Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung eines Bis- (N- Organyldiazeniumdioxy)-Metallsalzes als Mittel zur Behandlung von Menschen und Tieren, die mit schädlichen Mikroorganismen, insbe- sondere Mycobionten befallen sind.

Es ist bekannt, dass Bis- (N-Organyldiazeniumdioxy)-Salze eine fungizide Wirkung haben. DT-OS 1 817 571 beschreibt beispiels- weise eine Mischung aus Alkalihydroxid und einem Schwermetallsalz von N-Nitroso-N-cyclohexylhydroxylamin, die in Holzschutzmitteln als Fungizid eingesetzt wird. Ferner ist aus DE 24 10 603 ein Fungizid für den Holzschutz bekannt, welches Schwermetallsalzde- rivate von N-Nitroso-N-cyclohexylhydroxylamin enthält.

Obwohl zahlreiche antimycotische Mittel bekannt, wie beispiels- weise Miconazol und Clotrimazol (Canesten@, Fa. Bayer), besteht ein ständiger Bedarf an neuen antimycotischen Wirkstoffen, die neue oder breitere Wirkungsspektren aufweisen oder gegenüber Pil- zen aktiv sind, die Resistenzen gegenüber bekannten antimycoti- schen Mitteln entwickelt haben.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine neue pharmazeutisch aktive, insbesondere antimycotisch wirksame, Verbindung zur Verwendung als Arzneimittel zur Verfügung zu stel- len, die Nachteile der herkömmlichen Mittel behebt.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass verschiedene Bis- (N-Organyldiazeniumdioxy)-Metallsalze eine starke antimycoti- sche Wirksamkeit gegenüber Organismen besitzen, die bei Menschen oder Tieren Mycosen verursachen können. Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Metallsalz der For- mel 1 :

wobei R für C1-C6-Alkyl, C3-Cg-Cycloalkyl oder Aryl steht, M+ für ein Kationäquivalent steht, und n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, zur Verwendung als Arzneimittel.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst der Ausdruck'Alkyl' geradkettige und verzweigte Alkylgruppen. Vorzugsweise handelt es sich dabei um geradkettige oder verzweigte Cl-C4-Alkylgruppen.

Beispiele für Alkylgruppen sind insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1,2-Dimethyl- propyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1, 2-Dimethylbutyl, 1, 3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1, 1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl und 1-Ethyl-2-methylpropyl.

Bei der Cycloalkylgruppe handelt es sich vorzugsweise um eine C5-C7-Cycloalkylgruppe, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclo- heptyl.

Bei der Arylgruppe handelt es sich vorzugsweise um Phenyl oder Tolyl.

M+ steht für ein Kationäquivalent, d. h. für ein einwertiges Kation, den einer positiven Einfachladung entsprechenden Anteil eines mehrwertigen Kations oder einer positiv geladenen me- tallatomhaltigen Gruppe. Beispielsweise steht M+ für ein Alkalime- tallkation, wie z. B. Li+, Na+ oder K+. Geeignete zweiwertige Kationen sind z. B. Cu2+, zn2+, Ni2+ und Co2+. Geeignete dreiwer- tige Kationen sind z. B. Fe3+ und A13+. Geeignete einwertige me-

tallatomhaltige Gruppen sind z. B. zinnhaltige Gruppen der Formel RaRbRcSn+, worin Ra, Rb und Rc unabhängig voneinander für C1_6-Al- kylreste stehen. Bevorzugt stehen R1, R2 und R3 für Butyl, d. h. die metallatomhaltige Gruppe steht für (C4H9) 3Sn+.

Bevorzugte Kationen sind K+, Cu2+ und A13+. Besonders bevorzugt als Metall M ist Kupfer.

Bevorzugte Reste R sind C5-und C6-Alkyl oder C5-und Cg-Cycloal- kylgruppen, insbesondere Cyclohexyl.

Bevorzugte Metallsalze sind N-Cyclohexyldiazeniumdioxy-Kalium und Tris- (N-Cyclohexyldiazeniumdioxy)-Aluminium.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform betrifft die erfin- dungsgemäße Verwendung von Bis- (N-Cyclohexyldiazeniumdioxy)-Kup- fer der Formel 2 : Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung der Formel 1, wie zuvor definiert, und wenigstens einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable (n) Träger-und/oder Zusatzstoff (e).

Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung von Erkran- kungen, die mit Mycobionten im Zusammenhang stehen, wobei man ei- ner Person oder einem Tier, die oder das einer derartigen Behand- lung bedarf, eine antimycotisch wirkende Menge einer erfindungs- gemäßen Verbindung der Formel 1 verabreicht.

Mycobionten, auch Pilze, Fungi oder Mycota genannt, sind eukaryo- tische Organismen, die unter aeroben Bedingungen wachsen und die benötigte Energie durch Oxidation organischer Substanzen gewin- nen. Einige Vertreter, beispielsweise Hefen, sind fakultativ un- ter anaeroben Bedingungen lebensfähig, wobei die Energiegewinnung durch Gährungsprozesse erfolgt. Zu den Vertretern der Mycobionten zählen beispielsweise Hefe-oder Sprosspilze, Schimmelpilze, di- morphe Pilze und Dermatophyten.

Mycosen sind durch Pilze verursachte Erkrankungen, die lokal oder generalisiert auftreten können. Sie treten unter anderem bei Stö- rungen des Immunsystems auf, z. B. bei Antibiotika-oder Cytosta- tikatherapien, bei der Verabreichung von Steroiden oder Hormonen, nach Bestrahlungen, bei parenteraler Ernährung, bei malignen Er- krankungen, Endokrinopathien oder Immundefekten. Bei systemischen Mycosen werden bevorzugt bestimmte Organe befallen. Dermatomyco- sen sind beispielsweise Erkrankungen, bei denen bestimmte Pilzar- ten, insbesondere Dermatophyten und Hefen die Haut und/oder deren Anhangsgebilde befallen. Dabei dringen die Pilze in Haut, Haare, Haarfolikel sowie Finger-oder Zehennägel ein und rufen Symptome wie Bläschenbildung, Exfoliation, Hautschrunde und Erosion her- vor, meist verbunden mit Juckreiz und/oder allergischen Ekzemen.

Während Dermatomycosen fast ausschließlich Haut, Haare und Nägel befallen, können sich durch Hefen verursachte Mycosen auch auf Schleimhäute und innere Organe ausdehnen.

Es wurde jetzt überraschenderweise gefunden, dass die Metallsalze der Formel 1, insbesondere die Kupfersalze davon, eine starke an- timycotische Wirksamkeit aufweisen. Ein Beispiel einer besonders bevorzugten erfindungsgemäß verwendbaren Verbindung ist Bis- (N-Cyclohexyldiazeniumdioxy)-Kupfer. Das Wirkungsspektrum der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen umfasst Hefen, Dermato- phyten, Schimmelpilze, Pityrosporum ovale und biphasische Pilze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher erfolgreich als Wirksubstanz zur Behandlung zahlreicher lokaler und systemischer Mycosen bei Mensch und Tier eingesetzt werden. Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zur Behandlung von Dermato- mycosen, die durch Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophy- ten und anderer Trichophytonarten, Microsporum canis, Epidermo- phyton floccosum sowie Scopulariopsis brevicaulis hervorgerufen werden, und Candidosen, die durch Candida tropicalis, Candida al- bicans, Candida glabrata, Candida parapsilosis und weitere Candi- daarten verursacht werden.

Erkrankungen, bei denen die erfindungsgemäßen Verbindungen einge- setzt werden können, sind beispielsweise Störungen des Immunsy- stems, HIV-Infektionen, AIDS, Hauterkrankungen, Erkrankungen des Atmungswegs und Rachenraums, Systeminfektionen, lokale Infektio- nen, z. B. der Haut, Haare, oder Nägel, Schleimhautinfektionen, Otitis, Pharyngitis, Pneumonie, Pyelonephritis, Cystitis, Endo- carditis, Bronchitis und Arthritis.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zuberei- tungen, die ein oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe und ein oder mehrere nicht-toxische, inerte pharmazeutisch geeignete Trä- germaterialien und gegebenenfalls ein oder mehrere nicht-toxi-

sche, inerte pharmazeutisch geeignete Hilfsstoffe sowie ein oder mehrere nicht-toxische, inerte pharmazeutisch geeignete Zusatz- stoffe enthalten.

Pharmazeutisch geeignete Materialien sind die im Bereich der Pharmazie, Lebensmitteltechnologie und angrenzenden Gebieten be- kanntermaßen verwendbaren Stoffe, insbesondere die in einschlägi- gen Arzneibüchern gelisteten, deren Eigenschaften einer physiolo- gischen Anwendung nicht entgegenstehen.

Die Herstellung der Bis- (N-Organyldiazeniumdioxy)-Metallsalze, die erfindungsgemäß als antimycotische Wirkstoffe eingesetzt wer- den, erfolgt nach herkömmlichen Verfahren, die dem Fachmann be- kannt sind.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Wirksubstanzen können beispiels- weise als Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppo- sitorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder oder Sprays formuliert sein.

Geeignete Trägermaterialien für Tabletten, Dragees, Kapseln, Pil- len und Granulate sind übliche Füll-und Streckmittel, wie Stär- ken, Milchzucker, Rohrzucker, Glucose, Mannit und Kieselsäure.

Geeignete Trägermaterialien für Suppositorien, Lösungen, Suspen- sionen, Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes und Lotionen sind ausgewählt unter Wasser, hydrophilen Komponenten und hy- drophoben Komponenten sowie Mischungen davon. Geeignete hydro- phile Trägerkomponenten sind z. B.-ein-, zwei-oder mehrwertige Alkohole mit vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Sorbit usw.

Geeignete hydrophobe Trägerkomponenten sind z. B. Öl-oder Fett- komponenten, wie Paraffin und Paraffinöle ; Vaselin ; natürliche Fette und Öle wie Rizinusöl, Sojaöl, Maiskeimöl, Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sesamöl, Avocadoöl, Kakao- butter, Mandelöl, Pfirsichkernöl, Lebertran, Schweineschmalz, Walrat, Spermacetöl, Spermöl, Weizenkeimöl, Macadamianussöl, Nachtkerzenöl, Jojobaöl ; Fettalkohole, wie Laurylalkohol, Myri- stylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Oleylalkohol ; Fettsäu- ren wie Myristinsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Ölsäure, Li- nolsäure, Linolensäure ; Wachse wie Bienenwachs, Carnaubawachs, Candelillawachs, Walrat sowie Mischungen davon.

Geeignete Trägermaterialien für Puder oder Sprays sind beispiels- weise Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calci- umsilikat und Polyamidpulver oder Gemische davon. Sprays können

zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B. Fluorchlorkohlenwas- serstoffe, enthalten.

Ferner können die erfindungsgemäßen Zubereitungen ein oder meh- rere nicht-toxische, inerte pharmazeutisch geeignete Hilfsstoffe enthalten. Diese können feste, halbfeste oder flüssige Materia- lien sein, die als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dienen. Beispiele geeigneter Hilfsstoffe sind Gleitmittel, Netz- mittel, emulgierende und suspendierende Mittel, konservierende Mittel, Adsorptionsmittel, Antioxidantien, Antireizstoffe, Binde- mittel, Chelatbildner, Emulsionsstabilisatoren, Feuchthaltemit- tel, Filmbildner, Gelbildner, Geruchsmaskierungsmittel, Harze, Hydrokolloide, Lösemittel, Lösungsvermittler, Lösungsverzögerer, Neutralisierungsmittel, Permeationsbeschleuniger, Pigmente, qua- ternäre Ammoniumverbindungen, Resorptionsbeschleuniger, Rückfet- tungs-und Überfettungsmittel, Salben-, Creme-oder Öl-Grund- stoffe, Siliconderivate, Stabilisatoren, Sterilantien, Treibmit- tel, Trocknungsmittel, Trübungsmittel, Verdickungsmittel, Wachse, Weichmacher, Weißöle sowie weitere Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art. Die Zumischung der Hilfs- stoffe und/oder weiterer Zusatzstoffe, wie geruchs-und/oder ge- schmacksverbessernder Zusätze oder Färbemittel erfolgt gewünsch- tenfalls in einer dem Fachmann bekannten Weise.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen oder Granulate können mit den üblichen Überzügen und Hüllen versehen sein, die gegebenen- falls Opakisierungsmittel enthalten. Sie können auch in microver- kapselter Form vorliegen oder so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts, gegebenenfalls verzögert abgeben. Da- bei können als Einbettungsmasse z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden.

Zur parenteralen Applikation können erfindungsgemäß verwendbare Lösungen oder Emulsionen in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können in verschiedenen Dosierungseinheiten formuliert werden. Die Dosie- rungseinheiten können beispielsweise einer Einzeldosis, einem Bruchteil einer Einzeldosis oder einem Vielfachen davon entspre- chen. Beispiele von Dosierungseinheiten sind ein, zwei, drei oder vier Einzeldosen oder eine halbe, drittel oder viertel Einzeldo- sis. Eine Einzeldosis enthält dabei vorzugsweise eine Wirkstoff- menge, die einer Tagesdosis entspricht oder der Hälfte, einem Drittel oder einem Viertel davon.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen in den oben genannten pharmazeutischen Zubereitungen sollten in einer Konzentration von etwa 0,0001 bis 99,5 Gew.-%, bevorzugt 0,001 bis 95 Gew.-%, spe- ziell 0,01 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmischung, enthal- ten sein. Vorteilhafterweise wird bereits bei sehr geringen Wirk- stoffkonzentrationen, wie 0,00015 Gew.-%, bei verschiedenen Myco- sen eine therapeutische Wirksamkeit nachgewiesen. Die Zubereitun- gen können neben den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zuberei- tungen erfolgt in üblicher Weise nach dem Fachmann bekannten Ver- fahren.

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch ein Verfahren zur Behand- lung von Erkrankungen, die mit Mycobionten im Zusammenhang ste- hen. Dabei wird einer Person oder einem Tier, die oder das einer derartigen Behandlung bedarf, eine antimycotisch wirkende Menge des erfindungsgemäßen Wirkstoffs verabreicht. Der Wirkstoff oder die pharmazeutische Zubereitung kann lokal, oral, parenteral, in- traperitoneal und/oder rectal verabreicht werden, vorzugsweise oral oder lokal.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bei der systemischen Verabreichung in einer Gesamtmenge von etwa 0,3 bis 80 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 3 bis 15 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden zu verab- reichen. Die Wirkstoffmenge kann auf einmal verabreicht werden oder auf mehrere Einzelgaben verteilt sein. In einigen Fällen kann es jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungs- vorschlägen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körperge- wicht, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zuberei- tung oder der Verabreichungsform. So kann es in manchen Fällen ausreichen, eine geringere Wirkstoffmenge einzusetzen, während die oben genannte Wirkstoffmenge in anderen Fällen überschritten werden kann. Die jeweils am besten geeignetste Menge kann der Fachmann leicht ermitteln.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Mittel in Form einer Han- delspackung mit wenigstens einem Mittel auf Basis eines Metall- salzes, wie zuvor definiert, zusammen mit Instruktionen für die therapeutische Verwendung.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung eines Metallsal- zes der Formel 1, wobei R für Cl-C6-Alkyl, C3-Cg-Cycloalkyl oder Aryl steht, M+ für ein Kationäquivalent steht, und n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, zur Herstellung eines pharmazeuti-

schen Mittels zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Mycobion- ten im Zusammenhang stehen.

Wird der erfindungsgemäße Wirkstoff als Futtermittelzusatz ver- wendet, kann er in üblicher Weise zusammen mit dem Futter bzw. der Futterzubereitung oder dem Trinkwasser gegeben werden.

Die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Wirkstoffs als antimycoti- sches Mittel wurde in einem in vitro-Agareinarbeitungstest unter- sucht. Dazu wurden verschiedene Mycobiontenproben in einem Nähr- medium aus Sabouraud-Agar kultiviert und mit verschiedenen Wirk- stoffmengen versetzt. Die Wirkstoffkonzentration im Medium lag im Bereich von 1 bis 100 ppm. Die Inkubationszeiten lagen zwischen 1 und 21 Tagen. Die Versuche mit Hefen des Candida-Typs zeigten eine wirksame Hemmung des Wachstums bei einer Wirkstoffkonzentra- tion von 50 ppm und einer Inkubationszeit von 2 bis 5 Tagen. Ver- suche mit Dermatophytenkulturen zeigten eine wirksame Wachstums- hemmung bei einer Wirkstoffkonzentration im Bereich von 15 bis 40 ppm nach einer Inkubationszeit von 1 bis 3 Wochen.

Beispiele Beispiel 1 : Verwendung von Bis- (N-Cyclohexyldiazeniumdioxy)-Kupfer zur Wachstumshemmung verschiedener Candida-Arten In einem Agareinarbeitungstest wurde die Wirksamkeit der erfin- dungsgemäßen Verbindung als Mittel zur Hemmung des Wachstums ver- schiedener Hefetypen untersucht. Dabei wurde als Nährmedium Sa- bouraud-Agar verwendet. Es wurden jeweils mehrere Proben nachste- hender Hefetypen getestet, welche direkt von erkrankten Patienten isoliert wurden : a) Candida tropicalis b) Candida albicans c) Candida glabrata d) Candida parapsilosis Die Inokulum-Suspensionen hatten eine Dichte von 107 Kolonien bil- dende Einheiten/ml. Den Kulturen wurde Bis- (N-Cylohexyldiazenium- dioxy)-Kupfer in einer Menge zugesetzt, so dass eine Endkonzen- tration von 25 bzw. 50 ppm erreicht wurde. Anschließend wurden die Kulturen bei 30 °C inkubiert und das Wachstum der Isolate nach einer Inkubationszeit von 2 bzw. 5 Tagen bewertet.

Bei einer Wirkstoffkonzentration von 25 ppm wurde bei allen gete- steten Isolaten nach 2 und 5 Tagen Inkubationszeit ein fort- schreitendes Wachstum beobachtet. Bei einer Wirkstoffkonzentra- tion von 50 ppm hingegen blieb ein Wachstum aus.

Beispiel 2 : Verwendung von Bis- (N-Cyclohexyldiazeniumdioxy)-Kupfer zur Wach- stumshemmung verschiedener Dermatophyten-Arten In einem Agareinarbeitungstest wie in Beispiel 1 beschrieben wurde die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung zur Hem- mung des Wachstums nachstehender Dermatophyten-Kulturen unter- sucht. Die Wirkstoffkonzentration in den Proben betrugen 2,5,5, 10,15,20,25,30,35,40,45 und 50 ppm. Die Isolate wurde nach einer Inkubationszeit von 7,14 und 21 Tagen untersucht und das Wachstum ermittelt. Die Wirkstoffkonzentrationen, bei denen eine wirksame Hemmung des Wachstums beobachtet wurde, sind in nachste- hender Tabelle gezeigt. Dermatophyt Wirksame Wirkstoffkonzentration [ppm] Inkubationsdauer 7 Tage 14 Tage 21 Tage Trichophyton 15 15 15 rubrum Trichophyton mentagro-30 30 30 phytes Microsporum < 10 15 15 canis Epidermophyton flocco-15 20 20 sum Scopulariopsis brevi-25 35 40 caulis Die wirksamste Hemmung des Dermatophytenwachstums wurde nach ei- ner Inkubationsdauer von 21 Tagen bei einer Konzentration von 15 bis 40 ppm beobachtet.