DOMAINE DE L’INVENTION

[01] La présente invention se rapporte aux composants de patchs de détection d’analytes et leurs procédés de fabrication.

[02] Plus précisément, l’invention se rapporte à un patch de détection d’analyte(s) d’un liquide corporel du corps animal (y inclus humain).

ARRIÈRE-PLAN TECHNOLOGIQUE

[03] Le corps humain comprend des liquides corporels, par exemple un liquide interstitiel, dans lesquels on peut trouver divers analytes. Ces analytes peuvent par exemple être des métabolites comme notamment le glucose, le glycérol, les acides gras libres ou les corps cétoniques.

[04] Il peut être intéressant de surveiller la concentration en analytes dans ce liquide corporel. En effet, cette concentration peut être un indicateur d’un état de santé de la personne. Connaître cette concentration, et plus précisément l’évolution de cette concentration, peut alternativement aider chacun à améliorer ses performances physiques et/ou à atteindre des objectifs de bien-être ou de santé. Pour réaliser cette estimation, on peut utiliser un patch. Un tel patch est considéré comme peu invasif pour le corps humain, car il est appliqué sur la peau, et pénètre très peu profondément dans le corps humain. Le patch peut être qualifié de « micro-invasif ». L’intérêt principal du patch est son aspect peu invasif, lui permettant d’obtenir des informations sur le corps humain sans prélèvement corporel, et sans intervention médicale lourde d’implantation. Ainsi, on peut qualifier de tels patchs par l’anglicisme « wearable » intraduisible en français. De tels patchs réalisent des mesures par électrochimie.

[05] US 2019/388,032 décrit un exemple d’un patch réalisant des mesures par électrochimie, dans lequel une micro-aiguille s’étend verticalement depuis une unité électronique de commande, et une électrode s’étend depuis l’unité électronique de commande à l’intérieur de la micro-aiguille de manière à baigner dans le liquide interstitiel. Un circuit électrique est formé avec ces électrodes, et les grandeurs électriques mesurées dépendent de la concentration en métabolite en contact avec des électrodes. Il est possible de surveiller régulièrement au cours du temps la concentration du métabolite.

[05a] US 2019/233,795 concerne un patch de détection d’analytes qui comprend des micro-aiguilles creuses munies d’une embouchure.

[06] Toutefois, de tels patchs sont difficiles à fabriquer. Notamment, la connexion électrique des électrodes au circuit électronique est complexe. [07] De plus, il est possible qu’une telle réalisation soit volumineuse.

[08] L’invention vise ainsi à faciliter la fabrication et/ou la mise en œuvre de tels patchs.

RÉSUMÉ DE L’INVENTION

[09] Ainsi, l’invention se rapporte à un procédé de fabrication d’un composant de patch de détection d’analytes, ledit procédé de fabrication comprenant :

- on fournit une base à partir de laquelle s’étend au moins une micro-aiguille, ladite micro-aiguille comprenant un corps creux muni d’une embouchure adaptée pour permettre l’entrée de liquide corporel en un intérieur du corps creux,

- on fournit un circuit électronique comprenant un circuit imprimé flexible comprenant au moins une piste électrique et une unité de détection,

- on assemble le circuit électronique à la base, une portion du circuit imprimé flexible étant disposée fléchie dans la micro-aiguille respective avec l’unité de détection dans l’intérieur du corps creux.

[10] Grâce à ces dispositions, on peut utiliser des techniques de fabrication éprouvées en deux dimensions en vue de réaliser un produit essentiellement tridimensionnel. On améliore donc la fiabilité du produit facturé.

[11] Selon différents aspects, il est possible de prévoir l’une et/ou l’autre des caractéristiques ci-dessous prises seules ou en combinaison.

[12] Selon une réalisation, lorsqu’on fournit la base, le corps creux de la microaiguille comporte une surface latérale périphérique s’étendant de la base à une pointe, l’embouchure étant formée au moins partiellement, et notamment totalement, dans la surface latérale périphérique, et, lorsqu’on assemble, on dispose l’unité de détection en regard de l’embouchure.

[13] Selon une réalisation, lorsqu’on fournit le circuit électronique, on fournit une matrice flexible électriquement isolante, et on forme l’au moins une piste électrique et l’unité de détection sur la matrice flexible électriquement isolante.

[14] Selon une réalisation, on forme une pluralité de pistes électriques électriquement isolées les unes des autres, et adressables individuellement pour mesurer une concentration de l’analyte.

[15] Selon une réalisation, l’unité de détection comprend :

- une électrode, une contre-électrode et optionnellement une électrode de référence chacune connectée à une piste électrique respective, et/ou

- une électrode de grille, une électrode de drain, une électrode de source chacune connectée à une piste électrique respective, un canal semi-conducteur s’étendant entre l’électrode de drain et l’électrode de source. [16] Selon une réalisation, on forme des unités de détection sensibles à divers analytes.

[17] Selon une réalisation, on forme une pluralité de micro-aiguilles s’étendant depuis la base.

[18] Selon une réalisation, chaque unité de détection s’étend dans une microaiguille respective.

[19] Selon une réalisation, on fournit également un capteur de pH et/ou un capteur de température du liquide corporel.

[20] Selon une réalisation, on connecte électriquement une puce électronique à l’au moins une piste électrique.

[21] Selon un autre aspect, l’invention se rapporte à un composant de patch de détection d’analytes comprenant :

- une base à partir de laquelle s’étend au moins une micro-aiguille, ladite micro-aiguille comprenant un corps creux muni d’une embouchure adaptée pour permettre l’entrée de liquide corporel en un intérieur du corps creux,

- un circuit électronique comprenant un circuit imprimé flexible comprenant au moins une piste électrique et une unité de détection, le circuit électronique étant assemblé à la base, une portion du circuit imprimé flexible étant disposée fléchie dans la micro-aiguille respective avec l’unité de détection dans l’intérieur du corps creux.

BRÈVE DESCRIPTION DES DESSINS

[22] Des modes de réalisation de l’invention seront décrits ci-dessous par référence aux dessins, décrits brièvement ci-dessous :

[23] [Fig. 1] représente schématiquement un utilisateur portant un patch.

[24] [Fig. 2] représente schématiquement une vue en coupe d’un patch tel que représenté sur la figure 1 assemblé à l’utilisateur.

[25] [Fig. 3] est une vue partielle en perspective qui représente une base du patch de la figure 2.

[26] [Fig. 4] est une vue en perspective qui représente une micro-aiguille du patch de la figure 3.

[27] [Fig. 5] est une vue selon la même perspective que la figure 3 d’une partie d’un circuit électronique destiné à être assemblé à la base de la figure 3.

[28] [Fig. 6] est une vue en coupe du laminé d’une piste du circuit électronique de la figure 5.

[29] [Fig. 7] est une vue en coupe transversale d’une languette selon un mode de réalisation.

[30] [Fig. 8] est une vue en coupe de détail d’une portion de détection du circuit électronique assemblée dans une micro-aiguille. [31] [Fig. 9] est une vue similaire à la figure 7 pour une autre unité de mesure d’analyte.

[32] [Fig. 10] est une vue similaire à la figure 7 pour une unité de mesure de pH.

[33] [Fig. 11] est une vue de face d’une languette portant une unité de mesure sous forme de transistor.

[34] [Fig. 12] est une vue selon la même perspective que la figure 3 de l’assemblage de la base au circuit imprimé flexible selon un mode de réalisation.

[35] [Fig. 13] est une vue en perspective agrandie d’une languette.

[36] [Fig. 14] est une vue en coupe d’une micro-aiguille selon un deuxième mode de réalisation.

[37] Sur les dessins, des références identiques désignent des objets identiques ou similaires.

DESCRIPTION DÉTAILLÉE

[38] La figure 1 représente schématiquement un utilisateur 1 portant un patch 2. Le patch 2 est porté à même la peau, par exemple dans un endroit facile d’accès pour l’utilisateur lui-même, qui cause le minimum de gêne durant le mouvement, et typiquement masqué à la vue des autres par des vêtements portés par l’utilisateur, comme l’avant-bras ou le bras, par exemple.

[39] Les dimensions du patch 2 sont par exemple de quelques centimètres de côté, et d’épaisseur inférieure, par exemple, à une épaisseur comprise entre 0,2 centimètres (cm) et 2 centimètres.

[40] La figure 2 donne un exemple de réalisation d’un patch 2 assemblé à la peau 6 de l’utilisateur 1. La figure 2 est illustrée avec une surface plane horizontale représentant la surface externe de la peau de l’utilisateur. Au-dessus de cette surface est disposé le patch 2 et, en-dessous, la peau de l’utilisateur. Dans la suite de la description, pour fixer les idées, ces disposition et orientation sont utilisées. Notamment, les termes « supérieur », « inférieur », « haut », « bas », etc... sont utilisés par référence à cette orientation. Toutefois, en utilisation, la surface extérieure de la peau, et par conséquent le patch qu’elle porte, pourrait être orientée différemment.

[41] Comme visible sur la figure 2, le patch 2 comprend un boîtier 3. Le boîtier 3 comprend une face inférieure 4 destinée à être tournée en direction de la surface externe 5 de la peau 6 de l’utilisateur 1. La face inférieure 4 comporte un adhésif ou une colle 7 pour l’adhésion à la surface externe 5 de la peau 6 de l’utilisateur 1.

[42] Le patch 2 est destiné à réaliser, de manière répétée, une mesure in situ de la concentration d’au moins un analyte de l’utilisateur 1. C’est-à-dire que le patch 2 est porté par l’utilisateur pendant de quelques minutes à plusieurs heures, voire jusqu’à quelques jours, et mesure de manière répétée au cours du temps la concentration de cet analyte à l’intérieur du corps de l’utilisateur. Aucune étape chirurgicale d’implantation n’est nécessaire. Aucune extraction d’un échantillon du corps n’est nécessaire.

[43] Le patch 2 comprend au moins une micro-aiguille 8 qui projette depuis la face inférieure 4 du boîtier 3. La longueur de la micro-aiguille 8 est par exemple inférieure à 1 millimètre, de manière à ne pas pénétrer trop profond dans une zone innervée de la peau. Le patch 2 peut comprendre plusieurs micro-aiguilles 8. Dans ce cas, les microaiguilles 8 sont agencées sur la face inférieure 4 du boîtier 3, selon tout agencement adapté. Des exemples détaillés suivront. Sur la figure 2, on a représenté quatre microaiguilles 8 alignées, identiques, parallèles, équi-réparties et centrées sur le boîtier 3. Toutefois, en variante, les micro-aiguilles 8 peuvent être différentes les unes des autres, inclinées les unes par rapport aux autres, et/ou réparties différemment. De plus, sur la figure 2, les micro-aiguilles 8 sont présentées selon une ligne. En variante, le patch 2 peut comprendre d’autres lignes d’une ou plusieurs micro-aiguilles dans des plans parallèles au plan de la figure 2.

[44] Dans la description qui suit, on décrira en particulier une micro-aiguille 8, cette description pouvant s’appliquer à d’autres micro-aiguilles 8. La micro-aiguille 8 est réalisée dans un matériau suffisamment rigide, et avec une forme suffisamment effilée pour pénétrer à l’intérieur de la peau 6 lorsque le patch 2 est assemblé à la peau 6. Comme visible en particulier sur la figure 3, on peut prévoir de réaliser d’un seul tenant une base 9 de laquelle s’étendent les micro-aiguilles 8. Ce composant, comprenant la base et les micro-aiguilles, est par exemple réalisé par moulage plastique. La base 9 prend par exemple la forme d’une plaque, comme représenté, de laquelle s’étendent les micro-aiguilles 8. Toutefois, d’autres formes et méthodes de fabrication sont possibles.

[45] Au passage, la figure 3 représente un autre exemple d’agencement de microaiguilles 8 que l’agencement de la figure 2. Dans cet exemple, les micro-aiguilles 8 sont réparties sur la périphérie de la face inférieure 4 du boîtier 3 du patch 2.

[46] Comme visible sur la figure 4, selon un exemple de réalisation, une microaiguille 8 comprend une surface latérale périphérique 10 par exemple tronconique. L’angle de pointe de la micro-aiguille 8 est aigu. D’autres géométries sont possibles, comme par exemple un cylindre de révolution. De plus, une micro-aiguille 8 est réalisée sous la forme d’un corps creux, et comprend un canal intérieur 11 entouré par la surface latérale périphérique 10, et s’étendant vers la base 9. Selon une réalisation, comme représenté sur la figure 3, le canal intérieur 11 peut déboucher en une embouchure 12 de la surface supérieure de la base 9. Ce canal intérieur 11 peut être orthogonal à la base support, ou incliné par rapport à celle-ci. Il peut être parallèle à l’axe de la microaiguille ou non. [47] La micro-aiguille 8 comprend également une embouchure 13 du canal intérieur 11. Par exemple, selon une réalisation, l’embouchure 13 est réalisée entièrement dans la surface latérale périphérique 10 de la micro-aiguille 8. L’embouchure 13 est réalisée suffisamment profonde pour que, une fois le patch correctement appliqué, l’embouchure 13 se situe dans une portion de la peau comprenant du liquide interstitiel. Le canal intérieur 11 reçoit une portion du circuit électronique 14, comme cela sera expliqué en détail plus loin.

[48] Revenant maintenant à la figure 2, le patch 2 comprend également un circuit électronique 14. Le circuit électronique 14 est assemblé à la base 9. On peut utiliser tout type d’assemblage direct ou indirect entre ces deux composants. Le circuit électronique 14 peut comprendre un support électriquement isolant portant des pistes électriquement conductrices reliant entre eux des composants électroniques tels qu’une puce électronique 99.

[49] La figure 5 donne un exemple de réalisation d’une partie de circuit électronique 14 pour le patch 2, dans une configuration préalable à son assemblage. Dans le cas présent, le circuit électronique 14 comprend un circuit imprimé flexible 15. Comme cela est visible sur la figure 5, le circuit imprimé flexible 15 comprend une zone principale surfacique de laquelle s’étendent plusieurs languettes 25. Dans cet exemple, la zone principale est essentiellement polygonale, et les languettes 25 s’étendent depuis un même bord du polygone, et essentiellement parallèles entre elles. Toutefois, d’autres géométries sont possibles.

[50] Le circuit imprimé flexible comprend par exemple une épaisseur inférieure à 50 microns, voire inférieure à 40 microns. Un circuit imprimé flexible autorise une déformation élastique réversible par essai de flexion avec un rayon de courbure inférieur à 2 millimètres (mm), pour jusqu’à au moins cinq essais de flexion consécutifs. Le circuit imprimé flexible 15 comprend un support électriquement isolant 16 flexible portant des zones électriquement conductrices. Le support électriquement isolant flexible est par exemple réalisé en polydiméthylsiloxane (PDMS), polytérephtalate d’éthylène (PET), polyimide, poly naphtalate d’éthylène ou polyétheréthercétone (« PEEK »). Comme cela est visible sur la figure 5, le support électriquement isolant 16 flexible porte des zones électriquement conductrices comme des contacts électriques 17, des pistes électriques 18 ou des portions de détection 19 fonctionnalisées. Dans l’exemple présenté, chaque piste électrique 18 connecte une portion de détection 19 à un contact électrique 17.

[51] Les contacts électriques 17 sont agencés pour être assemblés à une puce électronique 99 qui comprend plusieurs composants pour la mesure électrochimique tels qu’un micro-processeur, un potentiostat, une batterie, etc.... [52] Bien que la figure 5 représente une disposition particulière du circuit électronique 14, d’autres dispositions sont envisageables dans le cadre de l’invention.

[53] En variante, les composants électroniques peuvent être connectés individuellement directement au circuit imprimé flexible.

[54] Selon un mode de réalisation, comme représenté également sur la figure 5, le circuit imprimé flexible 15 comprend un deuxième support électriquement isolant flexible 20 superposé au premier support électriquement isolant flexible 16, de manière à protéger les pistes électriques. Comme visible dans cet exemple, une fois les deux supports électriquement isolants flexibles 16, 20 assemblés, seuls restent accessibles les contacts 17 pour connexion à la puce électronique 99 et les portions de détection 19 pour la mesure d’analytes du liquide interstitiel.

[55] Les zones électriquement conductrices sont par exemple réalisées par le dépôt d’un film 21 électriquement conducteur selon une géométrie prédéfinie, par exemple par sérigraphie. Le film 21 est par exemple un film d’or, de carbone, d’encre de carbone, avec ou sans inclusion de nanoparticules.

[56] Comme visible encore sur la figure 6, le circuit imprimé flexible 15 comprend des languettes 25 destinées à être insérées fléchies dans les canaux intérieurs 11. Ainsi, les languettes 25 présentent au moins le même laminé que le reste du circuit imprimé flexible, avec une couche isolante 16 inférieure, des zones électriquement conductrices et une couche isolante supérieure 20. La languette 25 comprend une largeur et une épaisseur inscrites dans la section transversale du canal intérieur 11.

[57] Selon un exemple, chaque portion de détection 19 de la languette 25 s’étend dans la continuité d’une piste électrique 18. Certaines électrodes peuvent avoir différentes géométries.

[58] Comme visible sur la figure 6, au niveau de la portion de détection 19, la couche de support électrique isolant 16 est absente. De plus, la zone électriquement conductrice est fonctionnalisée au niveau d’au moins une des électrodes de la portion de détection.

[59] Selon la fonction qu’on souhaite donner à la portion de détection, diverses fonctionnalisations sont envisageables. Plusieurs exemples vont être décrits ci-dessous.

[60] La figure 6 représente un exemple de réalisation d’une portion de détection 19 réalisée sous la forme d’une électrode de détection d’un analyte en particulier. L’analyte en question peut être une espèce chimique, comme un ion, un atome, une molécule ou un groupe de molécules (par exemple, différentes molécules comprenant une même fonction chimique). L’analyte en question peut être endogène ou exogène à l’organisme de l’utilisateur. Ci-dessous, la détection de divers métabolites est décrite selon plusieurs exemples. [61] L’électrode de détection comprend une couche enzymatique 22 adaptée pour réagir chimiquement avec le métabolite pour générer un produit dérivé, tel que par exemple du peroxyde d’azote (H2O2) ou un nicotinamide adénine dinucléotide (NADH) dont la concentration dépend de la concentration en métabolite, et qui est détectable en appliquant un potentiel au film 21. La couche 22 est par exemple réalisée sous la forme d’une matrice encapsulant les enzymes et co-facteurs nécessaires à la réaction chimique enzymatique. Cette matrice est par exemple un polymère, comme par exemple un chitosane, une poly-l-lysine, une polyaniline, une polypyrrole ou autre.

[62] On peut en option utiliser une couche de médiateur redox ou de catalyseur 23, disposée entre le film 21 et la couche enzymatique 22 pour améliorer le rendement de la réaction ci-dessus. Du côté opposé au film 21 , on peut disposer une membrane poreuse sélective 24 adaptée pour réserver au métabolite l’accès à la couche enzymatique 22, et à limiter l’accès d’autres espèces du liquide testé. La membrane 24 comprend par exemple du polychlorure de vinyle ou un fluorure d’ethanesulfonyl.

[63] La couche de catalyseur 23, la couche enzymatique 22 et la membrane 24 peuvent être appliquées sur le film 21 par des techniques de dépôt de goutte ou de sérigraphie ou autre technique adaptée.

[64] La figure 7 représente en vue de face la languette 25. Celle-ci comporte l’électrode 26 qui vient d’être décrite, ainsi qu’une contre-électrode 27 et une électrode de référence 29 séparées les unes des autres par une portion électriquement isolante 20. L’électrode 26, la contre-électrode 27 et l’électrode de référence 29 sont formées toutes les trois sur la couche électriquement isolante 20 en étant séparées les unes des autres par un espace.

[65] Une électrode 26 et la contre-électrode 27 associées ensemble sont appelées unité de détection 35. Ainsi, une unité de détection 35 est adaptée pour détecter la concentration d’un analyte en particulier.

[66] L’électrode de référence 29 est par exemple formée par une couche d’argent, de chlorure d’argent ou d’oxyde d’iridium, le cas échéant déposée sur la couche d’or.

[67] Comme on peut le voir en particulier sur la figure 13, l’électrode 26, la contre- électrode 27 et l’électrode de référence 29 de la languette 25 (dont l’isolation électrique n’est pas visible sur cette figure) sont adressées chacune par une piste électrique 18a, 18b, 18c respective.

[68] La figure 8 représente l’insertion de la languette 25 dans le canal 11 de la micro-aiguille. La languette 25 est fléchie. La languette 25 vient en appui sur une face interne 28 du canal 11. Notamment, la languette 25 vient en appui sur la face interne 28 du canal 11 opposée à l’embouchure 13. La languette 25 est orientée dans le canal 11 avec l’unité de détection 35 tournée vers l’embouchure 13, et la portion isolante tournée vers la face interne 28.

[69] Ainsi, la base 9 et le circuit imprimé flexible 15 sont dessinés de manière à ce que les languettes 25 du circuit imprimé flexible 15 s’insèrent dans les canaux 11 de la base 9. Selon la disposition des micro-aiguilles 8, on peut donc avoir des géométries très différentes pour le circuit imprimé flexible, avec des languettes de longueur et d’orientation différentes, par exemple.

[70] Dans l’exemple présenté, la languette est fléchie de l’ordre de 90° par rapport à la base du circuit imprimé flexible. Selon les réalisations, la languette est fléchie d’au moins 30°, au moins 45°, au moins 60°, au moins 80° par rapport à la base du circuit imprimé flexible. Typiquement, la flexion est inférieure à 135°.

[71] La figure 12 représente notamment l’assemblage d’un circuit imprimé flexible 15 sur un côté de la base 9. Pour cette réalisation de base 9, on peut utiliser un autre circuit imprimé flexible 15 pour les micro-aiguilles disposées sur un autre côté de la base 9. Différentes réalisations sont possibles, comme de n’utiliser qu’un seul circuit imprimé.

[72] Le système qui vient d’être décrit peut fonctionner comme suit. On décrit par exemple une mesure de glycémie.

[73] La couche 22 comprend une glucose oxydase.

[74] Le patch 2 est appliqué sur la peau 6, de sorte que la micro-aiguille 8 pénètre dans la peau 6 de l’utilisateur 1. Du liquide interstitiel peut alors pénétrer dans le canal

11 par l’embouchure 13. Le fait que l’embouchure 13 soit latérale limite les risques de bouchage de l’embouchure par un corps solide lors de l’insertion de la micro-aiguille 8 dans la peau, et de détérioration mécanique de la languette lors de l’insertion. De plus, cela diminue la durée d’écoulement des molécules vers l’emplacement de mesure.

[75] Une différence de potentiel électrique est appliquée par un générateur (non représenté) du circuit électronique entre l’électrode 26 et la contre-électrode 27. Le générateur est par exemple un composant électronique du patch connecté électriquement à un contact 17 relié électriquement à l’électrode 26 par l’intermédiaire d’une piste 18 et à un contact 17 relié électriquement à la contre-électrode 27 par l’intermédiaire d’une piste 18.

[76] La réaction du glucose du liquide interstitiel avec la glucose oxydase génère du peroxyde d’hydrogène (H2O2). Le circuit électronique mesure en continu le courant électrique circulant entre l’électrode 26 et la contre-électrode 27. L’intensité du courant électrique mesuré dépend des taux de transformation du peroxyde d’hydrogène, et dépend par conséquent de la concentration de celui-ci au niveau de l’unité de détection 35. La concentration en peroxyde d’hydrogène dépend elle-même de la concentration en glucose. Par conséquent, l’intensité du courant mesuré dépend de la concentration en glucose. L’électrode de référence est utilisée comme référence dans la mesure et le contrôle du potentiel appliqué à l’électrode de travail. Ainsi, les fonctions de fournir les électrons et de contrôle du potentiel sont mises en œuvre par deux électrodes séparées.

[77] Une telle mesure est répétée au cours du temps, par exemple toutes les heures, pour obtenir une évolution de la concentration au cours du temps.

[78] La description qui précède concerne un mode de réalisation pour une unité de détection 35.

[79] Comme visible sur les figures 2, 3 et 5, on peut utiliser plusieurs microaiguilles 8. Comme expliqué ci-dessus, les micro-aiguilles 8 peuvent être réparties selon différentes configurations. De préférence, les micro-aiguilles 8 sont suffisamment espacées les unes des autres pour permettre la bonne insertion de celles-ci dans la peau. Un espacement typique entre deux micro-aiguilles est par exemple d’au moins 0,5 millimètres. Ainsi, les interférences chimiques ou électriques entre unités de mesure sont réduites. Par exemple, ces au moins deux micro-aiguilles 8 mettent en œuvre la détection qui vient d’être décrite plus haut. Dans ce cas, comme visible notamment sur la figure 5, le caractère flexible du circuit imprimé flexible 15 permet de fabriquer les électrodes par des techniques classiques de micro-électroniques en 2D, en vue de réaliser un produit tri-dimensionnel. La connectique aux composants ou puces électroniques est simplifiée. De plus, il est possible de déporter la puce électronique commandant l’application des différences de potentiel entre l’électrode et la contre- électrode correspondante et mesurant l’intensité électrique. Les unités de détection formées sont adressables individuellement par la puce électronique par l’intermédiaire des pistes 18 pour mesurer les concentrations en analytes. Le fait d’utiliser plusieurs unités de détection 35 permet d’améliorer le rapport signal/bruit d’ensemble de la mesure, si on considère que la mesure réalisée par les différentes unités de détection doit donner le même résultat (pas de variation locale de la concentration en analyte à l’échelle du patch 2).

[80] Selon une autre réalisation, comme représenté sur la figure 9, la languette 25 porte l’électrode 26 et la contre-électrode 27 à l’exclusion de l’électrode de référence 29. Cette disposition permet d’augmenter la surface relative de l’électrode 26 et de la contre-électrode 27 par rapport à la surface totale de la languette 25. Ainsi, selon ce mode de réalisation, une autre languette 25 porte l’électrode de référence 29. Selon ce mode de réalisation, il est possible d’utiliser plusieurs languettes 25 portant chacune une électrode 26 et une contre-électrode 27, et un nombre réduit (par exemple une seule) languette 25 portant une électrode de référence 29 commune pour toutes les électrodes.

[81] Selon encore un autre mode de réalisation, le patch 2 peut être configuré pour mesurer la concentration d’un métabolite dans le liquide interstitiel autre que le glucose. [82] Par exemple, le métabolite mesuré est le glycérol. Dans ce cas, selon un exemple de réalisation, la couche 22 comprend une glycerol oxydase.

[83] Pour la détection de la concentration en glycérol, selon une variante, la couche 22 comprend une glycerol kinase, une glycerol-3P-oxydase et de l’adénosine triphosphate (ATP).

[84] Selon un autre exemple, le métabolite mesuré est les acides gras libres (répondant à l’acronyme « NEFA » pour leur désignation « non-esterified fatty acid » en anglais). Dans ce cas, selon un exemple de réalisation, la couche 22 comprend un coenzyme 1 , de l’ATP, une acyl-coenzyme A synthetase et une acyl-coenzyme A oxidase.

[85] Les exemples ci-dessus mesurent la décomposition du peroxyde d’hydrogène issu de la réaction du métabolite avec la couche enzymatique.

[86] Pour catalyser la réaction de H2O2, selon un mode de réalisation, on utilise une encre contenant des particules de fer (par exemple une phthalocyanine Fer(ll)) pour l’électrode. En variante, on dépose un bleu de Prusse sur la surface d’électrode. En variante, on électro-dépose des nanoparticules de Fer sur la surface d’électrode ou au sein de la matrice de la couche enzymatique.

[87] En variante, on peut utiliser d’autres réactions pour détecter par électro-chimie la concentration en analyte dans le liquide interstitiel.

[88] Selon un exemple de réalisation, un produit dérivé de la réaction de l’analyte d’intérêt avec la couche enzymatique associée peut être l’hydrure de nicotinamide

(« NADH »).

[89] Par exemple, pour la détection du glycérol, la couche enzymatique 22 comprend une glycerol dehydrogenase et NAD+, de sorte que la réaction du glycérol avec cette couche enzymatique génère NADH dont l’oxydation est détectable de la même manière que décrit ci-dessus pour la décomposition du peroxyde d’hydrogène.

[90] Selon un autre exemple, le métabolite mesuré est un corps cétonique. Par exemple, le métabolite mesuré est le 3-p-hydroxybutyrate. La couche enzymatique 22 comprend alors, selon un exemple, une 3-hydroxybutyrate dehydrogenase et NAD+.

[91] Pour catalyser la réaction d’oxydation de NADH, selon un mode de réalisation, on utilise du bleu de Meldola.

[92] Selon encore un autre exemple, l’analyte mesuré est un ion, un atome ou une autre molécule d’intérêt.

[93] Ainsi, un patch 2 peut être utilisé pour détecter l’un quelconque de ces analytes dans le liquide interstitiel.

[94] En variante, un patch 2 peut être utilisé pour détecter plusieurs de ces analytes dans le liquide interstitiel. On peut prévoir par exemple qu’une électrode 26 soit structurée pour détecter l’un des analytes, et qu’une autre électrode 26 soit structurée pour détecter un autre des analytes. Par exemple, ces deux électrodes 26 sont disposées dans des micro-aiguilles 8 différentes. Comme décrit ci-dessus dans le cas du glucose, on peut détecter un même analyte dans plusieurs micro-aiguilles et/ou utiliser une micro-aiguille dédiée pour l’électrode de référence.

[95] Selon une variante, le patch 2 comprend en outre une unité de mesure du pH du liquide interstitiel. L’unité de mesure du pH peut être réalisée sur une languette flexible insérée dans une micro-aiguille 8 comme décrit ci-dessus pour les unités de mesure de la concentration en métabolites. On réalise par exemple une unité de mesure électrochimique, comme représenté sur la figure 10, comprenant en outre une couche 30 intermédiaire entre l’électrode et la contre-électrode, et comprenant un matériau dont la résistance électrique dépend du pH de la solution. La mesure de pH est alors réalisée par chimico-résistance.

[96] En alternative, on peut réaliser une unité de mesure de pH par ampérométrie ou voltmétrie. Dans un système à trois électrodes, comme décrit plus haut en relation avec la figure 7, l’électrode est fonctionnalisée avec une couche sensible aux changements de pH dans le liquide interstitiel environnant. En appliquant une différence de potentiel entre l’électrode et la contre-électrode, les variations du couple { potentiel appliqué ; courant mesuré} sont indicatives de la variation de pH du liquide interstitiel.

[97] Parmi les matériaux dont les propriétés électriques dépendent du pH et qui peuvent être utilisés dans les modes de réalisation ci-dessus, on peut par exemple utiliser la polyaniline, la polypyrrole, une arylamine, un carbazole, un diaimine aliphatique ou aromatique, un polythiophene, un poly arylamine, un pentacene ou un parylene C.

[98] Ces polymères peuvent par exemple être électro-déposés sur la surface d’électrode de travail dans le cas d’un système à trois électrodes, ou bien polymérisés sur la surface de support (sur l’électrode ou entre deux électrodes) par une exposition à plus haute température et/ou à un agent polymérisant.

[99] Selon un aspect, le patch 2 peut comprendre un capteur de température. Par exemple, le capteur de température comprend une unité de mesure en contact avec le liquide interstitiel. L’unité de mesure est par exemple associée à une micro-aiguille 8. Une languette peut par exemple porter un thermomètre à thermistance. Dans ce cas, la résistivité électrique du capteur change avec la température. Ainsi, en appliquant une différence de potentiel entre les entrées du capteur et en mesurant le courant, la mesure du changement de la résistivité permet d’accéder à la température.

[100] En variante, le patch 2 peut comprendre un thermocouple. La mesure est réalisée grâce à l’effet Seebeck décrivant une différence de potentiel proportionnelle à la température obtenu au niveau de la jonction électrique de deux conducteurs électriques différents. Le couple de métaux utilisés pour ces deux conducteurs peut être par exemple le titane (Ti) et l’or (Au). Par exemple, une languette introduite dans une microaiguille comprend ces deux matériaux. En variante, le thermocouple peut être intégré à la surface d’une micro-aiguille. Dans ce cas, par exemple, il peut être fabriqué par pulvérisation cathodique.

[101] Selon une variante, une unité de mesure d’un analyte ou du pH peut être mise en œuvre sous la forme d’un transistor, comme représenté sur la figure 11 dans le cas particulier d’un transistor électrochimique organique (« OECT ») coplanaire. Le support flexible porte une électrode de source 31, une électrode de drain 32 et une électrode de grille 33. De plus, un canal semi-conducteur 34 relie l’électrode de drain 32 et l’électrode de source 31. L’électrode de grille 33 est fonctionnalisée pour détecter la présence d’un analyte, comme décrit ci-dessus. La détection d’analytes au niveau de l’électrode de grille 33 modifie la tension sur celle-ci ce qui, à son tour, modifie la distribution des charges dans le transistor, et cause un changement de courant électrique dans le canal 34. La mesure de ce changement de courant permet de définir la concentration de l’analyte.

[102] Les électrodes de l’unité de mesure employant la technologie de mesure transistor peuvent être produites selon les mêmes principes que celles-ci-dessus. En variante, on peut utiliser un polymère électriquement conducteur comme un mélange poly(3,4-éthylènedioxythiophène) : poly(styrène-sulfonate) de sodium (PEDOT:PSS).

[103] Comme matériau pour le canal on peut utiliser des polymères comme : PEDOT:PSS, poly(2-(3,3'-bis(2-(2-(2- méthoxyéthoxy)éthoxy)-éthoxy)-[2,2'-bithiophen]- 5- yl)thieno[3,2-b] thiophène) (p(g2T-TT)), poly(3,4-éthylènedioxythiophène): poly(3- sulfonyl(trifluorométhanesulfonyl) imide propyl méthacrylate de lithium)

(PEDOT :PMATFSI), poly(3,4-éthylènedioxythiophène) : poly(styrène sulfonyl(trifluorométhanesulfonyl) imide de lithium) (PEDOT :PSTFSI), ou autre.

[104] Il existe de nombreuses variantes de réalisation de transistors à effet de champ ou électrochimique organique pouvant être réalisés sur un substrat flexible et en utilisant des méthodes mentionnées ci-dessus. On peut par exemple utiliser les configurations dites à grille supérieure (« top-gated »), à grille coplanaire ‘« coplanar gated »), transistor vertical (« vertical transistor »).

[105] En variante, comme représenté sur la figure 14, certaines micro-aiguilles portent sur leur face externe les électrodes de mesure de la température. Ces microaiguilles ne comprennent alors pas nécessairement d’embouchure 13 ni de canal 11. Dans ce mode de réalisation, par exemple, la base 9 comporte des trous traversants 36. La micro-aiguille 8 porte sur sa surface une couche électrique conductrice 37 qui est connectée électriquement au circuit imprimé flexible 15 par l’intermédiaire d’un premier trou traversant 36 sans recouvrir l’autre trou traversant 36. La micro-aiguille 8 porte sur la première couche électrique 37 une couche électrique conductrice 38 qui est connectée électriquement au circuit imprimé flexible 15 par l’intermédiaire du deuxième trou traversant 36. Le capteur de température, dont les électrodes ne sont pas fonctionnalisées, peut ainsi être disposé sur la face extérieure de la micro-aiguille.

[106] Le circuit électronique est alors programmé pour mettre en œuvre les mesures.

[107] La puce électronique 99 peut comprendre une horloge pour cadencer les mesures. La puce électronique 99 peut comprendre une mémoire pour stocker les mesures réalisées, le cas échéant associées à une donnée d’horloge. La puce électronique 99 peut comprendre un ou plusieurs modules électroniques de communication pour transmettre des données vers un dispositif électronique distant. Le module électronique de communication peut être adapté pour communiquer par voie filaire avec le dispositif électronique distant. Par exemple, le dispositif électronique distant est connecté par voie filaire au circuit électronique 14, et les données de mesure sont copiées vers le dispositif électronique distant. En variante, le module électronique de communication peut être adapté pour communiquer sans fil avec le dispositif électronique distant. Par exemple, on met en œuvre une communication courte portée, par exemple selon un standard Bluetooth disponible à la date de priorité de la présente demande de brevet. La communication de données peut être cadencée, par exemple mise en œuvre de manière répétée, par exemple une fois par heure ou autre. Le dispositif électronique distant peut comprendre un processeur adapté au traitement des données.

[108] La puce électronique 99 peut comprendre un processeur adapté pour prétraiter les données acquises. Ce pré-traitement peut viser à améliorer le rapport signal- bruit (opérations statistiques sur les données, filtration, moyennage, ...) et/ou à condenser les données en vue de faciliter leur transmission.

[109] Le patch 2 comprend également une source d’énergie, telle qu’une pile bouton, pour alimenter en énergie électrique les composants électroniques.

[110] Le cas échéant, on fournit un composant pour patch qui comprend la base 9 et le circuit imprimé flexible 15, le cas échéant en kit, et la puce électronique et les autres composants électroniques sont assemblés au circuit imprimé flexible 15 par un tiers.

[111] En variante, les différentes fonctions mises en œuvre par la puce électronique peuvent être réalisées par différents composants électroniques qui ne sont pas rassemblés au sein d’une puce, mais fournis individuellement et connectés électriquement au circuit imprimé flexible 15.

[112] Le système qui vient d’être décrit peut être fabriqué comme suit.

[113] On fabrique la base 9 portant les micro-aiguilles 8. Un tel composant peut être fabriqué par exemple par fabrication additive, par moulage, par usage, par gravure, et/ou par assemblage de composants individuels.

[114] On fabrique le circuit imprimé flexible. On fournit un support électriquement isolant flexible 16, et on fournit sur ce support la couche électriquement conductrice selon des techniques de photolithographie par exemple. On recouvre le support 16 ainsi dessiné de la couche isolante flexible 20. Le cas échéant, on retire localement une partie du support flexible électriquement isolant 16 et/ou 20 dans les zones électriquement conductrices destinées à être exposées. En variante, des méthodes de sérigraphie, lithographie, découpe laser ou de fabrication additive pourraient être utilisées.

[115] Puis, on fonctionnalise les zones électriquement conductrices exposées selon l’analyte à détecter au moyen de chaque zone respective. La couche de catalyseur est par exemple imprimée, déposée ou électro-déposée. La couche comprenant les enzymes est par exemple réalisée en appliquant une goutte de matrice dans laquelle les enzymes et co-facteurs ont été préalablement introduits, et en faisant polymériser cette couche thermiquement ou par séchage. La membrane est déposée en goutte ou par immersion, puis polymérisée par séchage.

[116] On assemble le circuit imprimé flexible à la base 9, les languettes fléchissant pour s’insérer dans les canaux des micro-aiguilles selon l’orientation souhaitée.

[117] Le produit décrit ci-dessus peut être utilisé pour détecter la concentration d’analytes dans d’autres liquides corporels que le liquide interstitiel, le cas échéant.

LISTE DES SIGNES DE RÉFÉRENCE

1 : Utilisateur

2 : Patch

3 : boîtier

4 : face inférieure

5 : surface externe

6 : peau

7 : adhésif

8 : micro-aiguille

9 : base

10 : surface latérale périphérique

11 : canal intérieur 12 : embouchure

13 : Embouchure

14 : Circuit électronique

15 : Circuit imprimé flexible

16 : support électriquement isolant

17 : contact électrique

18 : piste électrique

19 : portion de détection

20 : support électriquement isolant flexible

21 : film

22 : couche enzymatique

23 : couche de catalyseur

24 : membrane poreuse sélective

25 : languette

26 : électrode

27 : contre-électrode

28 : paroi interne

29 : électrode de référence

30 : couche intermédiaire

31 : électrode de source

32 : électrode de drain

33 : électrode de grille

34 : canal semi-conducteur

35 : unité de détection

36 : trou traversant

37, 38 : Couche électriquement conductrice

99 : Puce électronique