Polysaccharides anioniques fonctionnalisés par au moins

deux groupements hydrophobes portés par un spacer

au moins trivalent

[0001] La présente invention concerne de nouveaux polymères biocompatibles à base de polysaccharides anioniques fonctionnalisés par au moins deux groupements hydrophobes portés par un spacer au moins trivalent pouvant être utiles, notamment pour l'administration de principe(s) actif(s) (PA) aux hommes ou aux animaux dans un but thérapeutique et/ou prophylactique.

[0002] Les polysaccharides anioniques fonctionnalisés par au moins deux groupements hydrophobes vicinaux présentent du fait de leur structure et de leur biocompatibilité un intérêt particulier en pharmacie et plus particulièrement dans le domaine de la stabilisation de principes actifs protéiques par la formation de complexes.

[0003] On connaît notamment parmi ies constituants naturels des membranes cellulaires, des composés moléculaires tels que les phospholipides et les triglycérides qui portent au moins deux chaînes hydrophobes vicinales, c'est-à-dire reliées par un même groupement. Ces composés sont très importants notamment pour la stabilisation des protéines transmembranaires. Cependant, ce sont des molécules de faible masse molaire et de forte hydrophobicité qui se solubilisent uniquement dans des structures complexes telles que fes vésicules.

[0004] Il est du mérite de la demanderesse d'avoir synthétisé des polysaccharides fonctionnalisés par des radicaux portant deux chaînes hydrophobes vicinales, biocompatibles. Ces composés polymériques dont l'hydrophobicité est modulable présentent un intérêt majeur dans la formulation de principes actifs pharmaceutiques.

[0005] La présente invention concerne de nouveaux polysaccharides anioniques fonctionnalisés par au moins deux groupements hydrophobes vicinaux, iesdits groupements hydrophobes identiques ou différents étant portés par un radical ou spacer au moins trivalent. Dans un mode de réalisation, les carboxyles du polysaccharide sont en partie substitués par au moins deux radicaux hydrophobes, lesdits radicaux hydrophobes identiques ou différents étant portés par un radical ou spacer au moins trivalent. Dans un mode de réalisation, les hydroxyles des polysaccharides sont en partie substitués par au moins deux radicaux hydrophobes, lesdits radicaux hydrophobes identiques ou différents étant portés par un radical ou spacer au moins trivalent. Ces nouveaux polysaccharides anioniques comportant des groupements hydrophobes ont une bonne biocompatibilité et leur hydrophobicité est facilement modulable sans altérer la biocompatibilité et la stabilité.

[0006] Elle concerne également leurs méthodes de synthèse,

[0007] Dans un mode de réalisation, le poiysaccharide est choisi parmi les polysaccharides comportant des carboxyles lesdits polysaccharides étant choisis, soit parmi les polysaccharides naturellement porteurs de carboxyles, soit parmi les polysaccharides synthétiques obtenus à partir de polysaccharides comportant naturellement des carboxyles ou à partir de polysaccharides neutres dont des hydroxyles ont été convertis en carboxyles, et parmi les polysaccharides dont au moins un des carboxyles ou au moins un des hydroxyles est substitué par au moins deux radicaux hydrophobes, notés -Hy, identiques ou différents :

• lesdits radicaux hydrophobes (-Hy) étant greffés ou liés au poiysaccharide anionique par un bras de liaison R, ledit bras de liaison R portant au moins trois fonctions réactives et étant lié au poiysaccharide par une liaison F résultant du couplage entre une fonction réactive du précurseur du bras de liaison R' et un carboxyle ou un hydroxyle du poiysaccharide anionique et lesdits radicaux hydrophobes (-Hy) étant liés au bras de liaison R par au moins une fonction G résultant du couplage entre une fonction réactive d'un composé hydrophobe (Hy') et une fonction réactive du précurseur du bras de liaison R'.

• les carboxyles du poiysaccharide anionique non fonctionnalisés étant sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na ⁺ ou K ⁺ ,

• F étant soit une fonction amide, ester ou carbamate,

• G étant soit une fonction amide, ester ou carbamate,

• Hy étant un radical, résultant du couplage entre une fonction réactive d'un composé hydrophobe (Hy') et une fonction réactive du précurseur du bras de liaison R', constitué d'une chaîne comprenant entre 4 et 50 atomes de carbone, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques,

• R étant un radical trivalent constitué d'une chaîne comprenant entre 1 et 15 atomes de carbone, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, M ou/et S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques et résultant de la réaction d'un précurseur R' ayant au moins trois fonctions réactives, identiques ou différentes choisies dans le groupe constitué par les fonctions alcool, acide et aminé.

[0008] L'invention concerne donc des polysaccharides anioniques choisis parmi les polysaccharides comportant des carboxyies, lesdits polysaccharides étant choisis soit parmi les polysaccharides naturellement porteurs de carboxyies, soit parmi les polysaccharides synthétiques obtenus à partir de polysaccharides comportant naturellement des carboxyies ou à partir de polysaccharides neutres dont des hydroxyles ont été convertis en carboxyies, et, parmi les polysaccha rides dont au moins un des hydroxyles est substitué par au moins deux radicaux hydrophobes, notés -Hy ou au moins un des carboxyies est substitué par au moins deux radicaux hydrophobes, notés -Hy _c , identiques ou différents, de formule I :

Formule I dans laquelle, n _c et n _fl représentent le degré de fonctionnalisation des unités saccharidiques du polysaccharide par -F _c -R _c -[G _C -Hy _c ] _rc et/ou -Fn-Rn-tG _h -Hy _h L _h et n _h > 0 et n _c 0 avec 0,01≤n _h + n _c < 0,5,

• F _c étant soit une fonction amide, soit une fonction ester,

• Fi, étant une fonction carbamate,

• les carboxyies du polysaccharide ansonique non fonctionnalisées étant sous forme de carboxylates de cation, alcalin de préférence comme IMa ⁺ ou K ⁺ ,

• G _h ou G _c étant soit une fonction amide, soit une fonction ester, soit une fonction carbamate, résultant du couplage entre une fonction réactive d'un composé hydrophobe (Hy _h ' ou Hy _c ') et une fonction réactive du précurseur du bras de liaison R _h ' ou R _c ',

• Hy _h ou Hy _c étant des radicaux identiques ou différents, résultant du couplage entre une fonction réactive d'un composé hydrophobe (Hy _h ' ou Hy _c ') et une fonction réactive du précurseur du bras de liaison R _h ' ou R _c ', Hy _h ou Hy _c étant constitués d'une chaîne comprenant entre 4 et 50 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que 0, N ou/et S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques,

• R _c étant un radical trivaîent constitué d'une chaîne comprenant entre 1 et 15 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que 0, N ou/et S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques et résultant de la réaction d'un précurseur R _c ' ayant au moins trois fonctions réactives, identiques ou différentes choisies dans le groupe constitué par les fonctions alcool, acide et aminé,

• R _h étant un radical trivaîent constitué d'une chaîne comprenant entre 1 et 15 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée, éventuellement comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, éventuellement comprenant un ou plusieurs cycles ou hétérocycles saturés, insaturés ou aromatiques et résultant de la réaction d'un précurseur R _h ' ayant au moins trois fonctions réactives, une étant une aminé et les autres étant choisies dans le groupe constitué par les fonctions alcool, acide et aminé,

• r _h étant un nombre entier représentant le nombre de groupes hydrophobes greffés sur le bras de liaison R _h au moins trivaîent et 2 < r _h < 4,

• r _c étant un nombre entier représentant le nombre de groupes hydrophobes greffés sur le bras de liaison R _c au moins trivaîent et 2 < r _c < 4.

[0009] Dans un mode de réalisation, n _h + n _c est compris entre 0,02 et 0,4.

[00010] Dans un mode de réalisation, n _h + n _c est compris entre 0,03 et 0,3.

[Q0011] Dans un mode de réalisation le polysaccharide selon l'invention est choisi dans le g roupe des polysaccha rides de formule ÏI :

Formule II dans laquelle, n _c représente le degré de fonctionnalisation des carboxyles du polysaccharide par un enchaînement ~F _C -R _c - [G _C -Hy _c ] _rc et est compris entre 0,01 et 0,5,

F _c , R _c , G _c , Hy _c et r _c répondent aux défin itions données ci-dessus,

lorsque les ca rboxyles du polysaccharide ne sont pas fonctionnalisés pa r -F _c -R _c - [G _c -Hy _c ] _rc , alors le ou les carboxyles du polysaccharide sont des carboxylates de cation, alcalin de préférence comme Na ⁺ ou K ⁺ ,

et, lorsqu'une fonction réactive du bras de liaison R _c non fonctionnalisée est une fonction acide, el le est également sous forme salifiée, sous forme de carboxylate de cation, alcali n de préférence comme Na ⁺ ou K ⁺ , et lorsqu'une fonction réactive du bras de liaison R _c non fonctionnalisée est une fonction aminé, elle est sous forme d'u n sel d'anion, halogénure de préférence.

[00012] Dans un mode de réalisation le polysaccharide selon l'invention est choisi dans le g roupe des polysaccha rides de formule III :

Formule III Dans laquelle,

n _c , F _c et R _c répondent aux définitions données ci-dessus,

G _c i et G _c2 identiques ou différents répondent à la définition de G _c ,

Hy _cl et Hy _c2 identiques ou différents répondent à la définition de Hy _c .

[00013] Dans un mode de réalisation le po!ysaccharide selon l'invention est choisi dans le groupe des polysaccharides de formule IV :

Dans laquelle,

n _c , F _c et R _c répondent aux définitions données ci-dessus,

G _c i, G _c2 et G _c3 identiques ou différents répondent à la définition de G _c ,

Hy _c i, Hy _c2 et Hy _c3 identiques ou différents répondent à la définition de Hy _c .

[00014] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide selon l'invention est choisi dans le groupe des polysaccharides de formule V :

Formule V dans laquelle, n _h représente le degré de fonctionnafisation des hydroxyles du polysaccharide par un enchaînement -F _h -R _h -[G _h -Hy _h ] _rh et est compris entre 0,01 et 0,5,

F _h , Rh, G _h , Hy _hs r _h répondent aux définitions données ci-dessus, tes carboxyjes du polysaccharide sont sous la forme de carboxylates de cation, alcalin de préférence comme Na ⁺ ou K ⁺ ,

et, lorsqu'une fonction réactive du bras de liaison R _h non fonctionnalisée est une fonction acide, elle est également sous forme salifiée, sous forme de carboxylate de cation, alcalin de préférence comme Na ^÷ ou K ^÷ , et lorsqu'une fonction réactive du bras de liaison _h non fonctionnalisée est une fonction aminé, elle est sous forme d'un sel d'anion, halogénure de préférence.

[00015] Dans un mode de réalisation le polysaccharide selon l'invention est choisi dans le groupe des polysaccharides de formule VI :

Formule VI

Dans laquelle,

n _h , F _h et R _h répondent aux définitions données ci-dessus,

- G _h i et G 2 identiques ou différents répondent à la définition de G _h ,

Hy _h i et Hy _h2 identiques ou différents répondent à la définition de Hy _h .

[00016] Dans un mode de réalisation le polysaccharide selon l'invention est choisi dans le groupe des polysaccharides de formule VII :

Formule VII Dans laquelle,

n _h , F _h et R _h répondent aux définitions données ci-dessus,

G _h i, G _h 2 et Gh3 identiques ou différents répondent à la définition de G _h ,

Hyhi, Hy _h2 et Hy _h3 identiques ou différents répondent à la définition de Hy _h .

[00017] On entend par g roupements ou dérivés ou radicaux notamment Hy, R, Q, les enchaînements mono ou multivalents résultant des réactions entre les précurseurs ou entre les précu rseurs et les polysaccha rides.

[00018] Les précu rseu rs tels que Hy', R' et Q' sont des composés définis pouvant être par exemple des alcools, des aminés, des acides hydrophobes ou des acides aminés qui vont réagir pou r donner les g roupements ou dérivés ou radicaux mono ou multivalents Hy, R et Q tels que définis ci-dessus.

[00019] On entend pa r a nionique un polysaccharide qu i comprend des ca rboxyles non fonctionnalisées et salifiables.

[00020] On entend par degré de fonctionnalisation le nombre de groupements -F _c - R _c -[G _C -Hy _c ] _rc et/ou -F _h - _h - fGn-Hy},]^ par unité saccharidique ou en d'autres termes le nombre total de g rou pements -F _c -R _e - [G _C -Hy _c ] _rc et/ou -F _h -R _h -[G _h -Hy _h ]rh rapporté au nom bre total d'unités saccharid iques. Cette notion peut éga lement être exprimée en fraction molaire des hydroxyles ou carboxyles du polysaccharide fonctionnalisées par -F _c -Rc- [G _C -Hy _c ] _rc et/ou -F _h -R _h - [G _h -Hy _h ] _rh .

[00021] On entend par deg ré de conversion le nombre d'hydroxyles converties en carboxyles par u nité saccharidique ou en d'autres termes fe nombre total d'hyd roxyles convertis en carboxyles rapporté au nombre total d'unités saccharidiques. Cette notion peut être également exprimée en fraction molaire. Par exemple, des polysaccharides pour lesquels ie degré de conversion d'hydroxyles en carboxyles par unité saccharidique est égal ou supérieur à 0, 15 sont des polysaccharides pou r lesquels au moins 15 carboxyles pour 100 u nités saccharidiques ont été g reffées.

[00022] On entend par deg ré de polymérisation m le nombre moyen d'unités répétitives (monomères) par chaîne de polymère. Il se calcule en d ivisant la masse molaire moyenne en nombre pa r la masse moyenne du motif répété.

[00023] On entend par masse molaire moyenne en nombre (M _n ) la moyenne arithmétique des masses de chacune des chaînes de polymère. Ainsi pour un nombre n, de chaînes i de masse molaire M,, on a M _n - (Σ _ί η _ί / Σ ) .

[00024] La masse molaire moyenne en poids (M _w ) est obtenue par M _w = (∑in _i Mi ² }/(∑,n _i M _l ) _/ n-, étant le nombre de chaînes de polymère i de masse molaire M|. [00025] Les polymères peuvent également être caractérisés par la distribution de longueurs de chaînes, aussi appelée indice de polydispersité (Ip), et est égal au M _w divisé par le M _n .

[00026] Dans un mode de réalisation, les polysaccharides comportant des carboxyles sont des polysaccharides naturellement porteurs de carboxyles et sont choisis dans le groupe constitué par l'alginate, le hyaluronane, le galacturonane.

[00027] Dans un mode de réalisation, les polysaccharides comportant des carboxyles sont des poiysaccharides synthétiques obtenus à partir de polysaccharides comportant naturellement des carboxyles ou à partir de polysaccharides neutres, pour lesquels le degré de conversion des hydroxyles en carboxyles par unité saccharidique est égal ou supérieur à 0,15 de formule générale VIII :

Polysaccharide

L

^{■ 1} Formule VIII

- dans laquelle les polysaccharides naturels sont choisis dans le groupe des polysaccharides constitués en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6) et/ou (1,4) et/ou (1,3) et/ou (1,2),

- L est une liaison résultant du couplage entre un précurseur du bras de liaison Q et une fonction -OH du polysaccharide et étant soit une fonction ester, carbamate ou éther,

- i représente le degré de conversion des hydroxyles en enchaînements L- Q par unité saccharidique du polysaccharide,

- Q est choisi parmi les radicaux de formule générale IX :

dans laquelle :

1 < a+b+c < 6, 0 < a≤ 3, 0 < b < 3, et 0 < c < 3 R ₃ et „, identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué pa -H, alkyle linéaire ou ramifié en Cl formule générale X :

dans laquelle :

1≤ d < 3 et

R s et R' j identiques ou différents sont choisis dans le groupe constitué pa -H et un groupe alkyle linéaire ou ramifié en Cl à C3.

[00028] Dans un mode de réalisation a + b+c < 5

[00029] Dans un mode de réalisation a + b+c < 4.

[00030] Dans un mode de réalisation, i est compris entre 0,1 et 3.

[00031] Dans un mode de réalisation, i est compris entre 0,2 et 2,5.

[00032] Dans un mode de réalisation, î est compris entre 0,5 et 1,7.

[00033] Dans un mode de réalisation, i est compris entre 0,8 et 1,2.

[00034] Dans un mode de réalisation le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6).

[00035] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6) est le dextrane.

[00036] Dans un mode de réalisation le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4).

[00037] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4) est choisi dans le groupe constitué par le puifulane, l'alginate, le hyaluronane, le xylane, le galacturonane ou une cellulose soluble dans l'eau.

[00038] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un pullulane.

[00039] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un alginate.

[00040] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un hyaluronane.

[00041] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un xylane.

[00042] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un galacturonane.

[00043] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est une cellulose soluble dans l'eau, [00044] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,3).

[00045J Dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,3) est un curdlane.

[00046] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,2).

[00047] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,2) est une inuline.

[00048] Dans un mode de réalisation le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4) et (1,3).

[00049] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4) et (1,3) est un glucane.

[00050] Dans un mode de réalisation le polysaccharide est constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4), et (1,3) et (1,2).

[00051] Dans un mode de réalisation le polysaccharide constitué en majorité de monomères liés par des liaisons glycosidiques de type (1,4), et (1,3) et (1,2) est le mannane.

[00052] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide selon l'invention est caractérisé en ce que l'enchaînement L-Q est choisi dans le groupe constitué par les enchaînement suivants, L ayant la signification donnée ci-dessus ;

[00053] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide selon l'invention est caractérisé en ce que l'enchaînement L-Q est choisi dans le groupe constitué par les enchaînement suivants, L ayant la signification donnée ci-dessus :

[00054] Da ns u n mode de réalisation, le polysaccharide selon l'invention est caractérisé en ce que l'enchaînement L-Q est choisi dans le groupe constitué par les enchaînement su ivants, L ayant la signification donnée ci-dessus :

[00055] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide selon l'invention est caractérisé en ce que l'enchaînement L-Q est l'enchaî nement suivant, L ayant la signification ci-dessus :

[00056] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide selon l'i nvention est caractérisé en ce que l'enchaînement L-Q est l'enchaînement suiva nt, L ayant ia sig nification ci-dessus :

[00057] Dans u n mode de réa lisation les polysaccharides sont choisis pa rmi les polysaccha rides de formules II, III ou IV dans lesquelles le radical -Hy _c est un radical issu d'un alcool hydrophobe résultant du couplage entre la fonction hydroxyle de l'alcooî hydrophobe et au moins une fonction réactive portée par le précurseur R _c ' du radica l au moins trivaient _c , et,

- G _c est soit une fonction ester, soit une fonction carbamate,

- R _c et F _c ayant les définitions données ci-dessus.

[00058] Dans un mode de réa lisation les polysaccharides sont choisis parmi les polysaccharides de formules V, VI ou VII dans lesquelles le radical -Hy est un radical issu d'un alcool hydrophobe résultant du couplage entre la fonction hydroxyle de l'alcool hydrophobe et au moins une fonction réactive portée par le précurseur R _h ' du radica l au moins trivaient R _h ,et, - G est soit une fonction ester, soit une fonction carbamate,

- R _h et F _h ayant tes définitions données ci-dessus.

[00059] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools gras.

[00060] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 4 à 18 carbones.

[00061] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools constitués d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant plus de 18 carbones.

[00062] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est l'octanol.

[00063] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le dodécanol.

[00064] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le 2-éthylbutanol.

[00065] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi le myristyl, le cétyl, le stéaryl, le cétéaryl, le butyl, l'oféyl, la lanoline.

[00066] Dans un mode de réalisation, l'alcool hyd rophobe est choisi parmi les dérivés du cholestérol.

[00067] Dans un mode de réalisation, le dérivé du cholestérol est le cholestérol.

[00068] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les dérivés du menthol.

[00069] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le menthol sous sa forme racémique.

[00070] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est l'isomère D du menthol.

[00071] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est l'isomère L du menthol.

[00072] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les tocophérols.

[00073] Dans un mode de réalisation, le tocophérol est l'alpha tocophérol.

[00074] Dans un mode de réalisation, l'alpha tocophérol est le racémique de l'alpha tocophérol.

[00075] Dans un mode de réalisation, le tocophérol est l'isomère D de l'alpha tocophérol.

[00076] Dans un mode de réalisation, le tocophérol est l'isomère L de l'alpha tocophérol.

[00077] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools porteurs de groupe aryle. [00078] Dans un mode de réalisation, l'alcool porteur de groupe aryle est choisi parmi l'alcool benzylique, l'alcool phenéthylique.

[00079] Dans un mode réalisation, l'alcool hydrophobe est choisi parmi les alcools gras i nsaturés.

[00080] Dans un mode de réalisation les alcools gras insaturés sont choisis dans le groupe constitué par le géraniol, le β-citronelloi et le farnesol.

[00081] Dans un mode de réalisation, l'alcool hydrophobe est le 3,7-diméthyl-l- octanol.

[00082] Dans un mode de réalisation les polysaccharides sont choisis parmi les polysaccharides de formules II, III ou IV dans lesquelles le radical ~Hy _c est un radical issu d'un acide hydrophobe résultant du couplage entre la fonction carboxyle de l'acide hydrophobe et au moins une fonction réactive portée par le précurseur R _c ' du radical au moins trivalent R _c ,et,

- G _c est soit une fonction ester, soit une fonction amide,

- R _c et F _c ayant les définitions données ci-dessus.

[00083] Dans un mode de réalisation les polysaccharides sont choisis parmi les polysaccharides de formules V, VI ou VII dans lesquelles le radical -Hyh est un radical issu d'un acide hydrophobe résultant du couplage entre la fonction carboxyle de l'acide hydrophobe et au moins une fonction réactive portée par le précurseur R _h ' du radical au moins trivalent R _h ,et,

- Gh est soit une fonction ester, soit une fonction amide,

- R _h et F _h ayant les définitions données ci-dessus.

[00084] Dans un mode de réalisation, l'acide hydrophobe est choisi parmi les acides gras.

[00085] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides constitués d'une chaîne alkyie insaturée ou saturée, ramifiée ou non ramifiée, comprenant de 6 à 50 carbones.

[00086] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides gras linéaires.

[00087] Dans un mode de réalisation, les acides gras linéaires sont choisis dans le groupe constitué par l'acide caproïque, l'acide oenanthique, l'acide caprylique, l'acide caprique, l'acide nonanoïque, l'acide décanoïque, i'acide undécanotque, l'acide dodécanoïque, l'acide palmitique, l'acide stéarique, l'acide arachidique, l'acide béhénique, l'acide tricosanoïque, l'acide lignocérique, l'acide heptacosanoïque, l'acide octacosanoïque et l'acide mélissique.

[00088] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides gras insaturés.

[00089] Dans un mode de réalisation, les acides gras insaturés sont choisis dans le groupe constitué par l'acide myristoléique, l'acide palmitoléique, l'acide oléique, l'acide élaidique, l'acide linoléique, l'acide alpha-lirtolétque, l'acide arachidonique, l'acide eicosapentaenoïque, l'acide erucique et l'acide docosahexaenoïque.

[00090] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis dans le groupe constitué par les acides de la bile et leurs dérivés.

[00091] Dans un mode de réalisation, les acides de la bile et leurs dérivés sont choisis dans le groupe constitué par l'acide cholique, l'acide déhydrocholique, l'acide désoxycholique et l'acide chénodésoxycholique.

[00092] Dans un mode de réalisation, les acides gras sont choisis parmi les acides porteurs d'un groupement aryle.

[00093] Dans un mode de réalisation, l'acide gras porteur d'un groupement aryle est l'acide phénylacétique.

[00094] Dans un mode de réalisation les polysaccharides sont choisis parmi les polysaccharides de formules II, III ou IV dans lesquelles le radical -Hy _c est un radical issu d'une amine hydrophobe résultant du couplage entre la fonction amine de l'aminé hydrophobe et au moins une fonction réactive portée par le précurseur R _c ' du radical au moins trivaient R _c , et,

- G _c est soit une fonction amide, soit une fonction carbamate,

- R _c et F _c ayant les définitions données ci-dessus.

[00095] Dans un mode de réalisation les polysaccharides sont choisis parmi les polysaccharides de formules V, VI ou VII dans lesquelles le radical -Hyh est un radical issu d'une amine hydrophobe résultant du couplage entre la fonction amine de l'aminé hydrophobe et au moins une fonction réactive portée par le précurseur R _h ' du radical au moins trivaient R _h ,et,

- Gh est soit une fonction amide, soit une fonction carbamate,

- R _h et F _h ayant les définitions données ci-dessus,

[00096] Dans un mode de réalisation, l'aminé hydrophobe est choisie parmi les aminés grasses. [00097] Dans un mode de réalisation, l'amine hydrophobe est choisie parmi les aminés constituées d'une chaîne alkyle insaturée ou saturée, ramifiée ou linéaire, comprenant de 6 à 18 carbones.

[00098] Dans un mode de réalisation, l'amine grasse est la dodécylamine.

[00099] Dans un mode de réalisation, l'amine grasse est choisi parmi le myristyl, le cétyl, le stéaryl, le cétéaryi, le butyl, l'oléyl.

[000100] Dans un mode de réalisation, l'amine hydrophobe est choisie parmi les aminés porteuses d'un groupe aryle.

[000101] Dans un mode de réalisation, l'amine porteuse d'un groupe aryle est choisie parmi la benzylamine, l'amine phenéthylique.

[000102] Les précurseurs décrits ci-après sont classés en fonction de la nature de leurs fonctions réactives, celles-ci sont au moins au nombre de trois, mais certains des précurseurs décrits ci-après peuvent comporter quatre fonctions réactives ou plus,

[000103] Dans un mode de réalisation, les précurseurs au moins trivalents R _c ' et R _h ' sont choisis parmi les acides aminés porteurs de deux fonctions acides.

[000104] Les acides aminés porteurs de deux fonctions acides sont choisis dans le groupe constitué par l'acide aspartique, l'acide giutamique, l'acide méthyl-aspartique, l'acide gamma-carboxygiutamique, l'acide 2-aminopimélique, l'acide 2-aminoadtpique et le O-succinylhomosérine.

[000105] Dans un mode de réalisation, les précurseurs au moins trivalents R _c ' et R _h ' sont des acides aspartiques.

[000106] Dans un mode de réalisation, les précurseurs au moins trivalents R _c ' et R _h ' sont choisis parmi les acides aminés porteurs de deux fonctions aminés,

[000107] Les acides aminés porteurs de deux fonctions aminés sont choisis dans le groupe constitué par la lysine, la 5-hydroxylysine, i'acide 2,4-diaminobutyrique, l'acide 2,3-diaminopropionique, l'ornithine et la p-aminophénylalanine.

[000108] Dans un mode de réalisation, les précurseurs au moins trivalents R _c ' et R _h ' sont des lysines.

[000109] Dans un mode de réalisation, les précurseurs au moins trivalents R _c ' et R _h ' sont choisis parmi les acides aminés porteurs d'une fonction alcooi.

[000110] Les acides aminés porteurs d'une fonction alcool sont choisis dans le groupe constitué par la serine, la thréonine et la tyrosine, l'homosérine et l'alpha- méthylsérine.

[000111] Dans un mode de réalisation, les précurseurs au moins trivalents R _c ' et R _h ' sont des sérines. [000112] Dans un mode de réalisation, les précurseurs au moins trivalents R _c ' et R _h ' sont choisis parmi les alcoolamines.

[000113] Les alcoolamines sont choisies dans le groupe constitué par la trométhamine (Tris), le 3-amino-l,2-propanediol, la triéthanolamine, l'hydroxyméthyltyrosine, le tyrosinof, le sérino! (2-amtno-l,2-propanediol) et le thréoninol.

[000114] Dans un mode de réalisation, les précurseurs au moins trivalents R _c ' et R _h ' sont soit des trométhamines soit des 3-amino-l,2-propanediols. [000115] Dans un mode de réalisation, le précurseur au moins trivalent R _c ' est choisi parmi les diacidealcools.

[000116] Dans un mode de réalisation, les diacidealcools sont choisis dans le groupe constitué par l'acide 3-hydroxy-3-méthylglutarique, l'acide malique et l'acide IM-(2- hydroxyéthyl)iminodiacétique.

[000117] Dans un mode de réalisation, le précurseur au moins trivalent R _c ' est choisi parmi les dtalcoolacides.

[000118] Dans un mode de réalisation les diaicooiacides sont choisis dans le groupe constitué par la bicine, l'acide 2,2-bis(hydroxyméthyl)propïonique, l'acide 2,4- dihydroxycinnamique, l'acide 3,4-dihydroxyhydrocinnamique, l'acide 4,4-bis(4- hydroxyphényl)valérique.

[000119] Dans un mode de réalisation, les précurseurs au moins trivalents R _c ' et R _h ' sont choisis parmi les triamines.

[000120] Dans un mode de réalisation les triam ines sont choisies dans le groupe constitué par la 2-(aminométhyl)-2-méthyl-l,3-propanediamine et la tris-(2- aminoéthyl)amine.

[000121] Dans un mode de réalisation, les triamines sont obtenues par réaction entre un diacide aminé et deux diamines pour conduire à la formation d'une triamine comportant deux fonctions amides.

[000122] Les diacides aminés sont choisis dans le groupe constitué par l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'acide méthyl-aspartique, l'acide gamma- carboxyglutamique, l'acide 2-aminopimélique, l'acide 2-aminoadipique et le O- succinylhomosérine.

[000123] Dans un mode de réalisation, le diacide aminé est l'acide aspartique,

[000124] Dans un mode de réalisation, les diamines sont choisies dans le groupe constitué par l'éthylène diamine et la lysine décarboxylée et ses dérivés. [000125] Dans un mode de réalisation, les diamines sont choisies dans le groupe constitué par la diéthyièneglycoldiamine et la triéthylèneglycoldiamine,

[000126] Da ns un mode de réalisation, la triamine est l'aspartamide de di(2- aminoéthyî) .

[000127] Dans un mode de réalisation, le précurseur au moins trivalent R _c ' est choisi parmi les triacidealcools.

[000128] Da ns un mode de réalisation les triacidealcools sont choisis da ns le groupe constitué pa r i'acïde citrique.

[000129] Dans un mode de réal isation, le précu rseu r au moins trivalent R _c ' est choisi parmi les trialcools,

[000130] Dans un mode de réalisation les tria lcools sont choisis dans le g roupe constitué par les le 2-hydroxyméthyl- l,3-propanediol, le phloroglucinol et le 1, 1 , 1- tris(hydroxyméthylpropane) .

[000131 ] Dans un mode de réalisation, le précu rseu r au moins trivalent R _c ' est choisi parmi les triaîcoolacides.

[000132] Dans un mode de réalisation les triaîcoolacides sont choisis dans le g rou pe constitué par l'acide aleuritique.

[000133] Dans un mode de réalisation, le précurseur au moins trivalent R _c ' est choisi parmi les polyols.

[000134] Dans un mode de réalisation fes polyols sont choisi dans le g rou pe constitué par le g lycérol, le diglycérol et le triglycérol, le pentaerythritol et le alpha, al pha'- diglycérol .

[000135] Dans un mode de réalisation, les poiysaccha rides selon l'invention portent deux g roupements ~Hy _ci et -Hy _c2 ou -Hytu et - Hyh2 identiques ou différents maïs q ui possèdent la même fonction réactive et les liaisons G _ci et G _c2 ou Ghi et Gh2 sont identiques.

[000136] A titre d'exemples les combinaisons suivantes sont réalisées.

[000137] Dans un mode de réalisation, F _c est une fonction ester, G _ci et G _c2 sont des fonctions esters, R _c ' est un diacidealcool et Hy _cl et Hy _c2 sont des groupements issus d'alcool hydrophobe.

[000138] Dans un mode de réalisation, F _c est une fonction ester, G _ci et G _c2 sont des fonctions esters, R _c ' est u n trialcoo! et Hy _cl et Hy _C 2 sont des g roupements issus d'un acide hydrophobe. [000139] Dans un mode de réalisation, F _c est u ne fonction ester, G _ci et G _c2 sont des fonctions amides, R _c ' est un alcooldiamine et Hy _cl et Hy _c2 sont des groupements issus d'un acide hydrophobe.

[000140] Dans un mode de réalisation, F _c est une fonction ester, G _c i et G _c2 sont des fonctions carbamates, fV est u n alcooldiamine et Hy _ci et Hy _c2 sont des groupements issus d'un alcool hydrophobe.

[000141] Dans u n mode de réa lisation, F _c est u ne fonction ester, G _c i et G _c2 sont des fonctions amides, R _c ' est u n alcooldiacide et Hy _c i et Hy _c2 sont des groupements issus d'une a miné hydrophobe.

[000142] Dans un mode de réalisation, F _c est une fonction ester, G _cl et G _c2 sont des fonctions ca rbamates, R _c ' est un trialcool et Hy _cl et Hy _c2 sont des g roupements issus d'une aminé hydrophobe.

[000143] Da ns u n mode de réalisation, F _c est une fonction amide, G _ci et G _c2 sont des fonctions esters, R _c ' est un diacide aminé et Hy _cl et Hy _c2 sont des groupements issus d'alcool hydrophobe,

[000144] Dans u n mode de réalisation, F _c est une fonction amide, G _cl et G _c2 sont des fonctions esters, R _c ' est u n diaicoolamine et Hy _cl et Hy _c2 sont des grou pements issus d'un acide hyd rophobe.

[000145] Dans u n mode de réalisation, F _c est u ne fonction amide, G _c i et G _c2 sont des fonctions amides, R _c ' est une triamine et Hy _c i et Hy _c2 sont des groupements issus d 'un acide hydrophobe.

[000146] Dans un mode de réalisation, F _c est une fonction amide, G _cl et G _c2 sont des fonctions amides, R _c ' est un diacide aminé et Hy _cl et Hy _c2 sont des g roupements issus d'u ne aminé hydrophobe.

[000147] Dans un mode de réalisation, F _c est u ne fonction amide, G _cl et G _c2 sont des fonctions carbamates, R _c ' est un diaicoolamine et Hy _cl et Hy _c2 sont des g rou pements issus d'une aminé hydrophobe.

[000148] Dans un mode de réalisation, F _c est une fonction amide, G _ci et G _c2 sont des fonctions carbamates, , R _c ' est une triamine et Hy _ci et Hy _c2 sont des groupements issus d'un alcool hydrophobe.

[000149] Dans un mode de réalisation, F est une fonction carbamate, Gtu et G^ sont des fonctions esters, &' est un diacide aminé et Hyhi et Hy ₂ sont des groupements issus d'aicool hydrophobe.

[000150] Dans un mode de réalisation, Fh est u ne fonction carbamate, G i et Gh ₂ sont des fonctions esters, Rh' est un diaicoolami ne et Hyhi et Hy ₂ sont des grou pements issus d'un acide hydrophobe. [000151] Dans un mode de réalisation, F est une fonction carbamate, Ghi ^et Gh ₂ sont des fonctions amides, R ' est une triamine et Hyt et Hy _?. sont des groupements issus d'un acide hydrophobe.

[000152] Dans un mode de réalisation, F _h est une fonction carbamate, Ghi et Gh ₂ .sont des fonctions carbamates, R _h ' est une triamine et Hyhi et Hyh ₂ sont des groupements issus d'un alcool hydrophobe.

[000153] Dans un mode de réalisation, F _h est une fonction carbamate, Ghi et Gh2.sont des fonctions amides, R _h ' est un diacideamine et Hym et Hyh ₂ sont des groupements issus d'une aminé hydrophobe.

[000154] Dans un mode de réalisation, F _h est une fonction carbamate, Ghi et Gh ₂ .sont des fonctions carbamates, R _h ' est un dialcoolamine et Hyhi et Hyh ₂ sont des groupements issus d'une aminé hydrophobe,

[000155] Dans un mode de réalisation, les polysaccharides selon l'invention portent deux groupements Hy _cl et Hy _c2 ou Hy^i et Hyj-,2 différents mais les liaisons G _c i et G _c2 ou Ghi et Gh2 sont identiques.

[000156] A titre d'exemples les combinaisons suivantes sont réalisées.

[000157] Dans un mode de réalisation, F _c est une fonction ester, G _ci et G _c2 sont des fonctions esters, R _c ' est un dialcoolacide et Hy _ci est un radical issu d'un aicool hydrophobe et Hy _C 2 est un radical issu d'un acide hydrophobe.

[000158] Dans un mode de réalisation, F _c est une fonction ester, G _c i et G _c2 sont des fonctions amides, R _c ' est un acidealcoolaminé et Hy _cl est un radical issu d'un acide hydrophobe et Hy _c2 est un radical issu d'une aminé hydrophobe.

[000159] Dans un mode de réalisation, F _c est une fonction amide, G _cl et G _c2 sont des fonctions esters, R _c ' est un acidealcoolaminé et Hy _a est un radical issu d'un alcool hydrophobe et Hy _c2 est un radical issu d'un acide hydrophobe.

[000160] Dans un mode de réalisation, F _c est une fonction amide, G _ci et G _c2 sont des fonctions amides, R _c ' est un diamineacide et Hy _c i est un radical issu d'un acide hydrophobe et Hy _c2 est un radical issu d'une aminé hydrophobe.

[000161] Dans un mode de réalisation, F _h est une fonction carbamate, Ghi et G(¾ sont des fonctions esters, _h ' est un acidealcoolaminé et Hym est un radical issu d'un alcool hydrophobe et Hyh ₂ est un radical issu d'un acide hydrophobe.

[000162] Dans un mode de réalisation, F _h est une fonction carbamate, Ghi et Gh2 sont des fonctions amides, R _h ' est un diacideaminé et Hyhi est un radical issu d'un acide hydrophobe et Hyh ₂ est un radical issu d'une aminé hydrophobe. [000163] Dans un mode de réalisation, F _h est une fonction carbamate, Ghi et Gh ₂ sont des fonctions carbamates, R _h ' est un diaminealcool et Hyhi est un radical issu d'un alcool hydrophobe et Hyh ₂ est un radical issu d'une aminé hydrophobe.

[000164] Dans un mode de réalisation, les polysaccharides selon l'invention portent deux groupements Hy _c i et Hy _c2 ou Hy i et Hyh2 identiques ou différents mais qui possèdent la même fonction réactive et les liaisons G _cl et G _c2 ou Ghi et Gh ₂ sont différentes.

[000165] A titre d'exemples les combinaisons suivantes sont réalisées,

[000166] Dans un mode de réalisation, F _c est une fonction ester, G _ci est une fonction ester, R _c ' est un dialcoolaminé, G _c2 est une fonction amide et Hy _ci et Hy _c2 sont des groupements issus d'un acide hydrophobe.

[000167] Dans un mode de réalisation, F _c est une fonction ester, G _ci est une fonction ester, R _c ' est un alcoolacideaminé, G _c2 est une fonction carbamate et Hy _c i et Hy _c2 sont des groupements issus d'un alcool hydrophobe.

[000168] Dans un mode de réalisation, F _c est une fonction amide, G _c i est une fonction ester, R _c ' est un diaminealcool, G _c2 est une fonction amide et Hy _cl et Hy _c2 sont des groupements issus d'un acide hydrophobe.

[000169] Dans un mode de réalisation, F _c est une fonction amide, G _c i est une fonction ester, R _c ' est un diamineacide, G _c2 est une fonction carbamate et Hy _c i et Hy _c2 sont des groupements issus d'un alcool hydrophobe.

[000170] Dans un mode de réalisation, F _c est une fonction ester, G _c i est une fonction amide, R _c ' est un dialcoolacide, G _c2 est une fonction carbamate et Hy _c i et Hy _c2 sont des groupements issus d'une aminé hydrophobe.

[000171] Dans un mode de réalisation, F _h est une fonction carbamate, Ghi est une fonction ester, R _h ' est un diaminealcool, Gh ₂ est une fonction amide et Hym et Hyh ₂ sont des groupements issus d'un acide hydrophobe.

[000172] Dans un mode de réalisation, F _h est une fonction carbamate, Ghi est une fonction ester, R _h ' est un diamineacide, Gh ₂ est une fonction carbamate et Hyhi et Hyh ₂ sont des groupements issus d'un alcool hydrophobe.

[000173] Dans un mode de réalisation, F _h est une fonction carbamate, Ghi est une fonction amide, R _h ' est un alcoolacideaminé, Gi-,2 est une fonction carbamate et Hy^i et Hyh ₂ sont des groupements issus d'une aminé hydrophobe.

[000174] Dans un mode de réalisation, !es polysaccharides selon l'invention portent deux g roupements Hy _c i et Hy _c2 ou Hym et Hy ₂ différents et les liaisons G _ci et G _c2 ou Ghi et Gh ₂ sont différentes.

[000175] A titre d'exemples, les combinaisons suivantes sont réalisées. [000176] Dans un mode de réalisation, F _c est une fonction ester, G _cl est une fonction ester, R _c ' est un dialcoolaminé et Hy _c i est un radical issu d'un acide hydrop obe, G _c2 est une fonction carba mate et Hy _c2 est un radical issu d'un alcoo! hydrophobe.

[000177] Dans u n mode de réalisation, F _c est une fonction ester, G _ci est une fonction ester, R _c ' est un acidealcoolaminé et Hy _cl est u n rad ical issu d'un alcool hydrophobe, C est une fonction amide et Hy _c2 est u n radical issu d'u n acide hydrophobe.

[000178] Dans un mode de réalisation, F _c est une fonction ester, G _ci est une fonction amide, R _c ' est un alcooldiamine et Hy _c i est un radical issu d'u n acide hyd rophobe, G _c2 est u ne fonction ca rbamate et Hy _c2 est un radical issu d'un alcool hyd rophobe.

[000179] Dans un mode de réalisation, F _c est une fonction ester, G _c i est une fonction ester, R _c ' est un alcooldiacide et Hy _ci est u n rad ical issu d'un alcool hyd rophobe, G _c2 est une fonction amide et Hy _c2 est un radical issu d'une aminé hydrophobe.

[000180] Dans un mode de réalisation, F _c est u ne fonction ester, G _cl est une fonction ester, R _c ' est un dialcoolacide et Hy _ci est un radical issu d'un acide hyd rophobe, G _c2 est une fonction amide et Hy _c2 est un radical issu d'une aminé hydrophobe.

[000181] Dans un mode de réalisation, F _c est une fonction ester, G _cl est u ne fonction amide, R _c ' est un dialcoolaminé et Hy _cl est un radical issu d'u n acide hydrophobe, G _c2 est une fonction carbamate et Hy _c2 est u n radical issu d'une a miné hydrophobe.

[000182] Dans un mode de réalisation, F _c est u ne fonction ester, G _c i est une fonction ester, R _c ' est un trialcool et Hy _cî est un radical issu d'un acide hyd rophobe, G _C 2 est une fonction carbamate et Hy _c2 est un radical issu d'une aminé hydrophobe.

[000183] Dans un mode de réalisation, F _c est une fonction ester, G _c i est une fonction ester, R _c ' est un acidedialcool et Hy _ci est u n radical issu d'un alcool hydrophobe, G _c2 est une fonction carbamate et Hy _c2 est un radical issu d'une aminé hydrophobe.

[000184] Dans u n mode de réalisation, F _c est une fonction amide, G _cl est u ne fonction ester, R _c ' est un diaminoacide et Hy _c i est un radical issu d'un alcool hydrophobe, G _c2 est une fonction am ide et Hy _c2 est un rad ical issu d'un acide hydrophobe.

[000185] Dans un mode de réa lisation, F _c est une fonction amide, G _ci est une fonction ester, R _c ' est une alcooldiami ne et Hy _cl est un radical issu d'un acide hydrophobe, G _c2 est u ne fonction carbamate et Hy _c2 est un un radical issu d'un alcool hydrophobe.

[000186] Dans un mode de réalisation, F _c est une fonction amide, G _cl est une fonction amide, R _c ' est une triamine et Hy _£ i est un radical issu d'un acide hydrophobe, G _c2 est une fonction ca rbamate et Hy _c2 est un radical issu d'une alcool hyd rophobe.

[000187] Dans un mode de réalisation, F _c est u ne fonction a mide, G _c i est u ne fonction ester, R _c ' est un diacideaminé et Hy _cl est un radical issu d'un alcool hydrophobe, G _c2 est u ne fonction amide et Hy _c2 est un radical issu d'une aminé hydrophobe. [000188] Dans un mode de réalisation, F _c est une fonction amide, G est une fonction ester, _c ' est un alcoolacideaminé et Hy _cl est un radical issu d'un acide hydrophobe, G _c2 est une fonction amide et Hy _c2 est un radical issu d'une aminé hydrophobe,

[000189] Dans un mode de réalisation, F _c est une fonction amide, G _c i est une fonction amide, R _c ' est un a!cooldiamine et Hy _c i est un radical issu d'un acide hydrophobe, G _c2 est une fonction carbamate et Hy _c2 est un radical issu d'une aminé hydrophobe.

[000190] Dans un mode de réalisation, F _c est une fonction amide, G _ci est une fonction ester, R _c ' est un dialcooîaminé et Hy _c i est un radical issu d'un acide hydrophobe, G _c2 est une fonction carbamate et Hy _c2 est un radical issu d'une aminé hydrophobe.

[000191] Dans un mode de réalisation, F _c est une fonction amide, G _cl est une fonction ester, R _c ' est un acideaicoolaminé et Hy _cl est un radical issu d'un alcoo! hydrophobe, G _c2 est une fonction carbamate et Hy _c2 est un radical issu d'une aminé hydrophobe.

[000192] Dans un mode de réaiisation, F _h est une fonction carbamate, Ghi est une fonction ester, R _h ' est un diaminoacide et Hy i est un radical issu d'un alcool hydrophobe, Gh ₂ est une fonction amide et Hyh ₂ est un radical issu d'un acide hydrophobe.

[000193] Dans un mode de réalisation, F _h est une fonction carbamate, Ghi est une fonction ester, R _h ' est une alcooldiamine et Hyjn est un radical issu d'un acide hydrophobe, Gh ₂ est une fonction carbamate et Hyh ₂ est un un radical issu d'un alcool hydrophobe.

[000194] Dans un mode de réalisation, F _h est une fonction carbamate, Ghi est une fonction amide, R _h ' est une triamine et Hyhi est un radical issu d'un acide hydrophobe, Gh ₂ est une fonction carbamate et Hyh ₂ est un radical issu d'une alcooi hydrophobe.

[000195] Dans un mode de réalisation, F _h est une fonction carbamate, G _h i est une fonction ester, R _h ' est un diacideaminé et Hy _hl est un radical issu d'un alcool hydrophobe, G _h2 est une fonction amide et Hy _tl2 est un radical issu d'une aminé hydrophobe.

[000196] Dans un mode de réalisation, F _h est une fonction carbamate, G ci est une fonction ester, R _h ' est un alcoolacideaminé et Hy _h i est un radical issu d'un acide hydrophobe, G _h2 est une fonction amide et Hy _h2 est un radical issu d'une aminé hydrophobe,

[000197] Dans un mode de réalisation, F _h est une fonction carbamate, G _h i est une fonction amide, R _t: ' est un alcooldiamine et Hy _h i est un radical issu d'un acide hydrophobe, G _h2 est une fonction carbamate et Hy _h2 est un radical issu d'une aminé hyd rophobe.

[000198] Dans un mode de réalisation, F _h est une fonction carbamate, G _h i est une fonction ester, R _h ' est un dialcooîaminé et Hy _h i est un radical issu d'un acide hydrophobe, G _h2 est une fonction carbamate et Hy _h2 est un radicai issu d'une aminé hydrophobe.

[000199] Dans un mode de réalisation, F _h est une fonction carbamate, G _h i est une fonction ester, R _h ' est un acidealcoolaminé et Hy _h i est un radical issu d'un alcool hydrophobe, G _h2 est une fonction carbamate et Hy _h2 est un radical issu d'une aminé hydrophobe.

[000200] Le polysaccharide peut avoir un degré de polymérisation m compris entre 5 et 10000.

[000201] Dans un mode de réalisation, il a un degré de polymérisation m compris entre 10 et 1000.

[000202] Dans un autre mode de réalisation, il a un degré de polymérisation m compris entre 10 et 500.

[000203] L'invention concerne également fa synthèse des polysaccharides selon l'invention.

[000204] L'invention concerne également la synthèse des polysaccharides comportant des carboxyles dont un au moins est fonctionnalisé par au moins deux groupements hydrophobes, notés Hy _c i et Hy _c2 et/ou Hyhi et Hyh ₂ , identiques ou différents.

[000205] Lorsque les polysaccharides sont choisis parmi les polysaccharides de formules générales il, III, IV, ladite synthèse comprend une étape d'obtention d'un intermédiaire aminé [Hy _c -G _c ] _rc -R _c -NH ₂ ou d'un sel d'ammonium [Hy _c -G _c ] _r c"Rc"NH ₃ ⁺ dont le contre-ion est un anion choisi parmi les halogénures, les sulfates, les sulfonates, les carboxylates, et une étape de greffage de cet intermédiaire aminé sur une fonction carboxy!e d'un polysaccharide, R _c , G _c , Hy _c et r _c répondant aux définitions données ci-dessus.

[000206] Dans un mode de réalisation une étape de conversion des hydroxyles du polysaccharide en au moins 15 fonctions carboxyles pour 100 unités saccharidiques est effectuée par greffage de composés de formule Q-L', sur au moins 15 fonctions hydroxyles pour 100 unités saccharidiques du polysaccharide, Q-L' étant un précurseur de l'enchaînement Q-L, Q et L répondant aux définitions données ci- dessus.

[000207] Dans un mode de réalisation préféré, l'intermédiaire aminé de formule [Hy _c - G _c ] rc-Rc- N H ₂ ou [Hy _c -G _c ] _rc - R _c -IMH ₃ ⁺ est obtenu par réaction d'un composé de formule [G'] _rc - R _c - N H2, G' étant une fonction acide carboxylique, aminé ou alcool avec la fonction réactive du composé hydrophobe, R _c , G _c , Hy _c et r _c répondant aux définitions données ci-dessus. [000208] D'autres méthodes de synthèse telles que celles mettant en oeuvre des carbodiimides bien connues de l'homme de l'art peuvent également être utilisées, [000209] Si nécessaire dans cette étape d'obtention de l'intermédiaire aminé, les techniques de protection, déprotection bien connues de l'homme de l'art sont utilisées.

[000210] De préférence, l'étape de greffage de l'intermédiaire aminé sur un carboxyle du polysaccharide est réalisée en milieu organique.

[000211] Lorsque les polysaccharides sont choisis parmi les polysaccharides de formule générale V, VI, Vïl, ladite synthèse comprend une étape d'obtention d'un intermédiaire aminé [Hyh-Gh]rh-F NH ₂ ou d'un sel d'ammonium [Hyh-Gh] _r h-ï NH ₃ ⁺ dont le contre-ion est un anion choisi parmi les halogénures, les sulfates, les sulfonates, tes carboxyiates, et une étape de greffage de cet intermédiaire aminé sur un hydroxyle d'un polysaccharide, R _h , Gh, Hyh et r _h répondant aux définitions données ci-dessus.

[000212] Dans un mode de réalisation une étape de conversion des hydroxyles du polysaccharide en au moins 15 carboxyles pour 100 unités saccharidiques est effectuée par greffage de composés de formule Q-L', sur au moins 15 hydroxyles pour 100 unités saccharidiques du polysaccharide, Q-L' étant un précurseur de l'enchaînement Q-L, Q et L répondant aux définitions données ci-dessus.

[000213] Dans un mode de réalisation préféré, l'intermédiaire aminé de formule [Hytr G h] _r h-F NH ₂ ou [Hyh-G h]rh-R _h - H ₃ ⁺ est obtenu par réaction d'un composé de formule [Gh']rh-f NH ₂ , Gh' étant une fonction acide carboxylique, aminé ou alcool avec la fonction réactive du composé hydrophobe, R _h , Gh, Hyh et r _h répondant aux définitions données ci-dessus.

[000214] D'autres méthodes de synthèse telles que celles mettant en oeuvre des carbodiimides bien connues de l'homme de l'art peuvent également être utilisées.

[000215] Si nécessaire dans cette étape d'obtention de l'intermédiaire aminé, les techniques de protection, déprotection bien connues de l'homme de l'art sont utilisées.

[000216] De préférence, l'étape de greffage de l'intermédiaire aminé sur un carboxyle du polysaccharide est réalisée en milieu organique.

[000217] Dans un mode de réalisation l'invention concerne un polysaccharide choisi dans le groupe constitué par les polysaccharides su ivants :

Dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartate de dihexyle.

Dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartate de dibenzyle. - Dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartate de dilauryle

(dextrane 10 kDa). Dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'ester dilaurate de 3-amino- 1,2-propanediol.

Dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartate de dioctyle. Dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartate de dilauryle (dextrane 5 kDa).

Dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par la 2-[(2- dodécanoylamino- 6-dodécanoylamino)hexanoylamino]éthanamine.

Dextranesuccinate de sodium modifié par l'aspartate de dioctyle.

Dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le 2,2',2"-(armino- bis[méthyl-phénylacétate])éthy!-phénylacétate.

- Dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le benzyi-2-amtno-3- octanoyloxy-propanoate.

N-méthylcarboxylate de sodium dextrane carbamate modifié par l'aspartate de dioctyle.

Dextrane modifié par le N-méthylcarboxyiate de sodium carbamate et l'aspartate de dihexyle carbamate.

Dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par la glutamamide de dilauryle, Dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartamide de di(éthyl-2~ dodécanamide).

Exemple 1: dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartate de dihexyle

Polymère 1

[000218] 16 g (soit 296 mmol d'hydroxyles) de dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 40 kg/mol (Pharmacosmos) sont solubilisés dans de l'eau à 42 g/L. A cette solution sont ajoutés 30 mL de NaOH 10 N (296 mmol NaOH). Le mélange est porté à 35°C puis 46 g (396 mmol) de chloroacétate de sodium sont ajoutés. La température du milieu réactionnel est portée à 60°C à 0,5°C/min puis maintenue à 60°C pendant 100 minutes. Le milieu réactionnel est dilué avec 200 mL d'eau, neutralisé à l'acide acétique et purifié par ultrafiltration sur membrane PES de 5 kD contre 6 volumes d'eau. La solution finale est dosée par extrait sec pour déterminer la concentration en polymère ; puis dosée par dosage acide/base dans de l'eau/acétone 50 / 50 (V/V) pour déterminer le degré de conversion en méthyfcarboxylates.

[000219] D'après l'extrait sec : [polymère] = 31,5 mg/g

[000220] D'après le dosage acide/base ; le degré de conversion des hydroxyles en méthylcarboxylates est de 1,07 par motif saccharidique. [000221 ] La solution de dextraneméthyicarboxylate de sodium est passée su r une résine Purolite (anionique) pour obtenir le dextraneméthylcarboxylique acide qui est ensu ite lyophilisé pendant 18 heures.

[000222] L'aspa rtate de dihexyle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al . , US4826818) .

[000223] 10 g de dextraneméthylcarboxylique acide (47,76 mmol méthylcarboxylique acide) sont solu bilisés dans le DMF à 60 g/L puis refroidis à 0°C. 2,0 g d'aspartate de d ihexyle, sel d'acide paratoluènesulfonique (4,46 mmol) est mis en suspension dans du DMF à 100 g/L. 0,45 g de triéthyla mine (4,46 mmol) est ensuite ajouté à cette suspension. Une fois la solution de polymère à 0°C, une solution de MM ( 1,35 g, 13,39 mmol) dans le DM F (530 g/L) et 1,45 g ( 13,39 mmol) de EtOCOCI sont ensuite ajoutés. Après 10 minutes de réaction, la suspension d'aspartate de dihexyle est ajoutée. Le milieu est ensuite maintenu à 10°C pendant 45 minutes. Le milieu est ensuite chauffé à 30°C. Une solution d'i midazoie (3,04 g dans 9 mL d'eau ) et 52 m L d'eau sont ajoutés dans le milieu réactionnel . La solution de polymère est uitrafiltrée su r membrane PES 10 kD contre 15 volumes de solution aCI 0,9 % et 5 volumes d'eau . La concentration de la solution de polymère est détermi née par extrait sec. Une fraction de solution est lyophilisée et analysée par RMN ¹ H dans D ₂ 0 pour déterminer le taux des carboxylesconverties en amide d'aspartate de dihexyle.

[000224] D'après l'extrait sec ; [Polymère 1 ] = 31 , 1 mg/g

[000225] D'après la RMN ^ : le degré de fonctionnalisation des acides par l'aspartate de dihexyle par unité saccharidique est de 0,075 ,

Exemple 2 : dextraneméthyicarboxylate de sodium modifié par l'aspartate de dibenzyle

Polymère 2

[000226] L'aspartate de d ibenzyle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et a l ., US4826818) .

[000227] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple 1 , un dextraneméthyicarboxylate de sodiu m modifié par l'aspartate de dibenzyle est obtenu .

[000228] D'après l'extrait sec : [Polymère 2] = 35 mg/g

[000229] D'après la RM N ⁱ H : le degré de fonctionnalisation des acides pa r l'aspartate de dibenzyle est de 0,085. Exemple 3: dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartate de dilauryie (dextrane 10 kDa)

Polymère 3

[000230] L'aspartate de dilauryie, sel d'acide paratoluènesuifonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al., US4826818).

[000231] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple 1, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans f'Exemple 1 en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (Pharmacosmos), modifié par l'aspartate de dilauryie est obtenu.

[000232] D'après l'extrait sec : [Polymère 3] = 17,8 mg/g

[000233] D'après la RMN H : le degré de fonctionnalisation des acides par l'aspartate de dilauryie est de 0,05. Exemple 4: dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'ester dilaurate de 3-amino-l,2-propanediol

Polymère 4

[000234] L'ester dilaurate de 3-amino-l,2-propanediol, sel d'acide paratoluènesuifonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al., US4826818).

[000235] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple 1, un dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'ester dilaurate de 3-amino-l,2- propanediol est obtenu.

[000236] D'après l'extrait sec : [Polymère 4] = 18,5 mg/g

[000237] D'après la RMN *Η ; le degré de fonctionnalisation des acides par l'ester dilaurate de 3-amino-l,2-propanediol par unité saccharidique est de 0,045.

Exemple 5: dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartate de dioctyle

Polymère 5

[000238] L'aspartate de dioctyle, sel d'acide paratoluènesuifonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al., US4826818).

[000239] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple 1, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (Pharmacosmos), modifié par l'aspartate de dioctyle est obtenu.

[000240] D'après l'extrait sec : [Polymère 5] = 22,2 mg/g

[000241] D'après la RMN ¹ H : le degré de fonctionnalisation des acides par l'aspartate de dioctyle est de 0,05. Exemple 6: dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartate de dîlauryle (dextrane 5 kDa)

Polymère 6

[000242] L'aspartate de dilauryte, set d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al., US4826818).

[000243] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple 1, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 5 kg/mol (Pharmacosmos), modifié par l'aspartate de dilauryle est obtenu, [000244] D'après l'extrait sec : [Polymère 6] = 8,9 mg/g

[000245] D'après la RMN ¹ H : le degré de fonctionnalisation des acides par l'aspartate de dilauryle est de 0,05. Exemple 7: dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par la 2-[(2- dodécanoylamino-6-dodécanoylamino)hexanoylamino]éthanamin e

Polymère 7

[000246] La N,N-bis(dodécanoyl)lysine est obtenue selon le procédé décrit dans la publication (Pal, A et al., Tetrahedron 2007, 63, 7334-7348) à partir de î'éthyle ester de la L-lysine, sel d'acide chlorhydrique (Bachem) et de l'acide dodécanoïque (Sigma).

[000247] La 2-[(2-dodécanoylamino~6-dodécanoy[amino)hexanoyiamino)]ét hanamine, sel d'acide chlorydrique, est obtenue selon les procédés décrits dans les publications (Paul, R et al., 3. Org. Chem. 1962, 27, 2094-2099 et Dale, DJ . et al., Org. Process. Res. Dev, 2002, 6, 767-772) à partir de la N,N-bis(dodécanoyl)lysine et de l'éthylènediamine (Roth).

[000248] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple 1, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (Pharmacosmos), modifié par la 2-[(2-dodécanoylamino-6- dodécanoylamino)hexanoylamino)]éthanamine est obtenu,

[000249] D'après l'extrait sec : [Polymère 7] = 16,9 mg/g

[000250] D'après la RMN ¹ H ; ie degré de fonctionnalisation des acides par la 2-[(2- dodécanoylamino-6-dodécanoyiamino)hexanoylamino)]éthanami ne est de 0,02. Exemple 8: dextranesuccinate de sodium modifié par l'aspartate de dioctyle Polymère 8

[000251] L'aspartate de dioctyle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al., US4826818), [000252] Le dextranesucci nate de sodium est obtenu à partir du dextrane 10 (Pharmacosmos) selon la méthode décrite dans l'article de Sanchez-Chaves et al. (Sanchez-Chaves, Manuel et al ., Polymer 1998, 39 ( 13), 2751-2757. ) Le taux de carboxyles par u nité glycosidique est de 1,41 d'après la RMN Η dans D ₂ 0/NaOD.

[000253] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple 1, un dextranesuccinate de sod ium modifié par l'aspartate de d ioctyle est obtenu .

[000254] D'après l'extrait sec : [Polymère 8] = 19,3mg/g

[000255] D'après la RMN ¾ : le degré de fonctionnalisation des acides par l'aspartate de dioctyle par unité saccharidique est de 0,05.

Exemple 9: dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le 2,2',2"- {amino-bis[méthyl-phénylacétate] )éthyhphénylacétate

Polymère 9

[000256] Le 2,2',2"- (ami no-bis[méthyl-phénylacétate] )éthyl-phénylacétate, sel d'acide paratoluènesu lfonique est obtenu selon ie procédé décrit dans le brevet (Kenji, M et al., US4826818) à parti r du 2-a mino-2-(hydroxymethyl)- l,3-propaned iol (Tris) (Aid rich) et de l'acide phénylacétique (Aldrich) .

[000257] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple 1, un dextraneméthylcarboxyîate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant u n dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (Pharmacosmos), modifié par le 2, 2',2"-(am ino-bis[méthyl- phénylacétate] )éthyl-phénylacétate est obtenu.

[000258] D'a près l'extrait sec : [Polymère 9] = 15,4 mg/g

[000259] D'après la RMN H : le deg ré de fonctionnalisation des acides par !e 2,2' , 2"-

(amino-bis[méthyl-phény!acétate] )éthyl-phénylacétate est de 0,04.

Exemple 10: dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le benzyl-2- amino-3-octanoyloxy-propanoate

Polymère 10

[000260] Le benzyl-2-ami no-3~octanoy]oxy-propanoate, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit da ns le brevet (Kenji, M et al . , US4826818) à partir de ia L-sérine benzyi ester, sel d'acide ch lorhydrique et de l'acide octanoïque.

[000261] Par un procédé si milai re à celui décrit à l'Exemple 1, en utilisant u n dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (Pharmacosmos), modifié par le benzyl-2-amino-3-octanoyloxy-propanoate est obtenu .

[000262] D'après l'extrait sec : [Polymère 10] = 21,2 mg/g [000263] D'après la RMN Η : le degré de fonctionnalisation des acides par ie benzyi- 2-amino-3-octanoyioxy-propanoate par unité saccharidique est de 0,045.

Exemple 11 : N-méthylcarboxylate de sodium dextrane carbamate modifié par l'aspartate de dioctyle

Polymère 11

[000264] L'aspartate de dioctyle, sel d'acide paratoiuènesuifonique est obtenu selon le procédé décrit dans ie brevet (Kenji, M et al., US4826818).

[000265] 11,5 g (soit 0,21 mol d'hydroxyles) de dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (Bachem) sont solubilisés dans un mélange DMF/DMSO. Le mélange est porté à 130°C sous agitation et 13,75 g (0, 11 mol) d'éthyle isocyanatoacétate sont progressivement introduits. Après lh de réaction, le milieu est dilué en eau et purifié par diafiltration sur membrane ΡΕΞ de 5 kD contre NaOH 0, 1 , NaCI 0,9% et de l'eau. La solution finale est dosée par extrait sec pour déterminer la concentration en polymère ; puis dosée par dosage acide/base dans de i'eau/acétone 50 / 50 (V/V) pour déterminer le degré de conversion des hydroxyies en N- méthylcarboxylates carbamates.

[000266] D'après l'extrait sec : [polymère] - 38,9 mg/g

[000267] D'après le dosage acide/base : le degré de conversion des hydroxyies en fonctions N-méthylcarboxylates carbamates est de 1,08 par motif saccharidique.

[000268] La solution de N-méthylcarboxylate de sodium dextrane carbamate est passée sur une résine Purolite (anionique) pour obtenir le N-méthylcarboxylique acide dextrane carbamate qui est ensuite lyophilisé pendant 18 heures.

[000269] 5 g de N-méthyicarboxylique acide dextrane carbamate (20 mmol N- méthylcarboxylique acide) sont sofubilisés dans le DMF à 50 g/L puis refroidis à 0°C. 0,95 g d'aspartate de dioctyle, sel d'acide paratoiuènesuifonique (0,18 mmol) est mis en suspension dans du DMF à 100 g/L. 0,02 g de triéthylamine (0,18 mmol) est ensuite ajouté à cette suspension. 2,22 g (22 mmol) de NMM et 2,38 g (22 mmoi) de EtOCOCI sont ensuite ajoutés. Après 10 minutes de réaction, la suspension d'aspartate de dioctyle est ajoutée. Le milieu est ensuite maintenu à 10°C pendant 45 minutes. Le milieu est ensuite chauffé à 50°C. A 30°C, une solution aqueuse d'imidazole à 600 g/L et 25 mL d'eau sont ajoutés. Après lh30 d'agitation à 50°C, la solution obtenue est uitrafiltrée sur membrane PES 10 kD contre NaOH 0,1N, NaCI 0,9% et de l'eau. La concentration de la solution de polymère est déterminée par extrait sec. Une fraction de solution est lyophilisée et analysée par RMN ^X H dans D ₂ 0 pour déterminer le taux de carboxyles converties en amide d'aspartate de dioctyle.

[000270] D'après l'extrait sec : [Polymère 11] = 21,2 mg/g [000271] D'après la RMN ^l H : le degré de fortctionnalisation des acides par i'aspartate de dioctyle par unité saccharidique est de 0,09.

Exemple 12 : dextrane modifié par Je N-mét ylcarboxylate de sodium carbamate et I'aspartate de dihexyle carbamate

Polymère 12

[000272] L'aspa rtate de d i hexyle, sel d'acide paratoluènesu lfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet ( Kenji, M et ai , , US4826818) .

[000273] Le dihexyle-2-isocyanatobutanedioate est obtenu selon le procédé décrit dans la pu blication (Knôckler, H. -J . et al . , Syniett 1997, 925-928) à partir de I'aspartate de dihexyle.

[000274] 2,7 g (soit 50 mmol d'hydroxyles) de dextrane de masse molaire moyenne en poids d'environ 10 kg/moi (Bachem) sont solubilisés dans un mélange DM F/DMSO. Le mélange est porté à 130°C sous agitation et 3,2 g (25 mmol) d'éthyle isocyanatoacétate pu is 3,9 g (8 mmol ) dihexyle-2-isocyanatobutaned ioate sont progressivement introduits. Après l h de réaction, le milieu est d ilué en eau et purifié par d iafiltration sur membrane PES de 5 kD contre IMaOH 0, 1 N, NaCI 0,9% et de l'eau . La solution finale est dosée par extrait sec pour déterminer la concentration en polymère. Une fraction de solution est lyophilisée et analysée par RMN Η dans D ₂ 0 pou r déterminer le degré de conversion des hydroxyles en carbamate de N-méthyi carboxylate de sodium et le degré de fonction nalisation des hydroxyles en carba mate d'aspartate de dihexyle.

[000275] D'après l'extrait sec : [Polymère 12] = 8,2 mg/g

[000276] D'après la RMN ^X H : le degré de conversion des hydroxyles en carbamate de IM-méthyl carboxylate de sodium est de 1 , 1 et le degré de fonctionnalisation des hydroxyles en ca rbamate d'asparatate de d i hexyle est de 0,05.

Exemple 13: dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartate de dilauryle (dextrane 5 kDa)

Polymère 13

[000277] L'aspa rtate de dilau ryle, sel d'acide paratoluènesulfonique est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Kenji, I et al ., US4826818) .

[000278] En répétant par deux fois le procédé de méthylcarboxylation du dextrane décrit dans l'Exemple 1 en utilisant un dextra ne de masse mofécula ire moyen ne en poids d'environ 5 kg/moi (Pharmacosmos), un dextraneméthylcarboxylate de sod ium avec un degré de conversion des hydroxyles en méthylcarboxylates de 1,66 par motif saccha ridique est obtenu . A partir de ce dextraneméthylcarboxylate de sod ium, un dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartate de dilaury!e est obtenu par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple 1.

[000279] D'après l'extrait sec : [Polymère 13] = 10, 1 mg/g

D'après la MN ^X H ; le degré de fonctionnalisation des acides par l'aspartate de dilauryle est de 0,05.

Exemple 14: dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par la

glutamamide de dilauryle

Polymère 14

[000280] La L-glutamamide de dilauryle dont l'aminé alpha est protégée par un Fmoc est obtenue à partir de Fmoc L-acide glutamique (Bachem) et de la dodécylamine selon le procédé décrit dans la publication (Pal, A et al,, Tetrahedron 2007, 63, 7334- 7348) , Le groupement Fmoc est ensuite éliminé par traitement dans une solution de piperidine pour obtenir la glutamamide de dilauryle.

[000281] Par un procédé similaire à celui décrit à l'Exemple 1, un dextraneméthylcarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 10 kg/mol (Pharmacosmos), modifié par le glutamamide de dilauryle est obtenu .

[000282] D'après l'extrait sec : [Polymère 14] = 15,6 mg/g

[000283] D'après la RMN ^ : le degré de fonctionnalisation des acides par le glutamamide de dilauryle est de 0,07.

Exemple 15: dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par l'aspartamide de di(éthyl-2-dodécanamide)

Polymère 15

Le N-(2-aminoéthyl)dodécanamide est obtenu selon le procédé décrit dans le brevet (Weiner, N. et al., US2387201) à partir du méthyl ester de l'acide dodécanoïque (Sigma) et de Péthylènediamine (Roth).

Le L-aspartamide de di(éthyl-2-dodécanamide) dont i'amine alpha est protégée par un Fmoc est obtenue à partir de Fmoc L-acide aspartique (Bachem) et du N-(2- aminoéthyl)dodécanamide selon le procédé décrit dans la publication (Pal, A et al., Tetrahedron 2007, 63, 7334-7348). Le groupement Fmoc est ensuite éliminé par traitement dans une solution de piperidine pour obtenir l'aspartamide de di(éthyl-2- dodécanamide). [000284] Par un procédé similai re à celui décrit à l'Exemple 1 , u n dextraneméthyicarboxylate de sodium, synthétisé selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant un dextrane de masse moléculaire moyenne en poids d'environ 5 kg/mol (Pharmacosmos), modifié par l'aspartamide de d i (éthyl-2- dodécanamide) est obtenu .

[000285] D'après l'extrait sec : [Polymère 15] = 9,2 mg/g

[000286] D'après la RM N ¹ H : le deg ré de fonctionnalisation des acides par l'aspartamide de di(éthyl-2-dodécanamide) est de 0,05.

[000287] L'invention concerne également l'utilisation des poiysaccharides fonctionnalisés selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques.

[000288] L'invention concerne également une composition pharmaceutiq ue comprenant l'un des poiysaccharides selon l'invention tel que décrit précédemment et au moins un principe actif.

[000289] L'invention concerne également u ne composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment caractérisée en ce que le principe actif est choisi dans le g roupe constitué pa r les protéines, les glycoprotéines, les peptides et les molécules thérapeutiques non-peptidiques.

[000290] On entend par principe actif un produit sous forme d'entité chimique unique ou sous forme d'une combi naison ayant u ne activité physiologique. Ledit principe actif peut être exogène c'est à dire qu'il est apporté par la composition selon l'invention . Il peut également être endogène, par exemple les facteu rs de croissance qu i vont être sécrétés dans une plaie pendant la première phase de cicatrisation et qui pourront être retenus sur ladite plaie par la composition selon l'invention.

[000291] Selon les pathologies visées elle est destinée à un traitement local ou systémique.

[000292] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'ad ministration envisagés sont par voie intravei neuse, sous-cutanée, intradermique, transdermique, intramusculaire, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire etc.

[000293] Les compositions pharmaceutiq ues selon l'invention sont soit sous forme liquide, en solution aqueuse, soit sous forme de poud re, d'implant ou de film . Elles comportent en outre les exci pients pharmaceutiques classiques bien connus de l'homme de l'art.

[000294] En fonction des pathologies et des modes d'administration les compositions pharmaceutiques pou rront avantageusement comporter, en outre, des excipients permettant de les formuler sous forme de gel, d'éponge, de solution injectable, de solution buvable, de lyoc etc.

[000295] L'invention concerne également u ne composition pha rmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment, caractérisée en ce qu'elle est administrable sous forme de stent, de film ou « coatsrtg » de biomatériaux implantables, d'implant,