Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Salze von Amonafide.

Amonafide (Eur. J. Med. Che . Chim. Ther. _6, 207 (1981)) ist eine Substanz, die Antitumor-Wirkung besitzt. Sie liegt in Form von sehr feinen nadeiförmigen gelben Kristallen vor, die an Asbest errinnern und sich sehr schwer zu oralen Formen oder Injektionslösungen verarbeiten läßt.

Versucht man, Amonafide mit Säuren, wie Salzsäure oder Methansulfonsäure umzusetzen, so erhält man Salze, die sich wegen ihrer stark sauren Eigen¬ schaften nicht zur Herstellung von galenischen Formen eignen. Der Grund dafür ist der, daß die Salze wegen ihres stark sauren Charakters Reiz¬ wirkungen hervorrufen. Hinzu kommt, daß sie mit vielen galenischen Hilfs¬ stoffen, die zur Herstellung von Kapseln benötigt werden, nicht kompatibel sind.

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Salze von Amonafide die oben genannten negativen Eigenschaften zwar nicht besitzen, sich aber hinsicht¬ lich der Antitumor-Wirkung nicht von Amonafide unterscheiden.

Gegenstand der Erfindung sind Salze von Amonafide der Formel

₃

worin X~ ein Cl~- oder CH3-SO3- Ion ist.

Die neuen Salze lassen sich im Gegensatz zu den Di-Salzen leicht und schnell unter Bildung von im Dunkeln stabilen Lösungen lösen, und sind in fester Form leicht dosierbar, gut schüttfähig, verpreßbar und nur mäßig hygroskopisch und leicht zu trocknen. Weiter haben sie den Vorteil, daß sie mit Gelatine kompatibel sind, so daß sie leicht zu Weich- und Hart¬ gelatine-Kapseln verarbeitet werden können. Letzteres gilt insbesondere für das Monohydrochlorid.

Die Salze werden hergestellt, indem man Amonafide mit der berechneten Menge Säure umsetzt. Vorzugsweise erfolgt die Salzbildung in alkoholischer Lösung.

Die Beispiele 1 und 2 zeigen die Herstellung der neuen Salze:

3 g Amonafide wurden unter Rückfluß in 60 ml praktisch wasserfreiem Ethanol gelöst. Anschließend wurde tropfenweise unter starkem Schütteln 1 ml 35 %ige Salzsäure hinzugegeben. Nach dem Abkühlen wurde das entstandene Kristallisat abfiltriert und mit 10 ml wasserfreiem Ethanol gewaschen. Man erhielt 3, 1 g (93 %) Amonafide-Monohydrochlorid (Cι ₆ H ₁₈ ClN ₃ θ2), Fp = 290°C.

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 erhielt man durch Umsetzen mit 0,8 ml Methansulfonsäure 3, g (85 %) Amonafide-Monomethansulfonat, Fp = 255°C.

Die folgenden Beispiele zeigen die guten galenische Verarbeitbarkeit der neuen Salze:

Beispiel A

Herstellung von Amonafide-Tabletten

Amonafide-HCl 288,4 mg

D-Mannit 40,6 mg

Polyvinylpyrroldon 13,0 mg mikrokristalline Cellulose 20,0 mg

Natrium-Carboxymethylstärke 10,0 mg hochdisperse Kieselsäure 2,0 mg

Talkum 4,0 mg

Magnesiu stearat 2,0 mg 380,0 mg

Durch Granulieren von Wirkstoff und Mannit mit Hilfe von Polyvinyl¬ pyrrolidon wurde ein Granulat erhalten, das nach Abmischen mit den übrigen genannten Substanzen auf konventionellen Tablettenpressen gut tablettierbar war. Als Tablettenwerkzeuge dienten 11 mm R9-Rundstempel. Die Tablettenzerfallszeit betrug 9 min.

Das verwendete Polyvinylpyrrolidon besaß in einer 20 %igen wäßrigen Lösung bei 25°C die Viskosität von 20 Pa-sec.

Be i sp i el B

Herstellung von Filmtabletten

Tabletten nach Beispiel A wurden mit einem Coating folgender Zusammen¬ setzung überzogen bis etwa 20 - 30 mg Gewichtszuwachs je Tablettenkern festzustellen war:

Hydroxypropyl ethylcellulose 0,064 kg Polyethylenglykol mit dem mittleren Molekulargewicht 8000 0,040 kg

Talkum 0,080 kg

Titandioxid 0,020 kg

Natriumlaurylsulfat 0,002 kg Ethanol 0,794 kg

Beispiel C

Herstellung von magensaftresistenten Tabletten

Tabletten nach Beispiel A wurden mit einem Coating folgender Zusammen¬ setzung überzogen bis etwa 40 - 50 mg Gewichtszuwachs je Tablettenkern festzustellen war.

Hydroxypropyl ethylcellulosephthalat 0,1620 kg

Dibutylphthalat 0,0324 kg

Aceton 0,8826 kg

Isopropanol 0,8826 kg

Farbpigment 0,0404 kg

Beispiel D

Herstellung einer Injektionslösung als Konzentrat

Amonafide-HCl 564,3 mg

Aqua ad injectabilia ad 10 ml

Die Lösung wurde sterilfiltriert, in 10 ml Braunglasampullen abgefüllt und autoklaviert.

Beispiel E

Herstellung von Amonafide-Injektionskonzentrat als Lyophilisat

Amonafide-2HCl 2,992 kg

NaOH, 5 m 1,998 kg

Aqua ad injectabilia ad 20,000 kg

Die Lösung wurde sterilfiltriert und anschließend zu je 2 ml in vials der Glasart I (Braunglas) abgefüllt und gefriergetrocknet. Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung betrug 5,5 ± 0,5, die Osmolarität etwa 1 000 mosmol/kg, und die Restfeuchte etwa 1 %.

In dem Konzentrat lag das Amonafide als Monohydrochlorid vor.

Beispiel F

Herstellung von Weichgelatine-Kapseln

Amonafide-HCl 28,2 g Siliconöl ad 100,0 g

Die homogene suspendierte Masse wurde in Weichgelatine-Kapseln der Größe 16 minims abgefüllt.