Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано в медицинских учреждениях для лечения туберкулеза.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Известно противотуберкулезное средство в виде капсул «Глицирриф», содержащее рифампицин, изониазид, биосластилин и вспомогательные вещества(предварительный патент РК N° 13761, кл. А61К31/00, 2003).

Недостатком данного средства является его высокая токсичность (LD ₅ o 280 мг/кг на крысах) из-за одновременного растворения рифампицина и изониазида в кислой среде желудка, приводящего к образованию токсичного продукта их взаимодействия - изоникотилгидразона рифампицина.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому техническому результату к заявляемому препарату является препарат для перорального применения, содержащий комплекс включения циклодекстрина (ЦЦ) с рифампицином и комплекс включения ЦД с изониазидом в количествах от 5 до 50% от общей массы рифампицина и изониазида соответственно и дополнительно краситель оранжевый и подсластитель - аспартам, а также способ его получения, включающий обработку циклодекстрина рифампицином и обработку циклодекстрина изониазидом, затем смешение полученных комплексов включения - ЦД с рифампицином, ЦД с изониазидом с последующим добавлением красителя и подсластителя и расфасовкой сухой смеси в пакеты саше(заявка PCT/WO jNb 2005/074937, кл. А 61К 31/4965, 2005).

Недостатками известного технического решения являются: узкий диапазон лекарственной формы - применение препарата только в виде порошка, одновременное растворение рифампицина и изониазида в кислой среде желудка, что не отвечает стандартам DOTs - терапии.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Задача изобретения заключается в разработке противотуберкулезного препарата для перорального применения, отвечающего стандартам DOTs - терапии, приемлемого как для взрослых, так и детей и способа его получения.

Технический результат состоит в минимизации первого этапа всасывания препарата при сохранении биодоступности рифампицина (полного растворения рифампицина) с токсичностью (LD^ 5000 мг/кг). Технический результат достигается противотуберкулезным препаратом, состоящим из двух антибактериальных компонентов, первый их которых представляет комплекс включения ЦД с рифампицином в мольном соотношении 1 :1, а второй гранулированный изониазид с рН-чувствительным полимером, вспомогательных веществ и смеси скользящих веществ (аэросила и кальция или магния стеарата в их весовом соотношении 1 :1) при следующем соотношении компонентов, мг:

комплекс включения циклодекстрина

с рифампицином 143,0 - 357,5 гранулированный изониазид с

рН-чувствительным полимером 37,0 - 186,0 вспомогательные вещества 70,0 - 339,0 смесь скользящих веществ:

кальция или магния стеарат и аэросил 1:1 5,0 - 17,5

при этом в качестве вспомогательных веществ используют подсластитель, дезинтегратор, гепатопротектор, антиоксидант при следующем содержании, мас.% от средней массы таблетки:

подсластитель 11,0 - 28,22

дезинтегратор 13,33 - 20,0

гепатопротектор 0,56 - 1,66

антиоксидант - 0,43 - 1,25 а также способом его получения, включающим обработку ЦД рифампицином, грануляцию изониазида с рН -чувствительным полимером с дальнейшим смешиванием комплекса включения ЦД с рифампицином с гранулированным изониазидом, подсластителем, дезинтегратором, гепатопротектором, антиоксидантом и опудриванием полученного полупродукта смесью скользящих веществ (аэросил и кальция или магния стеарат 1 :1) и таблетированием. При этом все компоненты вводят при следующем соотношении, мг:

комплекс включения циклодекстрина

с рифампицином 143,0 - 357,5 гранулированный изониазид с

рН - чувствительным полимером 37,0 - 186,0 вспомогательные вещества 70,0 - 339,0 смесь скользящих веществ:

кальция или магния стеарат и аэросил 1 :1 5,0 - 17,5 а содержание вспомогательных веществ составляет, мас.% от средней массы таблетки:

подсластитель 11 ,0 - 28,22

дезинтегратор 13,33 - 20,0

гепатопротектор 0,56 - 1,66

антиоксидант - 0,43 - 1 ,25

Существенными отличиями предлагаемого изобретения от прототипа является то, что мольное соотношение в комплексе включения циклодекстрина с рифампицином равно 1 :1, а вторым антибактериальным средством является гранулированный изониазид с рН-чувствительным полимером, а в качестве вспомогательных веществ дополнительно вводят дезинтегратор, гепатопротектор, антиоксидант и для опудривания полупродукта прибавляют смесь скользящих веществ ( кальция или магния стеарат и аэросил 1 :1) при заявляемых соотношениях. Предлагаемый способ получения препарата отличается от способа по прототипу мольным соотношением комплекса включения ЦД с рифампицином, грануляцией изониазида с рН - чувствительным полимером и дальнейшим смешиванием с дополнительно вводимыми вспомогательными веществами - дезинтегратором, гепатопротектором, антиоксидантом и с последующим опудриванием смесью скользящих веществ с учетом заявляемых соотношений и дальнейшим таблетированием полупродукта.

Существенные отличия состава препарата и способа его получения позволяют минимизировать первый этап всасывания препарата при сохранении биодоступности рифампицина за счет диспергируемости целевого продукта. За счет комплекса включения циклодекстрина с рифампицином и предотвращения разложения рифампицина под действием кислорода и влаги воздуха, а также грануляции изониазида с рН -чувствительным полимером, полного и раздельного растворения рифампицина и изониазида в разных участках желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) достигается малая токсичность препарата (LD^ 5000 мг/кг). А содержание антибактериальных веществ при заявляемом соотношении компонентов позволяет применять противотуберкулезный препарат, как для лечения взрослых, так и детей

В качестве рН -чувствительного полимера используют смесь Eudragit L100 и фталата поливинилацетата или шеллак. В качестве подсластителя используют маннитол или аспартам, дезинтегратора - кроскармелозу натрия или кросповидон марки «Полипласдон XL -10», антиоксиданта - аскорбиновую кислоту или витамин Е, или янтарную кислоту, гепатопротектора - бифендат. ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пример 1 : Последовательно просеивают все компоненты заявляемого препарата. Гранулируют 300 г изониазида с 40 г Eudragit L 100 и 28 г фталата поливинилацетата, смешивают гранулят в высоко-скоростном миксере - грануляторе с 1430 г предварительно полученного комплекса циклодекстрина с рифампицином в мольном соотношении 1:1 в течение 8 минут, затем последовательно прибавляют 780 г вспомогательных веществ: 320 г маннитола, 340г кросповидона марки «Полипласдон XL -10», 20г бифендата, 30 г аскорбиновой кислоты и смешивают в течение еще 8 минут, затем полученную смесь пересыпают в двухконусный смеситель, прибавляют 50 г смеси скользящих веществ (25 г аэросила и 25 г магния стеарата) и опудривают полупродукт в течение 20 минут. Массовое содержание вспомогательных веществ для конкретного примера при средней массе таблетки 255 мг составляет, мас,%: маннитола - 12,15; кросповидона марки «Полипласдон XL - 10» -13,33, бифендата -0,78, аскорбиновой кислоты - 1,17.

Затем полученный гранулят подвергают таблетированию на роторном таблетпрессе марки «Манеста», добиваясь необходимых технологических параметров таблетки - прочность не менее 97,0 %, распадаемость менее 3 минут, средняя масса таблетки в пределах нормы.

Токсичность (LD ₅ o на белых мышах и крысах) заявляемого препарата составляет 5000 мг/кг, время диспергирования составляет 20 с, а растворение рифампицина достигает 100% в 0,1М растворе НС1 уже за 15 минут. Остальные примеры приведены в таблице 1. В примере 6 в качестве подсластителя используют аспартам, в примерах 5, 10 в качестве рН -чувствительного полимера шеллак, в примерах 4, 7 в качестве скользящего вещества используют смесь кальция стеарата и аэросила, в примере 9 в качестве дезинтегратора используют кроскармелозу натрия, в примере 10 в качестве антиоксиданта - витамин Е, в примере 11 - янтарную кислоту, а в остальных примерах аналогично примеру 1 , описанному выше.

Как видно из таблицы 1, заявляемый препарат позволяет минимизировать первый этап его всасывания при сохранении биодоступности рифампицина за счет диспергируемости целевого продукта, полного и раздельного растворения рифампицина и изониазида в разных средах ЖКТ.

Предлагаемый противотуберкулезный препарат на основе комплекса включения циклодекстрина с рифампицином под условным шифром РИЗЭФ-Д прошел доклинические испытания в лаборатории доклинических испытаний Национального центра экспертизы лекарственных средств на острую токсичность и биодоступность рифампицина.

Исследования острой токсичности проводят в соответствии с утвержденным протоколом °Д-09-27/б на белых беспородных половозрелых мышах обоего пола массой 25,0-30,0 г и крысах обоего пола массой 150,0-200,0 г. В качестве критерия приемлемой рандомизации считают отсутствие внешних признаков заболевания и гомогенность групп по массе тела (±20 %). Из животных каждого вида формируют однородные по массе тела группы по 6 особей в каждой (таблицы 2 и 3). В таблице 2 представлены данные о группах экспериментальных животных для изучения острой токсичности РИЗЭФ -Д.

При изучении острой токсичности лекарственного препарата РИЗЭФ-Д в дозе 5000 мг/кг падежа среди крыс не наблюдают. В группе мышей пало в течение суток 33,3 % животных. Результаты исследований по острой токсичности препарата РИЗЭФ-Д представлены в таблице 3.

При введении исследуемого препарата РИЗЭФ-Д в дозе 5000 мг/кг мышам из шести животных пало двое, что составляет 33,3 %. У животного JSTe 6 к концу исследования наблюдают снижение массы тела на 0,3 г. Средняя итоговая прибавка в весе в опытной группе составила +1,4. Прибавка массы тела в опытной группе мышей превысила аналогичный показатель контрольной группы на +0,3 г.

При проведении аналогичного исследования на крысах получают следующие данные. В опытной группе отмечена положительная динамика массы тела. Прирост массы тела составил +18,4 г.

Заявляемый препарат РИЗЭФ-Д- диспергируемые таблетки относят к группе малотоксичных препаратов, т.к. их ЛД50 превышает 5000 мг/кг для обоих видов животных.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Исследования основных фармакокинетических параметров рифампицина показывают, что заявляемый препарат быстро поступает в системный кровоток из желудочно-кишечного тракта. Значения скорости всасывания (С _тах /А\]С ₀ ^) для препаратов РИЗЭФ- Д 60/30 (T) и РИФАМГШЦИН 60 мг (R) статистически достоверно не различают и они составляют в среднем 0,16 ± 0,01 ч ^"1 , а индивидуальный разброс значений незначительный - C.V. составил 4,56 - 7,22 %. Время достижения максимальной концентрации (Т _тах ) составило в среднем для Т - 2,17 ± 0,24 и для R - 2,08 ± 0,53 ч. Разность между значениями Т _тах для тестируемого и референс - препаратов в среднем составляет 0,09 ч. По времени достижения максимальной концентрации (Т _тах ) между изучаемыми лекарственными препаратами достоверных различий также не обнаружено.

Средняя максимальная концентрация рифампицина, определяемая в плазме крови кроликов (С _тах ), практически не отличается и для заявляемого препарата, составила 5,76 ± 0,28 мкг/мл и для препарата-сравнения - 5,76 ± 0,25 мкг/мл.

Затем рифампицин медленно выводится из организма и через 12 часов после введения препаратов еще обнаруживается в плазме крови кроликов - 1,11 ± 0,25 мкг/мл (для Т) и 1,14 ± 0,32 мкг/мл (для R).

Усредненный сравнительный фармакокинетический профиль рифампицина в плазме крови кроликов после однократного перорального введения препаратов РИЗЭФ-Д 60/30 (Т) и РИФАЖТИ ГН 60 мг (R) приведен на фиг. 1. На оси X указано время (t) в час, на оси ординат - максимальная концентрация препаратов С _тах в мкг/мл. Таблица 1

Таблица 2

Таблица 3

5000 мг/кг

Мыши 33,3 %

Крысы 0 %