Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue Aralkyldiaminderivate, Ver¬ fahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen ent¬ haltende Arzneimittel.

In der Therapie von Herzrhythmusstörungen werden eine Reihe von Verbindungen angewendet, die in ihrer chemi¬ schen Struktur und pharmakologischen Wirkungsweise sehr unterschiedlich sind, zur Unterscheidung der verschie¬ denen Antiarrhythmika wurde 1970 von Vaughan Williams ein Klassifizierungssytem vorgeschlagen.

Verbindungen der Klasse I, wie beispielsweise Flecainid (INN) (N-(2-Piperidylmethyl)-2,5-bis(2,2,2-trifluoreth- oxy)benzamid) , Lidocain (INN) (2-Diethylamino-2' ,6'- acetoxylidid) und Propafenon (INN) (2'-[2-Hydroxy-3- (propylamino)propoxy]-3-phenylprσpiophenon) , wirken lo- kalanästhetisch auf Nerven- und Myocard-Membranen und verlangsamen dadurch die Reizleitung, wodurch wiederum die Weiterleitung von vorzeitigen Herzschlägen verrin¬ gert wird. Außerdem wird die Tendenz geschädigter Zel¬ len zur Aussendung vorzeitiger Herzschläge unterdrückt.

Die Verbindungen der Klasse II sind die sogenannten ß- Blocker. Als Beispiel sei hier Propranolol (INN) (1- Isopropylamino-3-(1-naphthyloxy)-2-propanol) genannt.

Die Verbindungen der Klasse III, wie beispielsweise Amiodaron (INN) (2-Butyl-3-benzofuranyl)-[4-(2-diethyl- aminoethoxy)-3,5-diiodphenyl]-keton) oder Sotalol (INN)

(4'-(l-Hydroxy-2-isopropylaminoethyl)-methansulfonani- lid) , haben keinen oder nur geringen Einfluß auf die Reizleitung. Sie sind sogar weitestgehend unabhängig von der Reizleitung. Diese Verbindungen verlängern die Dauer des Aktionspotentials des Herzmuskels und verlän¬ gern dadurch das Zeitintervall, in dem der Herzmuskel nicht erregbar ist. Sie verlangsamen weder die Reizlei¬ tung noch die Erregbarkeit der Zellen des Herzens.

Aus der WO-88/02362 sind Aryl-N-aminoalkyl-4- (sulfonamido)benzamide der allgemeinen Formel

sowie deren Säureadditionssalze bekannt, die anti¬ arrhythmisch wirksam sind. Diese Verbindungen zeigen gemischte Klasse I/Klasse III-Eigenschaften.

Von Borisova et. al. (Drugs Exptl. Clin. Res. XII, 735- 738, 1986) werden lokalanästhetisch wirksame Verbindun¬ gen der allgemeinen Formel

1

beschrieben. Diese Verbindungen sind außerdem anti¬ arrhythmisch wirksam und können aufgrund ihrer zusätz¬ lichen lokalanästhetischen Wirksamkeit der Klasse I nach Vaughan Williams zugeordnet werden.

Die Verbindungen der Klasse III sind aber in besonderer Weise zur Behandlung von Herzrhyth ustörungen geeignet, da sie weder die Reizleitung noch die Erregbarkeit der HerzZeilen beeinflussen. Die bisher verwendeten Anti- arrhythmika der Klasse III weisen jedoch eine Reihe von zum Teil erheblichen Nebenwirkungen auf. Dazu gehören beispielsweise Übelkeit, Erbrechen, Völlegefühl, Ver¬ stopfung, Kopfschmerz, Schwindel, Sehstörungen, Schlaf¬ störungen, Sonnenlichtempfindlichkeit, Hyperpig- mentierungen der Haut, Sinusbradykardien, Verlängerung der AV-überleitungszeit und Lungenfibrosen. Diese Ne¬ benwirkungen erschweren ihre Anwendung in der medizini¬ schen Praxis erheblich. Es besteht daher ein dringender Bedarf an Verbindungen, welche diese Nebenwirkungen nicht oder in nur geringem Ausmaß aufweisen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Antiarrhythmika der Klasse III zur Verfügung zu stel¬ len, die insbesondere eine bessere Verträglichkeit und/oder eine größere therapeutische Breite und/oder eine geringere Toxizität. aufweisen.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die Schaffung neuer Aralkyldiaminderivate der allgemeinen Formel I,

gelöst.

In der allgemeinen Formel I sind

R**L ein Wasserstoffatom oder ein Benzoylrest, wobei der Phenylrest gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Alkyl- oder Alkoxy¬ gruppe mit bis zu vier C-Atomen, eine Phenoxygruppe, oder eine Benzoylgruppe substituiert ist,

R ₂ eine Hydroxymethyl-, Aminomethyl-, Aminocarboxyme- thyl- oder Aminooxycarboxymethyl-Gruppe,

R ₃ und R ₄ gleich oder verschieden und bedeuten Wasser- stoffatome, Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Hydroxyalkylreste mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Alkoxyalkyi-, Alkylthioalkyl- oder Dialkylami- noalkylreste mit jeweils bis zu 9 C-Atomen, oder Phe¬ nylalkyl- oder Phenoxyalkylreste mit bis zu 6 C-Atomen im Alkylteil, wobei gegebenenfalls der Phenylrest durch einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils bis zu 3 C- Atomen sustituiert ist,

und n eine ganze Zahl zwischen 1 und 8 .

Erfindungsgemäß bevorzugt sind diejenigen Aralkyldia- minderivate, in denen R*** _^ ein p-Nitrobenzoylrest ist.

Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, bei denen R _j L ein p-Nitrobenzoylrest und R ₂ eine Piperidinome- thyl-, Morpholinomethyl-, Phenethylamino-, Methylamino- methyl-, Ethylaminomethyl-, Diethylaminomethyl-, Dime- thylaminomethyl-, Benzylaminomethyl-, -Alaninomethyl-, Anilinomethyl-, p-Toluidinomethyl-, Pyrrolidinomethyl-, Piperazinomethyl-, Hydroxymethyl-, Acetoxymethyl-, Bu- tyryloxymethyl-, Benzoyloxymethy1-, N,N-Dimethylgly- cyloxymethyl-, N,N-Diethylglycyloxymethyl-, N,N-Dipro- pylglycyloxymethyl-, Nicotinoyloxymethyl-, Phenylala- nyloxymethyl- oder Leucyloxymethyl-Gruppe ist.

Besonders bevorzugt sind ferner Verbindungen, bei denen R ₃ und R ₄ Ethylgruppen sind und n gleich 4 ist.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Her¬ stellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der For¬ mel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein A in der Formel II

gegebenenfals zuerst mit einem Carbonsäurehalogenid und dann mit Formaldehyd zum Hydroxy ethyl-Derivat und die¬ ses dann gegebenenfalls mit Carbonsäure-, Aminocarbon- säure- oder N,N-Dialkylaminocarbonsäurehalogeniden oder mit Formaldehyd in Gegenwart eines primären, sekundären

oder aromatischen Amins zu den entsprechenden N-Man- nichbasen umsetzt.

Die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist durch Verwendung verschiedener Reaktanten und Verfahren möglich. Das Schema A zeigt einige Reaktionswege, die zu den erfindungsgemäßen Verbindungen führen.

Das primäre Amin (a) wird gegebenenfalls mit einem Car¬ bonsäurehalogenid zum Säureamid (b) umgesetzt. Das Amid bzw. Amin (b) wird in einer Mannich-Reaktion mit Formaldehyd und einem entsprechenden primären, sekun¬ dären oder aromatischen Amin in an sich bekannter Weise zu den erfindungsgemäßen N-Mannichbasen (c) umgesetzt. Setzt man das Amid bzw.Amin (b) mit Formaldehyd allein um, so erhält man die erfindungsgemäßen Hydroxymethylderivate (d) . Weitere Umsetzung der Hydroxymethylderivate (d) mit Carbonsäure-, Aminocar- bonsäure- und N,N-Dialkylaminocarbonsäurehalogeniden in an sich bekannter Weise liefert die erfindungsgemäßen Verbindungen (e) . Diese entsprechen der Formel I.

Schema A

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen

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Die Ausgangsverbindungen zur Herstellung der erfin¬ dungsgemäßen Verbindungen, die Amine der Formel II, lassen sich auf verschiedenen Reaktionswegen unter Ver¬ wendung verschiedenster Reaktanten nach an sich bekann¬ ten Verfahren herstellen.

Schema B

Herstellung der Ausgangsverbindungen

+ NaBH ₃ CN

+ CH ₃ C00NH+

-

Das Schema B zeigt einen Weg zur Herstellung der Amine nach der Formel II, ausgehend von omega-Chlorcarbonsäu- ren (a), die in an sich bekannter Weise mit einem Über¬ schuß an Thionylchlorid zu den entsprechenden Säure¬ chloriden (b) umgesetzt werden. Diese Säurechloride werden einer Friedel-Crafts-Reaktion mit Benzol und Aluminiumtrichlorid als Friedel-Crafts-Katalysator un¬ terworfen und es entstehen die o ega-Chlorphenone (c). Die omega-Chlorphenone (c) werden mit entsprechenden

primären, sekundären oder aromatischen Aminen zu den omega-Aminophenonen (d) umgesetzt. Die Ketogruppe der omega-Aminophenone läßt sich unter den Bedingungen der reduktiven Aminierung, beispielsweise durch Reduktion mit Natriumcyanoboranat in Gegenwart vom Ammoniumace- tat, in das entsprechende freie Amin (e) überführen. Diese Amine entsprechen der allgemeinen Formel II.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Her¬ stellung der Verbindungen der Formel I in enantiomeren- reiner Form, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Amin der Formel Ha

welches am Asymmetriezentrum die geeignete stereochemi¬ sche Konfiguration aufweist, gegebenenfalls zuerst mit einem Carbonsäurehalogenid und dann mit Formaldehyd zum Hydroxymethyl-Derivat und dieses dann gegebenenfalls mit Carbonsäure-, Aminocarbonsäure- oder N,N-Dial- kylaminocarbonsäurehalogeniden oder mit Formaldehyd in Gegenwart eines primären, sekundären oder aromatischen Amins zu den entsprechenden N-Manπichbasen umsetzt.

Die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in analoger Weise möglich, wie dies im Schema A be¬ schrieben ist, mit der Maßgabe, daß das Amin (a) ein Amin der Formel Ha ist.

Die Ausgangsverbindungen zur Herstellung der erfin¬ dungsgemäßen Verbindungen in enantiomerenreiner Form, die Amine der Formel Ila, lassen sich durch enantiose- lektive Synthesen aus geeigneten Vorstufen herstellen.

Ein Weg zur Darstellung der Amine der Formel Ila wird im Schema C gezeigt. Ausgehend von den bereits zuvor beschriebenen omega-Aminophenonen (d) wird die Keto- gruppe der Phenone (d) mit α-Phenylethylamin zu einer Schiff'schen Base (g) umgesetzt. Durch zweistufige ka- talytische Hydrierung entsteht in der ersten Stufe mit Raney-Nickel als Katalysator das substituierte Dia- in (h) und in der zweiten Stufe mit Palladium auf Ak¬ tivkohle als Katalysator das freie Amin (e). Diese Amine der Formel Ila werden als Ausgangsverbindungen für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Schema A verwendet.

Die Amine der Formel Ila lassen sich auch nach an sich bekannten Verfahren und Methoden durch Racematspaltung aus den Aminen der Formel II gewinnen. Die Amine der allgemeinen Formel II liegen üblicherweise als Racemate oder Gemische enantiomerer oder diastereomerer Formen vor. Durch fraktionierte Kristallisation unter Verwen¬ dung geeigneter diastereomerer Salze mit enantiomeren- reinen Säuren, lassen sich die Amine der Formel Ila darstellen. Geeignete Säuren sind beispielsweise Wein¬ säure, o-Tolylweinsäure, Benzoylweinsäure oder Camphersulfonsäure.

Schema C

Herstellung der Ausgangsverbindungen

(in enantiomerenreiner Form)

Die Racematspaltung kann auch auf chromatographischem Wege durch Auftrennung an chiralen Sorbentien oder mit-

tels chiraler Laufmittel oder Laufmittelgemische oder durch Kombination dieser Verfahren erfolgen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Arznei¬ mittel zur oralen, intravenösen, intramuskulären und rektalen Applikation, die neben den gebräuchlichen Trä¬ ger-, Hilfs- und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der Formel I enthalten. Diese neuen Verbindungen werden zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen zur Verfügung ge¬ stellt.

Die erfindungsgemäßen Aralkyldiaminderivate werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den für die gewünschte Applika¬ tionsart üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-tech¬ nischen Hilfsstoffen in einer geeigneten Dosierung in an sich bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen sind Darreichungsformen, die zur oralen Applikation geeignet sind. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Kapseln, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspension oder Depotformen.

Ferner kommen parenterale Zubereitungsformen, wie bei¬ spielsweise Injektionslösungen, in Betracht. Auch Sup- positorien können weiterhin als Applikationsform ge¬ nannt werden.

Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger, wie Milchzucker, Sorbit oder mikrokri¬ stalliner Cellulose mischt und in Gelatinekapseln ein¬ kapselt.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mi¬ schen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, bei¬ spielsweise inerten Füllstoffen wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Maisstärke, Sprengmitteln wie Polyvi- nylpyrrolidon oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talkum und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depot¬ effektes wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat- phthalat oder Polyvinylacetat, und Verpressen der Mi¬ schung erhalten werden. Die Tabletten können gegebe¬ nenfalls auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Filmtabletten durch Überziehen der analog den Tabletten hergestellten Kerne mit Filmbild¬ nern, wie beispielsweise Polymethacrylaten oder Methyl- cellulosen, erhalten werden.

Dragees werden entsprechend durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Gummiarabikum, Talkum, Zucker, Ti¬ tandioxid oder Schellack, hergestellt.

Lösungen und Suspension mit dem erfindungsgemäßen Wirk¬ stoff können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie Aromastoffe wie beispielsweise Vanillin, Citrusextrakte oder Pfef¬ ferminzöle enthalten. Sie können außerdem Suspen¬ dierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Parenterale Applikationsformen, wie beispielsweise In¬ jektionslösungen, werden in an sich bekannter Weise durch Lösen der erfindungsgemäßen Verbindung in Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung hergestellt.

Geeignete Suppositorien lassen sich durch Vermischen der erfindungsgemäßen Verbindung mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Kakaobutter, Neutralfetten oder Po- lyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.

Die therapeutischen Mittel enthalten die erfindungsge¬ mäßen Verbindungen bei systemischer Anwendung vorzugs¬ weise in einer Einzeldosis von 10 bis 500 mg und werden täglich in einer oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankung verabreicht.

Die erfindungsgemäßen Aralkyldiaminderivate sind anti¬ arrhythmisch wirksam. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Behandlung von Herzrhythmusstörun¬ gen eingesetzt werden, insbesondere von Arrhythmien vom re-entrant-Typ und insbesondere von Krankheitszustän¬ den, die als chronische ventrikuläre Tachykardien be¬ kannt sind.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen be¬ ruht auf der Eigenschaft, das Aktionspotential des Myo- cards zu verlängern. Stoffe mit diesen Eigenschaften werden nach der Vaughan-Williams-Klassifizierung in die Klasse III der antiarrhythmisch wirksamen Substanzen eingestuft.

Die antiarrhythmischen Eigenschaften können mit ver¬ schiedenen in-vivo und in-vitro Methoden untersucht werden.

Für in-vitro Messungen eignen sich beispielsweise iso¬ lierte Myocard-Gewebe von Meerschweinchen, Hunden oder Kaninchen zur Messung der Ruhe- und Aktionspotentiale. Messungen werden dabei beispielsweise an Purkinje-Fa- sern von Kaninchen oder Hunden, an Herzvorhof-Muskel-

fasern oder Papillar-Muskeln von Meerschweinchen durch¬ geführt.

In-vivo Messungen werden an anästhesierten Schweinen oder Hunden durchgeführt. Dazu werden re-entrant- Arrhythmien und/oder Vorhof-Flimmern beispielsweise durch programmierte elektrische Stimulation erzeugt und die antiarrhythmische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen, wie die folgenden Versuchsergebnisse zeigen, eine gute anti¬ arrhythmische Klasse-III-Wirkung.

Als Versuchstiere dienen männliche und weibliche Pirbright-white-Meerschweinchen mit einem Gewicht von 300 bis 500 g. Die Narkose erfolgt mit 1,5 g/kg Urethan i.p. Die Substanzen werden intravenös appliziert. Zur Messung der EKG-LeitungsZeiten und der Herzfrequenz wird die II. Extremitätenableitung registriert. Meßgrö¬ ßen sind die QT- und die PQ-Strecken und die Herzfre¬ quenz. Pro Dosis werden 4 bis 6 Tiere eingesetzt. Kri¬ terium für Klasse-III-Wirkung ist eine Zunahme der QT- Dauer im Vergleich zu den Werten vor Substanzgabe. PQ- Zunahme und starke Herzfrequenzabnahme gelten als Aus¬ schlußkriterien. Aus der linearen Beziehung zwischen log Dosis (rag/kg) der Substanz und der relativen Ver¬ längerung der QT-Dauer (in %) wird die ED 20 % berech¬ net.

Die Werte sind in Tabelle I zusammengestellt. Als Ver¬ gleichsubstanz wurde D-Sotalol verwendet.

Tabelle I Antiarrhythmische Klasse-III-Wirkung beim Meerschwein¬ chen nach intravenöser Applikation

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (Tabelle I) sind hinsichtlich QT-Verlängerung stärker wirksam als das bekannte Klasse-III-Antiarrhythmikum D-Sotalol.

Die neuen Substanzen eignen sich zur Behandlung sonst therapieresistenter Arrhythmien, insbesondere beseiti¬ gen sie ventrikuläre Tachykardien, die nach Myokard-In- farkt auftreten und auf einem "re-entry ^,l -Mechanismus beruhen (Cardic Arrhythmia Ed. P. Brugada, H.J.J. Wellens, Futura Publishing Co., Mount Kisko, New York 1987).

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiele

A) Herstellung der Ausgangsverbindungen

Beispiel I

1. Stufe: 5-Chlorvaleriansäurechlorid

136.6 g (1 Mol) 5-Chlorvaleriansäure werden mit 178,2 g (1,5 Mol) Thionylchlorid versetzt und unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Nachlassen der Gasentwicklung wird noch eine Stunde lang erhitzt. Im Anschluß daran wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und sodann einer Vakuum¬ destillation unterworfen. Der Vorlauf besteht aus über¬ schüssigem Thionylchlorid, der Hauptlauf aus reinem 5- Chlorväleriansäurechlorid.

Ausbeute: 145,7 g (94 %) der Titelverbindung. Siede¬ punkt/18 mbar: 83 - 84 °C. Das ¹ H-NMR-Spektrum entspricht der Titelverbindung.

2. Stufe: 5-Chlorvalerophenon

155,0 g (1 Mol) 5-Chlorvaleriansäurechlorid werden in

507.7 g (6,5 Mol) wasserfreiem Benzol gelöst und portionsweise mit genau 133,3 g (1 Mol) Aluminiumtri- chlorid versetzt. Zwischen den einzelnen Zugaben muß die Chlorwasserstoffentwicklung deutlich nachgelassen haben. Nach beendeter Zugabe wird noch 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird auf eine Mischung aus Eis und überschüssiger Salzsäure gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige

Phase nochmals mit Benzol ausgeschüttelt. Die vereinig¬ ten organischen Phasen werden über Natriumsulfat ge¬ trocknet, filtriert und unter vermindertem Druck ein¬ geengt. Die Vakuumdestillation des Rückstandes liefert reines 5-Chlorvalerophenon.

Ausbeute: 194,7 g (99 %) der Titelverbindung. Siede¬ punkt/18 mbar: 150 - 153 °C. Das -^H-NMR-Spektrum entspricht der Titelverbindung.

3. Stufe: 5-Diethylaminovalerophenon

196,7 g (1 Mol) 5-Chlorvalerophenon werden mit 146,2 g (2 Mol) Diethylamin in 146,2 g (2 Mol) N,N-Dimethyl- formamid solange unter Rückfluß erhitzt, bis das Dünn- schichtchromatogramm (Kieselgel, Lauf ittel: Chloro¬ form/Methanol/Ammoniak 25 %, 9/1/0,4, v/v/v) einer Probe die vollständige Umsetzung anzeigt. Das Reakti¬ onsgemisch wird einer Vakuumdestillation unterworfen. Der Vorlauf besteht aus Diethylamin und N,N-Di- methylfor a id, der Hauptlauf aus reinem 5- Diethylaminovalerophenon.

Ausbeute: 186,7 g (80 %) der Titelverbindung. Siede¬ punkt/20 mbar: 190 - 192 °C. Das ¹ H-NMR-Spektrum entspricht der Titelverbindung.

4. Stufe: 5-Diethylamino-l-phenylpent-l-ylamin

Eine Lösung von 233,4 g (1 Mol) 5-Diethylaminovalero- phenon, 1541,7 g (20 Mol) Ammoniumacetat und 43,9 g (0,7 Mol) Natriumcyanoboranat in wasserfreiem Methanol wird 48 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend bei 60 ^β C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsge¬ misch vorsichtig auf einen pH-Wert von 2 angesäuert.

Das Lösemittel wird unter vermindertem Druck abdestil¬ liert und der verbleibende Rückstand in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Natronlauge auf einen pH- Wert von 10 eingestellt, mit Kochsalz gesättigt und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrock¬ net und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rück¬ stand wird im Wasserstrahlvakuum rektifiziert. Der niedrigsiedende Hauptlauf besteht aus der Titelverbin¬ dung (ca. 96 %), aus dem Edukt (ca. 2 %) und aus dem analogen Alkohol (ca. 1 %).

Ausbeute: 187,5 g (80 %) der Titelverbindung. Siede¬ punkt/20 mbar: 160 - 165 ^β C. Das ¹ H-NMR-Spektrum entspricht der Titelverbindung.

B) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen

Beispiel 1

1. Stufe: N-(5-Diethylamino-l-phenylpent-l-yl)-4-nitro- benzoesäureamid

Zu einer Lösung von 234,4 g (1 Mol) 5-Diethylamino-l- phenylpent-1-ylamin in Acetonitril gibt man portions¬ weise 185,6 g (1 Mol) 4-Nitrobenzoylchlorid, erhitzt anschließend 2 Stunden unter Rückfluß und destilliert das Lösemittel unter vermindertem Druck ab. Der Rück¬ stand wird in Isobutylmethylketon gelöst und die Lösung mit verdünnter Natronlauge extrahiert und anschließend einmal mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird unter ver¬ mindertem Druck eingeengt. Der cremefarbene Rückstand kristallisiert aus Diisopropylether; die Kristalle wer-

den aus Wasser umkristallisiert.

Ausbeute: 364,3 g (95 %) der TitelVerbindung. Schmelz¬ punkt: 96 °C.

Das - ^~ H- und das ¹³ C-NMR-Spektrum entsprechen der Titelverbindung.

2. Stufe: N-(5-Diethylamino-l-phenylpent-l-yl)-4-nitro- benzoesäureamid-Hydrochlorid

383,5 g (1 Mol) N-(5-Diethylamino-l-phenylpent-l-yl)-4- nitrobenzoesäureamid werden in 500 ml Methanol gelöst, mit 1,1 Mol 32%iger Salzsäure versetzt und 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird aus 2-Propanol kristalli¬ siert.

Ausbeute: 369,6 g (88 %) der Titelverbindung. Schmelz¬ punkt: 166 ^β C.

Das ¹ H- und das ¹³ C-NMR-Spektrum entsprechen der Titelverbindung.

N-(5-Diethylamino-l-phenylpent-l-yl)-N-hydroxymethyl-4- nitrobenzoesäureamind-Hydrochlorid = Beispiel 1

420,0 g (1 Mol) N-(5-Diethylamino-l-phenylpent-l-yl)-4- nitrobenzoesäureamid-Hydrochlorid werden in 4 Mol 37 %iger wassriger Formaldehydlösung über 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmi¬ schung unter vermindertem Druck bis zur Hälfte Ihres Ausgangsvolumens eingeengt und im Eisbad zur Kristalli¬ sation gebracht. Der abfiltrierte Kristallbrei wird aus 2-Propanol umkristallisiert.

Ausbeute: 310,5 g (69 %) der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 57 °C.

Das ^~ ~H- und das ¹³ C-NMR-Spektrum entsprechen der Titel¬ verbindung.

Beispiel 2

N-Diethylaminomethyl-N-(5-diethylamino-l-phenylpent-l- yl)-4-nitrobenzoesäureamid-Hydrochlorid

4 Mol 37 %ige wässrige Formaldehydlösung und 292,6 g (4 Mol) Diethylamin werden 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung mit 420,0 g (1 Mol) N- (5-Diethylamino-l-phenylpent-l-yl)-4-nitro- benzoesäureamid-Hydrochlorid versetzt und 7 Stunden bei 50 ^β C gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermin¬ dertem Druck bis zur Hälfte ihres Ausgangsvolumens ein¬ geengt und im Eisbad zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle werden abgesaugt und aus 2-Propanol umkri¬ stallisiert.

Ausbeute: 313,2 g (62 %) der TitelVerbindung. Schmelzpunkt: 158 - 160 °C.

Das ¹ H- und das ¹³ C-NMR-Spektrum entsprechen der Titel¬ verbindung.

Beispiel 3

N-(5-Diethylamino-l-phenylpent-l-yl)-N-(N ' ,N'-diisopro- pylcarbamoyl)-4-benzoesäureamid

383,5 g (1 Mol) N-(5-Diethylamino-l-phenylpent-l-yl)-4- nitrobenzoesäureamid werden in 650 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren mit 112,2 g (1 Mol) Kalium-

tert.-butylat versetzt. Der klaren Lösung setzt man portionsweise 163,7 g (1 Mol) N,N-Diisopropylσarbamoyl- chlorid hinzu und erwärmt 4 Stunden auf 70 ^β C. Danach wird die Reaktionsmischung filtriert und das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verblei¬ bende Rückstand kristallisiert aus 2-Propanol. Der ab- filtriete Kristallbrei wird nochmals aus 2-Propanol um¬ kristallisiert.

Ausbeute: 448,1 g (88 %) der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 103,5 - 104 ^β C.

Das ¹ H- und das ¹³ C-NMR-Spektrum entsprechen der Titel¬ verbindung.

Beispiel 4

N-(5-Diethylamino-l-phenylpent-l-yl)-N-(4-methylphe- nylaminomethyl)-4-nitrobenzoesäureamid-Hydrochlorid

4 Mol 37 %ige Formaldehydlösung und 428,6 g (4 Mol) 4- Methylanilin werden in wenig Methanol gelöst und zusam¬ men mit 420,0 g N-(5-Diethylamino-l-phenylpent-l-yl)-4- nitrobenzoesäureamid-Hydrochlorid 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann unter vermindertem Druck bis zur Hälfte ihres Ausgangsvolu¬ mens eingeengt, mit dem gleichen Volumen Ethanol ver¬ setzt und im Eisbad zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle werden abgesaugt und aus Ethanol umkristalli¬ siert.

Ausbeute: 318,7 g (59 %) der TitelVerbindung. Schmelzpunkt: 124 - 125 °C.

Das ¹ H- und das ¹³ C-NMR-Spektrum entsprechen der Titel¬ verbindung.

Beispiel 5

N-(5-Diethylamino-l-phenylpent-l-yl)-N- piperidinome- thyl-4-nitrobenzoesäureamid-Hydrochlorid

4 Mol 37 %ige wässrige Formaldehydlösung und 340,6 g (4 Mol) Piperidin werden 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 420,0 g (1 Mol) N-(5-Diethylamino- 1-phenylpent-l-yl)-4-nitrobenzoesäureamid-Hydrochlorid versetzt und 4 Stunden bei 60 °C gerührt.. Die Reakti¬ onsmischung wird unter vermindertem Druck bis zur Hälfte ihres Ausgangsvolumens eingeengt und im Eisbad zur Kristallisation gebracht. Die abfiltrierten Kri¬ stalle werden aus 2-Propanol umkristallisiert. Ausbeute: 372,4 g (72 %) der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 173,5 - 174,5 ^β C.

Das ¹ H- und das ¹³ C-NMR-Spektrum entsprechen der Titel- Verbindung.

Beispiel 6

N-(5-Diethylamino-l-phenylpent-l-yl)-N-(N' ,N'-diethyl- glycyloxymethyl)-4-nitrobenzoesäureamid-Hydrochlorid

450,1 g (1 Mol) N-(5-Diethylamino-l-phenylpent-l-yl)-N- hydroxymethyl-4-nitrobenzoesäureamid-Hydrochlorid wer¬ den in 600 ml Acetonitril und 106,3 g (1,05 Mol) Trie- thylamin gelöst und portionsweise mit 176,0 g (1,05 Mol) N,N-Diethylglycin-Hydrochlorid versetzt. An¬ schließend wir noch 3 Stunden bei 40 ^β C gerührt. Danach wird das Lösemittel unter vermindertem Druck abdestil¬ liert und der ölige Rückstand im Eisbad mit 500 ml Phosphatpufferlösung (pH 7) zur Kristallisation ge-

bracht. Die Kristalle werden abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.

Ausbeute: 444,9 g (79 %) der Titelverbindung.

Schmelzpunkt: 186 - 187 °C.

Das ¹ H- und das ¹³ C-NMR-Spektrum entsprechen der Titel-

Verbindung.