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Patent Searching and Data


Title:
ANTIOBESITY AGENT
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2009/041449
Kind Code:
A1
Abstract:
It is intended to provide an antiobesity agent having an elevated safety and improved qualities by which obesity can be ameliorated or prevented. An antiobesity agent containing reduced coenzyme Q as the active ingredient; and a drug, a quasi drug, a food, a food with health claims, a food for specified health uses, a cosmetic, a drug for animals, a pet food or a feed containing the antiobesity agent. A method of controlling obesity which comprises administering the above antiobesity agent containing reduced coenzyme Q as the active ingredient to a subject to be treated.

Inventors:
HAMADA KAZUYA (JP)
KISHIDA HIDEYUKI (JP)
Application Number:
PCT/JP2008/067218
Publication Date:
April 02, 2009
Filing Date:
September 25, 2008
Export Citation:
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Assignee:
KANEKA CORP (JP)
HAMADA KAZUYA (JP)
KISHIDA HIDEYUKI (JP)
International Classes:
A61K31/09; A23K1/16; A23L1/30; A61K8/34; A61K8/35; A61K31/122; A61P3/04; A61P43/00; A61Q19/00
Domestic Patent References:
WO2006085562A12006-08-17
WO2008035757A12008-03-27
Other References:
CELIK, S. ET AL.: "Effects of intraperitoneally administered ubiquinone on the level of total lipid and fatty acids in rat liver", CELL BIOCHEMISTRY AND FUNCTION, vol. 24, no. 6, 2006, pages 561 - 564
FURUKAWA, S. ET AL.: "Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome", THE JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION, vol. 114, no. 12, 2004, pages 1752 - 1761
YOSHIDA, T., ANTIOBESITY AGENTS: THE PRESENT AND THE EMERGING ONES IN JAPAN, EUROPE AND USA, NIPPON RINSHO, vol. 61, no. 6, 2003, pages 649 - 654
Attorney, Agent or Firm:
KANEKA CORPORATION (Kita-ku Osaka-sh, Osaka 88, JP)
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Claims:
下記式(1):
(式中、nは1~12の整数を表す)で表される還元型補酵素Qを有効成分とする抗肥満剤。
還元型補酵素Qが還元型補酵素Q10(式中nが10)である請求項1に記載の抗肥満剤。
下記式(2):
(式中、nは1~12の整数を表す)で表される酸化型補酵素Qをさらに含有する請求項1または2に記載の抗肥満剤。
酸化型補酵素Qが酸化型補酵素Q10(式中nが10)である請求項3に記載の抗肥満剤。
肥満治療用薬剤をさらに含有する請求項1~4いずれか1項に記載の抗肥満剤。
肥満治療用薬剤が、中枢性食欲抑制剤、リパーゼ阻害剤および交感神経刺激剤等からなるより選択される1種以上の薬剤である請求項5に記載の抗肥満剤。
甘草ポリフェノールをさらに含有する請求項1~6いずれか1項に記載の抗肥満剤。
請求項1~7いずれか1項に記載の抗肥満剤を含有する医薬品または医薬部外品。
請求項1~7いずれか1項に記載の抗肥満剤を含有する食品。
保健機能食品である請求項9に記載の食品。
特定保健用食品である請求項10に記載の保健機能食品。
請求項1~7いずれか1項に記載の抗肥満剤を含有する化粧料。
請求項1~7いずれか1項に記載の抗肥満剤を含有する動物用医薬品。
請求項1~7いずれか1項に記載の抗肥満剤を含有する飼料。
下記式(1):
(式中、nは1~12の整数を表す)で表される還元型補酵素Qを有効成分とする抗肥満剤を、投与対象に投与することを含む肥満のコントロール方法。
前記投与対象が、肥満のリスクを潜在的に有している健常者または健常動物である、請求項15記載の肥満のコントロール方法。
前記投与対象が、肥満状態でその治療を受けているものであり、その治療の補助として前記抗肥満剤を投与することを特徴とする、請求項15記載の肥満のコントロール方法。
前記投与対象のBMI値が23以上である、請求項15記載の肥満のコントロール方法。
抗肥満剤を製造するための、下記式(1):
(式中、nは1~12の整数を表す)で表される還元型補酵素Qの使用。
Description:
抗肥満剤

 本発明は、還元型補酵素Qを有効成分とす る抗肥満剤に関する。更に詳しくは、腸間膜 脂肪細胞への過剰な脂肪蓄積を防ぐことによ り、肥満を改善あるいは予防することに適し た、還元型補酵素Qを有効成分とする抗肥満 に関する。

 近年、食生活の高脂肪・高カロリー化に り、国民の肥満傾向が進んでいる。肥満は 体質的因子、食餌性因子、精神的因子、中 性因子、代謝性因子、運動不足などが要因 なり、結果的に摂取カロリーが消費カロリ を上回り、脂肪が蓄積して起こると言われ いる。

 肥満(特に内臓脂肪型肥満)、耐糖能異常 高脂血症、高血圧は「死の四重奏」、現在 はメタボリックシンドロームとも呼ばれ、 目されている。これらが重なると加速度的 動脈硬化や心疾患の罹患率が高まり、生命 脅かすとされている。このような生理学的 常の発現には、遺伝因子とともに食生活を じめとする環境因子が大きく関わっている め、予防・改善するためには時として生活 慣を大きく改善する必要があり、持続困難 自己規制を強いられることがある。

 また肥満は体の均整を失わせ、外観を著 く損なうため、美容の分野においても大き 問題となっている。皮下脂肪組織では局所 な脂肪細胞の肥大化により皮下結合組織の 潤がおこり、オレンジ果皮にたとえられる 膚表面の凸凹、すなわち蜂巣炎を引き起こ 。

 以上のことから、誰もが受け入れられる うな簡便で効果的な、肥満の予防・改善手 が望まれている。

 補酵素Qには、酸化型と還元型が知られて おり、酸化型はユビキノン、還元型はユビキ ノールと命名されている。また生体内の補酵 素Qはそのほとんどが還元型として存在して り、生体内に吸収された酸化型補酵素Qは細 内において還元酵素により還元型に変換さ る。また、抗酸化活性は還元型のみが示す とと、生体内での補酵素Qは、多くの部分が 還元型として存在していることから、還元型 が主要な形であると考えられる。しかしなが ら、還元型補酵素Qは、酸化安定性に問題が ることから、今まで産業上は、殆ど酸化型 酵素Qが用いられてきた。

 酸化型補酵素Qは、従来、うっ血性心不全 のための補助薬として用いられてきたが、近 年では健康食品として全世界で広く用いられ ている。その生理活性は、幅広く研究されて おり、例えば、抗糖尿病、抗疲労、抗動脈硬 化などが知られていて(特許文献1~3)、さらに 副作用の報告の非常に少ない化合物である また、動物を用いた安全性試験でも、ラッ を用いて1.2g/kg/dayという高い投与量で52週間 連投した場合でも、全く毒性所見は認められ ず、高い安全性が証明されている化合物であ る(非特許文献1)。

 また肥満に対し、酸化型補酵素Q10の併用に り改善効果を示すことが報告されている(特 許文献4~6)が、酸化型補酵素Q10の単独効果で なく、脂肪燃焼作用のある組成物、または 肪蓄積抑制作用のある組成物との併用効果 より、それらの作用をより強くするといっ 報告である。

特開平7-330584

特開平7-330593

特開平7-287560

特開2004-137257

特開2005-2035

特開2006-151909 J. Agric. Food Chem., 1999, Vol. 47, 3756-3763

 本発明は、副作用の恐れがない、効果的 安全性の高い、抗肥満剤、およびこれらを 有する食品、医薬品および医薬部外品、化 料、動物用医薬品および動物飼料等を提供 ることを目的とする。

 本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意 究した結果、安全性の高い補酵素Qの中でも 、特に還元型補酵素Qを用いることで、脂肪 胞の脂肪蓄積を阻害し、抗肥満剤として有 であることを見出し、本発明に至った。す わち、本発明は、還元型補酵素Qを有効成分 する抗肥満剤、及び、還元型補酵素Qを有効 成分とする抗肥満剤を、投与対象に投与する ことを含む肥満のコントロール方法に関する 。

 本発明の還元型補酵素Qを有効成分とする 抗肥満剤は、脂肪細胞の脂肪蓄積を抑制する ことから、肥満の抑制、改善に寄与し得ると 共に、内臓脂肪型肥満や局所的な脂肪細胞の 肥大に起因する蜂巣炎の予防、治療にも有効 である。本発明の抗肥満剤は、副作用を伴わ ず、日常的に摂取が可能である。本発明の抗 肥満剤を含有する組成物は、食品、健康食品 、栄養補助食品、サプリメント、医薬品、医 薬部外品、動物用医薬品、ペットフード、ま たは飼料として有用である。

 本発明の抗肥満剤は、下記式(1): 

(式中、nは1~12の整数を表す)に表される、 元型補酵素Qを有効成分とする。本発明でい 、肥満とは、一般的に、正常な状態に比べ 体重が多い状況、あるいは体脂肪が過剰に 積した状況、或いはその危険性がある予備 の状態をいう。

 肥満を定義する基準として現在、もっと 主流で有名なのが「体格指数: BMI(Body Mass  Index)」であり、国際的にも評価されていて、 肥満判定の共通の尺度として広く使われてい る。日本肥満学会は、従来、このBMI値が、22 標準として、20未満をやせ、26.4以上を肥満 していた。WHOの定義においては、BMI値が25 上30未満を過体重、BMI値が30以上を肥満とし いる。本発明においては、具体的には、BMI が26.4以上の状態を肥満、BMI値が23以上26.4未 満の状態を肥満予備軍とするが、BMI値は正常 だが体脂肪や内臓脂肪が通常より多い場合も 、本発明における肥満の定義に含まれる。

 本発明の抗肥満剤は、該肥満の状態を改 する、あるいは該状態となるのを予防する 又は肥満、特に内臓脂肪型肥満を基とした タボリックシンドローム発症を予防あるい 改善する、さらには肥満のリスクを軽減す 作用、すなわち肥満をコントロールする作 を有する。

 本発明の抗肥満剤においては、補酵素Qの うち、還元型補酵素Qを必須有効成分とする 、還元型補酵素Q単独のものを使用してもよ し、還元型補酵素Qと酸化型補酵素Qとの混 物である補酵素Qを使用してもよい。還元型 酵素Qと酸化型補酵素Qとの混合物である補 素Qを用いる場合、補酵素Q全体に対する還元 型補酵素Qの割合は、補酵素Q全量(すなわち還 元型補酵素Qと酸化型補酵素Qの合計量)に対し 20重量%以上であるのが好ましく、より好まし くは40重量%以上、さらに好ましくは50重量%以 上、もっと好ましくは60重量%以上、特に好ま しくは80重量%以上、もっとも好ましくは96重 %以上である。補酵素Q全量に対する還元型 酵素Qの割合の上限は特に限定されないが、 般に99.9重量%以下、好ましくは99.5重量%以下 である。もちろん、還元型補酵素Q単独(すな ち還元型補酵素Qの割合が100重量%)であって 構わない。

 補酵素Q中の酸化型補酵素Qと還元型補酵 Qの割合は、通常、UV検出器を用いたHPLCシス ムにより、試料中の酸化型補酵素Qと還元型 補酵素Qを定量し、その量比をもって算出す 方法、または、HPLCに電気化学的検出器を組 込んだシステムにより、酸化型補酵素Qと還 元型補酵素Qの割合をピーク面積から算出す 方法により求めることができる。本発明に いては、電気化学的検出器を組み込んだシ テムを利用して、後述する実施例で記載し 条件で測定した。

 本発明で使用される還元型補酵素Qを得る 方法としては特に限定されず、例えば、合成 、発酵、天然物からの抽出等の従来公知の方 法により酸化型補酵素Qを主成分とする補酵 Qを得た後、クロマトグラフィーにより流出 中の還元型補酵素Q区分を濃縮する方法など を採用することが出来る。この場合において は、必要に応じて上記補酵素Qに対し、水素 ほう素ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウ (ハイドロサルファイトナトリウム)、アスコ ルビン酸等の一般的な還元剤を添加し、常法 により上記補酵素Q中に含まれる酸化型補酵 Qを還元して還元型補酵素Qとした後にクロマ トグラフィーによる濃縮を行っても良い。ま た、既存の高純度補酵素Q(酸化型補酵素Q)に 記還元剤を作用させる方法によっても得る とが出来るし、そのようにして製造された 販品も利用できる。あるいは、還元型補酵 Qを含有する菌体等を使用することも可能で る。さらに、酸化型補酵素Qをビタミン類な どの還元力を持つ物質と共に製剤化すること により、製剤中で酸化型補酵素Qを還元型補 素Qに還元することも可能である。

 本発明で使用される還元型補酵素Qとして は、その側鎖の繰り返し構造を10個持つ還元 補酵素Q10(上記式(1)中、nが10のもの)が好ま く、酸化型補酵素Qとしても、その側鎖の繰 返し構造を10個持つ酸化型補酵素Q10が好ま い。

 本発明の抗肥満剤には、還元型補酵素Q以 外にも公知の肥満治療用薬剤や抗肥満効果を 有する甘草ポリフェノールをさらに含有させ ることもできる。このような肥満治療用薬剤 としては特に限定されず、一般的に肥満の治 療や予防に使用されている、中枢性食欲抑制 剤、リパーゼ阻害剤、交感神経刺激剤等が好 ましく利用できる。そのような肥満治療用薬 剤の具体例として、シブトラミン、オルリス タット、マジントール、フェンフルラミン、 デクスフェンフルラミン、フェターミン、エ フェドリン、エフェドラ、メトフォルミン、 麻黄などが挙げられる。

 上記甘草ポリフェノールは、優れた内臓 肪低減効果が確認されている、甘草に含ま る疎水性成分であり、具体的には、グリシ マリン(glycycoumarin)、グリシロール(glycyrol)、 グリシリン(glycyrin)、リクイリチゲニン(liquiri tigenin)、グリコリコン(glicoricone)、グラブリジ ン(glabridin)、グラブレン(glabrene)、グラブロー ル(glabrol)、3’-ヒドロキシ-4’-O-メチルグラ リジン(3’-hydroxyl-4’-O-methylglabridin)、4’-O- チルグラブリジン(4’-O-methylglabridin)、グリ ラリンB(glyurallin B)、リコクマロン(licocoumaron e)、ガンカオニンI(gancaonin I)、デヒドログリ スペリンD(dehydroglyasperin D)、エチナチン(echi natin)、イソリコフラボノール(isolicoflavonol)、 ヒドログリアスペリンC(dehydroglyasperin C)、 リアスペリンB(glyasperin B)、グリチルイソフ バノン(glycyrrhisoflavanone)、ルピワイテオン(lu piwighteone)、グリアスペリンD(glyasperin D)、セ リコイソフラボンB(semilicoisoflavone B)等が挙 られる。

 このうち、グラブリジン、グラブレン、 ラブロール、3’-ヒドロキシ-4’-O-メチルグ ラブリジン、4’-O-メチルグラブリジンなど 特に好ましい。これら甘草ポリフェノール 、グリキルリーザ ウラレンシス(Glycyrrhiza u ralensis(G. uralensis))、グリキルリーザ インフ ータ(G. inflata)、グリキルリーザ グラブラ( G. glabra)、グリキルリーザ エウリカーパ(G.  eurycarpa)、グリキルリーザ アスペラ(G. aspera) 等の甘草またはその粉末、あるいはそれらの 水抽出物残渣(例えば、甘草の親水性成分を 或いはアルカリ水溶液を用いて抽出・除去 た後の甘草残渣または残渣を乾燥させたも )から、エタノール、酢酸エチル、アセトン ヘキサン、ヘプタン等の有機溶媒や油脂類 抽出することにより得ることが出来る。

 本発明の抗肥満剤に、これら公知の肥満 療用薬剤または甘草ポリフェノールを含有 る場合の、還元型補酵素Qと肥満治療用薬剤 または甘草ポリフェノールの割合は特に限定 されないが、重量比で、100:1~1:100の範囲が好 しく、10:1~1:10の範囲がより好ましい。

 また、本発明の抗肥満剤は、そのまま、 いはこれを含有する組成物とすることによ 、肥満の予防または改善を目的とした、医 品、医薬部外品、食品、化粧料、動物用医 品、飼料などとして用いることが出来る。 の場合、上記組成物には、医学上あるいは 品衛生法上等、許容される各種添加剤を含 ことが出来る。このような添加剤としては に限定されず、例えば、油脂、賦形剤、崩 剤、滑沢剤、結合剤、コーティング剤、着 剤、凝集防止剤、吸収促進剤、溶解補助剤 安定化剤、健康食品素材、栄養補助食品素 (サプリメント素材)などが挙げられる。

 上記油脂としては特に限定されず、一般 食用油脂が使用でき、例えば、コーン油、 種油、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、紅花 、綿実油、ひまわり油、米糠油、シソ油、 ゴマ油、アマニ油、月下草油、カカオ脂、 花生油、パーム油、パーム核油などの植物 、魚油、牛脂、豚脂、乳脂、卵黄脂などの 物脂、中鎖脂肪酸トリグリセリドなどの合 油、またこれらを原料として分別、水添、 ステル交換などを行った油脂、あるいはこ らの混合油などが挙げられる。

 上記賦形剤としては特に限定されず、例 ば、白糖、乳糖、ブドウ糖、コーンスター 、マンニト-ル、結晶セルロース、リン酸カ ルシウム、硫酸カルシウムなどが挙げられる 。

 上記崩壊剤としては特に限定されず、例 ば、澱粉、寒天、クエン酸カルシウム、炭 カルシウム、炭酸水素ナトリウム、デキス リン、結晶セルロース、カルボキシメチル ルロース、トラガント等が挙げられる。

 上記滑沢剤としては特に限定されず、例 ば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、 リエチレングリコール、シリカ、硬化植物 等が挙げられる。

 上記結合剤としては特に限定されず、例 ば、エチルセルロース、メチルセルロース ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ト ガント、シェラック、ゼラチン、アラビア ム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルア コール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル 、ソルビトール等が挙げられる。

 上記コーティング剤としては特に限定さ ず、アラビアゴム、オパドライ、カゴソウ カスターワックス、カルボキシビニルポリ ー、カルメロース、含水二酸化ケイ素、ケ 酸マグネシウム、酢酸ビニル樹脂、ステア ン酸、セタノール、ヒドロキシプロピルメ ルセルロース等が挙げられる。

 上記着色剤としては特に限定されず、一 に、医薬品あるいは食品に添加することが 可されているものなどを使用することがで る。

 上記凝集防止剤としては特に限定されず 例えばステアリン酸、タルク、軽質無水ケ 酸、含水二酸化ケイ酸などが挙げられる。

 上記吸収促進剤としては特に限定されず 例えば高級アルコール類、高級脂肪酸類、 リセリン脂肪酸エステルなどの界面活性剤 どが挙げられる。

 上記溶解補助剤としては特に限定されず 例えばフマル酸、コハク酸、りんご酸など 有機酸などが挙げられる。

 上記安定化剤としては特に限定されず、 えば安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラ キシ安息香酸エチルなどが挙げられる。

 上記健康食品素材としては特に限定され 、漢方薬、茶葉、ハーブ、ピクノジェノー 、フラバンジェノール、プロポリス、イチ ウ葉、ローヤルゼリー、カルニチン、きの 類、青汁、およびこれらの抽出物などが挙 られる。

 上記漢方薬としては、例えば、胃苓湯、 経湯、温清飲、黄耆建中湯、黄連解毒湯、 連湯、葛根湯、加味帰脾湯、加味逍遙散、 麦大棗湯、桔梗湯、帰脾湯、九味檳榔湯、 芥連翹湯、桂枝加芍薬大黄湯、桂皮加芍薬 、桂皮加竜骨牡蛎湯、桂枝湯、桂枝人参湯 桂枝茯苓丸、啓脾湯、香蘇散、五虎湯、五 散、牛車腎気丸、五淋散、柴陥湯、柴胡加 骨牡蛎湯、柴胡桂枝乾姜湯、柴胡桂枝湯、 胡清肝湯、柴朴湯、柴苓湯、酸棗仁湯、滋 降火湯、四逆散、四君子湯、四物湯、炙甘 湯、芍薬甘草湯、十全大補湯、十味敗毒湯 小建中湯、小柴胡湯、小青竜湯、消風散、 夷清肺湯、神秘湯、真武湯、清上防風湯、 暑益気湯、清心蓮子飲、清肺湯、疎経活血 、大黄甘草湯、大黄牡丹皮湯、大建中湯、 柴胡湯、大柴胡湯去大黄、大承気湯、大防 湯、治打撲一方、調胃承気湯、釣藤散、腸 湯、猪苓湯、猪苓湯合四物湯、通導散、桃 承気湯、当帰飲子、当帰建中湯、当帰芍薬 、当帰湯、二陳湯、女神散、人参湯、人参 栄湯、排膿散及湯、麦門冬湯、八味地黄丸 半夏厚朴湯、半夏瀉心湯、白虎加人参湯、 苓飲、茯苓飲合半夏厚朴湯、平胃散、防已 耆湯、防風通聖散、補中益気湯、麻黄湯、 黄附子細辛湯、麻杏甘石湯、麻子仁丸、木 已湯、抑肝散、抑肝散加陳皮半夏、六君子 、立効散、竜胆瀉肝湯、苓甘姜味辛夏仁湯 六味丸などが挙げられる。

 上記茶葉としては、例えば、緑茶、玄米 、抹茶、煎茶、ほうじ茶、焙茶、ジャスミ 茶、ウーロン茶、紅茶、黒茶、花茶、青茶 白茶などが挙げられる。

 上記ハーブとしては、例えばイタリアン セリ、エリキャンペーン、オリーブ、オレ ノ、カールドン、カモミール、カレープラ ト、キャットニップ、キャラウェイ、クリ マスローズ、クリムソンクローバ、コーン ラワー、コモンマロウ、サラダバーネット サントリナ、シナモン、ジャスミン、ステ ア、セージ、セイヨウボダイジュ、センテ ドゼラニウム、セントジョーンズワート、 ープワート、ソロモンズシール、タイム、 ンジー、チャービル、チャイブ、ナスタチ ム、ナツメ、バジル、ハニーサックル、ヒ ップ、フラックス、フェンネル、フォック グローブ、ブラックリーホーリーホック、 レンチマリーゴールド、ベトニー、ヘリオ ロープ、ベルガモット、ヘンプアグリモニ 、ヘンルーダ、ポットマリーゴールド、ボ ジ、ホワイトホアハウンド、マートル、マ レイン、マジョラム、ミント、ヤロウ、ラ ンダー、レディースベッドストロー、レモ グラス、レモンバーベナ、レモンバーム、 ーズ、ローズマリー、ロケット、ワイルド トロベリー、ワイルドパンジー、わすれな などが挙げられる。

 上記栄養補助食品素材としては特に限定 れず、アミノ酸類、金属イオン類、蛋白質 、糖類、脂肪酸類、酵母抽出物、野菜抽出 、魚肉抽出物、果実、果実抽出物などが挙 られる。

 また、本発明の抗肥満剤、あるいはそれ 含有する組成物には、他の抗酸化物質、抗 化酵素、ビタミン類などを含ませることも 来る。抗酸化物質としては、特に限定され いが、例えば、クエン酸、クエン酸誘導体 ビタミンC、ビタミンC誘導体、リコペン、 タミンA、カロテノイド類、ビタミンB、ビタ ミンB誘導体、フラボノイド類、ポリフェノ ル類、グルタチオン、セレン、チオ硫酸ナ リウム、ビタミンE、ビタミンE誘導体、ピロ ロキノリンキノン、ピロロキノリンキノン誘 導体などが挙げられる。抗酸化酵素としては 、特に限定されないが、例えば、スーパーオ キサイドディスムターゼ(SOD)、グルタチオン ルオキシダーゼ、グルタチオン-S-トランス ェラーゼ、グルタチオン還元酵素、カタラ ゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼなど 挙げられる。上記ビタミン類としては、特 限定されないが、例えば、ビタミンA、ビタ ミンB、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE、 タミンKおよびこれらの誘導体などが挙げら る。

 本発明の抗肥満剤や、それを含有する医 品、医薬部外品、食品、化粧料、動物用医 品、飼料における、還元型補酵素Qの含有量 、剤型、保存方法および保存形態は、限定さ れず、その用途や製品コンセプトに応じて適 宜決定できる。例えば、本発明の抗肥満剤や 、それを含有する上記組成物においては、製 剤または組成物全体に対して、還元型補酵素 Qの含有量が0.01~99重量%であるのが好ましく、 0.1~50重量%であるのがさらに好ましい。

 本発明の抗肥満剤やそれを含有する組成 の投与形態や剤形は、液状、固体状のいず の形態であってもよく、投与方法は、経口 注射、点鼻、点眼、坐剤による投与、還元 補酵素Q含有食品を食する、など様々な方法 を用いることができる。一般的には、経口に よる投与が投与量などの点から最も有効であ ると考えられるが、経口投与が困難である場 合は、坐剤、皮膚外用剤など経口以外の投与 方法で本発明の組成物を投与することに何ら 問題はない。

 本発明の抗肥満剤を含有する組成物を医 品や医薬部外品とする場合の形態としては 経口剤(シロップ剤、カプセル剤、顆粒剤、 丸剤、散剤、錠剤、ドリンク剤)、注射剤、 液、点鼻剤、点眼剤、坐剤、噴霧剤の他、 膏や貼付剤による皮膚からの投与形態が挙 られる。

 本発明の抗肥満剤を含有する食品の形態 、特には限定されず、例えば、食用油脂組 物、調理油類、スプレー油類、バター類、 ーガリン類、ショートニング類、ホイップ リーム類、濃縮乳類、ホワイトナー類、ド ッシング類、ピックル液類、パン類、ケー 類、パイ類、クッキー類、和菓子類、スナ ク菓子類、油菓子類、チョコレート及びチ コレート菓子類、米菓類、ルウ類、ソース 、たれ類、トッピング類、氷菓類、麺類、 ーカリーミックス類、フライ食品類、加工 製品類、水産練り製品類、冷凍アントレ類 畜産冷凍食品、農産冷凍食品などの冷凍食 類、米飯類、ジャム類、チーズ、チーズフ ド、チーズ様食品、ガム類、キャンディー 、発酵乳類、缶詰類、飲料類などの一般食 形態の他、カプセル剤や錠剤などのサプリ ント形態で、特定保健用食品、栄養機能食 などの保健機能食品や、健康食品、栄養補 食品とすることができる。上記保健機能食 やサプリメントの場合、肥満の予防や改善 ために用いるものであるとの表示をするこ もできる。

 本発明の抗肥満剤を含有する化粧料とし の形態は、特には限定されず、例えば、フ イスまたはボディ用乳液、化粧液、クリー 、ローション、エッセンス、パック、シー などが挙げられる。

 さらに、動物用としては動物用医薬品ま は飼料、ペットフードなどの形態で摂取・ 与することができる。

 本発明の抗肥満剤や、それを含有する上 組成物の摂取量は、還元型補酵素Qの量とし て、成人1日当り30~1200mgであるのが好ましい 更に好ましくは、50~800mgであり、最も好まし くは、100~300mgである。成人以外の子供や動物 に対しては、上記好ましい摂取量を体重あた りに換算して求めることが出来る。

 但し、上記好ましい摂取量や製剤の剤形 よって異なり、高吸収製剤であればより低 摂取量で所定の目的を達することもできる

 上記1日あたりの摂取量は、1度もしくは 回に分けて摂取することができる。本発明 抗肥満剤や、それを含有する組成物は、そ 1回の摂取量を1単位包装とすることもできる 。例えば、医薬品、保健機能食品やサプリメ ントの場合、1回あたりの摂取単位量の形態 の包装、ドリンク剤の場合、1回あたりの摂 量が飲みきりの形態で瓶などに入れられて る形態などが挙げられる。

 上記のような、還元型補酵素Qを有効成分 とする肥満の予防または改善剤は、投与対象 に投与することによって、肥満をコントロー ルすることができる。この場合の投与対象と しては特に限定されないが、BMI値が23以上の 満または肥満予備軍の状態にあるものが好 しく、BMI値が26.4以上のものがより好ましく 、BMI値が30以上のものが特に好ましい。

 ここでいう肥満のコントロールとは、本 明の抗肥満剤やそれを含有する組成物を、 薬品として摂取することで、肥満の改善や 療をおこなうことだけでなく、食品として 常的に摂取することにより、肥満を予防す あるいは肥満となる可能性を低下させるこ も含まれる。例えば、現在、体重、BMI値、 脂肪率などは正常域であるが、肥満のリス を潜在的に有している健常者または健常動 に、本発明の抗肥満剤を摂取(投与)させる とで、正常な体脂肪率を維持し肥満状態と ることを予防すること(肥満となるリスクを 減させること)も本発明の一態様である。

 ここでいう「肥満のリスクを潜在的に有 ている」とは、遺伝的要因や食生活などか 肥満となる可能性が高いと考えられる、あ いは検診等で将来肥満となる可能性を指摘 れている状態をいう。さらに、肥満状態で 他の投薬やその他治療を受けている患者や 畜に対し、その治療の補助として本発明の 肥満剤を投与することも、本発明である肥 のコントロール方法に含まれる。すなわち 上述したような公知の抗肥満剤と還元型補 素Qを有効成分とする抗肥満剤を併用して摂 取することもまた、本発明の肥満のコントロ ール方法に含まれる。

 さらに本発明は、上記抗肥満剤は肥満の ントロールに使用することが出来る、また 使用すべきことを記載した、該抗肥満剤に する記載物(例えば指示書等)を含む、商業 パッケージも提供する。

 以下に実施例を挙げて、本発明を更に詳 く説明するが、本発明はこれら実施例のみ 限定されるものではない。尚、還元型補酵 Q10の純度及び還元型補酵素Q10/酸化型補酵素 Q10の比率(重量比)は、島津製作所製のHPLC分析 装置を用いて、下記条件により求めた。

 カラム:YMC-Pack(ODS-A303)、検出波長:275nm、移 動相:メタノール(88%)+ヘキサン(12%)、流速:1ml/m in。

 (製造例1)還元型補酵素Q10の製造
 1000gのエタノール中に、100gの酸化型補酵素Q 10(純度99.4%)、60gのL-アスコルビン酸を加え、7 8℃にて攪拌し、還元反応を行った。30時間後 、50℃まで冷却し、同温を保持しながらエタ ール330gと水70gを添加した。このエタノール 溶液(還元型補酵素Q10を100g含む)を攪拌しなが ら、10℃/時間の冷却速度で2℃まで冷却し、 色のスラリーを得た。得られたスラリーを 圧濾過し、湿結晶を冷エタノール、冷水、 エタノールで順に洗浄(洗浄に用いた冷溶媒 温度は2℃)して、さらに湿結晶を減圧乾燥(2 0~40℃、1~30mmHg)することにより、白色の乾燥 晶97g(還元型補酵素Q10/酸化型補酵素Q10=99/1)を 得た。減圧乾燥を除く全ての操作は窒素雰囲 気下で実施した。

 (製造例2)還元型補酵素Q10の製造
 100gの酸化型補酵素Q10を25℃で1000gのヘプタ に溶解させた。攪拌しながら、還元剤とし 次亜硫酸ナトリウム(純度75%以上)100gに1000ml 水を加えて溶解させた水溶液を徐々に添加 、25℃、pH4~6で還元反応を行った。2時間後、 反応液から水相を除去し、脱気した飽和食塩 水1000gでヘプタン相を6回水洗した。以上、す べての操作は窒素雰囲気下で実施した。この ヘプタン相を減圧下にて溶媒置換し、50℃の 元型補酵素Q10の7%(w/w)エタノール溶液を調製 した(還元型補酵素Q10を100g含む)。このエタノ ール溶液に水50gを添加し、攪拌しながら、10 /時間の冷却速度で2℃まで冷却して結晶を 出させた。全ての操作は窒素雰囲気下で実 した。得られたスラリーを減圧濾過し、湿 晶を冷エタノール、冷水、冷エタノールで に洗浄(洗浄に用いた冷溶媒の温度は2℃)し 、さらに、湿結晶を減圧乾燥(20~40℃、1~30mmHg )することにより、白色の乾燥結晶97g(還元型 酵素Q10/酸化型補酵素Q10=99/1)を得た。

 (実施例1)
 製造例1で製造した還元型補酵素Q10の脂肪細 胞への脂肪蓄積抑制作用による抗肥満作用を 、肥満・2型糖尿病モデルKK-A y マウスを用いて評価した。6週齢の雄性KK-A y マウスを6匹ずつ3群の試験群に分け、対照群 高脂肪精製飼料のみを、2つの検体群にそれ ぞれ1.0重量%の還元型補酵素Q10を添加した高 肪精製飼料、または、0.25重量%の還元型補酵 素Q10を添加した高脂肪精製飼料を、4週間自 摂取させた。

 飼育終了時、体重を測定した後、マウス 安楽死させ、白色脂肪である腸間膜脂肪を 出して重量を測定した。各試験群の脂肪重 の低下率は還元型補酵素Q10を投与していな 対照群を100%とした割合とし、下記式により 求めた。

体重あたりの脂肪重量の割合と脂肪低下率 を表1に示す。

 表1に示した通り、還元型補酵素Q10の投与 により、体重あたりの腸間膜脂肪重量が対照 群に比べ、それぞれ19.1%、および17.9%と有意 低下した。以上の結果から、還元型補酵素Q1 0の摂取による明らかな脂肪(内臓脂肪)蓄積抑 制作用が確認された。

 (比較例1)
 酸化型補酵素Q10の脂肪細胞への脂肪蓄積抑 作用による抗肥満作用を肥満・2型糖尿病モ デルKK-A y マウスを用いて評価した。6週齢の雄性KK-A y マウスを6匹ずつ3群の試験群に分け、対照群 高脂肪精製飼料のみを、2つの検体群にそれ ぞれ1.0重量%の酸化型補酵素Q10を添加した高 肪精製飼料、または、0.25重量%の酸化型補酵 素Q10を添加した高脂肪精製飼料を4週間自由 取させた。

 飼育終了時、体重を測定した後、マウス 安楽死させ、白色脂肪である腸間膜脂肪を 出して脂肪重量を測定し、実施例1と同様に して脂肪低下率を求めた。体重あたりの脂肪 重量の割合と脂肪低下率を表2に示す。

 

 表2に示した通り、酸化型補酵素Q10の投与 により、体重あたりの腸間膜脂肪重量が対照 群に比べ、それぞれ2.6%、および5.0%低下した 、対照群との有意差は確認できなかった。

 以上の結果、酸化型補酵素Q10の摂取によ 脂肪蓄積抑制作用が示されたものの、その 用は、表1の還元型補酵素Q10の脂肪重量低下 率と比較して弱く、還元型補酵素Q10の脂肪蓄 積抑制作用は酸化型補酵素Q10と比較して予想 外に優れていることがわかった。

 (製剤例1)(散剤)
 還元型補酵素Q10(但し、1重量%の酸化型補酵 Q10を含む)をプロパノールに溶解し、次いで これを微結晶セルロースに吸着させた後、減 圧下で乾燥した。これを窒素気流下でトウモ ロコシ澱粉と混合し、散剤とした。

   還元型補酵素Q10   9.9重量部
   酸化型補酵素Q10   0.1重量部
   微結晶セルロース   40重量部
   トウモロコシ澱粉   55重量部

 (製剤例2) (カプセル剤)
 製剤例1と同様に下記処方で散剤を作製した 後、常法によりゼラチンカプセルに充填した 。充填したカプセルはシールをした後、窒素 雰囲気下でパッキングし、冷蔵保存した。

   還元型補酵素Q10    19.8重量部
   酸化型補酵素Q10     0.2重量部
   微結晶セルロース     40重量部
   トウモロコシ澱粉     20重量部
   乳糖           65重量部
   ステアリン酸マグネシウム  3重量部
   ポリビニルピロリドン    2重量部

 (製剤例3) (ソフトカプセル剤)
 コーン油を50℃に加温し、同温度で溶融し 還元型補酵素Q10(但し、約1重量%の酸化型補 素Q10を含む)を加えて溶解した。これを常法 よりソフトカプセル化した。

   還元型補酵素Q10   49.5重量部
   酸化型補酵素Q10    0.5重量部
   コーン油       350重量部

 (製剤例4)(錠剤)
 還元型補酵素Q10(但し、約1重量%の酸化型補 素Q10を含む)をプロパノールに溶解し、これ を微結晶セルロースに吸着させた後、減圧下 で乾燥した。これに窒素雰囲気下でトウモロ コシ澱粉、乳糖、カルボキシメチルセルロー ス、ステアリン酸マグネシウムを混合し、次 いでポリビニルピロリドンの水溶液を結合剤 として加えて常法により顆粒化した。これに 滑沢剤としてタルクを加えて混合した後、錠 剤に打錠した。錠剤は窒素雰囲気下でパッキ ングし、冷蔵保存とした。

   還元型補酵素Q10           19.8重量
   酸化型補酵素Q10            0.2重量 部
   トウモロコシ澱粉            25重 部
   乳糖                  15重量部
   カルボキシメチルセルロースカルシウム   10重量部
   微結晶セルロース            40重 部
   ポリビニルピロリドン           5 量部
   ステアリン酸マグネシウム          3重量部
   タルク                 10重量部