Die vorliegende Erfindung betrifft arylsubstituierte tert.- Alkylenamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Anwendung bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Basisch substituierte Butyrophenone der nachstehenden Struk¬ tur finden eine breite therapeutische Anwendung als Neuro- leptika ( .E. Wolff (Ed.), Burger's edicinal Chemistry, 4. Edition, Part III, J. Wiley, New York, 1981, S. 859).

z.B. X = 4-Fluor

Einige Derivate dieses Strukturtyps zeichnen sich jedoch durch cardiovaskuläre Wirkungen aus. Therapeutisch ge¬ nutzt wird Buflomedil bei peripheren, arteriellen Durch¬ blutungsstörungen.

Buf lomedi 1

In EP 29 707 werden ähnliche Verbindungen der nachfolgenden Struktur mit hypotensiver Wirkung beansprucht,

wobei (R ) _m m = OH, Halogen, Alkoxy usw. und

Y spezielle stickstoff altige Gruppen,

wi.e z.B. - , darstellen.

US 43 53 900 nennt Verbindungen

mit einer Wirkung gegen Hypertonie und Congestive Heart Failure.

Aus EP ^' 154 959 sind Piperazin-Verbindungen

„IV

mit R ^IU = OH, OR usw. und R ^IV = S0 ₂ H ₂ , SOgNHR usw. be¬ kannt, die eine antihypertensive Wirkung aufweisen.

In jüngster Zeit werden in JP 61 27 963 Verbindungen der Formel

mit R = Alkoxy genannt, die eine calciumaπtagonistische und blutdrucksenkende Wirkung besitzen.

Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen mit Hydroxygruppen in 3- und 4-Stellung des linken aromatischen Ringes oder mit entsprechenden bioisosteren Gruppen.in 3.4-Position eine gegenüber dem Stand der Technik überlegene vasodi latorische Wirkung besitzen.

Die Erfindung betrifft somit aryl- und aryloxy-'substituierte tert.-Alkylenamine der Formel I

(I),

- L _ worin R eine mit 1 - 6 C-Atomen oder der gesamte

. Rest heterocyclischen

Reste -N

oder --T. ₅ bedeutet, wobei R ₅ -Wasserstoff,

Methyl, Phenyl, 4 - Chlorphenol oder 4-Fluorbenzoyl darstellt, n = 2 - 4,

A die Reste Carbonyl, Hydroxymethylen, C ₂ -C ₄ -Acyloxy-methylen,

Methylen oder Sauerstoff, Z Wasserstoff, 2-Fluor, 6-Fluor, 2-Chlor, 5-Chlor, 2-Methyl oder

6-Methyl,

R. Hydroxy oder C ₂ -C«-Acyloxy, wenn R ₂ Hydroxy, C ₂ -C _* -Acyloxy, Amino oder NHR ₃ , NH-CHO oder NH-C0-NH ₂ darstellt,

R ₂ Hydroxy oder C ₂ -C ₄ -Acyloxy, wenn R^ Hydroxy, C ₂ -C ₄ -Acyloxy, Amino oder NHR, darstellt,

R ₃ Alkyl mit 1-4 C-Atomen, 4-Methoxybenzyl, Acetyl, Methyl- sulfonyl oder Trifluormethylsulfonyl, oder

der Rest durch Ringschluß von R ₂ und Z

die bicyclisehen Gruppen

R ₄ als Wasserstoff, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, sowie deren Säureadditionssalze mit physiologisch ver¬ träglichen Säuren bedeuten.

R als Alkylgruppe mit 1 - 6 C-Atomen bedeutet einen ge¬ sättigten geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlen¬ wasserstoff rest wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso- propyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tertrButyl, n-Pentyl, Iso- pentyl, sek.-Pentyl, Neopentyl , n-Hexyl, Isohexyl usw. Bevorzugt sind Reste mit 1 - 4 C-Atomen.

Mit R als C _j -C^-Älkyl sind _ie bereits für R genannten Reste gemeint.

Die C ₂ -C ₄ -Acyloxy-Gruppen in A, R^ und R ₂ stellen die

Reste Acetyloxy, n-Propionyloxy und n-Butyryloxy dar.

Als physiologisch verträgliche Säuren kommen anorganische oder organische Säuren in Betracht.

Genannt seien hier insbesondere Halogenwasserstoff, be¬ vorzugt HCl oder HBr, sowie von den organischen Säuren Essigsäure und Maleinsäure.

Die neuen Verbindungen werden vorzugsweise als Salze eingesetzt. ,

- 6 -

Die vasodi latorische Wirkung der erfindungsgemäßen Ver¬ bindungen wurde in vitro gemessen. Isolierte Ringe der Arteria lienalis des Kaninchens in einer mit O und C0 ₂ durchspülten Krebs-Ringer-Lösung werden vor Versuchs¬ beginn mit Noradrenalin kontrahiert. Die Testsubstanzen werden im Konzeπtrationsbereich von 10 -7 bis 10-5 mol/1 kumulativ hinzugefügt. Es wird die durch die Testsubstanzen verursachte dilatorische Wirkung durch die Abnahme der

Spannung der Gefäßringe gemessen.

Tabelle 1 faßt die Versuchsergebnisse einer repräsentati¬ ven Auswahl der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I im Vergleich zu der Vergleichssubstanz Buflomedil zu¬ sammen (die Zahlen stellen Mittelwerte aus 4 - 8 Messungen dar). Es ergibt sich danach eine bis zu 5 mal stärkere relaxierende Wirkung für die neuen Verbindungen.

labei ie i - 7 -

Relaxierende Wirkung in vitro

Verbindung Arteria lienalis Kaninchen IC ₅₀ mol/1

Buflomedil, Hydrochlorid

C(CH, ^» CH ₃ • HBr 1,4 - 10 -6

Beispiel 9

Beispiel 14

Beispiel 22

Beispiel 26

Beispiel 28

Die Verbindungen können bei allen Indikationen therapeu¬ tische Anwendungen finden, bei denen eine Gef ßdilatation erwünscht ist, wie z.B. Durchblutungsstörungen, Hypertonie, Herzversagen oder einer koronaren Herzerkrankung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit als Antihy- pertensiva geeignet.

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arznei¬ mittel werden diese nach an sich bekannten Methoden der Galenik in die Form eines pharmazeutischen Präparates ge¬ bracht, die neben dem Wirkstoff insbesondere für die enterale Applikation geeignete organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicu , Milchzucker, Stärke, Magnesiu stearat, Talk, Poiy- alkylenglykole usw. enthalten können. Die pharmazeutischen Präparate können- in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragδes Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenen¬ falls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konser- vierungs-» Stabilislerungs-, Netzmittel oder E ulgatoren, Salze zur Veränderung des os otischen Drucks oder Puffer.

Für die Verwendung am Menschen beträgt die Dosierung 50 bis 1000 mg pro Tag.

Die Verbindungen der Formel I werden in an sich bekannter Weise her¬ gestellt, indem man a) ein arylsubstituiertes Alkylhalogenid oder - tosylat der Formel II,

worin n = 2 - 4 und A' den Rest Carbonyl, Dimethoxymethylen oder Sauerstoff, R die Reste Tosyloxy, Chlor oder Brom und R'. eine Methoxy- oder Benzyloxygruppe, R ₂ eine Methoxy-, Benzyloxy- oder Methylsulfona ido-Gruppe, V Wasserstoff und V und R ₂ gemeinsam die Gruppe -CH ₂ -C0-NH- in 2,3-Postion des Benzolringes bedeuten, gegebenenfalls nach vorherigem Schutz der Carbonylgruppe in A' mit einem A in der Formel III

HN (III),

\R mit den bereits genannten Bedeutungen für R oder den gesamten Rest der mit einem Pyridinderivat der Formel IV,

it den für Rg bereits genannten Bedeutungen umsetzt,

ein Benzolderivat der Formel V,

woriπ R. ^f ' Hydroxy oder Methoxy, R ₂ CH ₃ C0NH oder

R ₂ ^M und Z" gemeinsam die Gruppe -NH - CH - mit

R, in der oben angegebenen Bedeutung, die Gruppe -NH-N=CH-, die Gruppe -NH-CH=N- oder die Gruppe -NH-C-NH- in 2,3 Position des Benzolringes bedeuten,

0 mit einem Aminosäurederivat der Formel VI,

^R 7-< ^CH 2>n- ^N ^ «"> ^•

worin n und R die bereits oben genannten Bedeutungen besitzen und R^ einen Carboxylrest oder eine Cyano¬ gruppe bedeuten, in Gegenwart von Polyphosphorsäure oder A1C umsetzt c) ein Benzolderivat der Formel VII

worin R^'" Wasserstoff, Methoxy oder Benzyloxy, R ₂ " Methoxy oder Benzyloxy, Z"' Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl und Rg eine Aldehyd- oder Cyanogruppe be¬ deuten, mit einem Grigπardreagenz der Formel VIII,

worin n und R die bereits oben genannten Bedeutungen besitzen und X' für Chlor oder Brom steht, umsetzt oder

d) 3,4-üimethoxyacetophenon mit einem Amin der Formel III und Formaldehyd umsetzt und gegebenenfalls die nach a)-d) erhaltenen Verbindungen I einer Ätherspaltung , Reduktion der Carbonylgruppe in A, Oxydation der OH-Gruppe in A, einer LiAlH^-Reduktion, einer Acylierung oder Umamidieruπg unterwirft oder im Falle von freien NH ₂ -Gruppen mit Kalium cyanat oder mit Alkyl ierungs itteln umsetzt.

Die Umsetzungen nach a) werden entweder in polaren Lösungsmitteln wie z.B. Butanol, Methylethylketon, Dimethylformamid, oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20° C und

200° C und Reaktionszeiten von 0,5 bis 48 Stunden durchgeführt.

Die Umsetzungen nach b) werden in reiner Polyphosphorsäure oder in inerten Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Benzol, Tolύ ^' ol bei Temperaturen von 20° C bis 150° C und Reaktions¬ zeiten von 0,5 bis 48 Stunden durchgeführt.

Die Umsetzungen nach c) werden in einem für die Grignard-Reak- tiαn typischen Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran bei Temperaturen von 0° C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels bei Reaktionszeiten von 10 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt.

Die Umsetzungen nach d) werden bevorzugt in einem Alkohol, z.B. Ethanol, in Gegenwart einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure, bei Temperaturen von 25° C bis zum Siedepunkt des Lösungs¬ mittels bei Reaktionszeiten von 0,25 bis 48 Stunden durchge¬ führt .

Die zur Herstellung der erfindungsgemäQen Verbindungen benötigten Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder können wie folgt synthetisiert werden:

Darstellung der Ausgangsverbindungen

1-(3-Chlorpropyl)-4-methyl-piperidin

46,4 g 1-Brom-3-chlorpropan werden in 120 ml Ether gelöst und tropfenweise mit 58,9 g 4-Methylpiperidin versetzt. Es wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das nach Aufarbeitung erhaltene Produkt wird im Vakuum destilliert, wobei 30,4 g der Verbindung vom Siedepunkt 89-92°C bei 12-13 mm Hg erhalten werden.

4-(4-Methyl-1-piperidyl)-buttersäure, Hydrochlorid

a) 100 g 4-Brombuttersäureethylester werden in 200 ml Diethylether gelöst und mit 109 g 4-Methylpiperidin versetzt. Nach 6 Stunden Erhitzen am Rückfluß wird mit Wasser versetzt und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Diethylether extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Einengen wird der Rückstand bei 3 x 10 mbar und 75°C im Kugelrohr destilliert. Es werden 58,4 g 4-(4-Methylpiperidino)-butter- säureethylester als öl erhalten.

b) 5,0 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 50 ml 18-prozentiger Salzsäure 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird eingeengt und mit Aceton ausgekocht. Es werden 4,8 g 4-(4-Methyl-1-piperidyl)-buttersäure, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 180°C erhalten.

4-(4-Methyl-1-piperidyl)-butyronitril

22 ml 4-Brombutyronitril , 24 ml 4-Methylpiperidin und 27,6 g Kai iumcarbonat werden 7 Stunden bei 80°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur in 400 ml n-Butanol gerührt, mit 400 ml Essigsäureethylester versetzt, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Es werden 30,3 g 4-(4- Methyl-1-piperidyl)-butyronitril vom Siedepunkt 91-93°C (0,01 bar) erhalten.

3-Chloro-4 ,5-dimethoxybenzonitri1

10,0 g 3-Chloro-4,5-dimethoxybenzaldehyd (J. Org. Chem. 10 , 527 (1945)) werden mit 6,0 g Hydroxylamin Hydrochlorid und 80 ml Ameisensäure eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Das warme Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegeben und mit Natronlauge neutralisiert. Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen über Natrium¬ sulfat und Einengen erhält man 6,9 g 3-Chloro-4,5-dimethoxy- benzonitril vom Schmelzpunkt 95-96°C.

2-Chloro-3,4-dimethoxybenzonitri1

1,34 g 2-Chloro-3,4-dimethoxybenzaldehyd (Ger. Offen. 27 51 258 vom 1.6.-78) werden mit 0,63 g Hydroxylamin Hydrochlorid und 8 ml Ameisensäure eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Das warme Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegeben und mit Natronlauge neutralisiert. Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Einengen erhält man 0,48 g 2-Chloro-3 ,4- dimethoxybenzonitri 1 vom Schmelzpunkt 97-98°C.

N-[5-(4-Chlorbutyryl)-2-methoxy]-acetanilid

74,3 g N-(2-Methoxy)-acetanilid in 700 ml Methylenchlorid werden bei 0°C mit 150 g Aluminiumchlorid und anschließend 30 Minuten mit 59 ml 4-Chlorbutyrylchlorid in 150 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 90 Minuten wird auf 1 1 konzentrierte Salzsäure und 3 1 Eiswasser gegossen, einmal mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt, die Essigsäure- ethylester-Fraktion mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Kristalli¬ sation aus Essigsäureethylester/Hexan werden 105 g N-[5-(4- Chlorbutyryl)-2-methoxy]-acetanilid vom Schmelzpunkt 111,5 112,5°C erhalten.

-3,4-Dimethoxy-2-methyl-benzonitril

4,5 g 3,4-Dϊmethoxy-2-methyl-benzaldehyd und 2,98 g Hydroxylamin Hydrochlorid werden in 100 ml Ameisensäure 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird auf Eis gegossen, die Lösung mit 50-prozentiger Natronlauge auf pH 9 ein¬ gestellt und das Produkt mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Das Produkt wird an Kieselgel mit Methylenchlorid chromato¬ graphisch gereinigt, wobei 2,3 g 3,4-Dimethoxy-2-methyl- benzonitril vom Schmelzpunkt 47-49°C erhalten werden.

4,5-Dimethoxy-2-fluor-benzaldehyd

1,51 g 4-Fluorveratrol werden in 15 ml Methylenchlorid gelöst, auf 0°C abgekühlt und 5,73 g Zinntetrachlorid zu¬ gegeben. Es werden 1,26 g Dichlormethyl-methyl-ether zu¬ getropft und 1 Stunde bei 0°C gerührt. Es werden 1,63 g 4,5-Dimethoxy-2-fluor-benzaldehyd vom Schmelzpunkt 88-90°C erhalten.

4,5-Di ethoxy-2-fluor-benzonitri1

3,06 g 4,5-Dimethoxy-2-fluor-benzaldehyd und 2,30 g Hydroxylamin Hydrochlorid werden in 25 ml Ameisensäure 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Es wird auf Eiswasser gegossen und das Festprodukt abfiltriert. Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid liefert 1,19 g 4,5-Dimethoxy- 2-fluor-benzonitril.

3-(3,4-Dibenzyloxy-phenoxy)-propanol

4,8 g 3,4-Dibenzyloxy-ρhenol , 2,64 ml 3-Brompropanol und 6,24 g Kaliumcarbonat werden in 180 ml Butanol 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Produkt wird an Kieselgel mit Aceton/Methylenchlorid 1:1 chromatographiert, wobei 2,7 g der Verbindung als Öl erhalten werden.

3-(3 ,4-Dibenzyloxy-pheπoxy)-propyl-p-toluolsulfonat

Die Lösungen von 2,8 g 3-(3,4-Dibenzyloxy-phenoxy)-propanol in 12 ml Pyridin und von 1,9 g p-Toluolsulfochlorid in 12 ml Pyridin werden auf 0°C abgekühlt, zusammengegeben, 6 Stunden bei 0°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 2n Salzsäure und Essigester aufgenommen. Das aus der Essigesterlösung isolierte Produkt' wird an Kieselgel mit Cyclohexan/Essig- ester 1:1 chromatographiert, wobei 0,86 g der Verbindung als Öl erhalten werden, welches bei längerem Stehen erstarrt.

Beispiel 1

4-(4-Methylpiρeridino)-3 ^s ,4'-dihydroxy-butyropheπon , Hydrobromid

a) 12,1 g 4-Chlor-3' ,4'-dimethoxy-butyrophenon

(Chem. Abstr. 5_, 6428 (1961)), 11,8 ml 4-Methylpiperidin und 10,4 g Kaliumcarbonat werden in 100 ml Ethylmethylketon 30 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird vom Festprodukt abfiltriert, die Lösung eingedampft und der Rückstand an Kieseigel mit Methylenchlorid/Aceton 1:1 chromatographisch gereinigt, wobei 9,8 g 4-(4-Methylpiperidino)-3' ,4'-dimeth- ox -butyrophenon erhalten werden.

b) 9,15 g der nach a) hergestellten Verbindung werden mit 9-9 ml einer I olaren Lösung von Bortribromid in Methylen¬ chlorid 0,5 Stunden bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung werden 60 ml Methanol zugesetzt und 1 Stunde lang gerührt, anschließend wird filtriert und das Festprodukt aus Ethanol umkristallisiert, wobei 6,5 g 4-(4-Methylpiperidino)-3' ,4*-dihydroxy-butyrophenon, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 217-221°C erhalten werden.

Analog werden dargestellt:

4-(1-Pyrrolidinyl)-3' ^'-dihydroxy-butyrophenon, Hydrobromid, Schmelzpunkt 155-177°C

4-(1-Piperidinyl)-3' ,4'-dihydroxy-butyropheπon, Hydrobromid, Schmelzpunkt 211-220°C

4-(4-Thiomorρholinyl)-3' ,4'-dihydroxy-butyrophenon, Hydrobromid, Schmelzpunkt 245-255°C

Be i sp i e l

4-Dimethylarrιino-3 * ,4'-dihydroxy-butyrophenon, Hydrobromid

a) In 30 ml Ethylmethylketon wird unter Eiskühlung 0,5 Stunden lang Dimethylamin eingeleitet, dann werden 3,6 g 4-Chlor-3' ,4'-dimethoxy-butyrophenon und 3,2 g Kaliumcarbonat zugesetzt. Es wird 2,5 Stunden bei 50°C gerührt, dann werden 15 ml mit Dimethylamin gesättigtes Ethylmethylketon zugegeben und weitere 24 Stunden bei 50°C gerührt. Es wird filtriert, die Lösung eingedampft und an Kieselgel mit Methanol/Methylenchlorid 2:8 chromatographiert, wobei 2,4 g 4-Dimethylamino-3' ,4'-dimethoxy-butyrophenon erhalten werden.

b) 0,5 g 4-Dimethylamino-3* ,4'-dimethoxy-butyrophenon werden wie im 3eispiel 1b) umgesetzt, wobei 0,31 g 4-Dimethyiamino-3' ,4'-dihydroxy-butyrophenon, Hydrobromid, vom Schmelzpunkt 170-186°C erhalten werden.

Beispiel 3

4-[4-(4-Chiorphenyl)-1 ,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl]- 3' ,4'-dihydroxy-butyrophenon , Hydrobromid

a) 17,0 g 4-Chlor-3' ,4'-dimethoxy-butyrophenon , 76 ml Orthoameisensäuretri ethyleSte , 6,0 g Ionenaustauscher Amberlyst 15 und 2 ml Methanol werden 5 Stunden bei Raum¬ temperatur gerührt. Es wird filtriert, die Lösung ein¬ gedampft, das Produkt zweimal in Toluol gelöst und wieder eingedampft, wobei rohes 4-Chlor-3' ,4'-dimethoxy-butyro- phenon-dimethylacetal erhalten wird.

b) 11,7 g des rohen Acetals werden mit 10,3 g 4-(4-Chlor- phenyl)-4-hydroxy-piperidin und 6,9 g Kaliumcarbonat in 200 ml Ethylmethylketon 44 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird filtriert, die Lösung eingeengt und an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 9:1 chromatographiert, wobei 9,98 g 4-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-piperidinyl]-3',4'-dimethoxy- butyrophenon-diiϊtethylacetal als öl erhalten werden.

c) 4,1 g der nach b) dargestellten Verbindung werden in 200 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure 24 Stunden auf 100°C erhitzt, dann wird das erhaltene Gemisch in 200 ml Ethanol eingegossen und das Festprodukt aus Methanol um¬ kristallisiert, wobei 1,2 g 4-[4-(4-Chlorphenyl)-1 ,2,3,6- tetrahydro-1-pyridyl] -3' ,4'-dihydroxy-butyrophenon _s Hydrobromid vom .Schmelzpunkt 245-257°C erhalten werden.

Beispiel 4

4-(4-Methyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl)-3 ' , '-di ydroxy- butyrophenon, Hydrochlorid

a) 72,8 g 4-Chlor-3' ,4'-dimethoxy-butyropheπon und 29,4 ml γ-Picolin werden 20 Stunden auf 100°C erhitzt, der Rückstand mit 250 ml Aceton 2,5 Stunden bei 40-50°C gerührt. Das Festprodukt wird abfiltriert und gründlich mit Aceton gewaschen, wobei 37,2 g rohes 1-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)- 4-oxo-butyl]-4-methyl-pyridinium-chlorid erhalten werden.

b) 6,7 g der nach a) hergestellten Verbindung werden in 60 ml Wasser gelöst und unter Eiskühlung 4,5 g Natrium¬ borhydrid portionsweise zugesetzt und 1 Stunde gerührt. Unter Eiskühlung werden 120 ml 2n HCl zugetropft und das Produkt aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 3,0 g 4-(4-Methyl-1 ,2,3 ,6-tetrahydro-1-pyridyl)-1-(3,4-dimethoxy- phenyl)-butanol vom Schmelzpunkt 88-90°C entstehen.

c) 10,7 g der nach b) hergestellten Verbindung und 11,3 g Pyridiniumchlorochromat in 140 ml Methylenchlorid werden

20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Festprodukt wird mit 100 ml Ethanol und 10 ml 2n HCl versetzt, dann voll¬ ständig eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethanol um¬ kristallisiert, wobei 4,3 g 4-(4-Methyl-1 ,2,3,6-tetrahydro- 1-pyridyl )-3 ' ,4'-dimethoxy-butyrophenon , Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 183-189°C erhalten werden.

d) 3,6 g der nach c) hergestellten Verbindung werden in 120 ml Methylenchlorid suspendiert und auf 5°C abgekühlt, dann werden 4,8 ml Dimethylsulfid und 9,5 g Aluminiumchlorid zugesetzt. Es wird 75 Minuten unter Eiskühlung gerührt, dann werden 6 ml konzentrierte Salzsäure zugetropft, 50 ml Ethanol zugefügt, und im Vakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei 1,5 g 4-(4-Methyl-1 ,2 ,3,6- etrahydro-1-pyridyl)-3' ,4'-dihydroxy- butyrophenon, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 187-192°C erhalten werden.

Beispiel 5

N-[4-(3,4-Dihydroxyphenyl)-4-hydroxy-butyl]-4-methyl- piperidin, Acetat

a) Es wird aus 1,46 g Magnesium und 10,5 g 1-(3-Chlor- propyl)-4-methyl-piperidin in 25 ml Tetrahydrofuran das Grignard-Reagenz bereitet. Zu dieser Lösung wird unter Eiskühlung eine Lösung von 9,6 g 3,4-Dibenzyloxy-benzaldehyd in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft, anschließend wird 3 Stunden gekocht. Unter Eiskühlung werden 75 ml 2n Salzsäure zugetropft, das isolierte Material wird aus Wasser um¬ kristallisiert, wobei 12,6 g N-[4-(3 ,3-Dibenzyloxy-phenyl)- 4-hydroxy-butyl]-4-methyl-piperidin, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 174-176°C erhalten werden.

b) 2,5 g der nach a) hergestellten Verbindung werden mit Natriumcarbonat-Lösung in die Base überführt, diese wird in Essigester in Gegenwart von 200 mg Palladium-Kohle (10-prozentig) bei Normaldruck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird mit der äquivalenten Menge Essigsäure versetzt, eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert, wobei 0,67 g N-[4-(3,4-Dihydroxy-phenyl)- 4-hydroxy-butyl]-4-methyl-piperidin , Acetat vom Schmelzpunkt 121-125°C erhalten werden.

Beispiel 6

N-[4-(3,4-Dihydroxyphenyl)-butyl]-4-methyl-piperidin, Hydrobromid

a) Eine ^' Lösung von 2,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran wird auf 0°C gekühlt, dann wird eine Lösung von 9,2 g 4-(4-Methylpiperidino)-3' ,4'-dimethoxy-butyro- phenon (Beispiel 1a> in 100 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 1 ,5 Stunden Rühren werden 5 ml einer 50-prozentigen NaOH-Lösung zugetropft. Es werden 3,7 g N-[4-(3,4-Dimethoxy- phenyl)-4-hydroxy-butyl]-4-methyl-piperidin als Öl erhalten, welches beim Behandeln mit Petrolether zu einem Festprodukt ■ vom Schmelzpunkt 72-75°C erstarrt.

b) 0,9 g der nach a) hergestellten Verbindung werden in 30 ml Essigsäure und 3 ml konzentrierter Salzsäure in Gegenwart von 200 mg Palladium-Kohle (10-prozentig) bei Normaldruck hydriert. Aus der Lösung werden nach Eindampfen 0,7 g rohes N-[4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-butyl]-4-methyl- piperidin, Hydrochlorid erhalten.

- 21 -

c) 0,43 g der nach b) hergestellten Verbindung werden mit 20 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure 1 Stunde auf 140°C erhitzt. Nach Eindampfen und Umkristal1isation aus Ethanol werden 0,15 g N-[4-(3,4-Dihydroxyphenyl )-butyl]-4-methy1- piperidin, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 211-216°C erhalten.

Beispiel 7

3* ,4'-Dihydroxy-3-dipropylamino-propiophenon, Hydrobromid

a) 18,0 g 3,4-Dimethoxy-acetophenon, 4,0 g Parafor aldehyd und 17,9 g Dipropylaminhydrochlorid werden in 30 ml Ethanol in Gegenwart von 1 ml 1n HCl 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es werden 600 ml Aceton zugesetzt, ausgefälltes Dipropylaminhydrochlorid wird abgetrennt. Aus der Lösung werden 19,9 g 3 ' ,4'-Dimethoxy-3-dipropylamino-propiophenon, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 131-132°C erhalten.

b) 1,5 g der unter a) hergestellten Verbindung werden in 10 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure 3 Stunden auf 140°C erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum wird das erhaltene Festprodukt mit Isopropanol/Ether ausgewaschen, wobei 0,45 g 3 ' ,4'-Dihydroxy-3-dipropylamino-propiophenon, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 111-114°C erhalten werden.

B e i sp i e l 8

3-(4-Methyl-piperidino)-3' ,4'-dihydroxy-propiophenon, Hydrobromid

a) 12,4 g 3,4-Dimethoxy-acetophenon werden analog Bei¬ spiel 7a) umgesetzt. Das erhaltene Hydrochlorid wird mit wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung behandelt, wobei 11,6 g 3' ,4'-Dimethoxy-3-(4-methyl-piperidino)-propiophenon vom Schmelzpunkt 72-74°C erhalten werden.

b) 1,0 g der unter a) hergestellten Verbindung werden in 20 ml 63-prozentiger Bromwasserstoffsäure 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Es wird eingedampft und aus Ethanol umkristallisiert, wobei 0,42 g 3-(4-Methyl-ρiperidino)-

3' ,4'-dihydroxy-propiophenon, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 194-195°C erhalten werden.

Beispiel 9

4-(4-Methylpiperidino)-2'-fluoro-3' ,4'-dihydroxy-butyro- phenon, Hydrobromid

a) 1,20 g 2-Fluoro-3,4-dimethoxy-benzonitril (U.S. 42 65 890 vom 7.7.78) werden mit einem Grignard-Reagenz aus 2,11 g N-(3-Chlorpropyl)-4-methylpiperidin und 0,29 g Magnesium in Tetrahydrofuran durch 3-stündiges Kochen unter Rückfluß umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Dichlormethan-Methanol-Gemisch 8:2 chromatographiert. Es werden 0,62 g 4-(4-Methylpiperidino)-2'-fluoro-3' ,4'- dimethoxy-butyrophenon als öl erhalten.

b) 620 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 5 ml 63-prozentiger Bromwasserstoffsäure für 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus einem Ethanol-Aceton-Gemisch umkristallisiert. Es werden 210 mg 4-(4-Methylpiperidino)-2*-fluoro-3 ' ,4'-dihydroxy- butyrophenon , Hydrobromid vom Schmelzpunkt 231-235°C erhalten.

Beispiel 10

4-(4-Methylpiperidino)-2'-chloro-3' ,4'-dihydroxy-butyro¬ phenon, Hydrobromid

a) 1,56 g 2-Ch ^' lpro-3,4-dimethoxybenzonitri1 werden mit einem Grignard-Reagenz aus 1,78 g N-(3-Chlorpropyl )-4- ethylpiperidin und 0,25 g Magnesium analog Beispiel 9a) umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Dichlor ethan-Methanol-Gemisch 8:2 chromatographiert. Es werden 1,0 g 4-(4-Methylpiperidino)-2 '-chloro-3' ,4'- dimethoxy-butyrophenon als Öl erhalten.

b) 500 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Zu dieser Lösung werden 4 ml einer einmolaren Bortribromid-Lösung in Dichlormethan unter Kühlung zugegeben. Nach 6 Stunden wird Methanol zugegeben und eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristalli¬ siert. Es werden 220 mg 4-(4-Methylpiperidino)-2'-chloro- 3 ' ,4'-dihydroxy-butyrophenon , Hydrobromid vom Schmelzpunkt 203-208°C erhalten.

_ 2 - Beispiel 11

4-(4-Methylpiperidino)-3'-chloro-4' ,5'-dihydroxy- butyrophenon, Hydrobromid

a) 2,77 g 3-Chloro-4,5-dimethoxy-benzonitril werden mit einem Grignard-Reagenz aus 3,51 g N-(3-Chlorpropyl )-4- methylpiperidin und 0,60 g Magnesium analog Beispiel 9a) umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Dichlor ethan-Methanol-Gemisch 8:2 chromatographiert. Es werden 1,50 g 4-(4-Methylpiperidino)-3'-chloro-4' ,5'- dϊ ethoxy-butyrophenon als öl erhalten.

b) 870 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden in 20 ml Dichlormethan gelöst. Zu dieser Lösung werden 10 ml einer einmolaren Bortribromid-Lösung in Dichlormethan unter Kühlung zugegeben. Nach 12 Stunden wird Methanol zugegeben und eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton ausgerührt. Es werden 700 mg 4-(4-Methylpiperidino)-3 ^s -chioro-4* ,5'- dihydroxy-butyrophenon, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 212-216°C erhalten.

Beispiel 12

4-(4-Methyl-piperidino)-2'-methyl-4' ,5 '-dihydroxy- butyrophenon, Hydrochlorid

5,0 g 4,5-Dimethoxy-2-methyl-benzonitril werden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung wird eine Grignard- Lösung zugetropft, die aus 1,36 g Magnesium und 9,9 g 1 -(3-Chlorpropyl)-4»methyl-piperidin in Tetrahydrofuran bereitet wird, und 60 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsprodukt wird an Kieselgel mit Methylenchlorid/ Methanol chromatographisch gereinigt, wobei 1,0 g 4',5'-Di- methoxy-4-(4-methyl-piperidino)-2'-methyl-butyrophenon erhalten werden.

b) 0,6 ml Dimethylsulfid werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und auf 0°C gekühlt. Es werden 1,25 g Aluminiu - trichlorid und 0,5 g der nach a) hergestellten Verbindung zugegeben, es wird 1 Stunde bei 0°C gerührt, dann wird innerhalb einer Stunde auf 10°C erwärmt. Es wird in Wasser eingegossen und mit Salzsäure angesäuert. Es werden 0,25 g 4-(4-Methyl-ρiperidino)-2'-methyl-4' ,5 '-dihydroxy-butyro¬ phenon, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 199-200°C erhalten.

Analog werden dargestellt:

4-(4-Methyl-piperidino)-2'-methyl-3' ^'-dihydroxy-butyro¬ phenon, Hydrochlorid (aus 3,4-Dimethoxy-2-methyl-benzonitril) , Schmelzpunkt 239-241°C.

Beispiel 13

4-(4-Methyl-piperidino)-2'-fluor-4' ,5'-dihydroxy- butyrophenon , Hydrochlorid

a) Aus 0,13 g Magnesium und 0,93 g 1-(3-Chlorpropyl )-4- methyl-piperidin wird in Tetrahydrofuran eine Grignard- Lösung hergestellt. Unter Kühlung wird eine Lösung von 0,50 g 4,5-Dimethoxy-2-fluor-benzonitri 1 in Tetrahydrofuran zugetropft und anschließend 2,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Produkt wird aus Petrolether umkristallisiert. Es werden 0,45 g 4-(4-Methyl-piperidino)-2'-fluor-4' ,5 '- di ethoxy-butyrophenon erhalten.

b) 0,24 g der unter a) beschriebenen Verbindung werden mit Dimethylsulfid und Aluminiu trichlorid, wie im Beispiel 12b) beschrieben, umgesetzt, wobei 0,12 g 4-(4-Methy1-piperidino) 2'-fluor-4' ,5 '-dihydroxy-butyrophenon, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 247-253°C erhalten werden.

Beispiel 14

3 '-Amino-4'-hydroxy-4-(4-methy1-1-piperidyl)-butyrophenon, Dihydrobromid

a) 660 mg N-(2-Methoxy)-acetanilid und 1,3 g 4-(4-MethyI- 1-piperidyl )-buttersäure, Hydrochlorid werden in 15,0 g Polyphosphorsäure 2 Stunden auf 100°C erwärmt, mit Eiswasser versetzt und durch Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat alkalisiert. Nach Umkristallisation aus Diisopropylether werden 1,0 g N- 2-Methoxy-5-[4-(4-methyl-1-piperidyl)- butyryl]}-acetani lid vom Schmelzpunkt 97-99°C erhalten.

b) 81,0 g N-[5-(4-Chlorbutyryl)-2-methoxyl-acetanilid,

108 ml 4-Methylpiperidin, 41,4 g Kaliumcarbonat und 10,0 g Kaliumjodid in 1 ,2 1 Ethylmethylketon werden 24 Stunden auf 80°C erwärmt. Es wird zum Teil eingeengt, mit Wasser versetzt, das Reaktionsprodukt mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 4:1 chromatographiert und aus Essigester/Hexan umkristallisiert, wobei 94,3 g N-{2-Methoxy-5-[4-(4-methy1-1-piperidyl)-butyryl]}- acetanilid vom Schmelzpunkt 98-89,5°C erhalten werden.

- 2? -

c) 6,6 g N- {2-Methoxy-5-[4-(4-methyl-1-piperidyl )-butyryl]}- acetanilid werden in 100 ml 65-prozentiger Bromwasserstoff¬ säure 18 Stunden gekocht, eingeengt und aus Ethanol/Diethyl- ether kristallisiert, wobei 8,0 g 3 '-Amino-4 '-hydroxy- 4-(4-methyl-1-piperidyl )-butyrophenon , Dihydrobromid vom Zersetzungspunkt 155-157°C erhalten werden.

Beispiel 15

N-{2-Hydroxy-5-[4-(4-methyl-1-piperidyl )-butyryl]}■ formanilid, Hydrochlorid

1,2 ml Pivaloylchlorid werden bei 0°C mit 240 mg 18-Crown-6 und 820 mg Natriumformiat 6 Stunden gerührt, dann mit einer Lösung aus 440 g 3 '-Amino-4'-hydroxy-4-(4-methyl-1- piperidyl )-butyrophenon , Dihydrobromid und 330 mg Natrium- acetat in 12 ml Methanol versetzt. Nach 5 Stunden bei 0°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur wird eingeengt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester/n-Butanol 6:1 ausge¬ schüttelt. Die Essigsäureethylester-Lösungen werden ein¬ geengt und über eine Kieselgel-Säule chromatographiert (System: Methanol/Dichlormethan 1:1). das Produkt wird in Methanol mit etherischer Salzsäure behandelt, wobei 235 mg N- {2-Hydroxy-5-[4-(4-methyl-1 -piperidyl )-butyryl] }- formanilid, Hydroc-hlorid vom Schmelzpunkt 195-196°C erhalten werden.

Be i sp i e l 16

N-{2-Hydroxy-5-[4-methyl-1-piperidyl)-butyryl]}-acetanili d, Hydrogenmaleat

440 mg 3'-Amino-4'-hydroxy-4-(4-methyl-1-piperidy1)-butyro- phenon, Dihydrobromid, 330 mg Natriumacetat und 0,15 ml Essigsäureanhydrid werden in 10 ml Essigsäure und 5 ml Methanol 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das durch Chromatographie an Kieselgel mit Methanol/Dichlormethan gereinigte Produkt wird mit 100 mg Maleinsäure versetzt und aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert, wobei 305 mg N- 2-Hydroxy-5-[4-methyl-1-piperidinyl)-butyryl] -acet - anilid , Hydrogenmaleat vom Schmelzpunkt 87-89°C erhalten werden.

Beispiel 17

N-{2-Hydroxy-5-[4-(4-methy1-1-piperidyl)-butyryl]}- methansulfonanilid, Hydrobromid

a) 3,1 g N-[5-(4-Chlorbutyryl)-2-methoxy]-methansulfon- anilid, 2,95 ml 4-Methylpiperidin und 2,1 g Kaliumcarbonat werden in 100 ml Ethylmethylketon 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsprodukt wird an Kieselgel mit Methy¬ lenchlorid/Methanol 7:3 chromatographisch gereinigt, wobei 1,4 g N-{2-Methoxy-5-[4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyryl]}- methansulfonanilid als Öl erhalten werden.

- 29 - b) 1 ,4 g der unter a) beschriebenen Verbindung werden mit 19 ml einer Imolaren Lösung von Bortribromid in 30 ml Methylenchlorid 5,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Methanol versetzt, eingedampft und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, wobei 0,47 g N-{2-Hydroxy-5-[4-(4- methy1-1-piperidyl )-butyryl]J-methansulfonani lid, Hydro¬ bromid vom Schmelzpunkt 205-209°C erhalten werden.

Beispiel 18

N-{2-Hydroxy-5-[4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyryl]}-triflu or- methansulfonanilid, Hydrogenmaleat

a) 50,0 g N-{2-Methoxy-5-[4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyryl] }- acetanilid werden in 400 ml Ethanol, 400 ml Wasser und

400 ml konzentrierter Salzsäure 5 Stunden gekocht, eingeengt und aus Methanol/Diethylether umkristallisiert, wobei 55,0 g 3 '-Amino-4'-methoxy-4-(4-methy1-1-piperidyl)-butyrophenon, Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 199-201°C erhalten werden. Das Dihydrochlorid wird in 300 ml Wasser gelöst und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und aus Essigsäure- ethylester umkristallisiert. Es werden 38,0 g 3'-Amiπo-4'- methoxy-4-(4-methyl-1-piperidyl )-butyrophenon vom Schmelz¬ punkt 100-102°C erhalten.

b) 1,3 g 3'-Amin'o-4'-methoxy-4-(4-methyl-1-piperidyl)- butyrophenon in 45 ml Dichlormethan werden bei 0°C 16 Stunden mit 1,3 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid gerührt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt, ab¬ gesaugt und das Kristallisat mit Dichlormethan und Wasser gewaschen. Man erhält 1,7 g N-{2-Methoxy-5-[4-(4-methyl-1- piperidyl ) -butyryl]j-trifluormethansulfonani1id vom Schmelz¬ punkt 250°C.

c) 840 mg der unter b) beschriebenen Verbindung werden 3,5 Stunden mit 15 ml 65-prozentiger Bromwasserstoffsäure auf 140°C erwärmt und eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung versetzt und der Niederschlag abgesaugt. Nach Kristallisation aus Methanol werden 700 mg N-{2-Hydroxy-5- [4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyryl]}-trifluor ethansulfon- anilid vom Zersetzungspunkt 246-247°C erhalten.

Diese Verbindung wird mit 230 mg Maleinsäure in Methanol versetzt und die erhaltene Lösung eingeengt. Nach Umkristal lisation aus Methanol/Diethylether werden 600 mg N- {2- Hydroxy-5-[4-(4-methy -1-piperi yl )-butyryl]}-trifluor- methansulfonanilid, Hydrogenmaleat vom Zersetzungspunkt 98-99°C erhalten.

Beispiel 19

N-^2-Hydroxy-5-[4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyryl]-phenyi - harnstoff, Hydrogenmaleat

660 mg 3'-Amino-4'-hydroxy-4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyro- phenon in 8 ml Essigsäure und 4 ml Wasser werden mit 490 mg Kaliumcyanat und 490 mg Natriumacetat 4 Stunden bei Raum¬ temperatur gerührt. Es wird eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Natriumhydrogencarbonat versetzt, der Niederschlag abgesaugt und in Methanol mit Maleinsäure vereinigt. Nach Zugabe von Diethylether erhält man 400 mg N-f2-Hydroxy-5-[4-(4-methy1-1-piperidyl)-butyryl]-phenyl}- harnstoff, Hydrogenmaleat vom Schmelzpunkt 175,5-176°C.

Be i sp i e l 20

4'-Hydroxy-3'-methylamino-4-(4-methy1-1-piperidyl )-butyro¬ phenon, Dihydrobromid

a) 1,45 g 3'-Amino-4'-methoxy-4-(4-methyl-1-piperidyl )- butyrophenon werden mit 0,42 ml 37-prozentiger wäßriger Formalin-Lösung und 284 mg Natriumcyanoborhydrid in 50 ml Methanol und 5 ml 1 ,2n etherischer Salzsäure umgesetzt. Man erhält 760 mg 4'-Methoxy-3 '-methylamino-4-(4-methyl-1- piperidyl)-butyrophenon vom Schmelzpunkt 61°C.

b) 304 mg 4'-Methoxy-3'-methylamino-4-(4-methyl-1- piperidyl)-butyrophenon werden wie im Beispiel 14c) be¬ schrieben umgesetzt, wobei 150 mg 4'-Hydroxy-3'-methylamino- 4-(4-methyl-1-piperidyl )-butyrophenon , Dihydrobromid vom Zersetzungspunkt 141-142°C erhalten werden.

Analog wird dargestellt:

3'-Butyla ino-4'-hydroxy-4-(4-methy1-1-piperidyl)-butyro¬ phenon, Dihydrobromid, Schmelzpunkt 115-117°C.

Beispiel 21

4'-Hydroxy-3'-(4-methoxybenzylamino)-4-(4-methyl-1- piperidyl)-butyrophenon , Dihydrochlorid

220 mg 3'-Amino-4'-hydroxy-4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyro- phenon, Dihydrobromid und 0,073 ml 4-Anisaldehyd werden mit 32 mg Natriumcyanoborhydrid 1 Stunde bei 0°C und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man chromatographiert an Kiesel¬ gel mit Methanol/Dichlormethan 1:1 und versetzt mit ethe-

rischer Salzsäure, wobei 75 mg 4'-Hydroxy-3 '-(4-methoxy- benzylamino)-4-(4-methy1-1-piperidyl)-butyrophenon , Dihydro¬ chlorid vom Zersetzungspunkt 130-133°C erhalten werden.

Beispiel 22

4'-A lno-3'-hydroxy-4-(4-methy1-1-piperidyl)-butyrophenon, Dihydrobromid

a) 4,8 g Magnesiumspäne und 150 ml Tetrahydrofuran werden in 30 Minuten mit 35 ml 1-(3-Chlorpropyl)-4-methylpiperidϊn vereinigt, 1,5 Stunden am Rückfluß gekocht und in 20 Minuten bei Raumtemperatur mit 18,3 ml 3-Methoxybenzonitri1 in

100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Es wird 6 Stunden am Rück¬ fluß gekocht, unter Eiskühlung mit 400 ml 2n Schwefelsäure vereinigt und 1 Stunde auf 100°C erwärmt. Nach Zugabe von Natriumhydrogencarbonat wird dreimal mit Essigsäureethyl- ester ausgeschüttelt, die Essigsäureethylester-Fraktion vereinigt, getrocknet, eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Es werden 34,6 g 3'-Methoxy-4-(4-methyl-1- piperidyl)-butyrophenon vom Siedepunkt 132-136°C (0,015 bar) erhalten. 29,0 g dieser Verbindung werden in Methanol mit etherischer Salzsäure versetzt, wobei 34,0 g 3*-Methoxy-4- (4-methyl-1-piperidyl)-butyrophenon, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 162-163°C erhalten werden.

b) 31,0 g 3'-Methoxy-4-(4-methyl-l-piperidyl)-butyrophenon, Hydrochlorid in 500 ml Schwefelsäure werden bei 0°C in

30 Minuten mit 10,0 g Kaliumnitrat versetzt, 30 Minuten bei 0°C gerührt und auf 1,5 1 Eiswasser gegossen. Man stellt mit 32-prozentiger Natronlauge unter Eisküh-lung pH 10-11 ein und schüttelt mit Essigsäureethylester aus. Es wird an einer

Aluminiumoxid-Säule (Aktivität II, System: Cyclohexan/Essig- säureethylester 1:1) chromatographiert, wobei 6,4 g

3 '-Methoxy-4'-nitro-4-(4-methy1-1-piperidyl)-butyrophenon vom Schmelzpunkt 98-98,5°C (Diisopropylether) erhalten werden.

c) 1 ,6 g 3'-Methoxy-4'-nitro-4-(4-methyl-1-piperidyl)- butyrophenon werden in 60 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart von 0,4 ml Raney-Nickel hydriert. Das Produkt wird aus Diisopropylether/Hexan umkristallisiert, wobei 1,3 g '-Amino-3'-methoxy-4-(4-methy1-1-piperidyl)-butyrophenon vom Schmelzpunkt 99-100°C erhalten werden.

d) 1,45 g 4*-Amino-3 '-methoxy-4-(4-methyl-1-piperidyl )- butyrophenon werden wie im Beispiel 14c) beschrieben mit Bromwasserstoffsäure umgesetzt, wobei 2,2 g 4'-Amino-

3'-hydroxy-4-(4-methy1-1-piperidyl)-butyrophenon, Dihydro¬ bromid vom Zersetzungspunkt 245-247°C erhalten werden.

Beispiel 23

N-{2-Hydroxy-4-[4-(4-methy1-1-piperidyl)-butyryl]}- acetanilid, Hydrobromid

440 mg 4'-Amino-3 *-hydroxy-4-(4-methy1-1-piperidyl)-butyro- phenon, Dihydrobromid in 10 ml Methanol und 15 ml Essigsäure werden mit 330 mg Natriumacetat und 0,15 ml Essigsäure¬ anhydrid versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 0,15 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Methanol vereinigt und nach 3 Stunden eingeengt. Es werden 300 mg N-{2-Hydroxy- 4-[4-(4-methy1-1-piperidyl)-butyryl]}-acetanilid, Hydro¬ bromid vom Zersetzungspunkt 262-263°C (Wasser) erhalten.

Be i sp i el 24

N-{2-Hydroxy-4-[4-(4-methy1-1-piperidyl)-butyryl]}-methan - sulfonani1id, Hydrogenmaleat

a) 580 mg 4'-Amino-3'-methoxy-4-(4-methyl-l-piperidyl )- butyrophenon in 15 ml Dichlormethan. werden bei 0°C mit 700 mg Methansulfonsäureanhydrid in 10 ml Dichlormethan versetzt, 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit ge¬ sättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und die Dichlormethaπ-Fraktion eingeengt. Nach Kristallisiation aus Essigsäureethylester/Hexan werden 500 mg N-{2-Methoxy-4- [4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyryi]}-methansulfonanilid vom Schmelzpunkt 118-119°C erhalten.

b) 370 mg N-{2-Methoxy-4-[4-(4-methyl-1-piperidyl )- butyryl]}-methansulfonanilid in 10 ml Dichlormethan werden 2 Stunden bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur mit 5 ml 1m Bortribromid-Lösung in Dichlormethan umgesetzt und mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Es werden 200 mg N-{2-Hydroxy-4-[4-(4-methyl-1-piperidyl)-butyryl]}- methansulfonanilid vom Schmelzpunkt 159-162°C erhalten. Die Verbindung wird in Methanol mit Maleinsäure vereinigt und mit Diethylether versetzt, wobei 215 mg N- 2-Hydroxy- 4-[4-(4-methy1-1-piperidyl)-butyryl] -methansulfonanilid, Hydrogenmaleat vom Zersetzungspunkt 179-180°C erhalten werden.

- 35 - Beispiel 25

N- [2-Hydroxy-4-[4-( -methy1-1-piperidyl )-butyryl]}- trifluormethansulfonanilid, Hydrobromid

a) 290 mg 4 '-Amino-3'-methoxy-4-(4-methyl-1-piperidyl )- butyrophenon werden mit Trifluor ethansulfonsäureanhydrid, wie im Beispiel 18b) beschrieben, umgesetzt, wobei 272 mg

N- {2-Methoxy-4-[4-(4-methy1-1-piperidyl)-butyryl]}-trifluor- methansulfonanilid vom Zersetzungspunkt 256-257°C erhalten werden.

b) 211 mg der nach a) hergestellten Verbindung werden 4 Stunden in 10 ml 65-prozentiger Bromwasserstoffsäure erwärmt, eingeengt und aus Ethanol/Diethylether umkristalli-. siert. Es werden 220 mg N-{2-Hydroxy-4-[4-(4-methyl-1 - piperidyl )-butyryl] }-trifluormethansulfonanilid, Hydrobromid vom Schmelzpunkt 160-161°C erhalten.

Beispiel 26

(7-Hydroxy-2-oxo-2,3-dihydroindol-4-yl)-[3-(4-methyl-1- piperidyl )-propyl]-keton, Hydrochlorid

a) 3,9 g 7-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydroindol (Tetrahedron 1968, 24, 6106) und 8,0 g 4-(4-Methyl-1-piperidyl )-buttersäure, Hydrochlorid werden mit 80,0 g Polyphosphorsäure in 3 Stunden bei 100°C umgesetzt, es werden 7,0 g (7-Methoxy-2-oxo-2,3- dihydroindol-4-yl)-[3-(4-methy1-1-piperidyl )-propyl]-keton vom Schmelzpunkt 174-175,5°C (Methanol) erhalten.

b) 490 mg 7-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydroindol in 20 ml Dichlormethan werden bei 0°C mit 975 mg Aluminiumtrichlorid 10 Minuten gerührt und in 30 Minuten bei 0°C mit 0,42 ml 4-Chlorbutyrylchlorid in 5 ml Dichlormethan vereinigt. Nach 1,5 Stunden bei 0°C wird mit 200 ml Eiswasser und 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und mit Essigsäureethyl- ester ausgeschüttelt. Nach Verreiben mit Diisopropylether werden 520 mg (3-Chlorpropyl)-(7-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro- indol-4-yl)-keton vom Schmelzpunkt 192-196°C erhalten.

c) - 347 mg (3-Chlorpropyl)-(7-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro- indol-4-yl)-keton werden, wie im Beispiel 14b) beschrieben, mit 4-Methylpiperidin umgesetzt.- Es werden 125 mg (7-Methoxy- 2-oxo-2,3-dihydroindol-4-yl)-[3-(4-methyl-1-piperidyl)- propylj-keton vom Schmelzpunkt 170-173°C erhalten.

d) 495 mg (7-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydroindol-4-yl)-[3-(4- methyl-1-piperidyi)-propyl]-keton werden bei 0°C mit 30 ml 1m Bortribromid in Dichlormethan vereinigt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, es wird mit Methanol versetzt, eingeengt, mehrmals mit Methanol nachdestilliert, der Rück¬ stand in Wasser/Ethanol gelöst, mit Natriumhydrogencarbonat versetzt und abgesaugt. Durch Behandeln mit etherischer Salzsäure in Methanol werden 295 mg (7-Hydroxy-2-oxo-2,3- dihydroindol-4-yl)-[3-( -methyl-1-piperidyl)-propyl]-keton, Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 286-288°C erhalten.

- 37 - Beispiel 27

7-Hydroxy-4-[4-(4-methy1-1-piperidyl)-butyryl]-indol-2- carbonsäureethylester, Hydrochlorid

400 mg 4-(4-Methyl-1-piperidyl )-butyronitril und 800 mg Aluminiumtrichlorid werden in 10 ml Dioxan suspendiert und bis zur Lösung unter Eiskühlung Chlorwasserstoffgas ein¬ geleitet. In 30 Minuten werden bei 0°C 300 mg 7-Hydroxy- indol-2-carbonsäureethylester in 5 ml Dioxan eingetropft und weitere 6 Stunden Chlorwasserstoffgas unter Eiskühlung eingeleitet. Nach 16 Stunden bei 0°C wird die Reaktions¬ lösung auf Eis gegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und anschließend mit Essigsäureethylester gewaschen, wobei 150 mg 7-Hydroxy- 4-[4-(4-methyl-1-piperidyl )-butyryl]-indol-2-carbonsäure¬ ethylester, Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 235-236°C erhalten werden.

Beispiel 28

(7-Hydroxy-1H-indazol-4-yl )-[3-(4-methyl-1-piperidyl )- propyll-keton, Hydrogenmaleat

5,4 g 7-Hydroxy-1H-indazol (J. Chem. Soc. 1955, 2418) und 26,0 g 4-(4-Methyl-1-piperidyl )-buttersäure, Hydrochlorid werden 3 Stunden πrit 300 g Polyphosphorsäure auf 130-140°C erwärmt, mit Eiswasser versetzt und unter Kühlung mit 32-prozentiger Natronlauge auf pH 8,5 eingestellt, es wird viermal mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt, die wäßrige Phase mit 25-prozentiger Ammoniak-Lösung auf pH 13 ein¬ gestellt, viermal mit n-Butanol/Essigsäureethylester aus-

äs:

geschüttelt, getrocknet, eingeengt und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei 2,6 g (7-Hydroxy-1H-indazol-4-yl)- [3-(4-methyϊ-1-piperidyl)-propyl]-keton vom Schmelzpunkt 200-203°C erhalten werden. 1,2 g dieser Verbindung werden mit 510 mg Maleinsäure in Methanol gelöst und mit Diethyl¬ ether versetzt. Man erhält 1,2 g (7-Hydroxy-1H-indazol-4-yl ) [3-(4-methyl-1-piperidyl)-propyl]-keton, Hydrogenmaleat vom Zersetzungspunkt 176-177°C.

Beispiel 29

4-[4-(4-Meth lpiperidino)-butyryl]-benzimidazol-7-ol , Dihydrobromid

a) 1,0 g 4-Methoxybenzimidazol (Ger. _. Offen. 19 21 911 vom 14.6.68) werden mit 2,1 g 4-(N-4-Methylpiperidino)-butter- säure, Hydrochlorid in 20 ml Polyphosphorsäure 2 Stunden bei 80°C gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Nach dem Abfiltrieren und Einengen wird der Rückstand aus einem Petrolether-Ethanol-Gemisch umkristallisiert, es werden

1,5 g 7-Methoxy-4-[4-(4-methylpiperidino)-butyryl]-benz- imidazol vom Schmelzpunkt 109°C erhalten.

b) 500 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 50 ml 63-prozentiger Bromwasserstoffsäure für 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus einem Methanol-Aceton-Gemisch umkristallisiert. Es werden 160 mg 4-[4-(4-Methylpiperidiπo)-butyryl]-benzimidazol-7-ol , Dihydrobromid vom Schmelzpunkt 140-145°C erhalten.

- 39 -

Beispiel 30

4-[4-(4-Methylpiperidino)-butyryl]-7-hydroxy-2,3-dihydro- benzimidazol-2-on, Hydrobromid

a) 1,0 g 4-Methoxy-2,3-dihydrobenzimidazol-2-on (Ger. Offen. 28 19 458 vom 3.5.77) werden mit 2,0 g 4-(N-4-Methyl- piperidino)-buttersäure, Hydrochlorid in 20 ml Polyphosphor¬ säure 2 Stunden bei 80°C gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird mit Natriu carbonat neutralisiert und mit einem Essig- ester-Butanol-Gemisch ^' extrahiert. Nach dem Abfiltrieren und Einengen wird der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es werden 0,69 g 7-Methoxy-4-[4-(4-methylpiperidino)- butyryl]- 2,3-dihydrobenzimidazol-2-on vom Schmelzpunkt 160°C erhalten...

b) 300 mg der unter a) erhaltenen Verbindung werden mit 20 ml 63-prozentiger Bromwasserstoffsäure für 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird der Rückstand mit Aceton ausgerührt. Es werden 180 mg 4-[4-(4-Methylpiperidino) butyryl]-7-hydroxy-2,3-dihydrobenzimidazol-2-on , Hydrobromid vom Schmelzpunkt 259-261°C erhalten.

Beispiel 31

1 ,2-Dihydroxy-4-[3-(4-methy1-piperidino)-propoxy]-benzol , Hydrochlorid

a) 0,78 g 1 ,2-Dibenzyloxy-4-(3-tosyloxy-propoxy)-benzol , 0,36 ml 4-Methyl-piperidin und 0,83 g Kaliumcarbonat werden in 30 ml Butanol 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Produkt wird an Kieselgel mit Methanol/Methylenchlorid 1:1

chromatographisch gereinigt und mit etherischer Salzsäure in Ether behandelt, wobei 0,50 g 1 ,2-Dibenzyloxy-4-[3-(4- methyl-piperidino)-propoxy]-benzol , Hydrochlorid erhalten werden.

b) 0,24 g der unter a) hergestellten Verbindung in 10 ml Methanol werden in Gegenwart ^' von 100 mg Palladium-Kohle (10-prozentig) hydriert. Das Produkt wird aus Ethanol/ Methanol umkristallisiert, wobei 0,11 g 1 ,2-Dihydroxy-4- [3-(4-methyl-piperidino)-propoxy]-benzol , Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 203-204°C erhalten werden.

Beispiel 32

3' ,4'-Diacetoxy-4-(4-methy1-piperidino)-butyrophenon, Hydrobromid

0,72 g 3' ,4'-Dihydroxy-4-(4-methyl-piperidino)-butyrophenon, Hydrobromid werden in 15 ml Acetanhydrid und 3 Tropfen 62-prozentiger Bromwasserstoffsäure 20 Stunden bei 80°C gerührt. Es wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Aceton gelöst und das Produkt mit Diisopropylether gefällt, wobei 0,48 g der Verbindung vom Schmelzpunkt 66-73°C erhalten werden.

Analog wird hergestellt:

3' , '-Dibutyryloxy-4-( -methy1-piperidino)-butyrophenon, Hydrobromid (Schmelzpunkt 134-145°C).