本发明涉及一种无定型积雪草酸氨丁三醇盐及 其制备方法。 背景技术

积雪草酸 （2α,3β,23-三羟基脲 -12-烯 -28-酸）， 又称亚细亚酸， 最早由邦 德蒙斯等人从圣特纳积雪草中分离得到， 它的药理作用十分广泛， 常用来治 疗烧伤或慢性溃疡， 肺结核或麻风病造成的皮肤变形， 还对心血管疾病及肝 中毒等有一定的疗效。另外也有研究显示，积 雪草酸具有抗抑郁、抗纤维化、 抗菌、 抗肿瘤和抗氧化等功效。

虽然在积雪草酸分子结构中有 4个亲水基团 （3个醇羟基， 1个羧基）， 但它的可湿性比较差， 几乎不溶于水， 其理化特性要求在配置适用于局部使 用的制剂、 尤其是亲水性制剂时需要使用独特方法和特殊 的赋形剂。 另外， 皮肤吸收主要是以经表皮的方式（在细胞内和 通过细胞）进行， 并且主要通 过有效组分对主要由角蛋白和水组成的角质层 的作用来控制。 因此， 除了配 置方面的问题外，积雪草酸在表皮水平上具有 适当的生物利用度这个问题也 仍然未能得到解决。

积雪草酸盐是积雪草酸与医学上可以接受的碱 结合形成的质子化盐。积 雪草酸盐的水溶性比积雪草酸要大， 这就使得积雪草酸盐的开发具有很重要 的意义。

目前已经有专利报道的积雪草酸盐有 USP Ν.3,366,669中公布的积雪草 酸半琥珀酸和半琥珀酸盐以及积雪草酸的垸基 氨基链垸醇盐和二垸基氨基 链垸醇盐。 CN1238330C中公布了积雪草酸的乙二胺、 乙醇胺、 二乙醇胺、 赖氨酸、 氢氧化苄基三甲基胺、 氢氧化四甲基胺等盐。 WO 2009/089365中 公布了积雪草酸的铵盐、 钠盐、 钾盐、 碳酸钠盐、 磷酸钠盐、 三乙酸氨基盐 和氨丁三醇盐。 上述化合物均可以用于制备局部用药的水溶液 。

现有的积雪草酸游离酸、 其他形式的盐及专利 WO2009/089365 中的积 雪草酸氨丁三醇盐的溶解性均不够理想， 如何制备一种溶解性大幅提高， 又 具有良好生物利用度的积雪草酸氨丁三醇盐是 目前科学家一直致力研究的 课题。 发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服了现有的 积雪草酸游离酸或积雪 草酸氨丁三醇盐溶解性以及生物利用度难以同 时提高的缺陷，提供了一种无 定型积雪草酸氨丁三醇盐及其制备方法。本发 明另辟蹊径地找到一种能够以 简单、 有效的方法制备无定型积雪草酸氨丁三醇盐的 方法， 由此得到的积雪 草酸氨丁三醇盐的溶解性以及生物利用度相比 现有技术都有大幅提高， 拓宽 了该盐的应用范围， 具有广泛的应用前景。

本发明提供了一种无定型积雪草酸氨丁三醇盐 。

其中， 所述的无定型积雪草酸氨丁三醇盐较佳地由下 述方法制得： 步骤 ( 1 ) 将积雪草酸溶解于有机溶剂中； 步骤 （2 ) 与氨丁三醇混合； 步骤 （3 ) 搅拌并进行成盐反应， 去除有机溶剂即可。

其中，所述积雪草酸与所述氨丁三醇的摩尔比 可根据本领域常规方法进 行选择， 一般为使氨丁三醇过量， 所述积雪草酸与所述氨丁三醇的摩尔比较 佳地为 0.8: 1〜1： 1.5。

步骤 （1 ) 中， 所述的有机溶剂可选用本领域常规使用的能够 溶解积雪 草酸的有机溶剂，较佳地为醇类溶剂，更佳地 为碳原子数 1-5的饱和一元醇、 和碳原子数 7-8的芳香醇中的一种或多种， 再更佳地为甲醇、 无水乙醇、 异 丙醇、 正丁醇、 正戊醇、 苯甲醇和正丙醇中的一种或多种， 最佳地为甲醇、 无水乙醇以及异丙醇中的一种或多种。

步骤 （1 ) 中， 所述的溶解较佳地为在加热条件下进行， 所述的加热条 件一般为所述有机溶剂的回流温度。

步骤 （1 ) 中， 所述有机溶剂的用量可根据本领域常规方法进 行选择， 较佳地以使积雪草酸溶解为准， 一般为 50〜150ml/g积雪草酸。

步骤 （2 ) 中， 所述混合的温度较佳地为 50〜100°C。

步骤 （3 ) 中， 所述成盐反应的反应温度可根据本领域此类反 应的常规 方法进行选择， 较佳地为 50〜100°C。 所述成盐反应的反应时间可根据本领 域此类反应的常规方法进行选择， 较佳地为 0.5〜9小时。

步骤 （3 ) 中， 所述的除去有机溶剂的方法为本领域中常规的 有机溶剂 除去方法， 一般为在 0.05MP〜0.1MP 的压力条件下进行蒸发， 如进行旋转 蒸发。 所述的蒸发温度较佳地为 50〜100°C。

较佳地， 在步骤 （3 ) 完成后还进行干燥。 所述的干燥可采用本领域常 规方法进行，可为常压干燥或真空干燥，所述 的干燥温度较佳地为 50〜80°C。

本发明还提供了一种无定型积雪草酸氨丁三醇 盐的制备方法， 其中， 所 述的无定型积雪草酸氨丁三醇盐较佳地由下述 方法制得： （1 )将积雪草酸溶 解于有机溶剂中； （2 )与氨丁三醇混合； （3 )搅拌并进行成盐反应， 去除有 机溶剂即可。

其中，所述积雪草酸与所述氨丁三醇的摩尔比 可根据本领域常规方法进 行选择， 一般为使氨丁三醇过量， 所述积雪草酸与所述氨丁三醇的摩尔比较 佳地为 0.8: 1〜1： 1.5。

步骤 （1 ) 中， 所述的有机溶剂可选用本领域中常规使用的能 够溶解积 雪草酸的有机溶剂， 较佳地为醇类溶剂， 更佳地为碳原子数 1-5的饱和一元 醇和碳原子数 7-8的芳香醇中的一种或多种， 再更佳地为甲醇、 无水乙醇、 异丙醇、正丁醇、正戊醇、苯甲醇和正丙醇中 的一种或多种， 最佳地为甲醇、 无水乙醇以及异丙醇中的一种或多种。

步骤 （1 ) 中， 所述的溶解较佳地为在加热条件下进行， 所述的加热温 度以使积雪草酸完全溶解为准， 一般为所述有机溶剂的回流温度。 步骤 （1 ) 中， 所述有机溶剂的用量可根据本领域常规方法进 行选择， 较佳地以使积雪草酸溶解为准， 一般为 50〜150ml/g积雪草酸。

步骤 （2 ) 中， 所述混合的温度较佳地为 50〜100°C。

步骤 （3 ) 中， 所述成盐反应的反应温度可根据本领域此类反 应的常规 方法进行选择， 较佳地为 50〜100°C。 所述的成盐反应的反应时间可根据本 领域此类反应的常规方法进行选择，以使反应 体系澄清为止，较佳地为 0.5〜 9小时。

步骤 （3 ) 中， 所述的去除有机溶剂的方法为本领域中常规的 有机溶剂 去除方法， 一般为在 0.05MP〜0.1MP 的压力条件下进行蒸发， 所述的蒸发 温度较佳地为 50〜100°C。

较佳地， 在步骤 （3 ) 完成后还进行干燥。 所述的干燥可采用本领域常 规方法进行，可为常压干燥或真空干燥，所述 的干燥温度较佳地为 50〜80°C。

本发明中， 上述优选条件在符合本领域常识的基础上可任 意组合， 即得 本发明各较佳实施例。

本发明的原料和试剂皆市售可得。

本发明的积极进步效果在于： 本发明通过一种简单的方法制得了无定型 的积雪草酸氨丁三醇盐， 该无定型的积雪草酸氨丁三醇盐相比于结晶态 的化 合物具有更好的水溶性以及生物利用度， 具有更广泛的应用前景。 附图说明

图 1是无定型积雪草酸氨丁三醇盐的 X-射线粉末衍射图谱。

图 2是专利 WO 2009/089365中所得结晶型积雪草酸氨丁三醇盐的 X- 射线粉末衍射图谱。

图 3是无定型和结晶型积雪草酸氨丁三醇盐的生� �利用度图谱。 具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明， 但本发明并不受其限制， 实施例中 的原料均为常规市售产品。

实施例 1

将 lg (2.046mmol)积雪草酸在室温下与 100ml的无水乙醇混合， 加热 到回流温度完全溶解， 向其中加入 0.31g (2.559mmol)氨丁三醇， 在该温度 下搅拌 0.5h后得到澄清溶液，在 60°C下减压蒸发除去溶剂，将产品放入 50°C 的真空干燥箱中进行干燥， 得到无定型积雪草酸氨丁三醇盐。

实施例 2

将 lg(2.046mmol)积雪草酸在室温下与 100ml的甲醇混合，加热到 50°C 至完全溶解， 向其中加入 0.35g (2.889mmol ) 氨丁三醇， 在该温度下搅拌 3h后得到澄清溶液， 在 50°C下常压蒸发除去溶剂， 将产品放入 50°C的真空 干燥箱中进行干燥， 得到无定型积雪草酸氨丁三醇盐。

实施例 3

将 lg (2.046mmol)积雪草酸在室温下与 150ml的异丙醇混合， 加热至

70°C得到澄清溶液， 向其中加入 0.37g (3.054mmol)氨丁三醇， 在该温度下 搅拌 8h后得到澄清溶液， 在 70°C、 0.05MP的真空度下减压蒸发除去溶剂， 将产品放入 80 °C的真空干燥箱中进行干燥， 得到无定型积雪草酸氨丁三醇 ； t卜

实施例 4

将 lg (2.046mmol) 积雪草酸与 150ml的正丁醇混合， 加热到 100°C至 完全溶解， 向其中加入 0.35g (2.889mmol) 氨丁三醇， 在该温度下搅拌 3h 后得到澄清溶液， 在 100°C、 0.03MP的真空度下减压蒸发除去溶剂， 将产品 放入 70 °C的真空干燥箱中进行干燥， 得到无定型积雪草酸氨丁三醇盐。

实施例 5

将 lg (2.046mmol)积雪草酸在室温下混合于 50ml异丙醇与 50ml甲醇 组成的混合溶剂中，升温至 50°C至完全溶解，向其中加入 0.37g (3.054mmol) 氨丁三醇， 在该温度下搅拌 9h后得到澄清溶液， 在 70°C、 0.04MP的真空度 下减压蒸发除去溶剂，将产品放入 60 °C的真空干燥箱中进行干燥，得到无定 型积雪草酸氨丁三醇盐。

实施例 6

将 lg (2.046mmol ) 积雪草酸混合于 100ml的甲醇与 50ml乙醇组成的 混合溶剂中， 升温到 60°C至完全溶解， 向其中加入 0.31g (2.559mmol) 氨 丁三醇，在该温度下搅拌 2h后得到澄清溶液，在 60°C下减压蒸发除去溶剂， 将产品放入 50°C的真空干燥箱中进行干燥， 得到无定型积雪草酸氨丁三醇 ； t卜

实施例 7

将 lg (2.046mmol )积雪草酸与 100ml 正戊醇混合， 升温到 100°C至完 全溶解， 向其中加入 0.31g (2.559mmol) 氨丁三醇， 在该温度下搅拌 2h后 得到澄清溶液， 在 100°C下减压蒸发除去溶剂， 将产品放入 50°C的真空干燥 箱中进行干燥， 得到无定型积雪草酸氨丁三醇盐。

效果实施例

对比样品的制备： 按照专利 WO 2009/089365中公开的工艺制备出该专 利中的产品， 作为与本专利的对比样品。

1、 XRD测试：

对实施例 1-7 的无定型积雪草酸氨丁三醇盐以及对比样品分 别进行 X- 射线粉末衍射， 结果见图 1和图 2。 由图 1可见， 图谱没有清晰尖锐的衍射 峰， 表明实施例 1-7的积雪草酸氨丁三醇盐皆为无定型的。 由图 2所示， 对 比样品为半晶体 （semi-crystalline ) , 与本专利的纯无定型固体是不同的。

2、 溶解度测试：

对实施例 1-7的无定型积雪草酸氨丁三醇盐以及对比样品 进行溶解度测 定， 具体测定结果见表 1。

表 1 溶解度测定结果

溶质 溶解度 ( mg/ml ) 无定型积雪草酸氨丁三醇盐在水中 0.64

对比样品在水中 0.21

积雪草酸在水中 0.03

无定型积雪草酸氨丁三醇盐在甲醇中 150.4

对比样品在甲醇中 88.5

积雪草酸在甲醇中 33.1

及醇中） 整体上都优于半晶体的对比样品。

3、 生物利用度测试：

表 2 处方

处方: m_

积雪草酸氨丁三醇盐 50mg

微晶纤维素 150mg

交联聚乙烯吡咯垸酮 14mg

预胶化淀粉 45mg

硬脂酸镁 5mg 测试样品制备方法：

按表 2的配方， 将粉碎并过筛的无定型积雪草酸氨丁三醇盐和 对比样品 分别与微晶纤维素、 交联聚乙烯吡咯垸酮以及预胶化淀粉均匀混合 ， 然后分 别与 5%乙醇溶液混合， 制粒、 干燥， 之后再分别与硬脂酸镁混合， 压片即 可。 其中， 所述的积雪草酸氨丁三醇盐粉碎过筛为过 60目筛； 所述的微晶 纤维素和交联聚乙烯吡咯垸酮粉碎过筛为过 80目筛； 所述的制粒的颗粒粒 径大小为 20目； 所述的干燥的温度较佳的为 90°C控制水分质量百分比 3% 以内。 上述样品的生物利用度如图 3所示。 由图 3可见， 本专利中得到的无定型盐的生物利用度 （约为 10.4%) 比 对比样品的生物利用度 （约为 7.6%) 有明显提高。