Les propriétés anti-inflammatoires et/ou analgésiques des acides arylacétique et 2-arylpropionique sont connues de l'homme du métier ; certains de ces produits tels que l'indométacine ou les acides tiaprofénique, para-isobutyl hydratropique, méta-benzoyl hydratropique, ou 2-(6-méthoxy 2-naphtyl) propionique entrent dans la composition de médi- caments commercialisés.

Cependant, ces produits provoquent de façon plus ou moins accentuée des effets indésirables, notamment sur l'appareil gastro-intestinal.

On a donc cherché à diminuer de tels effets en modifiant leur structure. C'est ainsi qu'il a été trouvé que les esters -nitro alcanoiques tels que ceux décrits dans les publica- tions internationales WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 et WO 95/30641 se révélaient moins toxiques tout en conser- vant leur activité pharmacologique première.

La présente invention a pour objet des produits analgé- siques, anti-inflammatoires et anti-thrombotiques qui ne présentent pas les inconvénients exposés plus haut tout en ayant une activité analgésique dissociée par rapport à l'acti- vité anti-inflammatoire.

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) : dans laquelle Ar représente un radical monocyclique ou bicy- clique aromatique comportant de 5 à 10 atomes de carbone et éventuellement 1 ou 2 hêtéroatomes choisis parmi les atomes

d'azote, d'oxygène ou de soufre, ce radical étant lui-même substitué ou non substitué, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, n est compris entre 0 et 8, m est compris entre 0 et 8, la somme n + m est comprise entre 0 et 8, p est égal à 0 ou 1, et A représente un radical bivalent dérivé d'un hydro- carbure cyclique saturé comprenant de 3 à 8 atomes de car- bone, éventuellement substitué, étant entendu que lorsque m = 0 1'hydrocarbure cyclique saturé ne comprend pas 5 à 7 atomes de carbone et étant entendu que A n'est pas attaché aux groupes par le même atome de carbone.

Par radical monocyclique ou bicyclique aromatique comportant de 5 à 10 atomes de carbone et éventuellement 1 ou 2 hêtéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, on désigne notamment pour Ar les radicaux, phêny- le, thiényle, pyrrolyle, furannyle, naphtyl, indolyle, thiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, pyridyle, benzoxazolyle.

Lorsque ce radical est substitué, il l'est notamment par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ou parmi les radicaux sulfo, amino, hydroxy, mercapto, alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio comportant de 1 à 4 atomes de carbone, alkylamino comportant de 1 à 4 atomes de carbone, alkényle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alkényloxy comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alkénylthio comportant de 2 à 4 atomes de carbone, alkénylamino comportant de 2 à 4 atomes de carbone, ou haloalkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone et de 1 à 3 atomes d'halogène, ou parmi les radi- caux phényle, phênoxy, benzoyle, benzoyloxy, benzyle, benzyl- amino, phénéthylamino, dans lequel le noyau phényle peut être substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux méthyle, trifluoromêthyle, fluoro, chloro ou bromo, ou parmi les radicaux (cycloalkyl) alkyle, comportant de 4 à 8 atomes

de carbone, ou parmi les radicaux 2-thiênyl carbonyle, 1-oxo isoindol-2-yl, 2-thiényle, 1-pyrrolyle, ou (2-oxo cyclopen- tyl) méthyle, 1-oxo 3-phényl 2-propényle, 2, 5-dihydro 1H- pyrrol-1-yl, ou imidazo [1, 2-a] pyridin-2-yle.

Dans une première variante préférée de l'invention, les esters de formule (I) sont ceux des acides 2-[(2-phénéthyl) amino] benzoïque (acide enfênamique), 2-[[3-(trifluorométhyl) phényl] amino] benzoïque (acide flufénamique), 2- [ (2, 6- dichloro 3-mêthyl phényl) amino] benzoïque (acide mécloféna- mique), 2-[(2,6-diméthylphényl) amino] benzoïque (acide méfénamique), 2-[[3-(trifluorométhyl)phényl]amino] 3-pyri- dine carboxylique (acide niflumique), 2- [ (3-chloro 2-méthyl phényl) amino] benzoïque (acide tolfénamique), 3-chloro 4- (2- propényloxy) benzoïque (alclofénac), 2-amino 3-benzoyl ben- zoïque (amfénac), 5-méthoxy 2-méthyl 1-(1-oxo 3-phényl 2-propényl) 1H-indole-4-acétique (cimmétacine), 1-(4-chloro phényl) 2,5-diméthyl 1H-pyrrole-3-acétique (clopirac), 2- [ (2, 6-dichloro phényl) amino] benzène acétique (diclofé- nac), (1, 1'-biphényl)-4-acétique (felbinac), 2- (2, 4-dichloro- phénoxy)benzène acétique (fenclofénac), 2-(4-chloro phényl) 4-thiazolacétique (acide fenclozique), 4- (4-chlorophényl) 2-phényl 5-thiazole acétique (fentiazac), 4-(2-méthylpropyl) benzène acétique (ibufénac), 1-(4-chlorobenzoyl) 5-méthoxy 2-méthyl 1H-indole acétique (indométhacine), 1,3,4-triphényl 1H-pyrazole 5-acétique (Isofézolac), 3-(4-chloro phényl) 1-phényl 1H-pyrazole 4-acétique (lonazolac), 1-méthyl 5-(4- méthylbenzoyl) 1H-pyrrole-2-acétique (tolmétine), 4- (4- chlorobenzoyl) 1, 4-diméthyl lH-pyrrole-2-acétique (zomepi- rac), 2- (4-isobutylphényl) butanoique (butibufen), 2- (4- phénylphényl) butyrique (xenbucine), 2-[4-[(2-méthyl 2-propé- nyl) amino] phényl] propanoique (alminoprofen), 2- [ (4-chloro- phényl) benzoxazol-5-yl] propanoique (benoxaprofen), 2- (3- phénoxyphényl) propanoique (fenoprofen), 2- [2- (4-fluoro phényl) benzoaxazol-5-yl] propanoique (flunoxaprofen), 2- (3- fluoro 4-phényl phényl) propanoique (flurbiprofen), 2- [4- (2- mêthyl propyl) phényl] propanoique (ibuprofen), 2- [4- (1, 3- dihydro 1-oxo 2H-isoindol-2-yl) phényl] propanoique (indopro- fen), 2-(3-benzoyl phényl) propanoïque (ketoprofen), 2- [4-

[ (2-oxo cyclopentyl) méthyl] ph6nyll propanoique (loxopro- fen), 2- [4- (imidazo [1, 2-a] pyridin-2-yl) phenyl] propanoique (miroprofen), 2-(6-méthoxy 2-naphtyl) propanoique (naproxen), 2- [3-chloro 4- (2, 5-dihydro 1H-pyrrol-1-yl) ph6nyll propanoi- que (pirprofen), 2-[4-(2-thiénylcarbonyl)phényl]propanoïque (suprofen), 2- (5-benzoyl 2-thiényl) propanoique (acide tia- profénique), 2-acétyloxy benzoïque (aspirine), 2-acétyloxy 5-bromo benzoique, 5- (2, 4-difluoro phênyï) 2-hydroxy ben- zoique (diflunisal), 5- (4, 5-dihydro 2-phényl 3H-benz [e] indol- 3-yl) 2-hydroxy benzoïque (fendosal), 2, 5-dihydroxy benzoique (acide gentisique), 5-amino 2-hydroxy benzoique (mésalamine), 2- (sulfo oxy) benzoïque (acide salicylsulfurique) ou 2- (2- hydroxy benzoyloxy) benzoïque (salsalate).

Par radical bivalent dérivé d'un hydrocarbure cyclique saturé comprenant de 3 à 8 atomes de carbone, on entend pour A les radicaux 1, 2-cyclopropanediyle, 1, 2-cyclobutanediyle, 1, 3-cyclobutanediyle, 1, 2-cyclopentanediyle, 1, 3-cyclopenta- nediyle, 1, 2-cyclohexanediyle, 1, 3-cyclohexanediyle, 1, 4- cyclohexanediyle, 1, 2-cycloheptanediyle, 1, 3-cycloheptane- diyle, 1, 4-cycloheptanediyle, 1, 2-cyclooctanediyle, 1, 3- cyclooctanediyle, 1, 4-cyclooctanediyle ou 1, 5-cyclooctane- diyle.

Lorsque A est substitué, c'est par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux méthyle, éthyle, chloro, fluoro ou bromo.

Dans une deuxième variante préférée de l'invention, A représente un radical 1, 2-cyclopropanediyle, 3, 3-diméthyl 1, 2-cyclopropanediyle, 1, 2-cyclohexanediyle ou 1, 4- cyclohexanediyle.

Dans une troisième variante préférée de l'invention, la somme m + n est égale à 2.

Dans une quatrième variante préférée de l'invention, Ar représente un radical 5-benzoyl 2-thiényl et R1 un radical méthyle.

L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) dont les noms suivent : -le [2-(5-benzoyl 2-thiényl) propanoate de [[2-[(nitro) oxy] méthyl] cyclopropyl] méthyle (isomères trans),

-le [2- (5-benzoyl 2-thiényl) propanoate de [2, 2-diméthyl 3-[(nitro) oxy] méthyl] cyclopropyl] méthyle (isomères trans), -le [2-(5-benzoyl 2-thiényl) propanoate de [2, 2-diméthyl 3-[(nitro) oxy] méthyl] cyclopropyl] méthyle (isomères cis), -et le [2-(6-méthoxy 2-naphthyl) propanoate de [2, 2-dimêthyl 3-[(nitro) oxy] méthyl] cyclopropyl] méthyle (isomères trans).

L'invention a également pour objet un procédé de prépa- ration des composés de formule (I) telle que définie précé- demment, caractérisé en ce que l'acide de formule (II) : ou un dérivé fonctionnel de cet acide, est estérifié par un alcool de formule (III) : HO- (CH2) n-A- (CH2) m-ON02 (III) La réaction de formation du produit de formule (I) s'effectue de préférence en présence d'une base azotée, telle que la 4-diméthylamino pyridine, la morpholine, la N-méthyl morpholine ou la triéthylamine.

Par dérivés fonctionnels de l'acide de formule (II), on entend les dérivés de l'acide qui, dans la réaction acide + alcool t ; ester + eau, favorise le déplacement de l'équilibre vers la formation de 1'ester et notamment les halogénures d'acides, les anhydrides d'acide, les amides, les azides ou les esters activés.

Comme exemple d'ester activé, on peut mentionner l'ester formé avec le 2, 4-dinitrophénol ou celui formé avec l'hydro- xybenzothiazole.

Comme exemple d'anhydride on peut citer par exemple ceux formés avec le chloroformiate d'isobutyle, le chlorure de pivaloyle ou le chlorure de para-toluène sulfonique.

L'anhydride peut aussi être formé in situ par action d'un carbodiimide N, N'-disubstitué, tel que le N, N'-dicyclo- hexylcarbodiimide (DCC), le diisopropylcarbodiimide ou le

1-(3-diméthylamino propyl) 3-éthyl carbodiimide (EDC).

Les acides de formule (II) sont connus de l'homme du métier et leur préparation est décrite dans des publications dont les références sont citées dans"THE MERCK INDEX luth Edition, 1980, Edited by Merck and Co Inc".

L'acide tiaprofénique peut être préparé selon les pro- cédés décrits dans les brevets français FR 2537137, FR 2578253, FR 2537138, FR 2545085, FR 2689128 ou FR 2068425.

Selon une variante du procédé décrit ci-dessus, l'acide de formule (II) est estérifié par un alcool de formule (IIIA)<BR> <BR> HO- (CH2) n-A- (CH2) m-Z (IIIA) dans laquelle Z représente un atome d'halogène ou un radical hydroxy pour former un ester de formule (IIA) : dans laquelle Ar, R1, n, A, m et Z ont la même signification que précédemment puis qui est transformé par nitration en ester de formule (I).

Les alcools de formule (III) peuvent être préparés par nitration des alcools de formule (IIIA). Dans tout ce qui précède, le choix de l'agent de nitratation dépend du carac- tère primaire, secondaire ou tertiaire de la fonction alcool ou de l'halogénure en cause ; on peut utiliser notamment le nitrate d'argent ou l'acide nitrique fumant.

Les dérivés halogénés de formule (III'A) HO-(CH2) ~A-(cH2) m-z (III'A) dans laquelle Z'représente un atome d'halogène et correspon- dant aux produits de formule (IIIA) dans laquelle Z est un halogène, peuvent être formés par réduction des esters de formule (IV) :

R100C- (CH2) n-A- (CH2) m-Z (IV) dans laquelle R1 représente un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, par halogénation des hydroxy esters de formule (V) : R100C- (CH2) n-A- (CH2) m-OH (V) qui eux-mêmes sont obtenus par réduction de formyl esters de formule (VI) : R10OC- (CH2) n-A- (CH2) m_,-CHO (VI) Certains produits de formule (III"A): HO- (CH2) n-A- (CH2) m-OH (III"A) correspondant aux produits de formule (IIIA) dans laquelle Z est un radical hydroxy, sont connus de l'homme du métier ou commercialisés ; d'autres peuvent être préparés par réduction de produits de formule (V) ou de formule (VI).

Les produits intermédiaires de formules (IIA) et les produits intermédiaires de formule (III) dans laquelle A est un radical bivalent dérivé d'un hydrocarbure cyclique compre- nant 3 atomes de carbone, éventuellement substitué sont nouveaux et sont aussi objet de la présente invention.

Les produits selon la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques. On note en particulier une activité analgésique, anti-inflammatoire et anti-thrombotique, notamment un degré de dissociation élevé entre l'activité analgésique et l'activité anti-inflammatoire, pour les produits racémiques ainsi que pour leurs énantio- mères.

Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.

Ces propriétés justifient l'utilisation des produits de formule (I) sous forme racémique ou sous forme de leurs énantiomères, à titre de médicaments antalgiques, anti-

inflammatoires ou anti-thrombotiques. Les principes actifs ont une activité analgésique de type périphérique et centrale non-narcotique.

Les produits de formule (I) sont utiles dans le traite- ment d'affections qui nécessitent des agents analgésiques, par exemple dans le traitement de tous types de douleurs avec ou sans dysfonctionnement du système nerveux : douleurs d'origine périphériques, cordales postérieures, thalamiques, par déafférentation, viscérales, musculaires, traumatiques, vasculaires et y compris les douleurs osseuses, par exemple dans le cas d'ostéoporose ou de fractures, l'ostéoarthrose et les douleurs d'origine inflammatoire ou auto-immune, par exemple dans le cas de la polyarthrite rhumatoide.

Les produits de formule (I) sont également utiles dans le traitement des affections qui nécessitent des agents anti- inflammatoires, par exemple dans le traitement des maladies inflammatoires aiguës ou chroniques, par exemple la poly- arthrite rhumatoide.

Les produits de formule (I) sont également utiles dans le traitement de maladies du système cardio-vasculaire et du système nerveux central, par exemple dans le cas de thrombose artérielle ou d'ischémie cérébrale.

La dose usuelle est variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause et peut être par exemple pour un adulte, de 0, 1 mg à 500 mg et de préférence de 0, 5 mg à 200 mg par jour, par voie orale.

L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant au moins un dérivé de formule (I) à titre de principe actif.

A titre de médicaments, les produits de formule (I) peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimes simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les

méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émul- sifiants, les conservateurs.

Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter.

PREPARATION 1 : 4-t [(nitro) oxy] méthyl] cyclohexane-1-métha- nol On mélange sous azote à 20°C une suspension de 0, 5 g de cyclohexane 1, 4-diméthanol commercial dans 5 cm3 de trichlo- rométhane refroidie préalablement à 0-5°C, avec une solution de 0, 12 cm3 d'acide nitrique fumant (d = 1, 52) dans 0, 5 cm3 d'anhydride acétique, agite pendant 2 heures, puis on ajoute 5 cm3 d'eau, réextrait, lave, sèche et amène à sec pour séparer après chromatographie sur silice le nitrate attendu (éluant : dichlorométhane-méthanol (95-5).

PREPARATION 2 : 2-(5-benzoyl 2-thiényl) 2-propanoate de [2- (iodomêthyl) cyclopropyl] méthyle (isomère trans).

STADE A : 2-(hydroxyméthyl) cyclopropanecarboxylate d'éthyle (trans/cis = 85/15) On ajoute sous azote et à 2°C, 1, 29 g de borohydrure de sodium à une solution de 4, 83 g de 2-formyle cyclocarboxylate d'éthyle commercial dans 68 cm3 de méthanol, agite pendant 1 heure, amène à sec, dilue dans 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, extrait au dichloro- méthane, après traitement usuel de la phase organique, on recueille 4, 16 g de l'hydroxy ester.

Analyse infra rouge dans CHC13 (en cm-1) 3615 :-OH, 1720 : C=O de l'ester.

RMN du proton à 250 MHz dans CDC13 (en ppm) 0, 88 (d, d, d, J = 4, 5 et 8, 5 H3) et 1, 24 (dt, J = 8, 5 et 4, 5 H3) : 2H en position 3 du cyclopropane ; 1, 26 (t) et 4, 12 (q) : H du radical éthyle ; 1, 58 (dt, J = 8, 5 et 4, 5 H3) : H en position 1 du cyclopropane ; 1, 72 (m) : H en position 2 du

cyclopropane, couplage J H1, H2= 4, 5 H3 ; 3, 46 (dd, J = 7 et 11, 5 H3) et 3, 62 (dd, J = 6, 5 et 11, 5 Hg) : CH-CH-OH.

STADE B : 2-(iodométhyl) cyclopropanecarboxylate d'éthyle (racémique trans) On ajoute à 15-20°C, sous azote 1, 94 g d'iode à une solution de 2 g de triphénylphosphine, et de 0, 52 g d'imida- zole dans 15 cm3 de dichlorométhane, agite puis verse une solution de 1 g de 1'hydroxy ester préparé au stade précédent dans 5 cm3 de dichlorométhane, agite 1 heure à 20°C, filtre et rince. Après lavage par une solution à demi saturée en thiosulfate de sodium, puis extraction et traitement usuel, on recueille après chromatographie 1, 27 g de dérivé iodé.

Microanalyse pour C7H1lIO2-PM = 270, 068 C H I % calculés 33, 09 4, 36 46, 05 W trouvés 33, 2 4, 4 50, 0 RMN du proton dans CDC13 à 250 MHz (en ppm) 1, 27 (t) et 4, 13 (q) : H du groupe éthyle ; 0, 88 (ddd, J = 4, 5-6 et 8, 5 H3) et 1, 45 (ddd, J = 4, 5-5 et 9 H3) : 2H en position 3 du cyclopropyle ; 1, 60 (ddd, J = 4-5-8, 5 H3) ; 1H en position 1 du cyclopropyle ; 1, 91 (m) 1H en position 2 du cyclopropyle ; 3, 06 (dd, J = 8 et 10 H3) et 3, 22 (dd, J = 7 et 10 H3) : 2H du groupe iodométhyle, H1 et H2 en position trans.

STADE C : 2-(iodométhyl) cyclopropaneméthanol (racémique trans) Une solution de 2 g de 1'ester préparé au stade précé- dent dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne est refroidit à-40°C sous azote ; on y ajoute 13, 12 cm3 d'hydrure de diisobutyl- aluminium à 20 % dans le toluène, agite 1 heure, laisse revenir à +5°C, puis ajoute 50 cm3 d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique, puis 50 cm3 d'acétate d'éthyle, décante et extrait. Après traitement usuel et chromatographie, on recueille 1, 136 g d'alcool.

Microanalyse pour C5HgIO PM = 212, 03 C H I % calculés 28, 3 4, 28 59, 25 % trouvés 28, 4 4, 4 58, 5

RMN du proton dans CDCl3 à 250 MHz (en ppm) 0, 62 (dt, J = 5 et 8, 5 H3) et 0, 85 : 2H en position 3 ; 1, 07 (m) H en position 1 du cyclopropyle ; 1, 27 (m) H en position 2 du cyclopropyle (H1 et H2 en trans) ; 1, 44 (s) H du groupe OH ; 3, 06 (dd, J = 8, 5 et 10) et 3, 27 (dd, J = 7 et 10) 2H du groupe iodo méthyl ; 3, 40 (dd, J = 7, 9 et 11, 5) et 3, 59 (dd, J = 6, 5 et 11, 5) 2H du groupe hydroxymêthyl.

STADE D : 2- (5-benzoyl 2-thiényl) 2-propanoate de [2- (iodo- méthyl) cyclopropyl] méthyle (isomères trans) On mélange à 0°/+2°C sous azote, 1, 115 g d'acide tiaprofênique en solution dans 11 cm3 de dichlorométhane et en présence de 0, 056 g de 4-diméthylamino pyridine, avec 1 g du dialcool préparé au stade C, puis ajoute en 1 heure et à 0°/+2°C une solution de 0, 97 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 11 cm3 de dichlorométhane. Après agitation pendant 1 heure à 0°/+2°C et filtration, la solution obtenue est amenée à sec sous pression réduite. Après chromatographie sur silice (éluant : hexane-éther isopropylique-chlorure de méthylène 70-10-20), on obtient 1, 63 g de 1'ester iodé attendu.

Spectroscopie de masse (M + H+)-455+ PM calculé : 454, 33.

RMN du proton dans CDC13 à 250 MHz (en ppm) 0, 63 (m) (1H) et 0, 86 (m) : 2H en position 3 du cyclopro- pyle ; 1, 12 (m) (1H) : 1H en position 1 du cyclopropyle ; 1, 31 (m) (1H) : 1H en position 2 du cyclopropyle ; 1, 65 (d) : 3H du groupe méthyle (CH3-CH-CO-0) ; 2, 99 (d, d, J = 8, 5 et 10H3) (1H) et 3, 20 (d, d, J = 7 et 10 H3) (1H) 2H du groupe iodométhyle ; 3, 85 (ddd) (1H) et 4, 08 (m) (2H) 2H du fragment CH2-0-C=0 et CH3-CH-CO-0 ; 7, 05 (d) (1H) ; 7, 46 à 7, 62 (4H) et 7, 85 (m) 2H : 5H du groupe phényl et 2H du groupe thiényl.

PREPARATION 3 : 4-[[(nitro)oxy]méthyl] 2, 2-diméthyl- cyclopropane-1-methanol (racémique trans) STADE A : 2, 2-diméthyl-cyclopropanediol (isomère trans) Dans 14 cm3 d'une solution molaire d'hydrure de lithium et aluminium dans le tétrahydrofuranne préalablement refroidit à 0°/+5°C, on ajoute en 1 heure sous azote et à 0°/+5°C une solution de 1 g d'ester méthylique de l'acide trans 3, 3-diméthyl 2-formylcyclopropane-1-carboxylique, dont

un exemple de préparation est décrit dans le brevet français FR 1. 580. 474, dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 1 heure 30, puis ajoute très lentement sans dépasser 10°C 2 cm3 d'acide chlorhydrique 2N puis 10 cm3 d'acétate d'éthyle.

On agite pendant 45 minutes puis amène à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est mis en suspension dans 70 cm3 d'acétonitrile. Après agitation pendant 1 heure et filtration, la solution obtenue est amenée à sec sous pression réduite.

On obtient 0, 53 g de résidu sous forme d'huile. Après chroma- tographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol 92-8), on obtient 0, 306 g de produit attendu.

Analyse infra rouge dans CHC13 (en cm~1) : 3619, 3370 :-OH RMN du proton dans CDC13 à 250 MHz (en ppm) 0, 81 (m) : H1 et H3 du cyclopropyle ; 1, 10 (s) : les CH3 géminés du cyclopropyle ; 3, 22 (sl) : 2H mobiles ; 3, 44 (dll) et 3, 81 (ddl) : 2H du fragment HO-CH2-CH.

STADE B : 4- [ [ (nitro) oxyl m6thyll 2, 2-diméthyl-cyclopropane- 1-méthanol (isomère trans) On mélange sous azote à 20°C une suspension de 0, 2 g de 2, 2-diméthyl-cyclopropanediol (isomère trans) préparé au stade A dans 4 cm3 de chloroforme refroidie préalablement à 0°/+5°C, avec une solution de 0, 0637 cm3 d'acide nitrique fumant (d = 1, 52) et 0, 2 cm3 d'anhydride acétique dans 1 cm3 de chloroforme. On agite pendant 2 heures, ajoute à nouveau une solution de 0, 0637 cm3 d'acide nitrique fumant et 0, 2 cm3 d'anhydride acétique dans 1 cm3 de chloroforme et agite pendant 2 heures à 0°/+5°C, puis ajoute lentement sans dépasser 10°C 5 cm3 d'eau. On sépare la phase organique, extrait avec du chloroforme, sèche puis amène à sec sous pression réduite. On obtient 0, 3 g de produit attendu sous forme d'huile.

PREPARATION 4 : 4- [ [ (nitro) oxy] méthyl] 2, 2-dimethyl- cyclopropane-1-methanol (racémique cis) STADE A : 2, 2-diméthyl-cyclopropanediol (isomère cis) Dans 28 cm3 d'une solution molaire d'hydrure de lithium et aluminium dans le tétrahydrofuranne préalablement refroi- dit à 0°/+5°C, on ajoute en 1 heure sous azote et à 0°/+5°C

une solution de 4 g d'ester méthylique de l'acide cis 2, 2-diméthyl 3-formyl cyclopropane-1-carboxylique dont un exemple de préparation est décrit dans la demande de brevet européen EP 0050054, dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 1 heure 30, puis ajoute très lentement, sans dépasser 10°C, 8 cm3 d'acide chlorhydrique 2N puis amène à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est mis en suspension dans 200 cm3 d'acetonitrile. Apres agitation pendant une nuit, filtration sur silice et lavage, la solution obtenue est amenée à sec sous pression réduite. On obtient 2, 63 g de produit attendu sous forme d'huile.

Analyse infra rouge dans CHC13 (en cm-1): 3619 :-OH RMN du proton dans CDC13 à 250 MHz (en ppm) 1, 05 (s) 1, 09 (s) : les CH3 géminés du cyclopropyle ; 1, 07 (masqué) : H1 et H3 du cyclopropyle ; 3, 00 (s large : 2H mobiles ; 3, 51 (m) et 3, 98 (m) : 2H du fragment HO-CH2-CH.

STADE B 4- [ [ (nitro) oxyl m6thyll 2, 2-diméthyl-cyclopropane- 1-méthanol (racémique cis) On mélange sous azote à 20°C une suspension de 2, 5 g de 2, 2-diméthyl-cyclopropanediol (isomère cis) obtenu au stade A dans 40 cm3 de chloroforme refroidie préalablement à 0°/+5°C, avec une solution de 1, 58 cm3 d'acide nitrique fumant (d = 1, 52) et 6, 3 cm3 d'anhydride acétique dans 12 cm3 de chloro- forme, agite pendant 1 heure 30, refroidit à 0°/+5°C puis ajoute lentement, sans dépasser 10°C, 50 cm3 d'eau. On sépare la phase organique, extrait avec du chloroforme, sèche puis amène à sec sous pression réduite. On obtient 4, 26 g de produit attendu sous forme d'huile.

EXEMPLE 1 : [2-(5-benzoyl 2-thienyl) propanoate de [4-[[(nitro) oxy] methyl] cyclohexyl] methyle, On refroidit sous azote à 0-5°C une solution contenant 0, 275 g d'acide tiaprofénique, 5 ml de dichlorométhane, 0, 0138 g de 4-diméthylamino pyridine, 0, 2 g de l'alcool préparé selon la préparation 1, puis on ajoute une solution de 0, 261 g de N, N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 2, 6 cm3 de dichlorométhane, agite pendant 1 heure, filtre et rince.

Après chromatographie, on obtient 0, 372 g de l'ester attendu.

Microanalyse : PM = 431, 512 C H N S W calculés 51, 242 5, 845 3, 25 7, 436 W trouvés 51, 3 5, 0 3, 2 7, 2 Analyse infra rouge dans CHC13 (en cm-1) 1734 : C=O de l'ester non conjugué ; 1632 : C=0 conjugué + (ONO2) ; 1600, 1578, 1528, 1490 (f) : hétérocycle + phényl.

EXEMPLE 2 : [2-(5-benzoyl 2-thiényl) propanoate de [[2[- (nitro) oxy] m6thyll cyclopropyl] méthyle (isomères trans), On mélange 7 heures à température ambiante, une solution contenant 1, 5 g du produit préparé selon la préparation 2, 30 cm3 d'acêtonitrile et 0, 673 g de nitrate d'argent. Après traitement usuel, on recueille 0, 86 g du produit attendu.

Spectroscopie de masse (PM = 389, 43) MH+ = 390+ MNa+ = 412+ Analyse infra rouge dans CHC13 (en cm-1) 1735 : C=O ester ; 1633 : C=0 conjugué + (ONO2) ; 1600, 1578, 1528 et 1490 : aromatique + hétérocycle.

RMN du proton dans CDC13 à 250 MHz (en ppm) 0, 72 (m) : 2H en position 3 du cyclopropyle ; 1, 24 (m) : 2H en positions 1 et 2 du cyclopropyle ; 1, 65 (d, J = 7H3) : 3H du groupe méthyle du fragment CH3-CH-COO ; 7, 04 (d) : 1H en position 3 du thiényle ; 7, 50 (d) : 1H en position 4 du thiényle ; 7, 51 (m) : 2H en positions 3 et 5 du phényle ; 7, 58 (m) : 1H en position 4 du phényle ; 7, 85 (m) : 2H en positions 2 et 6 du phényle.

EXEMPLE 3 : [2-(5-benzoyl 2-thienyl) propanoate de [2, 2- dimêthyl 3-[[(nitro) oxy] méthyl] cyclopropyle] methyle (isomères trans) On refroidit sous azote à 0°/+5°C une solution contenant 0, 594 g d'acide tiaprofénique, 12 cm3 de dichlorométhane, 0, 03 g de 4-diméthylamino pyridine, 0, 3 g de l'alcool préparé au stade B de la préparation 3, puis on ajoute en 1 heure 30 une solution de 0, 471 g de N, N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 12 cm3 de chlorure de méthylène, agite pendant 1 heure 30, filtre et amène à sec sous pression réduite. Après chroma- tographie sur silice (éluant : hexane-chlorure de méthylène- éther diisopropylique 6-3-1), on obtient 0, 204 g de produit

attendu.

Analyse infra rouge dans CHCl3 (en cm-1) : 1734 : C=O de 1'ester non conjugué ; 1632 : C=O conjugué + (ONO2) ; 1600, 1578, 1528, 1490 : aromatique + hétérocycle RMN du proton dans CDCl3 à 250 MHz (en ppm) : 1, 10 (s) 1, 2 (s) 1, 13 (s) (6H) : les CH3 géminés en position 2 du cyclopropyle ; # 1, 00 (m) (2H) : H1 et H3 du cyclopro- pyle ; 1, 65 (d, J=7Hz) (3H) : Méthyl du fragment CH3-CH-C= ; 3, 98 à 4, 28 (3H) : dont (1H) du fragment CH3-CH-C= et (2H) du fragment CH-CH2 -ONO2 ; 4, 40 à 4, 51 (2H) : CH2 du fragment COO-CH2-CH ; 7, 05 (d) (1H) : =CH en position 3' du thiényle ; 7, 45 à 7, 55 (3H) : dont 1H en position 4'du thiényle et 2H en position 3"et 5"du phényl 7, 5 (m) (1H) : =CH en posi- tion 4"du phényl ; 7, 85 (m) (2H) : =CH en position 2"et 6" du phényl.

EXEMPLE 4 : [2-(5-benzoyl 2-thienyl) propanoate de [2, 2- diméthyl 3-[[(nitro)oxy]méthyl]cyclopropyle]méthyle (isomères cis) On refroidit sous azote à 0°/+5°C une solution contenant 3, 33 g d'acide tiaprofénique, 65 cm3 de dichlorométhane, 0, 165 g de 4-dimêthylamino pyridine, 2, 13 g de l'alcool préparé au stade B de la préparation 4, puis on ajoute en 1 heure une solution de 2, 61 g de N, N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 65 cm3 de chlorure de méthylène, agite pendant 1 heure, filtre et amène à sec sous pression réduite. Après chromatographie sur silice (éluant : hexane-chlorure de méthylène-éther diisopropylique 6-3-1), on obtient 1, 18 g de produit attendu.

Analyse infra rouge dans CHC13 (en cm-1) : 1735 : C=O de l'ester non conjugué ; 1632 : C=O conjugué + (ONO2) ; 1600, 1578, 1528, 1490 : aromatique + hétérocycle RMN du proton dans CDC13 à 250 MHz (en ppm) : 1, 07 (s) 1, 09 (s) (3H) 1, 12 (s) (3H) : les CH3 géminés du cyclo propyle -1, 24 (m) (2H) : H1 et H3 du cyclo propyle ; 1, 65 (d) (3H) : le CH3 du fragment =C-CH-CH3 ; 4, 06 (q) (1H) : le CH du fragment =C-CH-CH3 ; 4, 23 (m) (1H) 4, 47 (m) (1H) : CH2 du fragment O-CH2-CH ; 7, 03 (d) (1H) : H3 du thiényle ; -7, 50 (m) (3H) 7, 59 (m) (1H) 7, 84 (m) (2H) : H4 du thiényle et =CH aromatiques de 4)-C=.

EXEMPLE 5 : [2-(6-methoxy 2-naphtyl) propanoate de [2, 2-dime- thyl 3-[[(nitro)oxy]méthyl]cyclopropyle]méthyle (isomères trans) On refroidit sous azote à 0°/+5°C une solution contenant 0, 33 g de naproxène, 6, 57 ml de chlorure de méthylène, 0, 0165 g de 4-dimêthylamino pyridine, 0, 25 g de l'alcool préparé au stade B de la préparation 3, puis on ajoute une solution de 0, 294 g de N, N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 6, 57 cm3 de chlorure de méthylène, agite pendant 1 heure, filtre et amène à sec sous pression réduite. Après chromato- graphie sur silice (éluant : hexane-chlorure de méthylène- éther diisopropylique 6-3-2), on obtient 0, 067 g de produit attendu.

Analyse infra rouge dans CHCl3 (en cm-1): 1728 : C=O de 1'ester non conjugué ; 1631 : C=0 conjugué + (ONO2) ; 1607, 1507 : aromatique RMN du proton dans CDC13 à 400 MHz (en ppm) : 0, 86 (m) (1H) 0, 95 (m) (1H) : H1 et H3 du cyclo propyle ; 1, 04 (s) (3H) 1, 05 (s) (3H) : les CH3 géminés du cyclo pro- pyle ; 1, 60 (d) (3H) : CH3 du fragment CH3-CH-C= ; 3, 87 (m) (1H) : CH du fragment CH3-CH-C= ; 4, 09 (m) (2H) CH2 du fragment COO-CH2-CH ; 4, 23 (dd) (1H) 4, 34 (dd) (1H) : 2H du fragment CH-CH2-NO2 ;-7, 14 (m) (2H) 7, 40 (dd) (1H) 7, 68 (sl) (1H) 7, 72 (d) (2H) : les =CH aromatiques.

Activité pharmacologique A) Activité analgésique : a) Animaux : Les expériences ont été réalisées chez des rats mâles Sprague Dawley CD (Charles River) d'un poids corporel compris entre 100 et 120 g. Le nombre d'animaux est de 10 par groupe. b) Produits : Les produits étudiés ont été mis en suspension dans de la mêthyl cellulose à 0, 5 W additionnée de polysorbate 80 à raison de 1 y1 pour 1 mg de produit et administrés par voie orale sous un volume de 5 ml/kg chez le rat. c) Méthode de tests :

L'activité analgésique a été déterminée par le test des étirements provoqués par l'acide acétique.

Le test a été réalisé selon la méthode de R. Koster, M. Anderson et E. J. Debeer (Fed. Proc. 1959, 18, p. 412). Les rats reçoivent une injection intra-péritonéale d'acide acé- tique à la dose de 100 mg/kg (10 ml/kg d'une solution aqueuse à 1 %). Les étirements sont dénombrés 5 minutes après l'injection de l'irritant pendant une période de 15 minutes.

Les produits étudiés ont été administrés oralement 3 heures avant l'injection d'acide acétique, le groupe d'ani- maux témoins ne recevant que le véhicule. L'activité analgé- sique est exprimée par la réduction du nombre des étirements des groupes traités par rapport au groupe témoin. d) Expression des résultats et calculs statistiques : Les données expérimentales sont exprimées sous la forme de moyennes +/-l'erreur standard à la moyenne (esm).

L'analyse statistique a été effectuée selon le test de C. W. Dunnet (J. Am. Stat. Assoc. 1955, 50, p. 1096) et défi- nie de la façon suivante : *p<0, 05 ; **p<0, 01.

Les résultats sont exprimés par la dose active 50 % (DA50) calculée par régression linéaire selon la méthode des moindres carrés au moyen d'un ordinateur. e) Résultats : TABLEAU 1 : Activité des produits de l'invention sur le test des étirements induits par l'acide acétique chez le rat (administration orale unique,-3 h).

Doses Nombre des Inhibition mg/kg po étirements % (m esm) Témoin 061 7 Produit ex. 2 0, 05 50 # 7 18 0,1 51 # 7 16 0, 5 36 # 6* 41 1 25 _ 5** 59 Témoin 0 43 # 6 Produit ex. 2 0, 535 6 19 1 22 6 49 5 8 _ 3** 81 10 18 6** 63 Témoin 0 61 # 7 Produit ex. 2 0, 5 31 # 8 49 1 23 6** 61 5 13 _ 4** 79 10 15 _ 5** 75 n = 10 rats/groupe * p<0, 05, ** p<0, 01 selon le test de Dunnett La DA50 calculée du produit de 1'exemple 2 est égale à 0, 9 (0, 4-1, 7) mg/kg par voie orale.

Dans le test ci-dessus, la DA50 calculée de l'acide tiapro- fénique (surgam) est égale à 0, 8 (0, 2-4, 3) mg/kg par voie orale.

B) Activité anti-inflammatoire : a-Animaux : Les expériences ont été réalisées chez des rats mâles Sprague Dawley CD (Charles River) d'un poids corporel compris entre 180 et 210 g. Le nombre d'animaux est de 8 à 10 par groupe. b-Produits Les produits étudiés ont été mis en suspension comme indiqué précédemment.

c-Méthode de test : L'activité anti-inflammatoire a été déterminée par la méthode de l'oedème plantaire provoqué par la carraghénine.

Le test repose sur l'effet phlogogène de la carraghénine.

La carraghénine est injectée sous l'aponévrose plantaire d'une patte postérieure à la dose de 0, 5 mg, dissout dans 0, 05 cm3 de solution saline. Le volume de la patte est mesuré à l'aide d'un pléthysmomètre à eau avant l'injection, puis 3 h ou 5 heures après l'injection. La différence entre les 2 volumes représente le degré d'inflammation.

Les produits étudiés ont été administrés oralement simultanément à la carraghénine.

Les résultats sont exprimés par la dose active qui réduit l'oedème de 30 % (DA30) déterminée expérimentalement.

Le produit de 1'exemple 2 a été administré aux doses 2 à 50 mg/kg. La DA30 du produit de l'exemple 2 est estimée à 10-50 mg/kg par voie orale.

Dans le test ci-dessus, l'acide tiaprofénique (surgam), administré aux doses 0, 2 à 50 mg/kg, a une DA30 de 1 mg/kg par voie orale.

A partir des résultats d'activités analgésique et anti- inflammatoire déterminées ci-dessus, on évalue la dissocia- tion éventuelle de ces activités : Analgésie Inflammation Rapport de DA50 DA30 dissociation mg/kg mg/kg DA30/DA50 produit de l'ex. 2 0, 9 10-50-10-50 acide tiaprofénique 0, 8 1 #1 Les résultats obtenus montrent une dissociation plus élevée de l'activité analgésique et de l'activité anti-inflam- matoire pour le produit de 1'exemple 2, que pour le produit parent.