Die vorliegende Erfindung betrifft Steroide mit anelliertem Fünfring der allgemeinen Formel I

woπn

für ein Sauerstoff- oder Schwefel atom oder für eine Sulfonylgruppe oder für die Gruppe

X-N( _^ oder X-C , wobei X ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls mit einer Cyanogruppe oder einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierten gesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 bzw. im verzweigtkettigen oder cyclischen Fall mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest oder eine Methylsulfonylgruppe oder X eine Gruppe Z-NH- bzw. Z-O-, worin Z die vorstehend für X genannten Substituenten darstellt, bedeutet

R ¹⁷ für ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe substi¬ tuierten gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasser¬ stoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, sowie

R ¹⁷ \' für ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und

C ₄ C ₅ für eine C-C-Einfach- oder C-C-Doppelbindung, wobei im Falle der

C-C-Einfachbindung das Proton am Kohlenstoff 5 α-ständig ist und der gestrichelte Kreis für zwei Doppelbindungen im anellierten Fünfring

stehen, sowie ein Nerfahren zu ihrer Herstellung, diese Steroide der allgemeinen Formel I enthaltende pharmazeutische Präparate sowie die Verwendung der Steroide der allge¬ meinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln.

Als ein gegebenenfalls mit einer Cyanogruppe oder einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierten Kohlenwasserstoffrest X kommt beispielsweise ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, iso-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexylrest, die alle in der genannten Weise substituiert sein können, sowie ein Cyclopropyl-, -pentyl- oder -hexylring in Betracht.

Als substituierte Vertreter seien der 2-Chlorethyl- und der Cyanomethylrest genannt.

Eine Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppe kommen beispielsweise als Alkanoylrest X in Betracht.

Als Substituent R ¹⁷ kommt in erster Linie eine Methylgruppe oder ein höherer Alkylrest wie der Ethyl-, Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl- oder tert.-Butylrest infrage. Auch ein Ethinyl-, Propinyl- oder Butinylrest ist möglich. Alle vorstehend genannten Gruppen können auch eine Hydroxyfunktion tragen; als typischer Vertreter sei hier der 3-Hydroxypropin-l-yl-rest angeführt.

Im allgemeinen ist der 17ß-Substituent OR ¹⁷ \' in den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine freie Hydroxygruppe, die gewünschtenfalls mit einer C bis C4-Alkanoylgruppe, beispielsweise einem Acetyl- oder Propionylrest, verestert sein kann.

Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I ,

worin

Y für ein Sauerstoff-, ein Schwefelatom oder die Sulfonylgruppe, oder

Y für H-Νi , oder

Y für X-N(^ und X für einen gegebenenfalls substituierten gesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 bzw. 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder

Y für X-N( und X für einen Cyclopropyl-, -pentyl- oder -hexylring, oder

Y für X-1 und X für eine Acetyl- oder Propionylgruppe, oder

Y für X-N^ und X für eine Methylsulfonylgruppe, oder

Y für X-N( , X für Z-NH- sowie Z für ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder Propionylgruppe oder eine Methylsulfonylgruppe, oder

Y für X-N , X für Z-O- sowie Z für einen gesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 bzw. 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, für einen Cyclo¬ propyl-, -pentyl- oder -hexylring, für eine Acetyl- oder Propionylgruppe, oder

Y für X-C ^\' und X für eine Methylsulfonylgruppe stehen.

Als Rest R ¹⁷ ist in den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine Methylgruppe bevorzugt.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Y für die Gruppe H-N steht, bedeutet R ¹⁷ vorzugsweise außerdem einen Ethinyl-, Propinyl-, oder Hydroxypropin-1-yl-rest.

Für den Substituenten R ¹⁷ \' steht vorzugsweise ein Wasserstoff atom.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung nachstehende Verbindungen:

πα-Methyl-furo-p\'^\'^SJ-Sα-androstan-πß-ol,

17α-Methyl-furo-[3\',4\':2,3]-androst-4-en-17ß-ol,

17α-Methyl-thieno-[3\',4\':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,

17α-Methyl-thieno-[3\',4\':2,3]-androst-4-en-17ß-ol,

17α-Methyl-ρyrrolo-[3\',4\':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,

17α-Methyl-pyrrolo-[3\',4\':2,3]-androst-4-en-17ß-ol,

17 -Methyl-l\'-methyl-lΗ-ρyrrolo-[3\',4 ^, :2,3]-5α-androstan-17ß-ol,

17α-Methyl-l\'-ethyl-lΗ-pyrrolo-[3 ^, ,4 ^, :2,3]-5α-androstan-17ß-ol,

17α-Methyl-l\'-isoρropyl-l\'H-pyrrolo-[3 ^, ,4 ^, :2,3]-5α-androstan-17ß-ol,

17α-Methyl-l\'-tert.-butyl-lΗ-pyrrolo-[3\',4\':2,3]-5α -androstan-17ß-ol,

17α-Methyl-l ^, -tert.-butyl-lΗ-pyrrolo-[3\',4\':2,3]-androst-4-en-17 ß-ol,

17α-Methyl-l\'-(2-chlorethyl)-rH-pyrrolo-[3\',4 ^, :2,3]-5α-androstan-17ß-ol,

17α-Methyl-l\'-cyclopropyl-l\'H-pyrrolo-[3\',4\':2,3]-5� �-androstan-17ß-ol,

17α-Methyl-l\'-cyanomethyl-lΗ-pyrrolo-[3 ^l ,4\':2,3]-5α-androstan-17ß-ol, l ^, -Acetyl-17α-methyl-lΗ-pyrrolo-[3\',4 ^, :2,3]-5α-androstan-17ß-ol,

17ß-Hydroxy-17α-methyl-thieno-[3 ^, ,4 ^, :2,3]-5α-androstan-l\',l ^, -dioxid, l\'-Mesyl-17α-methyl-lΗ-pyrrolo-[3 ^, ,4\':2,3]-5α-androstan-17ß-ol, l ^l -Mesyl-17α-methyl-lΗ-pyrrolo-[3\',4 ^, :2,3]-androst-4-en-17ß-ol,

4 ^, -Mesyl-17α-methyl-3Η(5Η)-cyclopenta-[l\',2\':2,3]-d ien-5α-androst-2-en-17ß-ol,

17α-Methyl-l\'-methoxy-lΗ-pyrrolo-[3\',4 ^, :2,3]-5α-androstan-17ß-ol, l\'Amino-17α-methyl-l ^, H-pyrrolo-[3\',4 ^, :2,3]-5α-androstan-17ß-ol, l ^l Acetamino-17α-methyl-lΗ-pyrrolo-[3\',4\':2,3]-5α-an drostan-17ß-ol, l ^, Mesylamino-17α-methyl-lΗ-pyrrolo-[3 ^, ,4\':2,3]-5α-androstan-17ß-ol, lAcetoxy-17α-methyl-lΗ-pyrrolo-[3 ^, ,4\':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,

17ß-Hydroxy-17α-methyl-lΗ-ρyrrolo-[3 ^, ,4 ^, :2,3]-5α-androstan-l\'- carbonsäuremethylamid, l\'-Acetyl-17α-ethinyl-lΗ-ρyrrolo-[3 ^, ,4 ^, :2,3]-5α-androstan-17ß-ol,

17α-Ethinyl-lΗ-pyrrolo-[3\',4\':2,3]-5α-androstan-17ß -ol,

17α-Ethinyl-lΗ-pyrrolo-[3\',4 ^, :2,3]-androst-4-en-17ß-ol,

17α-Propin-l-yl-lΗ-pyrrolo-[3 ^, ,4\':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,

17α-(3-Hydroxypropin-l-yl)-l ^, H-pyrrolo-[3 ^, ,4\':2,3]-5α-androstan-17ß-ol

Die Steroide der allgemeinen Formel I stellen starke Antiandrogene mit dem Standard- Antiandrogen Cyproteronacetat [17α-Acetoxy-6-chlor-lα,2α-methylen-4,6-pregnadien- 3,20-dion; Friedmund Neumann, Rudolf Wiechert, "Die Geschichte von Cyproteronacetat, Ungewöhnliche Wege bei der Entwicklung eines Arzneimittels"; MPS Medizinisch- Pharmazeutische Studiengesellschaft e.V. Mainz, Mainz 1984] vergleichbarer antiandro- gener Wirkungsstärke dar. Im Gegensatz zu Cyproteronacetat sind sie jedoch peripher selektiv wirksam. Peripher selektive antiandrogene Wirksamkeit bedeutet, daß die ent¬ sprechenden Verbindungen keinen Einfluß auf das Hypothalamus-Hypophysen-System nehmen, wodurch eine zentral gesteuerte Gegenregulation (Rückkopplung) ausbleibt und es nicht zur vermehrten oder verminderten Ausschüttung androgen wirksamer Substanzen kommt.

Starke Antiandrogene mit peripher selektiver Wirksamkeit sind bereits in der WO 92/00992 beschrieben; es handelt sich dort aber um Steroide mit einem an den Kohlenstoffatomen 2 und 3 ankondensierten Pyrazol- bzw. Triazolsystem.

Es wurde nunmehr gefunden, daß überraschenderweise auch die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I Antiandrogene mit peripherer Selektivität bei mit dem Cyproteron¬ acetat vergleichbarer antiandrogener Wirkstärke darstellen.

Dies geht aus dem an intakten Ratten nach subcutaner Gabe von 10 mg/Tag/Tier einer Verbindung der allgemeinen Formel I durchgeführten Antiandrogentest nach 7tägiger Behandlung hervor.

Wenn 24 Stunden nach subcutaner Gabe von 5 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I keine Gegenregulation auftritt (unveränderter Testosteronspiegel), ist die betroffene Verbindung als peripher selektiv wirksam einzustufen.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Steroide mit anelliertem Fünfring der allgemeinen Formel I

worin Y, R ¹⁷ , R ¹⁷ \', C ₄ C5 sowie der gestrichelte Kreis die in Anspruch 1 angegebene

Bedeutung haben.

Dabei wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II

worin L ein Wasserstoff- oder Bromatom ist und R ¹⁷ die in Formel I angegebene Bedeutung hat,

a) durch thermische Behandlung in einem Lösungsmittel in eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia)

woπn, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Wasserstoffatom war, eine C-C-Einfachbindung oder, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Bromatom war, eine

C-C-Doppelbindung ist sowie

R ¹⁷ die bereits angegebene Bedeutung hat, überführt oder

b) durch Reaktion mit einem Alkalisulfid oder Alkalihydrogensulfid als Nucleophil gegebenenfalls unter Erwärmen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib

worin, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Wasserstoffatom war, eine C-C-Einfachbindung oder, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Bromatom war, eine C-C-Doppelbindung ist sowie R ¹⁷ die bereits angegebene Bedeutung hat, umgesetzt und gewünschtenfalls die Schwefelfunktion zur Sulfonylgruppe oxidiert, oder

c) durch Reaktion mit einem Amin der allgemeinen Formel III

(in),

worin

X ^c für ein Wasserstoffatom (III = Ammoniak), einen gegebenenfalls mit einer Cyano- gruppe oder einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierten gesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 bzw. im verzweigten oder cyclischen Fall mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Methylsulfonyl¬ gruppe , eine gegebenenfalls mit einer Trialkylsilylgruppe geschützte Hydroxygruppe (X = Z-O- und Z = H), eine gegebenenfalls als Phthalimid geschützte Aminogruppe zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic

worin

X ^c und R ¹⁷ die vorstehend angegebene Bedeutung haben sowie, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Wasserstoffatom war, eine C-C-Einfach¬ bindung oder, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Bromatom war, eine C-C-Doppelbindung ist, umgesetzt, und gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic, worin X ^c für ein Wasserstoffatom steht, mit einem C- Cs-Alkanoylhalogenid (Halogen = Chlor, Brom), einem C ₁ -C ₅ -Alkancarbonsäure- anhydrid oder mit Benzoylchlorid- oder -bromid in Gegenwart einer Base acyliert oder gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic, worin X ^c für eine gegebenenfalls mit einer Trialkylsilylgruppe (z.B. eine Trimethylsilyl- oder tert.- Butyldiphenylsilylgruppe) geschützten Hydroxygruppe bzw. für eine gegebenenfalls als Phthalimid geschützte Aminogruppe steht, die Schutzgruppe in bekannter Weise entfernt und anschließend gewünschtenfalls mit einem C ₁ -C5-Alkanoylhalogenid (Halogen = Chlor, Brom), einem Cι-C5-Alkanocarbonsäureanhydrid oder mit Benzoylchlorid oder -bromid in Gegenwart einer Base acyliert oder

durch Umsetzung mit einer unter basischen Bedingungen zur Bildung eines Carbanions befähigten Verbindung der allgemeinen Formel IV

worin A eine elektronenanziehende Gruppe -COOR, -COR, -CN oder -NO2 sowie R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, in eine Verbindung der allgemeinen Formel Ild\'

worin A und R ¹⁷ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben sowie die 2\'-Hydroxygruppe α- oder ß-ständig, und, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Wasserstoffatom war, eine C-C-Einfachbindung oder, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Bromatom war, eine C-C-Doppelbindung ist, überführt, die Verbindung der allgemeinen Formel Ild\' zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ild"

(Ild"),

worin A\' die Gruppe -COOH, -COR, -CN oder -NO ₂ darstellt, verseift und diese anschließend unter Wasserabspaltung und Bildung einer

Verbindung der allgemeinen Formel Id

(Id),

worin die gestrichelte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen 2\', 1\' und 5\' entweder eine l\',2\'- oder eine l\',5\'-Doppelbindung bedeutet, decarboxyliert, sowie der Substituent A nachträglich gewünschtenfalls nach bekannten Methoden der organischen Chemie in einen Substituenten X der vorstehend angegebenen Bedeutungen umgewandelt und gewünschtenfalls die freie 17ß-Hydroxygruppe in Ia, Ib, Ic oder Id mit einem Alkancarbonsäureanhydrid oder einem Alkanoylchlorid bzw. -bromid mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest nach gängigen Verfahren verestert.

Ausschließlich für die Darstellung der Pyrrolderivate der allgemeinen Formel Ic ist erfindungsgemäß ein weiteres Verfahren anwendbar. Hierbei wird eine Verbindung der allgemeinen Formel He\'

(He\').

woπn

R ¹⁷ die in Formel I angegebene Bedeutung hat sowie die gepunktete Linie eine C4-C5 -Einfach- oder C4-C5 -Doppelbindung darstellt, wobei im Falle der Einfach¬ bindung das Proton am Kohlenstoffatom 5 α-ständig ist, mit einem Glycinsalz der allgemeinen Formel V

H ₂ N-CH ₂ -COO-Me+ (V),

worin Me ⁺ ein Lithium-, Kalium-, Thallium- oder Tetramethylammoniumkation bedeutet, intermediär zu einer Enaminverbindung der allgemeinen Formel He"

(He"),

worin R-I , die gepunktete Linie sowie Me ⁺ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umgesetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel He" unter Einwirkung einer Stickstoffbase in einem Alkancarbonsäureanhydrid mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest B bei erhöhter Temperatur unter Acylierung, Wasserabspaltung und Decarboxylierung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ie

(Ie),

worin R-7 die in Formel I angegebene Bedeutung hat, cyclisiert und gewünschtenfalls diese Verbindung (Ie stellt bereits eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic dar) mit einem Reagenz der allgemeinen Formel V

R-A (V),

worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und A für ein Alkali¬ atom Li, Na, K oder für einen Rest MgX mit X in der Bedeutung eines Chlor- oder Bromatoms stehen, durch Abspaltung der Acylgruppen in eine Pyrrol-Verbindung der allgemeinen Formel Ie\'

worin Rl7 und die gepunktete Linie vorstehend angegebene Bedeutung haben, überführt sowie gewünschtenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel Ie\' wie vorstehend unter c) bereits angegeben in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel Ic umgewandelt und die 17ß-Hydroxygruppe gewünschtenfalls wie schon beschrieben verestert.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Furanderivate der allgemeinen Formel la wird ein Aldehyd der allgemeinen Formel II in Dimethylformamid oder in einem anderen aprotischen, polaren Lösungsmittel oder aber in Tetrahydrofuran oder in Mischungen dieser Lösungsmittel erwärmt, vorzugsweise bei einer Temperatur von 50 °C bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Steht L in der Verbindung der allge¬ meinen Formel II für ein Bromatom, entsteht hierbei direkt die entsprechende 4-En-Ver- bindung der allgemeinen Formel la.

In Anwesenheit eines Schwefel- oder Stickstoff-Nukleophils reagieren die Verbindungen der allgemeinen Formel II unter Bildung eines am A-Ring des Steroids anellierten Hetero- cyclus. Steht L wiederum für ein Bromatom, liefert die Abspaltung von Bromwasserstoff während der Cyclisierung direkt ein Heterocyclo-Steroid mit 4,5-Doppelbindung.

Oxidation der Schwefelfunktion im Heterocyclus nach gängigen Verfahren mit einem Oxidationsmittel wie Kaliummonopersulfat liefert das entsprechende S,S-Dioxid.

Mit Alkali- oder Alkalihydrogensulfid (vorzugsweise Natriumsalz) [Nerfahrensvariante b)] wird das entsprechende Thiopheno-Steroid, mit primären aliphatischen und aromatischen Aminen und mit Ammoniak [(Nerahrensvariante c)] die betreffenden alkyl- bzw. arylsub- stituierten Pyrrolo-Steroide bzw. das Pyrrolo-Steroid selbst, erhalten. Die Reaktionen mit basischen Aminen verlaufen glatt und in guten Ausbeuten. Sowohl Umsetzung b) als auch c) gelingt bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen bis 50 °C.

Die Umsetzung mit Amiden gelingt nicht generell. Methansulfonsäureamid reagiert nach Deprotonierung mit einer starken Base wie z.B. Νatriumhydrid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II zum entsprechenden Ν-Mesyl-pyrrolo-Steroid, eventuell unter Zugabe eines Katalysators, beispielsweise eines Palladium- oder Platinkomplexes wie Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium-(O). Die 4-Bromverbindung als Startmaterial liefert das Ν-Mesyl-pyrrolo-Steroid mit 4,5-Doppelbindung.

Die Acylierung am Stickstoffatom des Pyrrols ist nach Deprotonierung mit einer starken Base wie z.B. Butyllithium oder im Zweiphasensystem und Umsetzung mit einem Alkanoylhalogenid oder einem Alkancarbonsäureanhydrid möglich.

Gemäß Verfahrensvariante d) läßt sich eine Verbindung der allgemeinen Formel II auch mit Kohlenstoff-Nukleophilen zur Reaktion bringen; als Endprodukte entstehen substitu¬ ierte, anellierte Cyclopentadienyl-Steroide. Geeignet zur Umsetzung sind solche Verbin¬ dungen der allgemeinen Formel III vom Malonestertyp, die sich mit einer Base wie einem Alkalimetallhydrid, z.B. Natriumhydrid, Alkalimetallalkoholat, z.B. Kaliumethanolat, Lithiumdiisopropylamid, n-Butyllithium, in ein stabilisiertes Carbanion überführen lassen. Das Kondensationsprodukt der allgemeinen Formel Ild\' fällt als Mischung der Diastereomeren an, die sich chromatographisch trennen lassen. Verseifung beider oder eines Isomeren nach gebräuchlichen Verfahren der organischen Chemie liefert eine Carbonsäure der allgemeinen Formel Ild". Anschließende Decarboxylierung unter Wasserabspaltung, beispielsweise mit Dimethylformamiddiacetal, führt zur gewünschten Endverbindung, einem Cyclopentadienyl-Steroid der allgemeinen Formel Id, das in der l\'-Position den Substituenten X selbst oder einem Vorläufer von diesem trägt. Bei diesem Verfahren wird der Substituent X entweder bereits bei der Kondensationsreaktion in der letztendlich gewünschten Form eingeführt, kann aber auch nachträglich aus einem in der Verbindung der allgemeinen Formel III enthaltenen Vorläufer A (-COOR, -COR, -OH, -NO2) nach gängigen Methoden der organischen Chemie erzeugt werden.

Die Alternativsynthese zur Darstellung der Pyrrolderivate der allgemeinen Formel Ic geht aus von den 2-Hydroxymethylenverbindungen der allgemeinen Formel He\', deren Her¬ stellung entweder in J. Am. Chem. Soc. 8 1513 (1959) beschrieben ist, oder die in analoger Weise wie dort beschrieben durch Verwendung entsprechend modifizierter Ausgangsmaterialien gelingt. Die Darstellung der Glycinsalze der allgemeinen Formel V sowie deren Umsetzung mit 4-tert.Butyl-2-hydroxymethylencyclohexanon geht aus Synth. Commun. 2 1971 (1991) hervor.

Die Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ile" wird unter Einwirkung einer Stickstoffbase wie Triethylamin, 2,6-Di(tert.butyl)pyridin oder 2,6-Di(tert.butyl)-4- methyl-pyridin durchgeführt, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 130 bis 170 °C.

Zur Abspaltung der Alkanoylgruppen in einer Verbindung der allgemeinen Formel Ie ist die Einwirkung drastischerer Mittel (als z.B. methanolischer KOH) wie etwa einer Grignard- oder Alkalialkylverbindung erforderlich.

Weitere Funktionalisierung am Stickstoffatom geht wie vorstehend unter c) beschrieben vonstatten; die Veresterung in 17ß-Stellung kann nach gängigen Verfahren erfolgen.

Zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung gehören auch die neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II

worin L und R ¹⁷ die bereits angegebene Bedeutung haben.

Sie werden gemäß nachstehendem Reaktionsschema aus der in 17α-Position entsprechend substituierten Verbindung 1 erhalten:

5 (L=H,Br) (L=H,Br)

Die Methylenierung der bekannten Verbindung 2 in 3-Position gelingt erfindungsgemäß mit dem vorher präparierten Nozaki-Lombardo-Reagenz (Dibrommethan, Titantetra¬ chlorid, Zink in Tetrahydrofuran bei ca. 0 °C) in guter Ausbeute, während stark basische Reagenzien, wie sie bei der Wittig- Reaktion oder der Peterson-Olefinierung nötig sind, hauptsächlich zur Abspaltung von Ethanol aus dem Ausgangsmaterial 2 führen. Nach Verseifung des Trifluoracetats und Bromierung, beispielsweise mit N-Bromsuccinimid in methanolischer Lösung, und saurer Behandlung, wird ein Aldehyd der allgemeinen Formel II, worin L für ein Wasserstoffatom steht, erhalten.

Wird die Bromierung von 4 in Lösungsmitteln durchgeführt, die eine Radikalbildung begünstigen, entstehen erhebliche Mengen der Dibromverbindung II (L = Br), die bei Verwendung eines Überschusses an Bromierungsmittel zum Hauptprodukt wird.

Die neuen Verbindungen 3, 4 und 5 gehören ebenfalls zum Gegenstand vorliegender Erfindung.

Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.

Zur Bestimmung der jeweiligen antiandrogen wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I können die vorstehend beschriebenen Methoden herangezogen werden.

Aufgrund ihrer hohen antiandrogenen Wirkungsstärke bei gleichzeitig peripher selektiver Wirksamkeit können die erfindungs gemäßen Verbindungen in erster Linie zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, die zur Therapie der benignen Prostatahyperplasie und des androgenabhängigen Prostatakarzinoms geeignet sind. Sie können aber auch zur Behandlung anderer androgenabhängiger Störungen und Krankheiten verwendet werden.

Die pharmazeutischen Präparate können zur oralen, parenteralen, transdermalen oder rektalen Applikation vorgesehen sein und können in fester oder flüssiger Dosierungsform - wie etwa als Kapseln, Tabletten, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen - zubereitet werden.

Zur Behandlung der benignen Prostatahype lasie, des androgenabhängigen Prostatakar¬ zinoms sowie anderer androgenabhängiger Störungen und Krankheiten wird eine tägliche Dosis von 10 - 1000 mg/Tag einer Verbindung der allgemeinen Formel I verabreicht.

Biologisch äquivalente Mengen lassen sich in Vergleichsversuchen entsprechend den oben angegebenen Methoden einfach ermitteln.

Zur Herstellung der pharmazeutischen Präparate werden die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I unter Verwendung üblicher inerter und pharmazeutisch verträglicher Vehikel (Trägerstoffe) nach in der Galenik gebräuchlichen Verfahren weiterverarbeitet.

Die nachstehenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:

Ausgangsprodukte

2α-Diethoxymethyl-17α-methyl-3-methylen-5α-androstan-1 7ß-ol (4)

Man bereitet das Nozaki-Lombardo-Reagenz, indem man 57 ml Dibrommethan und 164 g Zinkstaub in 2 Liter wasserfreies Tetrahydrofuran (THF) einrührt, die Mischung auf -70 °C abkühlt und langsam unter Inertgas 70 ml Titantetrachlorid zutropft. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 30 Minuten bei -70 °C gehalten, dann rührt man die Mischung 24 Stunden lang bei 0 °C. In diese Mischung tropft man bei der gleichen Temperatur die Lösung von 41,3 g (82 mmol) 2α-Diethoxymethyl-17α-methyl-17ß- trifluor-acetoxy-5α-androstan-3-on (2), gelöst in 185 ml Dichlormethan, zu. Nach weiteren 24 Stunden bei 0 °C rührt man die Mischung in 6 Liter einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat ein, filtriert den Niederschlag über eine große Nutsche ab und wäscht den Filterrückstand mit Essigester gründlich aus. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Essigester ausgeschüttelt, die organischen Phasen einmal mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man isoliert 42 bis 45 g Rohprodukt. (Weitere Extraktion des Niederschlags mit Aceton liefert nur noch 0,5 g Substanz).

Das Rohprodukt wird in 860 ml Ethanol gelöst und mit 2,6 g Kaliumethylat versetzt. Nach 2 Stunden Rühren gibt man erneut 2,6 g Kaliumethylat zu, läßt die Lösung bei Raum¬ temperatur über Nacht stehen und rührt sie unter Eiskühlung in 6 Liter einer halbge¬ sättigten Kochsalzlösung ein. Nach einer halben Stunde dekantiert man von der flüssigen Phase ab, nimmt den festen Rückstand in Essigester auf, trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum wieder ein, Rohprodukt 29,8 g. Diese Substanz wird in Diisopropyl- ether gelöst und mit Hexan versetzt; man isoliert zwei kristalline Fraktionen:

Ki 11,23 g Schmelzpunkt: 105-106 °C [α] _D = -36,0° (0,5 % in Chloroform) Ausbeute 30,5 %

K ₂ 6,43 g Schmelzpunkt: 105-106 °C [α] _D = -35,9 (0,5 % in Chloroform) Ausbeute 17,5 %

Durch Chromatographie der Mutterlauge kann man weitere 4,55 g erhalten, die nach Kristallisation weitere 1,68 g (4) ergeben.

3-Brommethyl-2-formyl-17a-methyl-5a-androst-2-en-17ß-ol (6)

6,07 g kristalline Verbindung 4 (15 mmol) löst man in 60 ml Methanol, gibt bei Raum¬ temperatur 2,94 g N-Bromsuccinimid (16,5 mmol) zu und rührt 15 Minuten bei Raum¬ temperatur unter Inertgas. Dann verteilt man zwischen einer gesättigten Natriumbicar- bonatlösung und Dichlormethan, schüttelt die wäßrige Phase zweimal mit Dichlormethan, die organischen Phasen einmal mit gesättigter Kochsalzlösung aus, trocknet mit Natrium¬ sulfat und dampft das Lösungsmittel ein. Man erhält 9,23 g rohes 5, das in 150 ml THF gelöst und mit 3 ml 36 %iger Bromwasserstoffsäure in Eisessig 2 Stunden im Eisbad gerührt wird. Nun verteilt man zwischen gesättigter Bicarbonatlösung und Essigester, schüttelt die wäßrige Phase zweimal mit Esigester, die organischen Phasen einmal mit gesättigter Kochsalzlösung aus, trocknet mit Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Für die folgenden Umsetzungen kann 6 als Rohprodukt verwendet werden.

Zur Aufreinigung wird eine Probe von 2,6 g Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/Essig¬ ester (8:2) Chromatographien und aus Diisopropylether Hexan kristallisiert. Ausbeute: 85 mg; Schmelzpunkt: (65 - 68) 80 - 82 °C (Zers.)

4α-Brom-3-brommethyl-2-formyl-17α-methyl-5α-androst-2- en-17ß-ol (7)

Man löst 4,05 g 4 (chromatographiert, aber nicht kristallin) (10 mmol) in 200 ml

Ameisensäuremethylester und gibt bei Raumtemperatur 3,92 g N-Bromsuccinimid

(22 mmol) zu. Nach 15 Minuten Rühren wird wie oben beschrieben aufgearbeitet, der

Rückstand in 200 ml THF gelöst, 30 Minuten mit 2 ml 36 %iger Bromwasserstoffsäure in

Eisessig bei Raumtemperatur gerührt und erneut wie oben beschrieben aufgearbeitet.Nach

Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Essigester (8:2) erhält man 2,52 g 7

(51,6 % d. Th.), die nach Kristallisation aus Diisopropylether 0,44 g kristallines 7 ergeben

(9 % d. Th.).

[α]D = -31,6° (0,5 % in Chloroform).

Beispiel 1

17α-Methyl-furo-[3\'.4\':2.3]-5α-androstan-17ß-ol

818 mg 3-Brommethyl-2-formyl-17α-methyl-5α-androst-2-en-17ß-ol (6) (2 mmol), gelöst in 20 ml DMF, werden 3,5 Stunden auf 70 °C erhitzt. Man arbeitet wie in den vorhergehenden Versuchen beschrieben auf und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Ether 6:4; Ausbeute: 325 mg (49 % d. Th.). Nach Kristallisation aus Hexan erhält man 256 mg (39 % d. Th.). [α]£) = +15,8° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 126 - 127 °C.

Beispiel 2

Auf analoge Weise wird aus dem Dibromid 7 17α-Methyl-ruro-[3\',4\':2,3]-androst-4-en- 17ß-ol dargestellt. Ausbeute: 17 % d, Th.

Beispiel 3

17α-Methyl-thieno.[3\'.4\':2.3]-5α-androstan-17ß-ol

614 mg 6 (1,5 mmol) werden in 30 ml THF gelöst, mit 500 mg 70 %igem Natrium- hydrogensulfid (etwa 4,5 mmol) versetzt und 16 Stunden auf 50 °C erwärmt. Es wird wie oben beschrieben aufgearbeitet und an Kieselgel mit Dichlormethan/Ether (9:1 nach 1:1) chromatographiert; Ausbeute 368 mg (71 % d. Th.). Durch Kristallisation aus Hexan erhält man 218 mg (42 % d. Th.). [α] _D = +47,1° (0 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 116 - 118 °C.

Ersetzt man Natriumhydrogensulfid durch Ammoniak oder die betreffenden Amine, so erhält man die folgenden Pyrrolo- Verbindungen. Die Umsetzungen werden bei Raum¬ temperatur durchgeführt.

Beispiel 4

17α-Methyl-pyrrolo-[3\'.4\':2.3]-5α-androstan-17ß-ol

Ausbeute nach Chromatographie 56 %, nach Kristallisation aus Diisopropylether

31 % d. Th.

[α]o = +21,1° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 150 152 °C (Zers.).

Beispiel 5

17α-Methyl-l\'-methyl-l\'H-pyrrolo-[3\'.4\':2.3]-5α-and rostan-17ß-ol

Ausbeute nach Chromatographie 65 , nach Kristallisation aus Hexan/Diisopropylether

20 % d. Th.

[a]D = +23° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: (90 - 94) 115 - 125 °C (Zers.).

Beispiel 6

17α-Methyl-r-ethyl-l\'H-pyrrolo-[3\'.4\':2.3]-5α-andros tan-17ß-ol

Ausbeute nach Chromatographie 40 %, nach Kristallisation aus Hexan/Diisopropylether

22 % d. Th.

[α]D = +22,7° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 122 - 123 °C.

Beispiel 7

17α-Methyl-r-isoρropyl-lΗ-pyrrolo-[3\'.4\':2.3]-5α-an drostan-17ß-ol

Ausbeute nach Chromatographie 70 %, nach Kristallisation aus Hexan 32 % d. Th. [α] _D = +21,3° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 100 - 103 °C.

Beispiel 8

17α-Methyl-l\'-tert.-butyl-l\'H-pyrrolo-[3 ^, .4 ^, :2.3]-5α-androstan-17ß-ol

Ausbeute nach Chromatographie 76 %, nach Kristallisation aus Hexan 53 % d. Th. [α] _D = +19,4° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 128 - 130 °C.

Beispiel 9

17α-Methyl-l\'-methoxy-l\'H-pyrrolo-[3\'.4\':2.3]-5α-an drostan-17ß-ol

Ausbeute nach Chromatographie 42 %, nach Kristallisation 24 % d. Th. [α]o = +24,6° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 106 - 110 °C (Zers.).

Beispiel 10

lΑmino-17α-methyl-lΗ-pyrrolo-[3\'.4\':2.3]-5α-androst an-17ß-ol

Durch Umsetzung des Amino-phthalimids mit 6 und Abspaltung der Phthaloylgruppe mit hydrazin:

Ausbeute nach Chromatographie nach Kristallisation aus Dichlormethan/Hexan: 59 %

[α] _D = +29,5° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 155 - 157 °C.

Beispiel 11

l\'-Acetamino-17α-methyl-lΗ-pyrrolo-[3\',4\':2,3]-5α-a ndrostan-17ß-ol

Durch Acetlyierung des vorstehend beschriebenen l\'-Amino-pyrrol-derivats in Pyridin mit Acetylchlorid in 63 % Ausbeute.

Beispiel 12

l\'-Mesylamino-17-methyl-l\'methyl-l\'H-pyrrolo-[3\'.4\': 2.3]-5α-androstan-17ß-ol

Durch Mesylierung des oben beschriebenen l\'-Aminopyrrol-derivats in 43 % Ausbeute.

Beispiel 13

17α-Methyl-l\'-( ^\' 2-chlorethvn-l\'H-pyrrolo-[3 ^, .4 ^, :2.3]-5α-androstan-17ß-ol

Ausbeute nach Chromatographie 55 %, nach Kristallisation 27 % d. Th. [α] _D = +24,3° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 128 - 130 °C.

Beispiel 14

17α-Methyl-l\'-cvclopropyl-l\'H-pyrrolo-[3\'.4\':2.3]-5� �-androstan-17ß-ol

Ausbeute nach Chrom atogrphie 52 %, nach Kristallisation 31 % d. Th.

Beispiel 15

17α-Methyl-l ^, -cvanomethyl-lH\'-pyrrolo-[3\'.4\':2.3]-5α-androstan- 17ß-ol

Ausbeute nach Chromatographie 28 %, nach Kristallisation aus Diisopropylether

19 % d. Th.

[α] _D = +25,8° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 202 - 205 °C.

Verwendet man statt Brom-aldehyd 6 den zweifach bromierten Aldehyd 7, so lassen sich unter gleichen Bedingungen mit den betreffenden Nukleophilen die folgenden Wirkstoffe darstellen:

Beispiel 16

17α-Methyl-thieno-[3\'.4\':2.3]-androst-4-en-17ß-ol

Ausbeute nach Chromatographie 43 %.

Beispiel 17

17α-Methyl-pyrrolo-[3\'.4\':2-3]-androst-4-en-17ß-ol

Ausbeute nach Chromatographie 11 %.

Beispiel 18

17α-Methyl-l\'-tert-butyl-l\'-H-pyrrolo-[3\'.4\':2.3]-an drost-4-en-17ß-ol

Ausbeute nach Chromatographie 47 %, nach Kristallisation 30 % d. Th.

Beispiel 19

l\'-Acetoxy-17α-methyl-lΗ-pyrrolo-[3\'.4\':2.3]-5α-and rostan-17ß-ol

3 mmol Verbindung 6 werden mit O-Trimethylsilylhydroxylamin zum O-Trimethyl- silyloxy-pyrrolo-derivat wie oben beschrieben umgesetzt. Nach 1 Stunde bei Raum¬ temperatur gibt man 5 ml Pyridin zu, rührt weitere 2,5 Stunden, versetzt dann mit 2,8 ml Essigsäureanhydrid und rührt noch 30 Minuten. Zur Lösung fügt man anschließend Eis zu, verteilt nach 30 Minuten Rühren zwischen gesättigter Bicarbonatlösung und Essigester, wäscht die wäßrige Phase zweimal mit Essigester aus, trocknet die organischen Phasen mit Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Essig- ester chromatographiert. Ausbeute: 109 mg (9 % d. Th.). Aus Diisopropylether/Hexan erhält man 75 mg Kristalle (6 % d. Th.). [α] _D = +25,4° (0,5 % in Chloroform), Schmelzpunkt: 187 - 188 °C (Zers.).

Beispiel 20

l\'-Acetyl-17α-methyl-l\'H-pyrrolo-[3\'.4\':2.3]-5α-and rostan-17ß-ol

Man löst 98 mg 17α-Methyl-pyrrolo-[3\',4-:2,3]-5α-androstan-17ß-ol (0,3 mmol) in 10 ml Dichlormethan und fügt nacheinander bei Raumtemperatur 25 mg Tetrabutylammonium- hydrogensulfat, 75 mg pulverisiertes Kaliumhydroxid und 0,03 ml Acetylchlorid (0,4 mmol), nach 30 Minuten weitere 0,03 ml Acetylchlorid zu. Nach 30 Minuten wird Eis zugegeben und nach weiteren 30 Minuten mit Bicarbonat und Dichlormethan aufge¬ arbeitet. Der Rückstand der organischen Phase wird an präparativen DC-Platten mit Dichlormethan/Diisopropylether chromatographiert; Ausbeute: 14 mg (13 % d. Th.).

Beispiel 21

17ß-Hvdroxy-17α-methyl-l\'H-pyrrolo-[3\'.4\':2.3]-5α-a ndrostan-l\'-carbonsäuremethylamid

331 mg 17α-Methyl-pyrrolo-[3\',4\':2,3]-5α-androstan-17ß-ol (1,01 mmol) löst man in 10 ml THF, kühlt unter Inertgas auf -70 °C und versetzt mit 2,7 ml 15 %iger Butyllithium- Lösung (4,4 mmol). Nach 5 Minuten entfernt man das Kühlbad und läßt in 10 Minuten aufwärmen. Dann wird wieder auf -70 °C abgekühlt, 0,26 ml Methylisocyanat (4,4 mmol) zugegeben und weitere 30 Minuten unter Kühlung gerührt. Danach entfernt man das Kühlbad erneut, läßt das Reaktionsgemisch sich in 10 Minuten erwärmen und arbeitet wie beschrieben mit Bicarbonat und Essigester auf. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Hexan/Essigester 1:1 chromatographiert; Ausbeute: 43 mg (11 % d. Th.). Kristallisation erfolgt aus Diisopropylether; Ausbeute: 33 mg (8 % d. Th.).

Beispiel 22

17ß-Hvdroxy-17α-methyl-thieno-[3\'.4\':2.3]-5α-androst an-l\'l\'-dioxid

258 mg 17α-Methyl-thieno-[3\',4\':2,3]-5α-androstan-17ß-ol (0,75 mmol) löst man in 20 ml Methanol und gibt die Lösung von 4,6 g Kaliummonopersulfat [OxoneW] (7,5 mmol) in 14 ml Wasser zu. Man rührt 75 Minuten bei 50 °C und arbeitet mit gesättigter Kochsalz¬ lösung und Dichlormethan auf. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/Essigester 8:2 chromatographiert; Ausbeute: 60 mg (21 % d. Th.), nach Kristallisation aus Ether/Diiso- propylether 49 mg (17 % d. Th.). [α]o = +67,5° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 230 - 255 °C (Zers.).

Beispiel 23

l\'-Mesyl-17α-methyl-l\'H-pyrrolo-[3\'.4\':2.3]-5α-andr ostan-17ß-ol

Man wäscht 0,33 g 80 %iges Natriumhydrid (11 mmol) mit Hexan ölfrei, suspendiert in THF und versetzt mit 1,05 g Methansulfonsäureamid (11 mmol). Die Mischung wird 16 Stunden gerührt, dann das Lösungsmittel unter Schutzgas abgezogen und mit einer Lösung von 2,27 g 6 (5,5 mmol) in THF/Dimethylsulfoxid (8:2), 0,29 g Tetrakis- (triphenylphosphin-)-palladium-(O) und 0,38 g Methansulfonsäureamid (4 mmol) versetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur unter Argon 16 Stunden gerührt, dann zu einer gesättigten Kochsalzlösung gegeben und dreimal mit Essigester ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der Rückstand in 220 ml Toluol gelöst und 3 Stunden auf 70 °C erwärmt. Anschließend wird mit gesättigter Bicarbonatlösung ausgeschüttelt, die Wasserphase mit Essigester extrahiert, die organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kiegelgel mit Hexan/Essigester (95:5 nach 70:30) chromatographiert; Ausbeute: 1,26 g (54 % d. Th.). Aus Essigester kristallisieren 1,09 g (48 % d. Th.). [α] _D = +29,1° (0,5 % in Chloroform). Schmelzpunkt: 228 - 231 °C (Zers.)

Beispiel 24

Ausgehend vom Dibromid 7 erhält man auf gleiche Weise -Mesyl-17α-methyl-l\'H- pyrrolo-[3 ^, ,4\':2,3]-androst-4-en-17ß-ol.

Ausbeute nach Chromatographie 10 %, nach Kristallisation aus Ether/Hexan 164 mg

(8 % d. Th.).

[α]c = +56,4° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 206 - 208 °C.

Beispiel 25

4\'-Mesyl-17α-methyl-3\'Hr5\'HVcvclopenta-ri\'.2\':2.3]- dien-5α-androst-2-en-17ß-ol

In 50 ml THF löst man 3,8 g Methylmethansulfonsäureacetat (25 mmol) und gibt 0,45 mg 80 iges Natriumhydrid (15 mmol) zu. Nach 15 Minuten Rühren wird die Lösung von 2,05 g 6 (5 mmol) in 50 ml THF zugetropft und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann verteilt man zwischen Essigester und einer lN-Kaliumcarbonat-Lösung, rührt 5 Minuten lang und trennt die Phasen. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Essigester ausgeschüttelt, die organischen Phasen einmal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/Essigester (1:1 nach 3:7) chromatographiert; Ausbeute: 1,01 g (42 % d. Th.). Durch Kristallisation aus Diisopropylether isoliert man 567 mg 2-Hydroxy-Verbindung (24 % d. Th.). 512 mg dieser Verbindung (1,07 mmol) werden in 10 ml Methanol gelöst und mit 1 ml 4N-Natronlauge 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit gesättigter Koch¬ salzlösung verdünnt, mit Phosphorsäure angesäuert und dreimal mit Essigester ausge¬ schüttelt. Die organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Die erhaltenen 584 mg rohe ß-Hydroxycarbonsäure werden mit 100 ml Toluol und 10 ml Dioxan versetzt und 2 Stunden auf 100 °C erhitzt. Zur klaren Lösung gibt man insgesamt 0,43 ml N,N- Dimethylformamiddineopentylacetal (1,75 mmol) in Portionen von 1, 0, 5 und 0,25 mmol zu, wobei nach jeder Zugabe 15 Minuten erhitzt wird. Die Aufarbeitung erfolgt mit Kochsalzlösung und Essigester wie beschrieben; der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/Essigester 1:1 chromatographiert; Ausbeute 299 mg (69 % d. Th.), die nach Kristallisation aus Essigester 167 mg Titelverbindung als 1:1 Isomerengemisch ergeben (Doppelbindungsisomere) (38 % d. Th.). [α] _D = +42,7° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 200 - 202 °C.

Beispiel 26

17α-Methyl-pyrrolo-[3\'.4\':2.3]-5α-androstan-17ß-ol

a) l\'-Acetyl-17ß-acetoxy-17α-methyl-l\'H-pyrrolo-[3\'.4\':2. 3]-5α-androstan

510 mg Glycin Tetramethylammoniumsalz [Synth. Commun. 21. 1971 (1991)] in 10 ml Ethanol läßt man mit 1,0 g (E)-17ß-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl- 5α-androstan-3-on [J. Am. Chem. Soc. 81, 1513 (1959)] unter Rückfluß und Argon reagieren. Nach 2 Stunden destilliert man das Lösungsmittel vollständig ab. Das als Zwischenprodukt erhaltene Enamin (1,9 g) wird in 8 ml Acetanhydrid mit 580 mg 2,6-Di-tert.-butylpyridin unter Argon 2 Stunden bei 150 °C (Badtemperatur) gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eis/Wasser eingerührt. Man extrahiert mit Essigester, wäscht mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat. Nach Chromatographieren des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 650 mg l\'-Acetyl-17ß-acetoxy-17α-methyl- lΗ-pyrrolo-[3\',4\':2,3]-5α-androstan erhalten. Schmelzpunkt: 145 - 148 °C.

b) 17α-Methyl-pyrrolo-[3\'.4\':2.3]-5α-androstan-17ß-ol

200 mg l\'-Acetyl-17ß-acetoxy-17α-methyl-lΗ-pyrrolo-[3\',4 ^, :2,3]-5α-androstan in 2 ml abs.Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur mit 5 ml einer etherischen Methylmagnesium-bromid-Lösung (3 M) versetzt. Nach 2 Stunden gibt man gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu, verdünnt mit Diethylether, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Diisopropylether-Gradienten chromato¬ graphiert.

Ausbeute: 110 mg 17α-Methyl-pyrrolo-[3\',4\':2,3]-5α-androstan-17ß-ol. Schmelzpunkt: 172 - 175 °C (Zers.).

Beispiel 27

17α-Methyl-pyrrolo-[3\'.4\':2.3]-androst-4-en-17ß-ol

a) l\'-Acetyl-17ß-acetoxy-17α-methyl-l\'H-pyπOlo-[3\'.4\':2. 3]-androst-4-en

l,5 g (E)-17ß-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-androst-4-en- 3-on [J. Am. Chem. Soc. 8 1513 (1959)] werden analog Beispiel 26a) mit Glycin Tetra¬ methylammoniumsalz umgesetzt. Das als Zwischenprodukt erhaltene Enamin läßt man - wie bei 26a) angegeben - mit Acetanhydrid und 2,6-Di-tert.-butylpyridin bei 150 °C reagieren. Das Rohprodukt ergibt nach Chromatographieren an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten 750 mg l\'-Acetyl-17ß-acetoxy-17α-methyl-lΗ- pyrrolo-[3\',4\':2,3]-androst-4-en als Schaum.

b) 17α-Methyl-pyrrolo-[3\'.4\':2.3]-androst-4-en-17ß-ol

350 mg l ^, -Acetyl-17ß-acetoxy-17α-methyl-l\'H-ρyrrolo-[3\',4\ ':2,3]-androst-4-en läßt man analog Beispiel 26b) mit etherischer Methylmagnesiumbromid-Lösung (3 M) reagieren. Es werden nach Chromatographieren des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Diisopropylether-Gradienten 170 mg 17α-Methyl-pyrrolo- [3\',4\':2,3]-androst-4-en-17ß-ol als Schaum erhalten.

Beispiel 28

17α-Ethinyl-l\'H-Dyrrolo-r3\'.4\':2.31-5α-androstan-17� �-oI

al 1 \'-Acetyl- 17α-ethinyl- 1 \'H-pyrrolo-ß \' .4\' :2-31-5α-androstan- 17ß-ol 5 g Glycin Tetramethylammoniumsalz [Synth. Commun. 21, 1971 (1991)] in 120 ml Ethanol läßt man mit 10 g (Z)-17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-2-hydroxymethylen-5α-androsta n-3-on [J. Am. Chem. Soc. 83, 1478 (1961)] unter Rückfluß und Argon reagieren. Nach 2h destilliert man das Lösungsmittel vollständig ab. Das als Zwischenprodukt erhaltene Enamin wird in 80 ml Acetanhydrid mit 6.7 ml 2,6-Di-tert.-butylpyridin 30 Minuten bei 150 °C (Badtemperatur) gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eis/Wasser eingerührt. Man extrahiert mit Essigester, wäscht mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 2.1g l\'-Acetyl-17α-ethinyl-lΗ-pyτrolo- [3\',4\':2,3]- 5α-androstan-17ß-ol erhalten. Schmelzpunkt: 217 °C.

bl 17α-Ethinyl-l \'H-pyrrolo-r3\',4\':2.31-5α-androstan-17ß-ol

480 mg l\'-Acεtyl-17α-ethinyl-l\'H-pyrrolo-[3\',4\':2,3]-5α-andr ostan-17ß-ol in 15 ml abs. Methanol werden bei Raumtemperatur mit 5 ml einer IN methanolischen Kaliumhydroxid- Lösung versetzt Nach 2h gibt man das Reaktionsgemisch in Eis Wasser, filtriert, nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Diisopropylether- Gradienten chromatographiert. Ausbeute: 230 mg 17α-Ethinyl-l\'H-pyrrolo-[3\',4\':2,3]-5α- androstan-17ß-ol als Schaum.

Beispiel 29

17α-Ethinyl-l \'H-pyπOlo-r3\'.4\':2.31-androst-4-en-17ß-ol

ε0 l \'-Acetyl-17α-eth-jιyl-l \'H-Dyrrolo-r3\'.4\':2.31-androst-4-en-17ß-ol 5 g (Z)-17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-2-hydroxymethylen-androst-4-en -3-on [J. Am. Chem. Soc. 83, 1478 (1961)] werden analog Beispiel 28a mit Glycin Tetramethylammoniumsalz umgesetzt. Das als Zwischenprodukt erhaltene Enamin läßt man, wie bei la angegeben, mit Acetanhydrid und 2,6-Di-teπ.-butylpyridin bei 150 °C reagieren. Das Rohprodukt ergibt nach Chromatographieren an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten 1.3 g l \'-Acεtyl-πα-ethinyl- H-pyrrolo-tS\'^\'^.Sj-androst^-en-πß-ol vom Schmelzpunkt 214 °C .

b 17α-E _t hinyl-rH-pyrrolo-[ ^\' 3\'.4\':2.31-androst-4-en-17ß-ol

350 mg r-Acetyl-17α-ethinyl- H-pyrrolo-[3\',4\':2,3]-aιιdrost-4-en-17ß-ol läßt man analog

Beispiel 28b mit methanolischer Kaüumhyαroxid-Lösung reagieren. Es werden nach

Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid- Diisopropylether-Gradienten 170 mg 17α-Ethinyl-lΗ-pyrτolo-[3\',4\':2,3]-androst-4-en-17ß-ol als Schaum erhalten.

Beispiel 30

17α-Propin-l-yl-rH-pyιτolo-r3\'.4\':2.31-5α-androstan -17B-ol

a.) -Acetyl-17α-propin-l-yl- H- ^p yrrolo-f3\',4\':2.31-5α-androstan-17ß-ol

4.5 g (Z)-17ß-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-propin-l-yl-5α-andr ostan-3-on [J. Am. Chem.

Soc. 83, 1478 (1961)] werden analog Beispiel 28a mit Glycin Tetramethylammom ^\' umsalz umgesetzt. Das als Zwischenprodukt erhaltene Enamin läßt man, wie bei la angegeben, mit

Acetanhydrid und 2,6-Di-terL-butylpyridin bei 150 °C reagieren. Das Rohprodukt ergibt nach

Chromatographieren an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten 1.6 g

1 \'-Acetyl-17α-propin-l-yl-lΗ-pyτrolo-[3 ^, ,4\':2,3]-5α-androstan-17ß-ol als Schaum.

bH7α-Propin-l-yl-lΗ-Pyrrolo-r3\'.4\':2.31-5α-androstan -17ß-ol

850 mg l\'-Acetyl-πα-propin-l-yl-l\'H-pyirolo-P\'^\'^.SJ-Sα-andr ostan-πß-ol läßt man analog Beispiel 28b mit methanolischer Kaliumhydroxid-Lösung reagieren. Es werden nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid- Diisopropylether-Gradienten 370 mg 17α-Prop-n-l-yl-lΗ-pyιτolo-[3\',4\':2,3]- 5α-androstan-17ß-ol als Schaum erhalten.

Beispiel 31

17α-(3-HvQτoxypropin-l-ylV H-Pvττolo-r3,\'4\':2.31-5α-androstan-17ß-ol

a.) 17ß-Hvdroxy-17α-(3-tetrahvdro ^p yran-2\'-yloxy- ^p ro ^p in-l-yl)-5α-androstan-3-on 10 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropin-l-yl)-5α-androstan-3-on [DE 3130644 (1983)] in 100 ml Tetrahyfrofuran werden mit 20 ml Dihydropyran und lg Pyτidinium-toluol-4-sulfonat bei Raumtemperatur gerührt. Nach 8 Stunden gibt man das Reaktionsgemisch in Eis Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester- Gradienten Chromatographien. Ausbeute 8.7 g 17ß-Hydroxy-17 -(3-tetrahydropyran-2\'-yloxy- propin-l-yl)-5α-androstan-3-on als Schaum.

b (Z 17ß-Hvdroxy-2-hvdroxymethylen-17α-f3-teσahvdro ^p yτan-2\'-yloxy-propin-l-yl\')-5 - androstan-3-on

Zu 4,3 g 17ß-Hydroxy-17 -(3-tetrahydropyran-2\'-yloxy-propin-l-yl)-5 -androstan-3-on in 40 ml Teπrahydrofuran und 70 ml Toluol gibt man bei Raumtemperatur 4,6 ml Ethylformiat.

Anschließend setzt man in kleinen Portionen 3.5 g Natriumhydrid (60 proz. Paraffinsuspension) zu. Nach 6 Stunden rührt man das Reaktionsgemisch in salzsäurehaltiges Eis Wasser ein, saugt

das ausgefallene Produkt ab, löst in Methylenchlrid, wäscht mit Wasser und trocknet. Das Rohprodukt ergibt nach Chromatographieren an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten 2.7g (Z)-17ß-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α- (3- _t e _t rahydropyran-2\'-yloxy-propin-l-yl)-5α-androstan-3-on als Schaum.

c- TAcetyl-17α-(3-acetoxypropin-l-yl)- H-pyπOlo-f3\'.4\':2.31-5α-androstan-17ß-ol 4.2g (Z)-17ß-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-(3-tetrahydopyran-2\ '-yloxy-propin-l-yl)- ^■ 5α-androstan-3-on läßt man analog Beispiel 28a mit Glycin Tetramethylammom ^\' umsalz und anschließend mit Acetanhydrid und 2,6-Di-tert.-burylpyridin reagieren. Das Rohprodukt ergibt nach Chromatographieren an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten 1.1 g Acetyl-17α-(3-acetoxypropin-l-yl)- H-pyrrolo[3\',4 ^, :2,3]-5α-androstan-17ß-ol als Schaum.

du 17α-(3-Hvdroxypropin-l-yl)- H-pyrrolo-r3.\'4\':2.31-5α-aLndrostan-17ß-ol 1 g l\'Acetyl-17α-(3-acetoxypropin-l-yl)- H-pyrrolo[3\',4\':2,3]-5α-androstan-17ß-ol werden analog Beispiel 28b mit methanolischer Kaliumhydroxid-Lösung umgesetzt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid- Diisopropylether-Gradienten werden 210 mg 17α-(3-Hydroxypropin-l-yl)- H-pyιτolo- [3,\'4\':2,3]-5 -androstan-17ß-ol als Schaum erhalten.