天然砷剂化合物作为一种药物， 在我国也已经有了千余年的应用历史， 20世纪 70年 代， 血液内科医生用 As ₂ 0 ₃ 治疗早幼粒细胞白血病， 获得了显著的疗效。 近年 As ₂ 0 ₃ 也用于 实体肿瘤的治疗。 张卓琦等人以及邵建伟等人研究发现， 它对 VSMCs有抗增殖、促凋亡及 阻滞细胞周期的作用， 对于可能减少体内血管支架植入部位新生内膜 中细胞数量、减低内 膜厚度具有重要意义。

冠心病 (Coronary Atherosclerotic Heart Disease, 冠状动脉性心脏病） 是目前最 为常见的一种心脏疾病， 多因自身体内脂质代谢失常， 使得血液中的脂质沉着在原本光滑 的动脉内膜上， 由少变多堆积形成斑块，这些斑块渐渐增多造 成动脉腔狭窄，使血流受阻， 导致心脏缺血， 产生心绞痛， 甚至猝死。

经皮冠状动脉腔内血管成形术 (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) 是一种心脏导管技术， 多指冠状动脉球囊扩张术， 是目前所有冠心病介入治疗技术的最为 成熟的。具体来讲是通过大腿根部的股动脉或 手腕上的桡动脉，经过血管穿刺把球囊导管、 支架或其它器械放入冠状动脉里面，达到解除 冠状动脉狭窄的目的，重建冠状动脉血管流。

药物球囊 （Drug Coated Balloon) 是一种以导管为寄出的药物输送装置， 这一概念 由 Harvey Wolinsky在 1991年提出， 用来预防血管球囊扩张术后的血管再狭窄。 其作用 机理是，通过携带药物来抑制血管内膜的增生 ，球囊表面所涂布的药物在到达病变部位时， 通过加压扩张球囊使球囊扩张病变部位， 同时所涂布的药物在此进行持续释放， 使血管壁 充分摄取药物进而抑制再狭窄的发生。药物球 囊方法不必进行放射治疗， 不用聚合体或其 它持续的释放技术， 就可以使药物输送到球囊所能及的所有区域。

目前常见的药物球囊多是紫杉醇和雷帕霉素作 为药物涂层的，其中紫杉醇药物是首先 应用到药物球囊上的，因研究发现紫杉醇的单 次接触后血管壁对其的摄取及生物利用度明 显要高于雷帕霉素， 因此紫杉醇药物球囊也较早在欧洲上市。 2004年， Scheller医生在 《(： ir _CU lati _0n 》上发表了关于药物球囊有效预防再狭窄 的动物实验结果， PACC0CATH药 物球囊的临床试验结果， 研究表明紫杉醇药物球囊与普通球囊相比， 在晚期管腔丢失、再 狭窄率及主要心血管事件率等方面， 药物球囊均要优于普通球囊。

也有研究表明， 药物球囊的明显优势主要体现在支架内再狭窄 的治疗方面， 无论是治 疗裸支架的再狭窄还是药物涂层支架的再狭窄 ， 药物球囊的优势均得到了认可， 如何使球 囊尽可能多的携带药物，同时保证药物在球囊 通过导管输送到病变部位的过程中不被流动 的血液冲刷掉， 成为制约本领域技术发展的一个关键瓶颈， 高剂量的紫杉醇药物球囊和新 型药物涂层的球囊也都在研究当中， 具有十分重要的研究意义。

As ₂ 0 ₃ 是一种水溶性药物， 由于跟常用的聚合物载体溶解性存在差异，使 药物与载体在 喷涂过程中呈现二相分离， 如 CN200510023714. 5专利、 CN1413594A专利所公开的三氧化 二砷喷涂技术， 均采用药剂与载体在溶剂中混合后一起喷涂。 但 As ₂ 0 ₃ 密度较大， 易沉淀， 因此使得喷涂后的药物含量、均匀性受到限制 ， 同时在聚合物涂层内药物之间形成了不规 则的通道， 使药物释放的稳定性难以控制， 再狭窄的抑制效果较差， 同时增加了临床治疗 的风险， 因此理想而有效的药物球囊的药物释放控制是 必需的。

目前现有的药物球囊， 一般多采用紫杉醇、 雷帕霉素、 肝素等作为药物， 如专利 20101239216A, 200920205723. X， 200910084768. 0, 200710150413. 8, 也有在球囊材质中 参入药物成分， 使其逐渐释放药物， 如国际申请 W08911882A, 有的球囊的球体上结构设 计独具匠心， 将球囊外表面设计成具有凹凸的非平面结构， 以提高药物吸附， 或者采用球 囊自身的三瓣折叠或者四瓣折叠， 在折翼处形成药物贮藏室， 如专利 201010121627. 4， 200920268650. 9, 也有将球囊导管主体结构进行改变，将传统球 囊结构改变成偏心中空式 的球囊导管， 或者形成多个腔的球囊导管， 使其具有导丝腔、球囊扩充腔和载药腔， 如专 利 201010520201. 6, 201110261928. 1。 但是上述专利， 在药物选取中， 均舍弃了三氧化 二砷药物， 使其在本领域中的应用目前尚属一片空白， 且药物位于涂层表面， 使得球囊产 品自身的药物存在着非术中的药物损失及给药 不均， 同时， 球囊球体结构改变也增加了产 品在临床手术中使用的风险， 从而影响了产品的治疗效果。

因此， 现有的药物球囊还不能很好的满足临床使用的 需求。可见， 本领域市场中仍然 需要一种便捷、 高效、 性价比更高的药物球囊。

由此， 本发明人凭借多年从事相关行业的经验与实践 ，提出一种三氧化二砷可控释放 的球囊及其制备方法， 以克服现有技术的缺陷。 发明内容 本发明的目的在于提供一种三氧化二砷可控释 放的球囊及其制备方法，在球囊主体表 面涂敷一层聚合物涂层， 聚合物涂层表面具有凹孔结构， 聚合物涂层上喷涂三氧化二砷药 物， 使三氧化二砷药物颗粒填满在凹孔中， 使得其对三氧化二砷药物的吸附量大大提高， 保证了在球囊输送过程中， 球囊所携带的药物被血液冲刷的损失率大大降 低。

本发明的另一目的在于提供一种三氧化二砷可 控释放的球囊及其制备方法，可有效用 于 PCTA手术及与裸支架联合使用， 是一种便捷、 高效、 性价比更高的药物球囊。

本发明的目的是这样实现的， 一种三氧化二砷可控释放的球囊， 所述三氧化二砷可控 释放的球囊包括： 球囊主体、 三氧化二砷药物与控制三氧化二砷药物释放的 聚合物涂层， 其中聚合物涂层表面具有凹孔， 在扩张过程中仅有三氧化二砷快速释放。

在本发明的一较佳实施方式中， 所述聚合物涂层喷涂在球囊主体表面， 聚合物涂层表 面具有多个凹孔， 多个凹孔彼此间有间隔， 三氧化二砷药物颗粒喷涂在聚合物涂层上， 所 述三氧化二砷药物颗粒填满在多个凹孔中，各 凹孔中的三氧化二砷药物颗粒形成独立的颗 粒群， 使得药物之间彼此隔绝， 如同 "孤岛"一般， 使药物可控释放。

在本发明的一较佳实施方式中， 所述球囊上的三氧化二砷药物含量为 0. 05-5. 00 ug/mm ² ， 优选三氧化二砷药物含量为 0. 10-2. 00 ug/mm ² ， 最佳三氧化二砷药物含量为 0. 50-1. 00ug/mm ² ； 三氧化二砷药物重量与聚合物涂层重量的比为 0. 1 : 9. 9到 9. 9 : 0. 1 其中二者重量之比优选为 0. 2-15. 0， 最佳重量之比为 0. 5-1. 5; 三氧化二砷药物颗粒或其 独立颗粒群的粒径大小为 0. 01-100. 00 um， 优选粒径大小为 0. 01-60. 00 um， 最佳粒径大 小为 0. 05-50. 00 um

在本发明的一较佳实施方式中， 所述聚合物涂层的材质为降解性材料或非降解 性材 料。

在本发明的一较佳实施方式中， 所述聚合物涂层的材质为聚氨酯及其共聚物的 一种。 在本发明的一较佳实施方式中， 所述球囊主体的材料为尼龙或尼龙弹性体。

在本发明的一较佳实施方式中， 所述聚合物涂层表面的多个凹孔为针刺凹孔； 所述球 囊具有真空折翼。

在本发明的一较佳实施方式中， 所述球囊涂层表面的凹孔分布为 4-8个 /mm ² ; 凹孔彼 此间距为 0. 08-0. 25

所述三氧化二砷可控释放的球囊，在扩张过程 中短时间内仅有三氧化二砷药物快速释 放， 在球囊输送至病灶部位后， 球囊加压不低于 6atm时， 三氧化二砷药物释放量不少于 其总含量的 40%，球囊加压不低于 lOatm时，三氧化二砷药物释放量不少于其总含� ��的 80% 球囊加压不低于 14atm时， 三氧化二砷药物释放量不低于其总含量的 90%

该三氧化二砷可控释放的球囊，球囊主体表面 涂布的聚合物涂层由于具有一定的延展 性及弹拉性， 可以随同球囊主体在加压扩张过程中一同扩张 ， 聚合物涂层表面的凹孔在此 状况下被撕拉扩大，凹孔中包裹的三氧化二砷 药物颗粒被释放到血管中，被血管壁所摄取。 球囊减压褶皱抽回时， 聚合物涂层也一同被褶皱取出。

本发明的目的还可以这样实现， 一种三氧化二砷可控释放的球囊的制备方法， 所述制 备方法包括下述处理步骤： 在球囊主体表面激光喷涂一层聚合物涂层； 在聚合物涂层表面 形成多个针刺凹孔； 再在聚合物涂层上喷涂三氧化二砷药物颗粒， 使三氧化二砷药物颗粒 填充入凹孔中； 激光打磨涂层表面， 使三氧化二砷药物颗粒仅保留在涂层凹孔中； 抽真空 使球囊折翼。

在本发明的一较佳实施方式中， 球囊涂层表面凹孔分布为 4-8个 /皿 ² ，优选凹孔数量 分布为 4-6个 / mm ² ， 最佳凹孔数量分布为 5个 / mm ² ； 凹孔彼此间距为 0. 08-0. 25mm, 优 选凹孔的间距为 0. 10-0. 20 最佳凹孔的间距为 0. 10-0. 15

由上所述， 本发明的三氧化二砷可控释放球囊由于球囊主 体表面涂敷一层聚合物涂 层， 且聚合物涂层表面具有凹孔结构， 使得其对三氧化二砷药物的吸附量大大提高， 且保 证了在球囊输送过程中， 球囊所携带的药物被血液冲刷的损失率大大降 低， 有效到达病变 部位起到治疗作用。 可有效用于 PCTA手术及与裸支架联合使用。 附图说明 以下附图仅旨在于对本发明做示意性说明和解 释， 并不限定本发明的范围。 其中： 图 1 : 为本发明的三氧化二砷可控释放球囊结构示意 图。

图 2: 为本发明的三氧化二砷可控释放球囊的球囊主 体及其药物涂层放大示意图。 图 3:为本发明的三氧化二砷可控释放球囊在加压 200%时部分球囊主体及其药物涂层 放大示意图。 具体实施方式 为了对本发明的技术特征、 目的和效果有更加清楚的理解，现对照附图说 明本发明的 具体实施方式。

如图 1、 图 2和图 3所示， 本发明提出一种三氧化二砷可控释放的球囊， 所述三氧化 二砷可控释放的球囊包括有球囊主体 1、 导管 8和管座 9; 所述球囊主体 1表面喷涂有聚 合物涂层 2，聚合物涂层 2表面具有多个凹孔 21，所述多个凹孔由特制的凹孔针针扎所得， 多个凹孔 21彼此间有间隔； 在聚合物涂层 2表面喷涂有三氧化二砷药物颗粒 3， 所述三 氧化二砷药物颗粒 3填满在多个凹孔 21中，各凹孔 21中的三氧化二砷药物颗粒形成独立 的颗粒群， 使得药物之间彼此隔绝， 如同 "孤岛"一般， 使药物可控释放； 在球囊扩张过 程中仅有三氧化二砷快速释放。

在本实施方式中， 所述聚合物涂层 2的作用是控制三氧化二砷药物释放； 所述聚合物 涂层 2的材质为降解性材料或非降解性材料； 聚合物涂层材料可选用聚氨酯、带有生物活 性的聚氨酯、 聚酯及其共聚物的一种或者一种以上。

在本实施方式中， 所述球囊主体的材料为尼龙或尼龙弹性体； 例如： 可以选用 Pebax 材料。 所述球囊具有真空折翼。

在本实施方式中， 所述球囊上的三氧化二砷药物含量为 0. 05-5. 00 ug/mm ² , 优选三 氧化二砷药物含量为 0. 10-2. 00 ug/mm ² ， 最佳三氧化二砷药物含量为 0. 50-1. OOug/mm ² ； 三氧化二砷药物重量与聚合物涂层重量的比为 0. 1 : 9. 9到 9. 9 : 0. 1， 其中二者重量之比优 选为 0. 2-15. 0， 最佳重量之比为 0. 5-1. 5； 三氧化二砷药物颗粒或其独立颗粒群的粒径大 小为 0. 01-100. 00 um， 优选粒径大小为 0. 01-60. 00 um， 最佳粒径大小为 0. 05-50. 00 um。

本实施方式中所述三氧化二砷可控释放的球囊 ，在扩张过程中短时间内仅有三氧化二 砷药物快速释放， 在球囊输送至病灶部位后， 球囊加压不低于 6atm时， 三氧化二砷药物 释放量不少于其总含量的 40%， 球囊加压不低于 lOatm时， 三氧化二砷药物释放量不少于 其总含量的 80%，球囊加压不低于 14atm时，三氧化二砷药物释放量不低于其总含� ��的 90%。

球囊主体表面涂布的聚合物涂层由于具有一定 的延展性及弹拉性，可以随同球囊主体 在加压扩张过程中一同扩张， 聚合物涂层表面的凹孔在此状况下被撕拉扩大 ， 凹孔中包裹 的三氧化二砷药物颗粒被释放到血管中， 被血管壁所摄取。球囊减压褶皱抽回时， 聚合物 涂层也一同被褶皱取出。

本发明的三氧化二砷可控释放的球囊， 利用三氧化二砷快速水溶的特点， 在球囊表面 涂敷三氧化二砷、缓释层， 在缓释层形成抑制三氧化二砷释放的均匀微型 凹孔， 通过调节 凹孔的尺度， 使球囊扩张过程中， 凹孔被扩张成微孔， 实现三氧化二砷在血管壁快速释放 并在血管壁表面均匀富集， 利用细胞的快速吞噬， 抑制细胞的增生， 由此达到抑制再狭窄 的功效， 本球囊可以用于 PTCA手术的扩张及其与裸支架联合使用， 降低药物支架涂层材 料对再狭窄的影响。

本发明还提出一种三氧化二砷可控释放的球囊 的制备方法， 其步骤是： 在球囊主体 1 表面激光喷涂一层聚合物涂层 2， 涂层厚度为 0. 08-0. 12mm; 在聚合物涂层 2表面形成多 个针刺凹孔 21， 凹孔的直径为 l_50um， 凹孔深度为 0. 001-0. 05mm; 再在聚合物涂层 2上 喷涂三氧化二砷药物颗粒 3 (按照三氧化二砷药物重量与聚合物涂层重量� �比为 0. 1 : 9. 9 到 9. 9 : 0. 1的比例配置三氧化二砷药物颗粒， 将药物颗粒喷涂涂层表面）， 使三氧化二砷 药物颗粒 3填充入凹孔 21中； 激光打磨聚合物涂层表面， 使三氧化二砷药物颗粒仅保留 在涂层凹孔中； 抽真空使球囊折翼。

在本实施方式中， 球囊涂层表面凹孔分布为 4-8个 /mm ² ，优选凹孔数量分布为 4_6个 / mm ² , 最佳凹孔数量分布为 5个 / mm ² ； 凹孔彼此间距为 0. 08_0. 25mm， 优选凹孔的间距 为 0. 10-0. 20 最佳凹孔的间距为 0. 10-0. 15

按照上述方法制备的三氧化二砷可控释放的球 囊，在球囊压力检测过程中显示其耐压 强度并未发生改变， 且实验过程中未发生球囊破裂， 球囊直径增加与加压强度称线性递增 相关， 说明本发明产品可满足 PTCA手术及支架植入手术中对球囊导管的性能� �求。 相关 数据如表 1

表 1 Φ 2. 25皿三氧化二砷可控释放球囊耐压检测数据

在 PBS溶液动态流动状态下， 检测三氧化二砷可控释放球囊的药物释放效果 发现， 当 PBS循环流动速率为 50cm/s时， 将球囊至于 PBS动态环境下， 对其进行线性加压， 加压 速度为 4atm/30s， 加压时间持续 2. 5min， 实时监测 PBS溶液中三氧化二砷的药物含量变 化， 编制成三氧化二砷药物释放量表， 如表 2所示。

表 2 三氧化二砷可控释放球囊的体外药物释放情况

由上所述， 本发明的三氧化二砷可控释放球囊由于球囊主 体表面涂敷一层聚合物涂 层， 且聚合物涂层表面具有凹孔结构， 使得其对三氧化二砷药物的吸附量大大提高， 且保 证了在球囊输送过程中， 球囊所携带的药物被血液冲刷的损失率大大降 低， 有效到达病变 部位起到治疗作用。 可有效用于 PCTA手术及与裸支架联合使用。

以上所述仅为本发明示意性的具体实施方式， 并非用以限定本发明的范围。 任何本 领域的技术人员， 在不脱离本发明的构思和原则的前提下所作出 的等同变化与修改， 均应 属于本发明保护的范围。