B"und Ethoxalylchlorid als Säurechlorid C"umgesetzt. Das erhaltene Roh- produkt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril/TFA- Eluenten gereinigt. Dieses Produkt wird zwischen ges. NaHC03-Lösung und Ethyl- acetat verteilt, die Ethylacetat-Phase wird mit NaCl ausgesalzen, dekantiert und ein- gedampft.

Ausbeute : 30 mg Ethyl {[4-(3-{[Cyclohexyl (4-fluorbenzyl) amino] methyl}-4- hydroxyphenoxy)-3,5-dimethylphenyl] amino} (oxo) acetat IH-NMR (200 MHz, CDC) : 1.20, d, 6 H ; 1.44, t, 3 H ; 2.11, s, 6 H ; 3.20, sept, 1 H ; 3.68, s, 2 H ; 3.76, s, 2 H ; 4.42, q, 2 H ; 6.40, d, 1 H ; 6.57, dd, 1 H ; 6.75, d, 1 H ; 6.95 -7.10, m, 2 H ; 7.25-7.33, dd, 2 H ; 7.36, s, 2 H ; 8.79, s, 1 H.

Beispiel 4 {[4-(3-{[Benzyl (isopropyl) amino] methyl}-4-hydroxyphenoxy)-3, 5-dimethylphenyl]- amino} (oxo) essigsäure Ethyl {[4-(3-{[Benzyl (isopropyl) amino] methyl}-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dimethyl- phenyl] amino} (oxo) acetat (50 mg, 0,10 mmol) und NaOH (40 mg, 1.02 mmol) wird in Dioxan/Wasser (0.5 ml, 1 : 1 v/v) gelöst und bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Ethylacetat und Kaliumdihydrogenphosphat/di- Natriumhydrogenphosphatpufferlösung (pH 7) verteilt, die organische Phase wird

mit NaCl ausgesalzen, filtriert und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril/TFA-Eluenten gereinigt.

Ausbeute : 23 mg {[4-(3-{[Benzyl (isopropyl) amino] methyl}-4-hydroxyphenoxy)-3, 5- dimethylphenyl] amino} (oxo) essigsäure MS : 463.2 [MH+] Beispiel 5 Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(2-phenoxybutanoyl) amino] phenoxy3-3, 5-dimethylanilino)- (oxo) acetat Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird 1.5 g (0.13 mmol) Harz 5 mit 2-Phenoxybuttersäurechlorid als"Säurechlorid A"und Ethoxalylchlorid als Säurechlorid B"umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril/TFA-Eluenten gereinigt.

Ausbeute : 0.305 g Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(2-phenoxybutanoyl) amino] phenoxy}- 3,5-dimethylanilino) (oxo) acetat IH-NMR (400 MHz, CDC13) : 1.09, t, 3 H ; 1.43, t, 3 H ; 1.95-2.12, m, 2 H ; 2.10, s, 6 H ; 4.42, q, 2 H ; 4.71, dd, I H ; 6.43, d, I H ; 6.51, dd, I H ; 6.90, d, I H ; 6.97, d, 2 H ; 7.06, t, 1H ; 7.31, d, 2H ; 7.35, s, 2H ; 8.33s, 1H ; 8. 77, s, 1H.

MS : 507 [MH+].

Beispiel 6 Ethyl (4-f{3- [ ( [1, 1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl) amino]-4-hydroxyphenoxy}-3, 5- dimethylanilino) (oxo) acetat

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird das Harz 5 mit [1, 1'-Biphenyl]-4-carbonylchlorid als"Säurechlorid A"und Ethoxalyl- chlorid als"Säurechlorid B"umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präpa- rative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.

Ausbeute : 6.4 mg Ethyl (4-f 3- [ ( [1, 1'-Biphenyl]-4-ylcarbonyl) amino]-4-hydroxy- phenoxy}-3, 5-dimethylanilino) (oxo) acetat 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 1.41, t, 3 H ; 2.13, s, 6 H ; 4.42, q, 2 H ; 6.53, d, 1 H ; 6.69, dd, 1 H ; 7.01, d, 1 H ; 7.34, s, 2 H ; 7.38-7.75, m, 7 H ; 7.96, d, 2 H ; 8.18, s, I H ; 8.80, s, l H.

MS : 525 [MH+].

Beispiel 7 Ethyl (4- 3-[(Cyclopropylcarbonyl)amino]-4-hydroxyphenoxy}-3,5-dimethy lani- lino) (oxo) acetat Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird das Harz 5 mit Cyclopropylcarbonylchlorid als Säurechlorid A"und Ethoxalylchlorid als"Säurechlorid B"umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.

Ausbeute : 9.0 mg Ethyl (4-{3-[(Cyclopropylcarbonyl)amino]-4-hydroxyphenoxy}- 3,5-dimethylanilino) (oxo) acetat H-NMR (200 MHz, CDC13) : 0.83-0.97, m, 2 H ; 1.05-1.17, m, 2 H ; 1.41, t, 3 H ; 1.52-1.68, m, l H ; 2.10, s, 6 H ; 4.40, q, 2 H ; 6.27, d, 1 H ; 6.66, dd, 1 H ; 6.93, d, I H ; 7.31, s, 2 H ; 7.93, s, 1H ; 8.35, s, 1 H.

MS : 413 [MH+].

Beispiel 8 Ethyl (4- {4-Hydroxy-3-[(3-phenylpropanoyl) amino] phenoxy}-3, 5-dimethylanilino)- (oxo) acetat Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird das Harz 5 mit 3-Phenylpropionsäurechlorid als Säurechlorid A"und Ethoxalylchlorid als Säurechlorid B"umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.

Ausbeute : 12. 0 mg Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(3-phenylpropanoyl) amino] phenoxy}- 3,5-dimethylanilino) (oxo) acetat IH-NMR (200 MHz, CDC13) : 1.38, t, 3 H ; 2.09, s, 6 H ; 2.70, t, 2 H ; 3.03, t, 2 H ; 4. 39, q, 2 H ; 6.10, d, 1 H ; 6.65, dd, 1 H ; 6.92 d, 1 H ; 7.12-7.33, m, 5 H ; 7.32, s, 2 H ; 7.56, s, 1 H ; 8. 83, s, 1 H. MS : 477 [MH+].

Beispiel 9 Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(2-phenylbutanoyl)amino]phenoxy}-3, 5-dimethylanilino)- (oxo)acetat

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird 1.5 g (0.13 mmol) Harz 5 mit 2-Phenylbuttersäurechlorid als"Säurechlorid A"und Ethoxalylchlorid als Säurechlorid B"umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.

Ausbeute : 4.2 mg Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(2-phenylbutanoyl)amino]phenoxy}-3, 5- dimethylanilino) (oxo) acetat 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 0.91, t, 3 H ; 1.36, t, 3 H ; 1.73-2.00, m, 1 H ; 2.08, s, 6 H ; 2.12-2.33, m, 1 H ; 3.46, t, 1 H ; 4.35, q, 2 H ; 6.29, d, 1 H ; 6.55, dd, 1 H ; 6.89, d, 1 H ; 7.22-7.40, m, 5 H ; 7.35, s, 2 H ; 7.61, s, 1 H ; 8.23, br s, 1 H ; 8.80, s, 1 H.

MS : 491 [MH+].

Beispiel 10 Ethyl {4- [3- (Hexanoylamino)-4-hydroxyphenoxy]-3, 5-dimethylanilino} (oxo) acetat Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird 1.5 g (0.13 mmol) Harz 5 mit Hexanoylchlorid als Säurechlorid A"und Ethoxalyl- chlorid als Säurechlorid B"umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präpa- rative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.

Ausbeute : 8.6 mg Ethyl {4- [3- (Hexanoylamino)-4-hydroxyphenoxy]-3, 5-dimethyl- anilino} (oxo) acetat

IH-NMR (200 MHz, CDC13) : 0,89, t, 3 H ; 1.22-1.42, m, 4 H ; 1.40, t, 3 H ; 1.60- 1.80, m, 2 H ; 2.10, s, 6 H ; 2.38, t, 2 H ; 4.40, q, 2 H ; 6.29, d, 1 H ; 6.66, dd, 1 H ; 6.93, d, I H ; 7.31, s, 2 H ; 7.72, s, 1 H ; 8.4, br s, l H ; 8.84, s, 1 H.

MS : 443 [MH+].

Beispiel 11 Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(2-propylpentanoyl) amino] phenoxy}-3, 5-dimethylanilino)- (oxo) acetat Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird 1.5 g (0.13 mmol) Harz 5 mit 2-Propylpentanoylchlorid als"Säurechlorid A"und Ethoxalylchlorid als Säurechlorid B"umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.

Ausbeute : 11.5 mg Ethyl (4-{4-Hydroxy-3-[(2-propylpentanoyl) amino] phenoxy}- 3,5-dimethylanilino) (oxo) acetat IH-NMR (200 MHz, CDC13) : 0,90, t, 6 H ; 1.20-1.80, m, 8 H ; 1.37, t, 3 H ; 2.23- 2.43, m, 1 H ; 4.38, q, 2 H ; 6.32, d, 1 H ; 6.63, dd, 1 H ; 6.93, d, 1 H ; 7.32, s, 2 H ; 7.85, s, lH ; 8. 85, s, 1 H.

MS : 471 [MH].

Beispiel 12 Ethyl (4- {4-Hydroxy-3-[(methoxyacetyl)amino]phenoxy}-3, 5-dimethylanilino)- (oxo) acetat

Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird 1.5 g (0.13 mmol) Harz 5 mit Methoxyacetylchlorid als Säurechlorid A"und Eth- oxalylchlorid als"Säurechlorid B"umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.

Ausbeute : 13.7 mg Ethyl (4- {4-Hydroxy-3- [ (methoxyacetyl) amino] phenoxy}-3, 5- dimethylanilino) (oxo) acetat 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 1.44, t, 3 H ; 2.12, s, 6 H ; 3.51, s, 3 H ; 4.16, s, 2 H ; 4.42, q, 2 H ; 6.39, d, 1 H ; 6.61, dd, 1 H ; 6.93, d, 1 H ; 7.38, s, 2 H ; 8.28, s, 1 H ; 8.38, s, lH ; 8. 80, s, 1H.

MS : 417 [MH+].

Beispiel 13 N- {5- [4- (Acetylamino)-2, 6-dimethylphenoxy]-2-hydroxyphcnyl}-2-phenoxybu- tanamid Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird das Harz 5 mit 2-Phenoxybuttersäurechlorid als Säurechlorid A"und Acetylchlorid als "Säurechlorid B"umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP- HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.

Ausbeute : 11.3 mg N- {5- [4- (Acetylamino)-2, 6-dimethylphenoxy]-2-hydroxyphe- nyl}-2-phenoxybutanamid 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 1.08, t, 3 H ; 1.98-2.10, m, 2 H ; 2.05, s, 6 H ; 2.13, s, 3 H ; 4.70, dd, 1 H ; 6.47-6.57, m, 2 H ; 6.83-7.40, m, 8 H ; 7.97, s, 1 H ; 8.52, s, 1 H.

MS : 449 [MH+].

Beispiel 14 Ethyl {4- [4-Hydroxy-3- ( f [ (1-phenylethyl) amino] carbonyl} amino) phenoxy]-3,5- dimethylanilino} (oxo) acetat Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Ic wird das Harz 5 mit 1-Phenylethylamin als Amin A"und Ethoxalylchlorid als Säurechlorid B"umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.

Ausbeute : 9, 0 mg Ethyl {4-[4-Hydroxy-3-([[(1-phenylethyl) amino] carbonyl} amino)- phenoxy]-3,5-dimethylanilino} (oxo) acetat 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 1.41, t, 3 H ; 1.46, t, 3 H ; 2.03, s, 6 H ; 4.41, q, 2 H ; 4.82, dq, 1 H ; 5.32, d, 1 H ; 5.95, d, 1 H ; 6.53, dd, 1 H ; 6.6, s, 1 H ; 6.85, d, 1 H ; 7.20 -7.40, m, 7 H ; 8. 88, s, 1 H.

MS : 492 [MH+].

Beispiel 15 Ethyl [4-(3-{[(CycloheXylmethyl) amino] carbonyl}-4-hydroxyphenoxy)-3, 5- dimethylanilino] (oxo) acetat

Analog zu der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Id wird 2,00 g Harz 10 mit (Cyclohexylmethyl) amin als Amin A"und Ethoxalylchlorid als "Säurechlorid B"umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative RP- HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.

Ausbeute : 95 mg Ethyl [4-(3-{[(Cyclohexylmethyl) amino] carbonyl}-4-hydroxyphen- oxy)-3,5-dimethylanilino] (oxo) acetat lH-NMR (200 MHz, CDC13) : 0.85-1.83, m, 11 H ; 1.44, t, 3 H ; 2.14, s, 6 H ; 3.27, t, 2 H ; 4.42, q, 1 H ; 6.29, t, 1 H ; 6.70-6.92, m, 3 H ; 7.40, s, 2 H ; 8.80, s, 1 H.

Beispiel 16 Ethyl [4- (3- f [Cyclohexyl (methyl) amino] carbonyl}-4-hydroxyphenoxy)-3, 5- dimethylanilino] (oxo) acetat Analog zu der der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Bibliothek Id wird 2,00 g Harz 10 mit Cyclohexyl (methyl) amin als"Amin A"und Ethoxalyl- chlorid als"Säurechlorid B"umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präpa- rative RP-HPLC mit einem Wasser/Acetonitril-Eluenten gereinigt.

Ausbeute : 30 mg Ethyl [4-(3-{[Cyclohexyl (methyl) amino] carbonyl}-4-hydroxyphen- oxy)-3,5-dimethylanilino] (oxo) acetat 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 0.95-1.83, m, 10 H ; 1.44, t, 3 H ; 2.12, s, 6 H ; 2.89, s, 3 H ; 4.42, q, 1 H ; 6.50, d, 1 H ; 6.86, dd, 1 H ; 6.93, d, 1 H ; 7.39, s, 2 H ; 8.80, s, 1 H.

Die nachfolgend aufgeführten Verbindungen werden gemäß den allgemeinen Arbeitsvorschriften für die Bibliotheken Ia-Id hergestellt.

Analysenparameter Alle Produkte werden mittels LC-MS charakterisiert. Dazu wird standardmäßig folgendes Trennsystem verwendet : HP 1100 mit UV-Detektor (208-400 nm), 40°C Ofentemperatur, Waters-Symmetry C18 Säule (50 mm x 2.1 mm, 3,5 olim), Laufmit- tel A : 99.9 % Acetonitril/0.1 % Ameisensäure, Laufmittel B : 99.9 % Wasser/0,1 % Ameisensäure ; Gradient : Zeit A : % B : % Fluß (min) (ml/min) 0,00 10,0 90,0 0,50 4,00 90,0 10, 0 0,50 6,00 90,0 10,0 0,50 6,10 10, 0 90,0 1,00 7,50 10,0 90,0 0,50 Der Nachweis der Substanzen erfolgte mittels eines Micromass Quattro LCZ MS, Ionisierung : ESI positiv/negativ. MG Retention MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit [g/mol] berechnet [min] gefunden 0 HN HOCH 17 HO H3c 0 398, 5 2, 64 398, 2 HO w'0 CL, CL CH3 CH3 CH, H3C. /N OH H KOH ce 18 CH 3 428, 5 2, 78 428,2 ozon CH, CH 3 Hic H H C--N OH 3 H C-/ ) v X 442, 8 2,90 442,2 \ Cl 3 CH, CH3 -MG Retention MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit [g/mol] berechnet [min] gefunden CH 3 Han--/ H3C N Hs , N /oh 20 H+6$o 442, 6 2,88 442,2 \ CH, 0 N HIC OU 21 AH H344 | 442,6 2,93 442,2 N HO CH3 CH, H 3C N OU 0, 0 p FisC-_ 22 i H3 Cl, H 0 GH3 -MG Retention MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit [g/mol] berechnet [min] gefunden Hic H3C H3c N OH \-O 0 23 H3C_ CH3 456, 6 2, 99 456, 3 N H 0 CH3 CH3 cl, cl. 0 24 HN CH3 476,6 3,01 476,2 CH3 OH o HIC CH3 Xi N OH O 25 CH3 0 CH3 484,6 3,23 484,3 H f H3c H NIT 0 H O O tCH3 -MG Retention MG OSD-" Nr. Struktur [g/mol] s-zeit [g/mol] berechnet [min] gefunden H3C Zu 0 0 CH3 CH3 26 y Cl, 494, 6 3,28 484,3 un HA -CH, HIC cYU 0 0 CH3 CH3 27 H3 484, 6 3,28 484,3 ZON HO CH3 / N CH 0 N 3 28 0 oH H3 490,6 3,08 490, 2 CL HAN zu 0 CH3 CH 3 29 HN N 490, 6 3,13 490,2 oh I oh Hic H3C MG Retention MG Nr. Struktur lg/mol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden C H3 \ 30 490,6 3,13 490,2 Cl3 \ OH o Hic CH3 0 I \ F 0 0 31//"494, 6 3,06 494,2 HN zen oh 0 HIC Hic Hic GRO7CH, 49S, 7 3,66 496, 3 H C CH, 3 CH3 HA l -MG Retention MG DSD* Nr. Struktur [g/mol] s-zeit [g/mol] berechnet [min] gefunden CH zen 33 HN N 496, 7 496, 3 HIC 0 Hic Hic 0 H Zon 0 CL3 CH3 CH3 34 H3C 0 CH3 498, 7 3, 34 498, 3 zu HA CH 3 0 HO H3 ( ho "' J r 35 N 504,6 3,34 504,3 hic / CH 3 MG Retention MG DSD* Struktur [g/mol] s-zeit [g/mol] berechnet [min] gefunden H3c CH ou 0 N 0 H qu HA HO CPO HIC CHO H3c H3c H 0 zu 37 504, 6 3, 17 504, 3 N HO cl3 CH3 4/ 1T N CH Nez 38 n C OH 504,6 3,08 504,3 OU HNsY cl, CH3 MG Retention MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit [g/mol] berechnet [min] gefunden CH3 X 0 0 N 0 H H 39 H C 508, 6 3, 61 508, 2 3 HA F /-CH, Hic CH3 \ F 0 o oo J 40 508, 6 3,19 508, 2 Ho razz OH 0 HIC Hic \ H N 0 H C 41 ta 511, 6 3,35 511,3 OH 3 nu MG Retention MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit [glmol] berechnet [min] gefunden HIC 0 f N 0 N 0 42 HOr) 519, 6 3,05 519,3 HO HzN r--N c3 c S 0 e. 0 H /-\ zu 43 HO Ha 520,6 3,56 520,3 N 0CH3 Hic hic HIC H3C | VHH /== (CH, 3 CH3 44 CH3 523, 6 3,11 523,2 HO f Hun F F-U MG Retention MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden H3C 0 N 0 o p 45 CN3 528,6 4,08 528,2 HO N, 0 Hic 0 H N 0 hic 0 46 HO'\ 0'-\ 531,7 3,19 531,3 N CH N / H H N 0 Nec )-= (CH- HC'0 3 47 H N 3 532,6 5,39 532,3 HO N po MG Retention MG Nr. Struktur lg/mol] s-zeit [g/mol] berechnet [min] gefunden CH3 hic z Hic zu 0 H 0 H 48 QC 532, 7 3,51 532,3 3C / N HO CH3 00 Hic z HC N 0 H 0 I H 49 \ 532, 7 3,51 532,3 OH3C'o N HO H3c ßH3C H HIC N 0 V) H 50 2 \ 533, 6 3, 29 533, 3 Nu2 ho oYV\ N CH3 0/\-cl CHO HIC -MG Retention MG BNrp.-Struktur lg/mol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden HIC /yA H rC ¢% H3ß07 51 CH 533,7 3,84 533,3 HO F N Hic Hic o l \ N 0 N 0 H3c 0 52 HO 538, 6 3,70 538, 2 CL3 0 F hic Hic 0 H Hic 0 H N 0 \ H3C 53 H 0 538, 6 5,42 538, 2 CH3 MG Retention MG BsD' Nr. Struktur [gimol] s-zeit [g/mol] berechnet [min] gefunden CH c 0 0 i 1 4 536 6 3,89 538,2 Ho I OU Oh HIC Hic Hic dz H3C 0 55 H3CN 538,7 3,94 538,3 HO LEZ 3 0 9 56 N 538 7 538 3 HN H3 ° Oh I oh hic H3C MG Retention MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit [g/mol] berechnet [min] gefunden 0 H 0 0 H3 57 I/539, 6 3,73 539,2 OH N HN HIC N 0 ouzo HIC CH3 58 HO 542, 6 4,19 542,2 N CH3 < SCH3 \/0e 0 N H3C XH3<on H 59 HO 542,6 5,47 542,2 cl3 N F MG Retention MG Bsp.-Struktur lg/mol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden CH zen 60 544, 7 544, 3 HN ZU o Hic Hic H O C H 61 X X 3 544, 7 3, 98 544,3 HO N HIC H o cl -/0 62 546, 6 4,45 546,2 HO N,, ' \/° F F MG Retention MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden v H3c 0 \ N 0 V=/CHL 63 546,7 5,41 546,3 HO N CH3 0 < HC t 64 N N 546,7 3,49 546,3 CHO OH Oh HIC HC l H COt N O HO CH3 HO 65 £gNk 547, 7 3,40 547,3 , _cl3 HIC Han H3C Bsp MG Retention MG Nr Struktur [g/mol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden H3c H 0 o Lez hic 0 CH3 HA 66 N CH 548,7 3,64 548,3 0 U 0 H3C H3C OH 0 0 HO 67 F N CH3 549,6 3,34 549, 3 N N ZON HIC zu dz HC y= (CH, 68 HO 550, 6 5,55 550,2 Wd .. MG Retention MG BNrp.-Struktur lg/mol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden CH \0 I \ F 0 0-0 69 HN CH3 550, 7 3,57 550,3 OH zol o Nec H3C 0 CvNHv H3C 70 I 552, 7 3, 49 552, 3 N HO non N OH N U 71 lA) 553, 7 3, 60 553,3 CH3 0 I O FC) 9O\/CH3 H 0 MG Retention MG Nr. Struktur lg/mol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden CH3 \ F j fY' . CH3 72 HN 556,6 4,01 556,2 \ CH3 ou 0 H3C 0 H HaC I \ N O/ 0 CH3 73 I /557, 6 3, 96 557, 2 OH N F CH3 0 I 0 Holy ci 0 74 N 559, 5 3,64 558,2 moi cl CH3 MG Retention MG Nr. Struktur [glmol] s-zeit [g/mol] berechnet [min] gefunden H3 ci J' 75 HN HgC N 559,5 3,54 558, 2 gHp An OH Hic 1 dz NEC 0 N 0 76 HO 558, 7 3,95 558, 3 N CH3 0 HC XHX 0 H N'0 Hic if H 77 HO 0 559, 7 3, 69 559, 3 C3 ut HAN HNJ MG Retention MG BNrp-Struktur lg/mol] s-zeit lg/moll berechnet [min] gefunden CH3 0 0 0 78 HN/560, 7 3,53 560,3 CH3 OH CH3 0 H3C r c O nCH ou CH3 79 HO 562, 7 4, 23 562, 3 N 0 F Hic Zu zou O CH3 g H3 80 HO 566,7 3,70 566,3 N C H3 Qu H3C MG Retention MG DSD- Nr. Struktur [g/mol] s-zeit [g/mol] berechnet [min] gefunden I F I NU OH N 81 571,7 3,65 571,2 CH3 0 I \ 0 H C N /CH3 H3C H 0 CH 3 cri 0, CH, fY'' zizi 82 HN H3C N 573,5 3,47 572,2 + OH Oh OC CH3 0 H 3 N 83 ci 0 573,5 4, 23 572,2 Xi Hic cl CH, MG Retention MG Nr. Struktur lg/mol] s-zeit [g/mol] berechnet lmin] gefunden Harz f °ny OH 84 ? 674, 7 3,73 574,3 H3C_N'3 /I 0 3 T Harz 0 zu Cl N, s Zu J 3 65) OH 576 7 3,15 576,3 0 cl3 N H 0 CH3 19 Harz NU Zip HARZ N 86 OH 577, 7 3,42 577, 3 "' P % j ZON H CH3 MG Retention MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit [g/mol] berechnet [min] gefunden H N cl3 0 87 H3c o 0 N/F 577, 7 4,00 577,3 l, raz 0 H OH CH3 OH CH N- H 3C OU 88 578, 7 3, 69 578, 3 cl3 \ CL3 Zizi O \H CH3 HIC H N 0 0 HA 89 N 581,7 4,77 581,3 HN c-CH3 0 0 Bsp.-MG Retention MG Nr. Struktur [glmol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden CH zu 0 ICO ? \ 90 HNX O 666, 7 3,64 585,2 I I \ OH HsC o 0 ( ; H3 zu 0"'aN OH 91 ls X 592, 7 3,86 592,3 CH3 /O o A° zip 0 H3C\ 0 9 f oCH3 N OH 92 H3C 592, 7 3, 74 592,3 0 cl3 0 0 H4 MG Retention MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit [g/mol] berechnet [min] gefunden C H3 zen 93 CH3 594. 8 594, 4 Oh Ci Hic H 0 hic N 0 0 0 CH3 94 HO N 596, 7 3, 77 596, 3 H3C I hic 00 0 H C o 3 H3C N 0 0 zu f ° CH, HO 95 N 601,6 4,15 600,2 H, C MG Retention MG BNrp.-Struktur lg/mol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden rlw Harz o r n 96 9 W° 801, 7 3, 71 601,3 o CH3 CH3 JE CH H3C CH3 zu 0 l. 0 N' 97 01-- 601, 8 601,4 OH NN CH3 Cl3 H3c N H3C H 602,8 3,98 602,4 98 C-'\ KOH inc 0 CH3 MG Retention MG BNrp.-Struktur lg/mol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden CH 0 ci 0 0 \ I CI I 99 HN N CI 607, 5 5, 05 606,2 cl3 Oh 0 H3c (3 0 \ ruz oyo y/ ! 100 HN N CI 613, 6 612, 2 CH3 ou o H3c H3C CH3 CH F H3c Hic N 0 101 0 SOH 619, 6 5, 42 619, 3 of HAN ho 0 MG Retention MG BNP--Struktur lg/mol] s-zeit [g/mol] Nr. berechnet [min] gefunden Ci 0 H3c-\ ci 102 N N 621,6 4,30 620,2 cl3 OH Hic CI cl13 c J'fi 0 I CI 103 HN CH3 N cl 625, 5 5,14 624,2 I \ CH3 Zol 0 Hic cl3 0 0 0 Cl OH CH3 OH --| MG Retention MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden H3CvN sC CHa Hic H3\NXCH3 OH 0 H, C 105 H \ CHs 658,8 5,01 658,4 H j 0 0 N zu H3c H3C 0 OH -H 39 C H3 106 O 0 HN H C N 476,5 4,30 476,2 3 0 OH H3C'- 0 0 107 0 482X8 453 | 4822 0 N-c H rio CH3 CH3 -MG Retent ! on MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden F . cl3 \ HA HO 108 e 494,5 4,26 494,2 hic Harz N N CHUG CL3 0 1 f0 tCH N N pH C\ CH3 i 109 0 503, 6 4, 24 503,2 Han,-6 Ho i o94 CH3 r° H3C MG Retention MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit [g/mol] berechnet [min] gefunden F w N 0 HO 110 0 CH3 520, 6 4, 59 520, 2 hic HIC N N 0 0 0 Ho4 F N CH3 0 HO 111 H3C CH3 522,6 4,63 522,2 N \ N N H 0 0 ° t H 0 \--CH3 MG Retention MG Struktur [g/mol] s-zeit [g/mol] berechnet [min] gefunden OH HC zu 0 cl, (J Or v 0 0 CL3 0/-CH3 0-CH H C H 113 O N-J CH3 N 524,7 5,08 524,3 3C_ Hic \ 0 23ca N 0 HO 114 CH3 535'5 4,83 536, 2 H, C 0 N H 0 0 CHs MG Retention MG Bsp.-Struktur lg/mol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden H Q O rCH3 115 N--)-CH3 N 538, 7 5, 16 538, 3 3 C Hic HO 0 CH3 0 C vNlNJ CH3 e I I 116 Ho H3c NH 539,6 4,38 539, 2 0 0) CHUG i 0 hic OU I H3C 117 0 0 H3 544, 7 4,78 544,3 k, N,/, 0 N 0 0 Cl, CL3 CH3 MG Retention MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden ci H 0 N 118 f 553,1 4,52 552,2 0 CH3 O CH, _ HO F HIC HC 0 N 119 N 556, 6 4,55 556, 2 H3C 0--\ \ s 0 p-1 HO CH3 Hic HIC , HC r--0 120 568, 7 5, 07 568, 3 H3C 0 0 \=/CH, HO MG Retention MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit [g/mol] berechnet lmin] gefunden F O 121 : N jjL 576, 7 5,22 576, 3 Ho 0 0 cl, CH3 F 122 H3C N o 578,7 5,40 578,3 H HO I/I/p chug 0 CH3 HA Ho 123 HN 123 A | 2,83 328, 2 Hic Erz Harz Hic 0 NH 0 124 3 332, 3 4, 19 332, 1 oh O i t MG Retention MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit [g/mol] berechnet [min] gefunden CH3 i O ho Ha H3c HN 0 NH2 125 342, 4 3,18 342,2 Harz hic 19 + 0 N 0 126 CH3 NH 368, 3 4,40 368, 1 OH Harz Hic Hic NH2 H3c H3C 127 HO 0 368,5 3,42 368,2 N "0 -MG Retention MG Nr.'Struktur [g/mol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden NHZ i HC 0 128 CH3 0 CH30 368,5 3,47 368,2 nu OH CH3 0 HO \ H3 v NH 129 HN ° CH3 370,4 3,81 370,2 CH3 y cl3 HO 0 CH 3 HO 130 0 370,5 3,62 370,2 Hic NH2 CH 3 NH2 Hic rcHo, r" 131 cl30 376, 5 3,13 376, 2 zen OH MG Retention MG BsD- Bsp.-Struktur lg/mol] s-zeit [g/mol] berechnet [min] gefunden HO /0 CH3 H C 132 0 378,4 4,58 378,1 , N-0 0 HIC \, 0'N OH \0 0 e/CH3 \ 133 N 386, 4 3,56 386,1 Zozo CH3 CH3 N 134 CH3 N 0 390,5 3,42 390,2 H3c 0 OH HN p CHg HO (y I 0 135 F 0H 394, 3 3,71 394,1 F F F MG Retention MG Nr. Struktur [gimol] s-zeit [gimol] berechnet [min] gefunden Hic 0\ N 0 \ 136 H3c 400, 4 3, 85 400, 2 0 HA N "CH, H2N/a Han 137 0 w 137 H CH3 N H3 406, 5 3, 41 406, 2 oh OH HIC 0 N --CH3 y\ y -cH, 138 HO N CH3 410,5 4,26 410,2 0 HA H CH3 0 Ha nu f NH 139 HN 0 412,5 4,41 412,2 ( ; H3 I CH3 MG Retention MG BNrp.-Struktur [g/mol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden HO 0 CH3 HN Hic 140 0 412,5 4,42 412, 2 CH3 H3C 0 CH3 CH3 HIC 0 H N 0 14\ H3C HO \,/""\ Ho CH3 CH3 0 H 142 H3C 414,5 4,05 414,2 Hop 0 N H CHO Hic MG Retention MG BNrp.-Struktur lg/mol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden HO zozo c3 Ci han 143 Cì 417, 3 3,29 416, 1 s er ci Hic o l \," Jr CH3 144 Q H3C O 418,5 4,02 418,3 0 i HO H HIC 0 H 0 N 0> H H3C \ 145 0 0- 428,5 4,27 428,2 HOP CL C3 MG Retention MG Bsp.-Struktur lg/mol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden HC 0 H HIC 146 S S ; 428, 5 4,23 428,2 HO N 0 H H CH 3 CH3 cl CH3 Hic 0 H N 0 HC 147 g 428,5 4,24 428,2 N N \ H 3 CH- 0 HO Hic HIC HN 0 NH 148 428, 5 4,75 428,2 0 H3c H3c HC CH, CH3 MG Retention MG DSD Nr. Struktur lg/mol] s-zeit [g/mol] Nr. berechnet [min] gefunden ° ° 1 NH H3c/CH3 149 ¢ 432, 5 4,22 432,2 0 un Own + H4 F N p=N p-CH3 150 0 440,3 4,30 440,0 OH F 0 OH F HIC HC --/,,. 0 \/H. C. \ 151 HNX3 CH3 442,5 4,44 442,2 N CH3 CH3 H CH3 OH3 OH N CH3CH3 0 0 4, N 152 CHs 446, 5 4, 09 446,2 0 0 1 H3C-_N \ CH3 H MG Retention MG Nr. Struktur [glmol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden HIC nu 0 0 153 0 0 NH OH 448,5 4,19 448, 2 un han 0 H3 H3C /\0 HN 154 0 448,5 4,19 448,2 w CH3 H °YT" 0 OH HaC 0 H \ N 155 H3c 0 448,5 4,53 448,2 HO N H MG Retention MG "''Struktur [g/mot] s-zeit [glmol] Nr. berechnet [min] gefunden H3c) zu OH 156 ¢4 H3cJ\cH3 449,5 4,14 449,2 HN) AO PO HO H3c Hou NH nu w HC 157 HO H3c tO 454, 5 4,47 454,2 Han 0\ CH3 HIC N 0 0 on / H C CH 158'3 0 3 456, 5 4,68 456,2 HO H -CH, MG Retention MG Nr. Struktur [glmol] s-zeit [g/mol] . berechnet lmin] gefunden c H 0 H 3 CH3 159 t Hto 454, 5 4, 45 464, 2 dz 0 H H HA H N 0 Harz un c3 p o sC \ 160 1 464,5 4,50 464,2 HIC p.H3c OYNH O HIC CH3 0 NH H3C 6 Il MG Retention MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden oy-H H3C O \ N 0 H3C 0 0 162 0 CH3 468, 5 4,68 468,2 HO N H H3C H 0 0 cl3 0 0 163 H3c0 470, 6 4, 89 470,2 N CL, Ho H3c HC N 0 N 0 \ H C 164 3 0 " 476,5 4,41 476, 2 0 CH3 HO H Hic MG Retention MG DSD BNrp.-Struktur lg/mol] s-zeit [glmol] berechnet [min] gefunden H3C O N N 165/\ H3C 0 476, 5 4, 17 476, 3 0 C H3 HA / H3c HO H X N yy 0 0 CH3 hic 166 0 478, 5 4,29 478,2 i /N"\o, Ho H3C s S 7- H3C I 478 6 4 81 478,2 zozo 0 1 HO N H MG Retention MG DSD* Nr. Struktur [g/mol] s-zeit [g/mol] berechnet [min] gefunden CH3 0 NU HO H3c H s S 168 HN 0 0 480, 6 4, 97 480, 2 O WN ß 3 H C 0 N 0 169 482, 6 4,43 482, 2 HO N 0--\ H CH3 Ho O CHs HO 0 170 NH 484,5 4,77 484,2 po 0 H3C MG Retention MG Nr. Struktur [glmol] s-zeit [g/mol] berechnet [min] gefunden HO 0 0 F F 0 F F if zu / H, C. u 0 , N 0 0 H3C H O X Nß c 172 H3 490,6 4,55 490,2 ///0 N H H OH N /N/ 0 0 \ 173 X 490,6 4,65 490,2 H3C\/O) N4CH H 3 0 H3 H N 0 /\ H C fC 174'O 492, 5 4,41 492,2 zanzi HO H 0 H3C MG Retention MG DSD Nr. Struktur [g/mol] s-zeit [gimol] berechnet [min] gefunden H3c N OH O O 175 O CH3 /496, 6 4, 61 496, 3 0 H% \/t CH3 \ JAN OH 0 176 0 CH3 498, 5 4,48 498,2 3 v e H 0 H 0 CH3 0 H3C \ N/\ 0 o 177 ; CH3 499, 0 4,56 498,2 Fizz OU ci OH CI MG Retention MG Struktur Ig/mol] s-zeit [g/mol] Nr. berechnet [min] gefunden O/ NH H 3C « X H3C93 500,6 4,74 500,2 N H HIC | OX N zozo 179 H3c 0 502, 6 5,12 502,2 HO N HA OU OU H , o JY zu Cher 180 cl 3 504,5 4,49 504,2 /0 0 YkH 0 0 MG Retention MG BNrp.-Struktur lg/mol] s-zeit lg/mol] . berechnet lmin] gefunden HO H 0hic OH 181 504, 6 4, 68 504, 2 0 cl3 H3C-,/H 0 0 Cl, /chug 182 514, 6 4,99 514,2 HN 0 NH cl 3 Oh KOH / O F F 0 F F cl3 Q 0 183 0 H 516,5 4,58 516,2 ou HN CH3 \ chug CH3 MG Retention MG Struktur [g/mol] s-zeit [glmol] Nr. berechnet [min] gefunden 0 CH3 HO Han O 184 NH 516, 6 4,70 516, 2 X O , S hic Hic 0 \ N 0 N 185 \-/\ 518, 6 4, 54 518, 2 H CH3 Harz HIC 0 H/_'CHs H C- \=/ Hic 186 o \ 527, 0 4,96 526, 2 Chop CI NEZ OH OH Bsp.-MG Retention MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit [g/mol] berechnet [min] gefunden H_o/CH3 Hic nO 187 0 CH3 0 527,0 4,96 526,2 3 \ H VH_o OH Oh 03C N \ HaC 0 0 188 HO HN\ °) 534,6 4,51 534,2 0 cl3 0 CH3 CH3 Y CH, b H3c/-0 Ho p HO \ o 0 \. 189 N 540,6 5,00 540,2 H 6 CH3 C MG Retention MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden HO CH CH H CI 0 0 cl3 iso zu 0 CH3 N 0 H 0 H 0 HO CH3 CH3 N Cl 0 H3c 0 191 541, 0 4, 80 540,2 H3C O zu P H Hic HIC 3) 0 NH 192 0 0 NH 542, 6 4,94 542,3 0 CL OH H3c 0 C H3 CHg MG Retention MG BNsrP. ~ Struktur lg/mol] s-zeit [g/mot] berechnet [min] gefunden HO H cl w w HC 0 193 H3C ° XH 555, 0 4, 65 554, 2 0 0,)-N CH3 ' if ci CH3 H 0 0 0, N \ H 0 H3 ci CH3 H N OU Hs CI 0 195 0 CH3 559, 4 4, 61 558,1 0 0 H CH3 MG Retention MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit [glmol] berechnet [min] gefunden ? T I Cri Y 0 o 196 0 0 0 0 OINH 564,6 4,57 564,2 H3C^0I v N CH3 OH cl, H3 cl 19 CH3 I 0"0 0 NH 197 l~4° ° NH 578,6 4,69 578,2 HsCON CH3 OH zizi HO HO ci H C H CI Cil 1 g8 \ 581, 9 5, 11 580, 1 CH3 i zu H3c-/ 3 MG Retention MG Nr.'Struktur [g/mol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden OH zut HC 1 zozo 199 J L ! ! 590,6 4,76 590,2 of 3 r 0 /O r CN3 HO CRI CI 0'OH C c 0 200 \,/ 595, 9 4,96 594,1 N oh N 0 H NH, H3CSOtH NH2 201 0 3) _HN 377,4 2,84 377,2 H N H OH MG Retention MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden H2N H3C /\ H N 202.'CH3 N 383, 5 3,21 383,2 H3C\NXHN HO HO Hs N N 203 HsC H3C O 385, 5 3, 51 385, 2 CH3 HN H2N N H 204 O CH3O) _N 391, 5 2,97 391,2 oh N -H OH OH HIC 205 J ACH30) N'391, 5 3, 05 391,2 0 \CH3 OH H OH -MG Retention MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden HO 0 un H3C w 206 H3CN p I 399, 5 3, 68 399, 3 nu 2 Hic NH, CH, t 207 0 CH30 413, 5 3,20 413,2 -N N H OH OH H CHUS H3c -Or 208 cl 30 419,5 3,74 419,2 zen N H OU H3C H 0 N \. H OH HIC HA Nu 2 N H2 NH MG Retention MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden Hic po HN Hic N 210 H 425,5 4,13 425,2 OU HO 0 CH 3 0 N H 3c 211 N H 3 425, 5 4, 13 425, 2 N NU HIC HO CH 3 HO Ha H NEC OH3C 212 H3C t 427, 5 4, 37 427, 2 N CH3 H3c H HIC H NH HC 213 J N\J 432, 5 3,04 432,2 OH /H OU MG Retention MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit [g/mol] berechnet [min] gefunden H CH3 N 40 Hic 214/\// 433, 5 3, 94 433,2 --N OH OH OH HO H Han H3C w 215 H/t dcH3 441,6 4,52 441,3 CH3 H3CytH3 NH CH3 CH 3 H CH3 N Harz 216 : CH30 447, 5 4, 03 447,2 ZON H OH MG Retention MG BNsrP ~ Struktur lg/mol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden HgC H3C 0 H HsC 0 O 217 0 477, 6 4, 66 477, 2 HO zu H CH3 N i H3C CH3 H3C N HN OH CH3 OU N 218 CH3 485,6 4,75 485, 3 N 0 0 H CH3 HIC 0 H zu hic 219 HO 0 489,6 4,67 489,2 Ho H H N H, CJ MG Retention MG Nr. Struktur lg/mol] s-zeit [gimol] Nr. berechnet [min] gefunden NU HO H3c 0 HC O HO 220 HN 0 ° 499,6 4,89 499,3 CH3 o ION H, C"CH, H3 CH3 OH zu Non H 3 0 221 0 505, 6 4,43 505, 2 o ru u L' C3 0 /cl3 XN jr--N OH \ H " 3 SL H X c3 MG Retention MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden Hic --0 3 223 H N// 511, 6 4, 63 511, 2 H\ N N-b HIC YU PÄ 0 N NA 224 Hc C H3 539, 6 4, 68 539, 2 /// N- /, HA H H N H OH ruz 225 f (. 539, 6 4,84 539,2 3 /oN H CH3 MG Retention MG Nr Struktur lg/mol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden OH H3C-0 OH zu 226 c-541, 6 4,69 541,2 "oSz3 CHEZ zu HO CH3 H 3c 227 $ NH2 314,4 3,02 314,2 Hic 0 CH 3 Ho H3C 228 328,4 3,27 328,2 Zu H 3c 3 Ich Ho CH3 0 229 NH 3 | 340, 4 3, 32 340, 2 NH2 r/A fA NH, MG Retention MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit [g/mol] berechnet [min] gefunden H3c NH2 YNH, o 230 F t 382, 4 3,41 362, 2 N I Ho HO ho cl3 0 CH3 231 231 368, 5 3,87 368, 2 -CL3 NH2 CH3 0 Ha Hic Ganz 0 NU 1 C H3 H3c H3C MG Retention MG Struktur [glmol] s-zeit lg/mol] Nr. berechnet [min] gefunden H3C NH2 / H 233 ß H3C CH3 376,5 3,65 376,2 3 3 0X0 N HO 1 NH2 ho PO CL 234 H3C NH H3C I 3 376, 5 3, 52 376, 2 / NH2 0 CH3 HO 3C 235 NH NH 382, 5 4, 16 382, 2 0--- CH3 0 CH3 HO HO \ U CH3 236/> CH3 384,5 3,45 384,2 3 ' H3C CH3 MG Retention MG DSD* Nr. Struktur [g/mol] s-zeit [g/mol] berechnet [min] gefunden HO /0 0 CH3 HC HC 237 3 NH 3 \/390, 5 3,70 390,2 NH2 w NH2 AS 0 238 CH3 390, 5 3, 79 390,2 H N OH H3c NH2 0 C 239 CH3rCH 390, 5 3, 06 390, 2 OH o N 0 Ho H3C NH2 o Y 240 H3 396, 9 3, 74 396, 1 H MG Retention MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit [g/mol] berechnet [min] gefunden 0 H N 241 H3c 400, 4 3, 50 400, 2 HO HO NH 0 cl3 H3C oc hico=CH3 in HO H N 0 HO 0 CH3 ? H 3 243 N-CH3 410, 5 4,60 410,2 NU OU z HIC HIC NU (CH3 244 HO/CH 418,5 4,26 418,2 A U 0 NH H3C MG Retention MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit [glmol] berechnet [min] gefunden H3c 0 H 0 N 245 H3C 418, 5 4, 36 418, 2 H C HA HO 0 p"CH3 H3C NH H C 3 246 420, 5 3, 52 420, 2 Hic NH2 Hic 0 NH 3c 247 HO 2 D f 428,5 4,59 428,2 NU Ho H3c +CH 3 CH3 I C H3 MG Retention MG DSD** Nr. Struktur [g/mol] s-zeit [g/mol] berechnet [min] gefunden NH 2 H3 c 248 H3C-% Q F 430, 4 3,87 430,2 -N F OH oh H CL3 Ho HO NU 249 0 NH 432, 5 4, 40 432, 2 H3c H N 0 -CH3 0 0 3C N CRI HA H -MG Retention MG Nr.'Struktur [glmol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden 0 NH w hic ; 440, 5 4, 50 440, 2 O NH 0-) cl3 HIC H3C 0 H N 0 252 H3C CH3 440, 5 3, 96 440, 2 HO 0 N Chia 0 OU 3 \-O 0 H- cl \ Cl, H 0 MG Retention MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden Hic F 3c un 254 HN O-CH 3 462, 6 4, 24 462, 2 CH 3 0 H C O> OH 0 H H3c \ N O/CH3 Iso 0 255 463, 5 3,39 463, 2 I\ 3 \ /N N Oh O hic 0 H O 256 Q CH3 468, 6 4, 99 468, 2 HN e cl3 CH3 MG Retention MG DSD. * Nr. Struktur [glmol] s-zeit [g/mol] berechnet [min] gefunden HO 0 F N 257 F 472, 5 4, 50 472, 2 0 cl 3 ZON CH3 C H3 H3 0 Zu \-O 0 H 258 H3C H f (OH | O H \/o CH, Oh /N-\ OH N oh 3 Mg)----- ( H C H3 MG Retention MG Bsp'Struktur [g/mol] s-zeit lg/mol] berechnet [min] gefunden CH 3 "'N° ou O 260 CH 3 490, 6 4,78 490, 2 0, N Cl, Oh i N H i | ho 261 H /. T 490, 6 4,84 490,2 O 0 CH 3 0 O O H Chug O- 262. CH3 \/490, 6 4, 23 490, 2 \ O H C H3 MG Retention MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit [g/mol] berechnet [min] gefunden SN° 0 0 N OU 3 263 \o-/\ 492, 5 4, 59 492,2 zu 'MHz CL3 CH3 CH3 0 O HO H NI o H 264 /NH \ I 496, 6 5, 04 496, 2 C H3 /O/ 1 0 HA HsC H O/ 265 0 NH 510, 6 5, 09 510, 2 Nu HsC MG Retention MG Nr. Struktur [g/mol] s-zeit [glmol] berechnet [min] gefunden HIC C, CH3 / Ho O O 266 0 HN CH3 OH 520,6 4,63 520,2 CL, zu CL3 0 CH3 ich o HO H3C N 31 HIC / MHZ 0 0 Fio H3c N H 0' \N^CH I 524,6 4,75 524,2 3 MG Retention MG Bsp. Struktur lg/moll s-zeit [gimoll berechnet [min] gefunden F F 0 oh F w 269 H3 \ 530, 5 4, 85 530, 2 Chez HsCO ZON H CH3 0 3 /O / HO HO : Nip ooh NU F F F F