技术领域

本发明具体的涉及一种芳基糖苷类化合物、 其药学上可接受的盐、 其光学异构体或 其前药， 其制备方法和用途， 以及含有该种化合物的药物组合物。 背景技术

钠依赖的葡萄糖转运蛋白 (sodium-glucose co-transporters, SGLTs)在维持人体血糖稳 定中起着关键作用。 SGLTs已在肠（SGLT1 )和肾（SGLT1和 SGLT2)中发现。 肾 SGLT 从肾滤过液中再吸收葡萄糖， 从而防止血糖从尿中丢失。 SGLT2 转运肾再吸收葡萄糖的 98 % , 而 SGLT1只占其余的 2%。抑制 SGLT2活性， 可以特异性地抑制肾脏对葡萄糖的 再吸收， 而增加葡萄糖在尿中的排泄， 对糖尿病患者来说也就可能使其血浆葡萄糖正 常 化。 因此， SGLT特别是 SGLT2抑制剂是很有前景的候选抗糖尿病药物 （Handlon, A.L., Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11):1531-1540) 。

到目前为止， 已有很多药物公司先后开发了一系列 SGLT2抑制剂。 参见， 比如， Handlon, A丄.， Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11): 1531-1540; William N.W., Journal of Medicinal Chemistry, 2009, Vol. 52, No. 7, 1785-1794; Chao, E.C.等， Nature Reviews Drug Discovery, 2010, Vol. 9， No. 7, 551-559。芳基糖苷作为 SGLT2抑制剂也可由下列专利申请 案中已知， WO 01/27128、 WO 02/083066 WO 03/099836 US 2003/0114390、 WO 04/063209、 WO 2005/012326、 US 2005/0209166 US 2006/0122126 WO 2006/011502 US 2007/0293690 WO 2008/034859、 WO 2008/122014、 与 WO 2009/026537。 发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供了一种新的 对于抑制 SGLT, 特别是 SGLT2非常 有效的芳基糖苷衍生物或其异构体、 外消旋体、 药学上可接受的盐， 以及其用途和含其 的药物组合物。 本发明还提供了制备本发明化合物的方法。

本发明涉及一种如式 I或 Γ所示的芳基糖苷类化合物、其药学上可接受� ��盐、其光学 异构体或其前药；

Γ

其中， X为 0、 S、 SO、 S0 ₂ 、 CO、 CONR ⁶ 、 NHCO、 NHS0 ₂ 或单键；

L为 C _r C ₆ 亚烷基， （C _r C ₆ 亚烷基） -(C ₃ -C _1Q 亚环烷基），或者（C _r C ₆ 亚烷基） -(C ₃ -C ₁₀ 亚环烷基） - (d-C ₆ 亚烷基）； 其中， 所述的亚环烷基上的碳原子也可被杂原子 0、 N或

S替换；

M为 4元杂环烷基；当 M为氮杂环丁烷基并且氮杂环丁烷基中的氮原� �与 L相连时， X-L不为 0(;CH ₂ ) _m CH(;OR ^6f H ₂ ， 其中 m是 1-3， R ^6f 为氢、 烷基或烷基羰基；

R R ² 和 R ³ 独立的为氢、 OH、 -OR ⁷ 、 烷基、 -SR ⁵¹ 或卤素， 或 R\ R ² 和 R ³ 中的两 个可与它们所连接的碳一起形成 5、 6或 7元碳环或可在环上含有 1-4个为 N、 0、 S、 SO 和 /或 S0 ₂ 的杂原子的杂环；

R ^3a 、 R ⁴ 和 R ⁵ 独立的为氢、 0H、 -0R ^5a 、 -0芳基、 -0CH ₂ 芳基、 烷基、 环烷基、 卤 素、 -CN、 -C0 ₂ R ^5b 、 -C0 ₂ H、 C0R ^6b 、 -CH(0H)R ^6c 、 -CH(OR ^5h )R ^6d 、 -CONR ^6a R ^6e 、 -NHC0R ^5c 、 -NHS0 ₂ R ^5d 、 -NHS0 ₂ 芳基、 芳基、 -SR ^5e 、 -S0R ^5f 、 -S0 ₂ R ^5g 、 -S0 ₂ 芳基， 或可在环上含有 1-4个为 N、 0、 S、 SO和 /或 S0 ₂ 的杂原子的 5、 6或 7元杂环； 或者 R ⁴ 和 R ⁵ 与它们所 连接的碳一起形成 5、 6或 7元碳环或可在环上含有 1-4个为 N、 0、 S、 SO和 /或 S0 ₂ 的 杂原子的杂环；

R ⁷ 、 R ^5a 、 R ^5b 、 R ^5c 、 R ^5d 、 R ^5e 、 R ^5f 、 R ^5g 、 R ^5h 和 R ⁵¹ 独立的为烷基 (如乙基）; R ⁶ R ^6a R ^6b R ^6c R ^M 和 R ^6e 独立的为氢、 烷基、 芳基、 烷芳基或环烷基， 或 R ^6a 和 R ^6e 与它们所连接的氮一起形成可在环上含有 1-4个为 N、 0、 S、 SO和 /或 S0 ₂ 的杂原 子的 5、 6或 7元杂环；

A为 0、 S、 1,1-亚环丙基、 CHF、 CF ₂ 或 （CH ₂ ) _n ， 其中 n是 1-3。

其中， （d-C ₆ 亚烷基） - (C ₃ -C _1Q 亚环烷基) 表 烷基与 C ₃ -C ₁₀ 亚

环烷基连接形成的基团，如"亚甲基 -亚环丙基"即为 ； (d-C ₆ 亚烷基)

- (C ₃ -C _1Q 亚环烷基） - (C _r C ₆ 亚烷基） 表示的意思为 C _r C ₆ 亚烷基依次与 C ₃ -C _1Q 亚环烷 基及 d-C ₆ 亚烷基连接形成的基团， 如"亚甲基-亚环丙基 -亚甲基"， 即为 本发明中， 所述的化合物 I中基团 A的取代位置较佳的如下所示:

、M

II

其中基团 X的取代位置较佳的为 A的对位；

所述的化合物 Γ中基团 A的取代位置较佳的如下所示:

本发明中， 所述的化合物 I、 Γ、 Π或 Π'中基团 X的取代位置较佳的为 Α的对位 ₍

ΙΙΑ中， R R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 X、 L和 A的定义均同前所述；

Y为碳或氧， G为碳、 氧、 氮、 S、 或 SO， 当 G为氧、 S、 或 SO时， R ⁸ 不存在； Y 和 G不同时为碳；当 G为氮时， R ⁸ 为 H、 Ci~C ₃ 烷基、连接 C3烷基的羰基、连接 C Ce 烷氧基的羰基 （如叔丁氧羰基）、 卤素 （如氟、 氯、 溴或碘） 取代的 C ₆ 〜C _1Q 芳基、 杂原 子为一个氧原子的四元杂环烷基或者连接 C^ 烷基的 S0 _{2 ;}

R ⁹ 和 R ^1Q 独立的为 C6烷基、 卤素（如氟、氯、溴或碘）、羟基、环烷基、 C^Ce 烷氧基、 〜 烷羰氧基、 氨基、 C^Cs卤代烷基 （优选一氟甲基或二氟甲基）、 d~C ₆ 烷氨基或 C^Cs烷基-羰氨基。

本发明中， 所述的化合物 Γ较佳的为如下结构 ΙΓΑ:

Π'Α中， R R ² 、 R ^3a 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 X、 L和 A的定义均同前所述；

G为碳、 氧、 氮、 S、 或 SO， 当 G为氧、 S、 或 SO时， R ⁸ 不存在； 当 G为氮时，

1 ⁸ 为11、 〜¾烷基、 连接 〜¾烷基的羰基、 连接 C^Ce烷氧基的羰基或者连接 〜¾ 烷基的 S0 _{2 ;} R ⁹ 和 R ^1Q 独立的为 C^Ce烷基、 卤素（如氟、氯、溴或碘）、羟基、环烷基、 ₆ 烷氧基、 C^Cs烷羰氧基、 氨基、 C3卤代烷基、 〜^烷 氨基或 C^Cs烷基-羰氨基。

本发明中， 所述的化合物 ΠΑ较佳的为如下结构 IIAa或 II

IIAa

其中， R R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 X、 L、 A、 R ⁸ 和 R ⁹ 的定义均同前所述； G为氧、 氮、 S、 或 SO ; *表示消旋， 或者 R或 S绝对构型；

IIAb 其中， R R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 X、 L、 A和 R ^1Q 的定义均同前所述； *表示消旋， 或者 R或 S绝对构型。

本发明中， 所述的化合物 I更佳的为如下任一化合物：

 T N2012/071243

其中， 化合物 3和 4中的 *碳表示两个化合物中该碳的绝对构型互为对� �， 且化合物 3和 4均为化合物 2的光学异构体。

本发明中， 所述的化合物 Γ较佳的为如下任一化合物：

本发明进一步涉及化合物 I或 Γ的制备方法， 其为下述三 ：种方法中的任意一种: 一、 将化合物 la和 R'OTs或 ROMs进行亲核取代反应， 即可制得化合物 I；

la ¹ 将化合物 la'进行脱去羟基的乙酰基的反应， 即可制得化合物 I；

la' 三、 将化合物 I'a和 R'OTs或 ROMs进行亲核取代反应， 然后脱去羟基的苄基保护 即可制得化合物 Γ ;

Ts〇一 L\ Ms〇一 L\

其中， R'-OTs为 M ， R'.OMs为 M， 各基团和字母的定义均 同前所述。

方法一中， 所述的亲核取代反应的方法和条件均可为本领 域此类亲核取代反应的反 应的常规方法和条件， 本发明特别优选下述方法和条件： 溶剂中， 在碱的作用下， 将化 合物 la和 R'OTs或 ROMs进行亲核取代反应， 即可。 其中， 所述的溶剂较佳的为极性 溶剂如二甲基甲酰胺或丙酮， 优选二甲基甲酰胺。 溶剂与化合物 la的体积质量比较佳的 为 20〜 100 mL/g。 所述的碱较佳的为碳酸钾、 碳酸钠和碳酸铯中的一种或多种， 优选碳 酸铯。 所述的碱的用量较佳的为化合物 la的摩尔量的 1〜3倍， 更佳的为 1.5〜2.5倍。 所 述的 R'OTs或 ROMs的用量较佳的为化合物 la的摩尔量的 0.8〜1.6倍，更佳的为 1〜1.4 倍。 所述的反应的温度较佳的为 20〜180°C， 更佳的为 60〜130°C。 所述的反应的时间较佳 的以检测反应完全为止， 一般为 2〜15小时。

方法二中， 所述的脱去羟基的乙酰基的反应的方法和条件 均可为本领域此类反应的 常规方法和条件， 本发明特别优选下述方法和条件： 溶剂中， 在碱如氢氧化锂、 氢氧化 钠或氢氧化钾， 优选氢氧化锂的作用下， 将化合物 la'进行脱去羟基的乙酰基的反应， 即 可。 其中， 所述的溶剂较佳的为四氢呋喃、 甲醇和水的混合溶剂， 或者甲醇和水的混合 溶剂， 优选四氢呋喃、 甲醇和水的混合溶剂。 溶剂与化合物 la'的体积质量比较佳的为 50〜200 mL/g。 所述的碱的用量较佳的为化合物 la'的摩尔量的 4〜30倍， 更佳的为 10〜25 倍。 所述的反应的温度较佳的为 -20〜 100°C， 更佳的为 0〜 50°C。 所述的反应的时间较佳 的以检测反应完全为止， 一般为 0.5〜 2小时。 方法三中， 所述的亲核取代反应的方法和条件均可为本领 域此类亲核取代反应的反 应的常规方法和条件， 本发明特别优选下述方法和条件： 溶剂中， 在碱的作用下， 将化 合物 I'a和 R'OTs或 ROMs进行亲核取代反应， 即可； 其中， 所述的溶剂较佳的为极性 溶剂； 溶剂与化合物 I'a的体积质量比较佳的为 20 〜 100 mL/g _; 所述的碱较佳的为碳酸 钾、 碳酸钠和碳酸铯中的一种或多种， 优选碳酸铯； 所述的碱的用量较佳的为化合物 I'a 的摩尔量的 1〜3倍， 更佳的为 1.5〜2.5倍； 所述的 R'OTs或 ROMs的用量较佳的为化合 物 I'a的摩尔量的 0.8〜1.6倍，更佳的为 1〜1.4倍；所述的反应的温度较佳的为 20〜180°C， 更佳的为 60〜130°C ; 所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止 ；

方法三中， 脱去羟基的苄基保护基的反应的方法和条件均 可为本领域此类脱保护基 反应的常规方法和条件， 本发明特别优选下述方法和条件： 在氢气条件下， 溶剂中， 在 卤化锌如 ZnBr ₂ 或 ZnCl ₂ ， 优选 ZnBr ₂ 的作用下， 将化合物 I'b进行钯催化剂作用下的脱 去羟基的苄基的反应， 即可； 其中， 所述的溶剂较佳的为甲醇、 乙醇或乙酸乙酯， 优选 乙酸乙酯； 所述的钯催化剂可为 Pd/C或 Pd(OH) ₂ /C， 优选 Pd(OH) ₂ /C; 溶剂与化合物 I'b 的体积质量比较佳的为 20〜200 mL/g; 所述的卤化锌的用量较佳的为化合物 I'b的摩尔量 的 0.5%〜5%， 更佳的为 1%〜％2； 所述的反应的温度较佳的为 -20〜100°C， 更佳的为 10〜 80 °C _; 所述的氢气的压力较佳的为 1〜2个大气压， 更佳的为 1个大气压； 所述的反应的 时间较佳的以检测反应完全为止。

本发明中， 所述的化合物 la'可由下列任一方法制得：

一） 将化合物 lb'和 ROH进行成醚反应， 即可;

Ibb lb" 其中， 各基团和字母的定义均同前所述， A最优选 CH ₂ ， M'为碱金属， 如钾或钠， 优选 钾。

化合物 Ibb的制备， 可参考专利 WO2008/034859。

方法 （一） 中， 所述的成醚反应的方法和条件均可为本领域此 类反应的常规方法和 条件， 本发明特别优选下述方法和条件： 在氮气保护下， 溶剂中， 在偶氮二甲酰二哌啶

(ADDP) 和三正丁基磷的作用下， 将化合物 lb'和 ROH进行成醚反应， 即可。 其中， 所述的溶剂较佳的为四氢呋喃、 二氯甲烷和甲苯中的一种或多种， 优选四氢呋喃。 溶剂 与化合物 lb'的体积质量比较佳的为 20〜200 mL/g。 所述的 ROH的用量较佳的为化合物 lb'的摩尔量的 0.8〜 8倍，更佳的为 2〜5倍。所述的偶氮二甲酰二哌啶的用量较佳� ��为化 合物 lb'的摩尔量的 1〜10倍， 更佳的为 4〜6倍。 所述的三正丁基磷的用量较佳的为化合 物 lb'的摩尔量的 1〜10倍， 更佳的为 4〜6倍。 所述的反应的温度较佳的为 -20〜80°C， 更 佳的为 0〜50°C。 所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止 ， 一般为 2〜15小时。

方法 （二） 中， 所述的偶联反应的方法和条件均可为本领域此 类偶联反应的常规方 法和条件， 本发明特别优选下述方法和条件： 溶剂中， 惰性气体保护下， 在碱和钯催化 剂的作用下， 将化合物 Ibb和 lb"进行偶联反应， 即可。 其中， 所述的惰性气体可为氩气 和 /或氮气。 所述的溶剂较佳的为四氢呋喃、 甲苯、 1，4-二氧六环、 乙二醇二甲醚和水中 的一种或多种， 优选四氢呋喃和 /或水， 当溶剂为四氢呋喃和水的混合溶剂时， 四氢呋喃 和水的体积比较佳的为 50:1〜1 :1， 优选 10: 1。 溶剂与化合物 lb"的体积质量比较佳的为 20〜100 mL/g。 所述的碱较佳的为碳酸钾、 碳酸铯、 碳酸钠和磷酸钾中的一种或多种， 优 选碳酸铯。 碱的用量较佳的为化合物 lb"的摩尔量的 1〜10倍， 更佳的为 3〜5倍。 所述的 钯催化剂较佳的为此类偶联反应常用的催化剂 ， 如醋酸钯、 四 （三苯基膦） 钯和 [1，1 '-双

(二苯基膦基） 二茂铁]二氯化钯中的一种或多种， 优选 [1，1 '-双 （二苯基膦基） 二茂铁] 二氯化钯。 催化剂的用量较佳的为化合物 lb"的摩尔量的 0.005〜0.5 倍， 更佳的为 0.01〜0.10倍。所述的反应物 Ibb与 lb"的摩尔比较佳的为 0.5〜2， 更佳的为 0.9〜1.5。所述 的反应的温度较佳的为 20〜120 V， 更佳的为 70〜90 °C。 所述的反应的时间较佳的以检 测反应完全为止， 一般为 2〜20小时。

本发明中， 所述的化合物 I'a可由下列方法制得： 将化合物 I'b进行脱硅保护基反

其中， 所述的脱硅保护基反应的方法和条件均可为本 领域此类反应的常规方法和条 件， 本发明特别优选下述方法和条件： 溶剂中， 在四丁基氟化铵的作用下， 将酚羟基的 硅保护基脱除， 即可； 其中， 所述的溶剂较佳的为四氢呋喃； 溶剂与化合物 I'b的体积质 量比较佳的为 5〜50 mL/g;所述的四丁基氟化铵的用量较佳的为化合� �� I'b的摩尔量的 1〜5 倍， 更佳的为 1〜2倍； 所述的反应的温度较佳的为 -10〜50 V， 更佳的为 0〜30°C ; 所述 的反应的时间较佳的以检测反应完全为止。

本发明中， 所述的化合物 lb'可由下列方法制得： 将化合物 Ic'进行脱去一个羟基的

lc' lb'

其中， 各基团和字母的定义均同前所述。

其中， 所述的脱去羟基的乙酰保护基的反应的方法和 条件， 均可为本领域此类选择 性脱酚羟基的乙酰保护基的反应的常规方法和 条件， 本发明特别优选下述方法和条件： 溶剂中， 在乙酸铵 （AcONH ₄ ) 的作用下， 将化合物 Ic'进行选择性脱酚羟基的乙酰基保 护基的反应， 即可。 其中， 所述的溶剂较佳的为四氢呋喃、 甲醇和水中的一种或多种， 优选甲醇和水的混合溶剂。 溶剂与化合物 Ic'的体积质量比较佳的为 5〜50 mL/g。 所述的 乙酰铵的用量较佳的为化合物 Ic'的摩尔量的 5〜50倍， 更佳的为 8〜15倍。所述的反应的 温度较佳的为 0〜150°C， 更佳的为 20〜80°C。所述的反应的时间较佳的以检测反� �完全为 止， 一般为 5〜20小时。

本发明中， 所述的化合物 lb"可由下列方法制得： 将化合物 Ic"和 M'HF ₂ (如二氟 氢钾） 进行如

其中， 各基团和字母的定义均同前所述。

其中， 所述的反应的方法和条件， 均可为本领域此类反应的常规方法和条件， 本发 明特别优选下述方法和条件： 溶剂中， 将化合物 Ic"和 M'HF ₂ 进行反应， 即可。 其中， 所述的溶剂较佳的为乙腈、 甲醇和水中的一种或多种， 优选甲醇和水的混合溶剂。 溶剂 与化合物 Ic"的体积质量比较佳的为 3〜30mL/g。所述的 MΉF ₂ 的用量较佳的为化合物 Ic" 的摩尔量的 1〜5倍， 更佳的为 2〜3倍。 所述的反应的温度较佳的为 0〜40°C， 更佳的为 10〜30°C。 所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止 ， 一般为 1〜5小时。

本发明中， 所述的化合物 I'b可由下列方法制得： 将化合物 I'c和硅烷进行还原反 应， 即可；

其中， 所述的还原反应的方法和条件均可为本领域此 类反应的常规方法和条件， 本 发明特别优选下述方法和条件： 溶剂中， 在硅烷和三甲基硅三氟甲磺酸盐的作用下， 进 行还原反应， 同时酚羟基也被硅试剂保护， 即可； 其中， 所述的溶剂较佳的为二氯甲烷， 乙腈， 甲苯， 四氢呋喃和乙醚中的一种或多种， 优选二氯甲烷； 溶剂与化合物 I'c的体积 质量比较佳的为 20〜100 mL/g;所述的硅烷较佳的为三乙基硅或三异丙基� ��，优选三异丙 基硅； 所述的硅烷的用量较佳的为化合物 I'c的摩尔量的 1〜5倍， 更佳的为 1〜2倍； 所述 的 TMSOTf的用量较佳的为化合物 I'c的摩尔量的 0.5〜2倍， 更佳的为 0.9〜1.2倍； 所述 的反应的温度较佳的为 -100〜10 °C， 更佳的为 -80〜- 20°C ; 所述的反应的时间较佳的以检 测反应完全为止。

本发明中， 所述的化合物 Ic'可由下列方法制得： 将化合物 Id'进行羟基的乙酰化反

其中， 各基团和字母的定义均同前所述。

其中， 所述的羟基的乙酰化的反应的方法和条件， 均可为本领域此类反应的常规方 法和条件， 本发明特别优选下述方法和条件： 溶剂中， 将化合物 Id'和乙酸酐在碱性条件 下进行羟基的乙酰化反应， 即可。其中， 所述的溶剂较佳的为二氯甲烷， 四氢呋喃， Ν,Ν- 二甲基甲酰胺和吡啶中的一种或多种， 优选二氯甲烷。 所述的碱性条件中的碱较佳的为 4-二甲基胺基吡啶和其它有机碱的混合物，所� ��的 "其它有机碱 "较佳的为三乙胺、二异丙 基乙基胺和吡啶中的一种或多种， 优选吡啶。 溶剂与化合物 Id'的体积质量比较佳的为 10-100 mL/g。 所述的乙酰酐的用量较佳的为化合物 Id'的摩尔量的 4〜20倍， 更佳的为 8〜15倍。 所述的其它有机碱的用量较佳的为化合物 Id'的摩尔量的 5〜 20倍， 更佳的为 8〜15倍。 4-二甲基胺基吡啶的用量较佳的为化合物 Id'的摩尔量的 0.01〜1倍， 更佳的为 0.05〜0.2倍。 所述的反应的温度较佳的为 0〜100 V， 更佳的为 20〜50 V。 所述的反应的 时间较佳的以检测反应完全为止， 一般为 0.5〜2小时。

本发明中， 所述的化合物 Ic"可由下列方法制得： 将化合物 Id"和联硼酸频那醇酯进 行如

Id" ic"

其中， 各基团和字母的定义均同前所述。

其中， 所述的反应的方法和条件， 均可为本领域此类反应的常规方法和条件， 本发 明特别优选下述方法和条件： 溶剂中， 惰性气体保护下， 在弱碱和钯催化剂作用下， 将 化合物 Id"和联硼酸频那醇酯进行反应， 即可。 其中， 所述的惰性气体可为氮气或氩气。 所述的溶剂较佳的为二甲亚砜、 N，N-二甲基甲酰胺、 1，4-二氧六环、和甲苯中的一种或多 种， 优选二甲亚砜。 溶剂与化合物 Id"的体积质量比较佳的为 10〜100mL/g。 所述的弱碱 较佳的为三乙胺、 醋酸钠和 /或醋酸钾中的一种或多种， 优选醋酸钾。 所述的弱碱的用量 较佳的为化合物 Id"的摩尔量的 1〜5倍， 更佳的为 1〜3倍。 所述的联硼酸频那醇酯的用 量较佳的为化合物 Id"的摩尔量的 1〜2倍，更佳的为 0.9〜1.5倍。所述的钯催化剂较佳的 为此类反应常用的催化剂， 如双三苯基磷二氯化钯和 [1，1 '-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯 化钯中的一种或多种， 优选双三苯基磷二氯化钯。催化剂的用量较佳 的为化合物 Id"的摩 尔量的 0.005〜0.5倍， 更佳的为 0.01〜0.20倍。 所述的反应的温度较佳的为 50〜150°C， 更佳的为 80〜120°C。所述的反应的时间较佳的以检测反� ��完全为止，一般为 5〜20小时。

本发明中，所述的化合物 I'c可由下列方法制得：将化合物 I'd和 I'e进行縮合反应， 即可；

其中， 所述的縮合反应的方法和条件均可为本领域此 类反应的常规方法和条件， 本发明特别优选下述方法和条件： 溶剂中， 将化合物 I'd与 NaH作用， 然后在有机锂化 合物的作用下和 I'e进行縮合反应， 即可； 其中， 所述的溶剂较佳的为乙醚、 二氯甲烷、 甲苯、 正己烷和四氢呋喃中的一种或多种， 优选四氢呋喃， 或四氢呋喃和甲苯的混合物； 溶剂与化合物 I'd的体积质量比较佳的为 2〜20 mL/g;所述的 NaH的用量较佳的为化合物 I'd的摩尔量的 0.9〜2倍， 更佳的为 1〜1.5倍； 所述的有机锂化合物较佳的为正丁基锂、 仲丁基锂或叔丁基锂； 所述的有机锂化合物的用量较佳的为化合物 I'd的摩尔量的 0.9〜2 倍， 更佳的为 1〜1.3倍； 所述的化合物 I'e的用量较佳的为化合物 I'd的摩尔量的 0.9〜1.5 倍， 更佳的为 1〜1.2倍； 所述的 I'd和 NaH反应的温度较佳的为 -10〜10 V， 更佳的为 0〜10 °C ; 所述的縮合反应的温度较佳的为 0〜- 100 °C， 更佳的为 -10〜- 80 °C ; 所述的反应 的时间均较佳的以检测反应完全为止。

本发明中， 化合物 Id"的制备， 可参考文献 J Am. C/iem c. , 2009， 2786-2787; Angew. Chem. Int. Ed., 2010， 49, 3524-3527和专利 WO2008/0021032,第 81-83页中所述的方 法制备。化合物 I'd的制备，可参考文献 'oorg. Med. Chem., 2011, 19, 5468-5479。化合物 I'e 的制备， 可参考文献 J Org. Chem., 1967, 32(8), 2531-2534。

本发明中， 所述的化合物 Id'可由下列方法制得： 将化合物 Ie'进行脱去甲氧基的反

其中， 各基团和字母的定义均同前所述。

其中， 所述的脱去甲氧基的反应的方法和条件， 均可为本领域此类反应的常规方法 和条件， 本发明特别优选下述方法和条件： 溶剂中， 在硅烷和三氟化硼的作用下， 进行 脱去甲氧基的反应， 即可。 其中， 所述的溶剂较佳的为二氯甲烷， 乙腈， 甲苯， 四氢呋 喃和乙醚中的一种或多种， 优选二氯甲烷或乙腈。 溶剂与化合物 Ie'的体积质量比较佳的 为 10〜100 mL/g。所述的硅烷较佳的为三乙基硅或三异丙� �硅；所述的硅烷的用量较佳的 为化合物 Ie'的摩尔量的 1〜5倍， 更佳的为 2〜3倍。 所述的三氟化硼的用量较佳的为化合 物 Ie'的摩尔量的 0.5〜5倍， 更佳的为 1〜2倍。 所述的反应的温度较佳的为 -50〜50 ， 更佳的为 -15〜10°C。 所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止 ， 一般为 2〜6小时。

本发明中， 所述的化合物 Ie'可由下列方法制得： 将化合物 If'和 f进行縮合反应后， 所得物质和甲磺酸的甲醇溶液进行甲基化反应 、 脱去羟基的三甲基硅基反应和脱去羟基

其中，各基团和字母的定义均同前所述。化 合物 f的制备可参考文献 Carbohydr. Res., 1994, 260, 243-250。

其中， 所述的縮合反应、 甲基化反应、 脱去羟基的三甲基硅基和脱去羟基的甲氧甲 基反应的方法和条件均可为本领域此类反应的 常规方法和条件， 本发明特别优选下述方 法和条件： 溶剂中， 氮气保护下， 在有机锂化合物的作用下， 将化合物 If'和 f进行縮合 反应后， 将所得物质和甲磺酸的甲醇溶液进行甲基化反 应和脱去羟基的三甲基硅基反应 以及脱去羟基的甲氧甲基反应， 即可。 其中， 所述的溶剂较佳的为乙醚、 二氯甲烷、 甲 苯、 正己烷和四氢呋喃中的一种或多种， 优选四氢呋喃， 或四氢呋喃和甲苯的混合物。 溶剂与化合物 If'的体积质量比较佳的为 5〜50 mL/g。 所述的有机锂化合物较佳的为正丁 基锂、 仲丁基锂或叔丁基锂； 所述的有机锂化合物的用量较佳的为化合物 If'的摩尔量的 0.9-2倍，更佳的为 1〜1.3倍。所述的化合物 f的用量较佳的为化合物 If'的摩尔量的 0.9〜2 倍， 更佳的为 1〜1.3倍。所述的甲磺酸的用量较佳的为化合� � If'的摩尔量的 2〜20倍， 更 佳的为 8〜12倍。所述的縮合反应的温度较佳的为 0〜- 100 °C， 更佳的为 -10〜- 80 °C。所述 的甲基化反应和脱去羟基的三甲基硅基反应的 温度较佳的为 0〜- 100 V , 更佳的为 -30-80 。C。 所述的三种反应的时间均较佳的以检测反应完 全为止。

本发明中，所述的化合物 if'可由下列方法制得：将化合物 Ig'和氯甲醚进行亲核取代 反

Ig' If

其中， 各基团和字母的定义均同前所述。

其中，所述的亲核取代反应的方法和条件均可 为本领域此类反应的常规方法和条件， 本发明特别优选下述方法和条件： 溶剂中， 在碱的作用下， 将化合物 ig'和氯甲醚进行亲 核取代反应， 即可。 其中， 所述的溶剂较佳的为 N， N-二甲基甲酰胺， 二甲亚砜， 二氯 甲烷， 乙腈中的一种或多种， 优选 N， N-二甲基甲酰胺。 溶剂与化合物 Ig'的体积质量比 较佳的为 10〜 50 mL/g。 所述的碱较佳的为氢化钠或二异丙基乙基胺， 优选 NaH。 所述 的碱的用量较佳的为化合物 Ig'的摩尔量的 0.9〜2倍， 更佳的为 1〜1.5倍。 所述的氯甲醚 的用量较佳的为化合物 Ig'的摩尔量的 0.9〜2倍， 更佳的为 1〜1.5 倍。 所述的反应的温度 较佳的为 0〜70 °C， 更佳的为 10〜40 °C。 所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止 ， 一般为 1〜5小时。

本发明中， 化合物 Ig'的制备， 可参考专利 WO2009/026537制备。

本领域人员应理解， 在得知了本发明化合物的结构以后， 可通过多种本领域熟知的 方法、 利用公知的原料， 来获得本发明的化合物， 比如化学合成或从植物中提取的方法， 这些方法均包含在本发明中。 除非另外说明或提供制备方法， 制备本发明的化合物或其 中间体所用的原料均是本领域已知或可通过商 购获得的。

本发明中， 所述的制备方法中的各优选条件可任意组合， 即得本发明的各较佳实例。 作为本发明的优选方式， 可以通过下面的反应流程及描述来制备本发明 的化合物。 一、 中间体的制备

流程 1 :

其中， 各基团的定义均同前所述。

以具体的一种中间体为例， 流程 1如下所示:

n-BuLi, THF, Toluene CH ₃ OH

流程 2 (中间体 R'-OTs和 R'-OMs的制备) 其中， R'-OTs为 M， 各基团和字母的定义 均同前所述。

将流程 2举例如下:

流程 2:

3举例如下:

lbb-6 lb"-6

la'-6

其中， 化合物 Ig"-6可参考文献 J Org. Chem., 1984， 49(22), 4226-4237; T. A , 2001， (4), 585-596制备。化合物 If '-6可参考文献 J. Med. Chem., 2005, 48(19), 5980-5988制备。 二、 终产物的制备 （流程 4〜5 ) 流程 4

以具体的一类终产物为例， 流程 5如下所示： H〇一 L\

R'OH为 M 。 其中， ADDP为偶氮二甲酰二哌啶的縮写， 各基团和字母的定义均同前所述 _c 流程 6

本发明进一步涉及如下任一结构所示的用于制 备上述芳基糖苷类化合物 I 的中间体 化合物：

ld"-7 lc"-7 lb"-'

la' 其中， 各基团和字母的定义均同前所述。

本发明进一步涉及上述芳基糖苷类化合物 I、其药学上可接受的盐、其光学异构体或 其前药在制备钠依赖的葡萄糖转运蛋白 （优选 SGLT2) 抑制剂中的应用。

此外， 本发明涉及上述芳基糖苷类化合物 I、其药学上可接受的盐、 其光学异构体或 其前药在制备用于治疗或延缓下列疾病的发展 或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平的 药物中的用途， 其中所述疾病选自糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿 病性肾病、 延迟伤口愈合、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 血液中脂肪酸或甘油 的水平升高、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合症、 糖尿病并发症或动脉粥 样硬化或高血压。 其中， 所述的糖尿病优选 Π型糖尿病。

此外， 本发明涉及一种药物组合物， 所述的组合物包括有效剂量的通式 I所述的芳 基糖苷类化合物、 其药学上可接受的盐、 其光学异构体或其前药及药学上可接受的的载 体或赋形剂。 该药物组合物可用于制备用于治疗或延缓下列 疾病的发展或发作或用于增 加高密度脂蛋白的水平的药物， 其中所述疾病选自糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病 性神经病、 糖尿病性肾病、 延迟伤口愈合、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 血液 中脂肪酸或甘油的水平升高、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合症、 糖尿病 并发症或动脉粥样硬化或高血压。

在另一优选例中， 所述组合物中还可包含： 非钠依赖型葡萄糖转运蛋白抑制剂的抗 糖尿病药物、 糖尿病并发症治疗药物、 抗肥胖症药物、 抗高血压药物、 抗血小板药物、 抗动脉粥样硬化药物和 /或降血脂药物。

在另一优选例中， 所述的抗糖尿病药物选自以下的一种或多种： 二甲双胍、 格列本 脲、 格列美脲、 格列吡嗪、 格列齐特、 Glipyride、 吡格列酮、 曲格列酮、 罗西格列酮、 阿卡波糖、 米格列醇、 氯磺病脲、 那格列奈、 瑞格列奈、 胰岛素、 AC2993、 AJ7677、 AR-H039242、 GI-262570、 Isaglitazone、 JTT-501、 KADI 129、 K P297、 LY315902、顺 -2344、 NVP-DPP-728A R-119702或 YM-440。

除非另有说明， 在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术 语具有下述含义： 在此使用的"烷基"（包括单独使用及包含在其� ��基团中时）意指包括 1〜20个碳原子 的支链和直链的饱和脂族烃基， 优选 1〜10个碳原子， 更优选 1〜8个碳原子， 比如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 叔丁基、 异丁基、 戊基、 己基、 庚基、 辛基、 壬基、 癸基、 ₄ ， ₄ -二甲基戊基、 2，2，4-三甲基戊基、 十一烷基、 十二烷基， 及它们的各种异构体 等等； 以及包含下述任意 1-4种取代基的上述烷基： 卤素 （优选 F、 Br、 CI或 1)、 烷基、 烷氧基、 芳基、 芳氧基、 芳基取代的芳基或二芳基、 芳烷基、 芳烷氧基、 烯基、 块基、 环烷基、 环烯基、 环烷基烷基、 环烷基烷氧基、 任选被取代的氨基、 羟基、 羟基烷基、 酰基、 醛基、 杂芳基、 杂芳氧基、 杂环烷基、 4元杂环烷基、 杂环烷氧基、 4元杂环烷基 氧基、 芳基杂芳基、 芳基烷氧羰基、 杂芳基烷基、 杂芳基烷氧基、 芳氧烷基、 芳氧芳基、 烷氨基、 酰氨基、 芳基羰基氨基、 硝基、 腈基、 巯基、 ^代烷基、 三^烷基和 /或烷硫基。 本发明中所述的确定了碳数范围的 "C _xl -C _yl "浣基（xl和 yl为整数）， 如" 〜¾烷基"， 除 碳数范围与本段中"烷基"的碳数定义范围不同� ��， 其余定义均相同。

在此使用的"亚烷基"（包括单独使用及包含在� ��它基团中时）意指包括 1〜20个碳原 子的支链和直链的亚饱和脂族烃基， 优选 1〜10个碳原子， 更优选 1〜8个碳原子， 比如亚 甲基、 亚乙基、 亚丙基、 亚异丙基、 亚正丁基、 亚叔丁基、 亚异丁基、 亚戊基、 亚己基、 亚庚基、 亚辛基、 亚壬基、 亚癸基、 亚 （4,4-二甲基戊基）、 亚 （2，2，4-三甲基戊基）、 亚 十一烷基、 亚十二烷基， 及它们的各种异构体等等； 以及包含下述任意 1-4种取代基的 上述亚烷基： 卤素 （优选 F、 Br、 CI或 1)、 烷基、 烷氧基、 芳基、 芳氧基、 芳基取代的 芳基或二芳基、 芳烷基、 芳烷氧基、 烯基、 块基、 环烷基、 环烯基、 环烷基烷基、 环烷 基烷氧基、 任选被取代的氨基、 羟基、 羟基烷基、 酰基、 醛基、 杂芳基、 杂芳氧基、 杂 环烷基、 4元杂环烷基、 杂环烷氧基、 4元杂环烷基氧基、 芳基杂芳基、 芳基烷氧羰基、 杂芳基烷基、 杂芳基烷氧基、 芳氧烷基、 芳氧芳基、 烷氨基、 酰氨基、 芳基羰基氨基、 硝基、 腈基、 巯基、 卤代烷基、 三卤烷基和 /或烷硫基； 上述取代基中的一种或多种也可 与亚烷基连接成环， 从而形成螺环。

术语"环烷基" （包括单独使用及包含在其它基团中时） 包含饱和或部分不饱和 （包 含 1或 2个双键） 的包含 1-3个环的环状碳氢基团， 其包括单环烷基、 双环烷基以及三 环烷基， 其包含 3-20个可形成环的碳， 优选 3-10个碳， 例如： 环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、 环庚基、 环辛基、 环癸烷和环十二烷基、 环己烯基； 环烷基可被下述任意 1-4 种取代基取代： 卤素、 烷基、 烷氧基、 羟基、 芳基、 芳氧基、 芳烷基、 环烷基、 烷氨基、 酰氨基、 氧、 酰基、 芳基羰基氨基、 氨基、 硝基、 腈基、 巯基和 /或烷硫基和 /或任意烷基 取代基。

术语"亚环烷基"（包括单独使用及包含在其它� ��团中时）包含饱和或部分不饱和（包 含 1或 2个双键） 的包含 1-3个环的环状碳氢基团， 其包括亚单环烷基、 亚双环烷基以 及亚三环烷基， 其包含 3-20个可形成环的碳， 优选 3-10个碳， 例如： 亚环丙基、 亚环丁 基、 亚环戊基、 亚环己基、 亚环庚基、 亚环辛基、 亚环癸烷和亚环十二烷基、 亚环己烯 基； 亚环烷基可被下述任意 1-4种取代基取代： 卤素、 烷基、 烷氧基、 烷羰氧基、 烷氧 羰基、 羟基、 芳基、 芳氧基、 芳烷基、 环烷基、 烷氨基、 酰氨基、 酰基、 芳基羰基氨基、 氨基、 硝基、 腈基、 巯基和 /或烷硫基和 /或任意烷基取代基。

术语"烷氧基 "表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的� �状或者非环状烷基。 由 此， "烷氧基"包含以上烷基和环烷基的定义。

术语"烯基"是指含有指定数目碳原子和至少一� ��碳碳双键的直链、 支链或者环状非 芳香烃基。优选存在一个碳碳双键，并且可以 存在高达四个非芳香碳碳双键。由此， "C ₂ -C ₁₍₎ 烯基"是指具有 2-10个碳原子的烯基。 "C ₂ -C ₆ 烯基"是指具有 2-6个碳原子的烯基， 包括 乙烯基、 丙烯基、 丁烯基、 2-甲基丁烯基和环己烯基。 烯基的直链、 支链或者环部分可 以含有双键， 并且如果表明为取代烯基， 那么可以被取代。

术语"块基"是指含有指定数目碳原子和至少一� ��碳碳三键的直链、 支链或者环状烃 基。其中可以存在高达三个碳碳三键。 由此， "C2-C10块基"是指具有 2-10个碳原子的块 基。 "C ₂ -C ₆ 块基"是指具有 2-6个碳原子的块基， 包括乙块基、 丙块基、 丁块基和 3-甲基 丁块基等等。

在此使用的"芳基"是指任何稳定的在各环中可� ��达 7个原子的单环或者双环碳环， 其中至少一个环是芳香环。 上述芳基单元的实例包括苯基、 萘基、 四氢萘基、 2，3-二氢化 茚基、 联苯基、 菲基、 蒽基或者苊基 （ _acena phthyl)。 可以理解， 在芳基取代基是二环取 代基， 且其中一个环是非芳香环的情况中， 连接是通过芳环进行的。 以及包含下述任意 1-4种取代基的上述芳基： 卤素 （F、 Br、 CI或 1)、 烷基、 烷氧基、 芳基、 芳氧基、 芳基 取代的芳基或二芳基、 芳烷基、 芳烷氧基、 烯基、 块基、 环烷基、 环烯基、 环烷基烷基、 环烷基烷氧基、 任选被取代的氨基、 羟基、 羟基烷基、 酰基、 醛基、 杂芳基、 杂芳氧基、 杂环烷基、 芳基杂芳基、 芳基烷氧羰基、 杂芳基烷基、 杂芳基烷氧基、 芳氧烷基、 芳氧 芳基、 烷氨基、 酰氨基、 芳基羰基氨基、 硝基、 腈基、 巯基、 卤代烷基、 三卤烷基和 /或 烷硫基。

术语"烷硫基 "表示通过硫桥连接的具有所述碳原子数目的� �状或者非环状烷基。 由 此， "烷硫基"包含以上烷基和环烷基的定义。

术语"卤素"表示氟、 氯、 溴、 碘或砹。

术语"卤代烷基"表示卤素任意位置取代的烷基� �� 由此， "卤代烷基"包含以上卤素和 烷基的定义。

术语"卤代烷氧基"表示卤素任意位置取代的烷� ��基。 由此， "卤代烷氧基 "包含以上 卤素和烷氧基的定义。

术语"芳氧基 "表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的� �基。 由此， "芳氧基"包 含以上芳基的定义。

在此使用的术语"芳杂基 "或"杂芳基 "表示各环中可高达 7个原子的稳定单环或者二 环， 其中至少一个环是芳香环并且含有 1-4个选自 0、 N、 和 S的杂原子。 在此定义范围 内的杂芳基包括但不限于： 吖啶基、 咔唑基、 噌啉基、 喹喔啉基、 吡唑基、 吲哚基、 苯 并三唑基、 呋喃基、 噻吩基、 苯并噻吩基、 苯并呋喃基、 喹啉基、 异喹啉基、 噁唑基、 异噁唑基、 吲哚基、 吡嗪基、 哒嗪基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡咯基、 四氢喹啉。 正如以下 杂环的定义一样， "杂芳基"还应当理解为包括任何含氮杂芳基的 N-氧化物衍生物。 在其 中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非 芳香环或者不包含杂原子的情况下， 可以 理解， 连接分别通过芳环或者通过包含环的杂原子进 行。

在此使用的术语"杂环"或者"杂环基 "表示含有 1-4个选自 0、N和 S的杂原子的 5-10 元芳香或者非芳香杂环， 并且包括二环基团。 因此， "杂环基"包括上述杂芳基以及其二 氢或者四氢类似物。 "杂环基"的其它实例包括但不限于以下： 苯并咪唑基、 苯并呋喃基、 苯并呋咱基、 苯并吡唑基、 苯并三唑基、 苯并噻吩基、 苯并噁唑基、 咔唑基、 咔啉基、 噌啉基、 呋喃基、 咪唑基、 二氢吲哚基、 吲哚基、 吲唑基、 异苯并呋喃基、 异氮杂茚基、 异喹啉基、 异噻唑基、 异噁唑基、 萘嘧啶基、 噁二唑基、 噁唑基、 噁唑啉、 异噁唑啉、 氧环丁基、 吡喃基、 吡嗪基、 吡唑基、 哒嗪基、 吡啶并吡啶基、 哒嗪基、 吡啶基、 嘧啶 基、 吡咯基、 喹唑啉基、 喹啉基、 喹喔啉基、 四氢吡喃基、 四唑基、 四唑并吡啶基、 噻 二唑基、 噻唑基、 噻吩基、 三唑基、 氮杂环丁烷基、 1，4-二噁烷基、 六氢氮杂草基、 哌嗪 基、 哌啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 二氢苯并咪唑基、 二氢苯并呋喃基、 二 氢苯并噻吩基、 二氢苯并噁唑基、 二氢呋喃基、 二氢咪唑基、 二氢吲哚基、 二氢异噁唑 基、 二氢异噻唑基、 二氢噁二唑基、 二氢噁唑基、 二氢吡嗪基、 二氢吡唑基、 二氢吡啶 基、 二氢嘧啶基、 二氢吡咯基、 二氢喹啉基、 二氢四唑基、 二氢噻二唑基、 二氢噻唑基、 二氢噻吩基、 二氢三唑基、 二氢氮杂环丁烷基、 亚甲基二氧基苯甲酰基、 四氢呋喃基和 四氢噻吩基及其 N-氧化物。 杂环基取代基可以经其中的碳原子或者杂原子 与其他基团进 行连接。

术语"杂环烷基"在此单独或作为另一个基团的� ��部分使用时， 指包含 1-2 个杂原子 (如氮、 氧和 /或硫） 的 5-、 6-或 7-元饱和或部分不饱和的环。 所述杂环烷基基团可包含 1-4 个取代基， 如烷基、 卤素、 氧代基和 /或上文列出的任何烷基取代基。 此外， 任何杂 环烷基环可以稠合于环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环烷基环上。 杂环烷基取代基可以经其 中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接。

术语" 4元杂环烷基"在此单独或作为另一个基团的一� ��分使用时， 指包含 1-2个杂原 子 （ N、 0或 S， 当杂原子为 S时， 其可为 S、 SO或 S0 ₂ ) 的 4元环， 例如

等。 上述杂环烷基基团可包含 1-4个取代基， 如烷基、 卤素、 氧代基和 /或上文列出的任 何烷基取代基。 4 元杂环烷基取代基可以经其中的碳原子或者杂 原子与其他基团进行连 接。

本发明中， "药物组合物 "表示一种或多种本文所述芳基糖苷类化合物� �其药学上可 接受的盐或前药与其它化学组分的混合物，其 它组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。 药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给 药。 上述药物组合物可含有或不含有另一 种抗糖尿病药物和 /或抗高血脂药物， 或其它类型的治疗剂。

除特殊说明外， 本发明涉及的原料和试剂均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的芳基糖 苷类化合物对 SGLT2具有非常好的抑 制活性， 是一类极具潜力的抗糖尿病药物。 具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明， 但本发明并不受其限制。

实施例 1 4-(5-溴 -2-氯-苄基) -酚 将 4—溴—I—氯 -2-(4-乙氧基-苄基) -苯 （参照例如 Journal of Medicinal Chemistry, 2008 51， 1 145-1 149合成）（8.47克， 0.026 mol)溶于 250 mL二氯甲烷的溶液冷却至 -78°C， 然 后向该溶液慢慢滴加 8mL 4 M的三溴化硼的二氯甲烷溶液， 加完后继续在 -78 °C搅拌 30 分钟。 撤除冷却装置升至室温搅拌 1小时。 然后慢慢滴加 200 mL饱和碳酸氢钠水溶液， 混合物用乙酸乙酯萃取 3次， 合并的有机相用饱和的食盐水洗涤一次后经无 水硫酸钠干 燥。 减压蒸馏除去溶剂， 得到的残留物经硅胶柱层析纯化 (10: 1石油醚 /乙酸乙酯)。

产率： 6.85克 （理论值 89 % ) 。

LC-MS (ESI): m/z = 297/299(Cl)[M+H] ⁺ 。

实施例 2 4-溴 -1-氯 -2-(4- (甲氧基甲氧基)苄基) -苯

将 4-(5-溴 -2-氯-苄基) -酚 （6.85克， 23 mmol) 溶于 100 mL 二甲基甲酰胺的溶液冷 却至 0 V ,然后向该溶液分批次加入 NaH (60 % , 1.01克， 25.3 mmol),加完后继续在 0 搅拌 30分钟。 然后慢慢滴加氯甲醚 （2.02克， 25.3 mmol), 加完后撤除冷却装置升至室 温搅拌 3小时。然后加入 150 mL水， 混合物用乙酸乙酯萃取 2次， 合并的有机相用饱和 的食盐水洗涤一次后经无水硫酸钠干燥。 减压蒸馏除去溶剂， 得到的残留物经硅胶柱层 析纯化 (20: 1石油醚 /乙酸乙酯)。

产率： 7.04克 （理论值 90 % ) 。

LC-MS (ESI): m/z = 363/365(Cl) [M+Na] ⁺ 。

实施例 3 1-氯 -4-(1-甲氧基 -D-吡喃葡萄糖 -1-基) -2-(4-羟苄基) -苯 将 4-溴 -1-氯 -2-(4- (甲氧基甲氧基)苄基) -苯 (1.17克， 3.44 mmol) 的 12 mL 无水四 氢呋喃 /甲苯（2: 1 )溶液于氮气下冷却至 -78 °C。 将 1.5 mL的 2.5 M的正丁基锂的正己烷 溶液缓慢滴加入该冷却溶液中； 加完后继续在 -78 °C下搅拌 30分钟。 然后， 将此溶液通 过干冰冷却的转移针滴加入冷却至 -78 °〇的 1.76克 ( 3.78 mmol) 的 2，3，4，6-四 -0- (三甲基 硅烷基) -D-吡喃葡萄糖酮的 6 mL甲苯的溶液， 同时使反应液温度不超过 -70 °C。 生成的 溶液在 -78 °C搅拌 2小时后，在此温度下向里滴加 6.3 mL的 0.6 N的甲烷磺酸的甲醇溶液。 加完后撤除冷却装置升至室温搅拌 16小时。 然后用饱和碳酸氢钠溶液 （50 mL) 淬灭反 应， 混合物用乙酸乙酯萃取 3次， 合并的有机相用饱和的食盐水洗涤一次后经无 水硫酸 钠干燥。 减压蒸馏除去溶剂， 得到的残留物未经纯化直接用于下一步反应。

产率： 粗产物 1.06克 （理论值 75 % ) 。

LC-MS (ESI): m/z = 433/435(Cl) [M+Na]+。

实施例 4 1-氯 -4-(p- -苯

将上述得到的 1.06克 （2.83 mmol) 1-氯 -4-(1-甲氧基 -D-B比喃葡萄糖 -1-基) -2-(4-羟 苄基) -苯的 24 mL二氯甲烷 /乙腈 （1 : 1 ) 溶液冷却至 -10 °C。 添加 660毫克 （5.66 mmol) 三乙基硅烷后， 滴加 1.1 mL ( 3.98 mmol)三氟化硼乙醚同时使温度不超过 -5 V。 添加结 束后， 在 0°C下搅拌 4小时， 然后用饱和碳酸氢钠溶液（50 mL)淬灭反应。 分离有机相， 并用乙酸乙酯萃取水相 3次。 合并的有机相用饱和的食盐水洗涤一次后经无 水硫酸钠干 燥。 减压蒸馏除去溶剂， 得到的残留物经硅胶柱层析纯化 (15: 1二氯甲浣 /甲醇)。

产率： 0.37克 （理论值 38 % ) 。

lHNMR (500 MHz, CD ₃ OD) δ: 7.16-7.25 (m， 3Η), 6.91 (d， J = 8.5 HZ, 2H), 6.58 (d, / = 8.5HZ, 2H), 3.97-4.01 (m， 1H)， 3.89 (dd， / = 15 Hz, 13 Hz, 2H), 3.77 (d, / = 11 Hz , 1H)， 3.57-3.60 (m， 1H)， 3.28-3.35 (m， 3H), 3.17-3.21 (m， 1H)。

LC-MS (ESI): m/z = 403/405(Cl) [M+Na] ⁺ 。 实施例 5 1-氯 -4-(2，3，4，6-四 -氧-乙酰基 -P-D-吡喃葡萄糖 -1-基) -2-(4-乙酰氧基苄 基) -苯

将 0.38克（l mmol) 1-氯 -4-(β-ϋ-Β比喃葡萄糖 -1-基) -2-(4-羟苄基) -苯的 10 mL 二氯 甲烷溶液冷却至 0 。C。然后依次添加 790毫克（ 10 mmol)吡啶， 1.02克乙酰酐（ 10 mmol) 和 4-二甲基胺基吡啶 12毫克 （O.lmmol) 。 室温搅拌 30 分钟后， 有机相依次用水， 1 N 盐酸， 饱和碳酸氢钠溶液， 饱和食盐水洗涤。 有机相经无水硫酸钠干燥， 减压蒸馏除去 溶剂， 得到的白色粉末状的固态未经纯化直接用于下 一步反应。

产率： 粗产物 0.56克 （理论值 95 % )。

lUNM (500 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 7.29(d, J=8.5Hz， 1H), 7.13(dd, J=2.0Hz, 8.0Hz, 1H)， 7.08(d, J=8.5Hz, 2H), 7.05(d, J=2.0Hz, 1H), 6.93(dd, J=2.0Hz, 6.5Hz， 2H), 5.22(t, J=9.5Hz, 1H), 5.13(t, J=9.5Hz, 1H), 4.99(t， J=9.5Hz, 1H), 4.26(d, J=10.0Hz， 1H), 4.18-4.22(m, 2H), 4.07(dd, J=2.5Hz, 12.5Hz, 1H)， 4.01(q， J=15.5Hz， 2H), 2.21(s, 3H), 2.01(s, 3H), 1.97(s, 3H), 1.92(s, 3H), 1.62(s, 3H)。

LC-MS (ESI): m/z = 613/615(C1) [M+Na]+。

实施例 6 1-氯 -4-(2，3，4，6-四 -氧-乙酰基 -P-D-吡喃葡萄糖 -1-基) -2-(4-羟苄基) -苯

将 0.56克 （0.95 mmol) 1-氯 -4-(2，3，4，6-四 -氧-乙酰基 -β-D-吡喃葡萄糖 -1-基) -2-(4- 乙酰氧基苄基) -苯溶于 12 mL 四氢呋喃 /甲醇 /水（5:5:2)的混合溶液中。添加 730毫克（9.5 mmol) 乙酸铵后， 将反应液的温度提高到 70°C并在此温度下反应过夜。减压蒸馏除去溶 剂后加入水和乙酸乙酯。 有机相用饱和的食盐水洗涤一次后经无水硫酸 钠干燥。 减压蒸 馏除去溶剂， 得到的残留物经硅胶柱层析纯化 (1 :5石油醚 /乙酸乙酯)。

产率： 粗产物 0.35克 （理论值 67% ) 。

LC-MS (ESI): m/z = 571/573(C1) [M+Na]+。

iHNMR (500 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 7.35(d, J=8.0Hz， 1H), 7.18(dd, J=2.0Hz, 8.0Hz, 1H)， 7.07(d, J=1.5Hz， 1H), 7.02(d, J=8.5Hz， 2H), 6.75(d, J=8.5Hz, 2H), 5.26(t, J=9.5Hz, 1H), 5.20(t J=9.5Hz， 1H)， 5.05(t， J=9.5Hz， 1H)， 4.81(S， 1H)， 4.3 l(d, J=10.0Hz， 1H)， 4.22-4.28(m, 2H), 4.14(dd, J=1.5Hz, 12.5Hz, 1H), 4.00(q， J=15.5Hz， 2H), 2.07(s, 3H), 2.05(s, 3H), 1.99(s, 3H), 1.71(s, 3H) o

7~实施例 15的反应路线如下：

实施例 7 化合物 Ιί"-1的合成

用冰水浴将四氢铝锂 C1.39 g， 36.58 mmol)的四氢呋喃 （40 mL) 溶液冷却到 0 °C， 氮 气保护下将化合物 Ij"-1(参考专利 WO2008/0021032所述的方法合成 X5.29 g， 28.0 mmol) 慢慢滴加入溶液中， 反应液于 0 °C搅拌 20分钟后， 室温下搅拌 2 h。 反应结束后， 反应 液中用乙醚 (30 mL)稀释。 冰浴下， 依次向反应液中慢慢滴加水 （0.14 mL) ，15%的氢氧 化钠溶液 （0.14 mL) 和水 （0.42 mL)， 反应液室温搅拌 20分钟。 向反应液中加入适量 硫酸镁干燥， 室温搅拌 20分钟， 过滤， 滤液经浓縮后得到化合物 Ιί"-1 ( 3.1 g, 75.2%) 。 iHNMR (500MHz, CDC1 ₃ ) 5:3.93-3.96(m, 2H), 3.65-3.72(m, 4H)， 1.73-1.79(m, 1H)， 1.35(d, J=25.0HZ, 6H)。

实施例 8 化合物 Ih"-1的合成

往 50 mL干燥的圆底烧瓶中加入化合物 Ιί"-1 ( 470 mg， 3.22 mmol), DABCO (721.9 mg, 6.43 mmol) 和二氯甲烷 (15 mL)。 在冰水浴下， 向反应液中慢慢加入 TsCl C 675.3mg， 3.54mmol)后搅拌 15分钟， TLC显示原料消失。 反应结束后， 反应液用 20 mL的二氯甲 烷稀释， 过滤， 滤液依次用 1 N盐酸溶液 (15 mL)， 饱和碳酸氢钠水溶液 (15 mL)， 饱和食 盐水 (15 mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，浓縮，得 到化合物 Ih"-1 ( 665 mg, 68.8%)。 LC-MS (ESI): m/z = 301 [M+H] ⁺ ,323 [M+Na]+。

实施例 9 化合物 Ig"-1的合成

往 25 mL干燥的圆底烧瓶中加入化合物 Ih"-1 (500 mg, 1.67 mmol), 对溴苯酚 (286.7 mg, 1.67 mmol), Cs ₂ C0 ₃ (1.09 g， 3.33 mmol) 禾卩 DMF (5.0 mL)，反应混合物在 80 °C 下搅拌 3个小时。 反应结束后， 反应液用乙酸乙酯 （50 mL) 稀释。 反应液用饱和食盐 水（30 mLx3 )洗涤。 有机相用无水硫酸钠干燥， 浓縮， 剩余物经制备板层析纯化（展开 齐 [J:石油醚：乙酸乙酯 = 10: 1 )得到化合物 Ig"-1 ( 360 mg, 72%)。 1HNMR (500MHz， CDC1 ₃ ) 5:7.28-7.30(m, 2H), 6.71-6.73(m, 2H), 3.97-4.04(m, 4H), 3.78-3.81(m, 2H), 2.01-2.03(m, 1H), 1.37(d, J=25HZ, 6H)。

实施例 10 化合物 If"-1的合成

将化合物 Ig"-1 ( 320 mg, 1.07 mmol) 溶于甲醇 (3.0 mL)中， 往溶液中慢慢滴加浓盐 酸（0.36 mL，4.28 mmol，反应液在室温搅拌 30分钟。 反应结束后， 反应液用饱和碳酸氢钠 (20.0 mL)淬灭，水相用乙酸乙酯 (30 mLx2)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠� ��燥， 浓縮，得到化合物 If，，-1 (250 mg, 90.2%)。 LC-MS (ESI): m/z = 261 [M+H] ⁺ ,283 [M+Na]+。

实施例 11 化合物 Ie"-1的合成

往 50 mL干燥的圆底烧瓶中加入化合物 If"-1 ( 250 mg, 0.96 mmol), 吡啶 (304.3 mg, 3.85 mmol), DMAP(11.7 mg, 0.096 mmol)和四氢呋喃 (3.0 mL) o 在冰水浴下， 向反应液中 慢慢加入 TsCl ( 238.3 mg, 1.25 mmol)后搅拌 15分钟， TLC显示原料消失。 反应结束后， 向反应液中加入水 (20 mL)，用 HCl(3.0ml)中和， 水相用乙酸乙酯 (30 mLx2)萃取， 合并有 机相。 有机相用无水硫酸钠干燥， 浓縮， 剩余物经制备板层析纯化 （展开剂： 石油醚： 乙酸乙酯 =3 : 2)得到化合物 Ie"-1 ( 120 mg， 30.2%)。 LC-MS (ESI): m/z = 417 [M+H] ⁺ ,437 [M+Na]+。

实施例 12 化合物 Id"-1的合成

将化合物 Ie"-1 (1.32 g,3.19 mmol溶于 DMF(30.0 mL)中，冰浴下， 向溶液中慢慢加入 氢化钠 （0.225 g，6.38 mmol)。 将反应液慢慢升温至室温并搅拌过夜。 反应结束后， 反应 液用水 (20 mL)淬灭， 乙酸乙酯 (60 mL)稀释。 有机层用饱和食盐水 (30 mLx2)洗涤， 无水 硫酸钠干燥， 浓縮， 剩余物经制备板层析纯化 （展开剂： 石油醚： 乙酸乙酯 =4: 1 ) 得 到化合物 Id"-1 (250 mg， 32.4%) 。 LC-MS (ESI): m/z = 245 [M+H]+。

实施例 13 化合物 Ic"-1的合成

往 25 mL干燥的圆底烧瓶中加入化合物 Id"-1 (156 mg,0.64 mmol)，醋酸钾 (190 mg， 1.94 mmol), [1,1 (二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯 (47.2 mg，0.064 mmol), 联硼酸频那醇 酉旨 (196.4 mg,0.774 mmol),DMSO(6.0 mL)，反应混合物在氮气保护下， 80 °C搅拌过夜。 反 应结束后， 反应液用乙酸乙酯 (50.0 mL)稀释， 有机层用饱和食盐水 (25.0 mLx3)洗涤， 无 水硫酸钠干燥， 浓縮， 剩余物经制备板层析纯化 （展开剂： 石油醚： 乙酸乙酯 =2: 1 ) 得到化合物 Ic，，-1 (46 mg, 24.7%) 。 LC-MS (ESI): m/z = 291 [M+H]+。 ¹ 腿 MR (500MHz， CDCls) 5:7.68(d, J=8.5HZ, 2H), 6.83-6.86(m, 2H), 4.79-4.83(m, 2H), 4.49-4.51 (m， 2H), 4.12-4.16(m, 2H), 3.35-3.38(m, 1H), 1.26(s, 12H)。

实施例 14 化合物 Ib"-1的合成

在室温下， 往化合物 Ic"-1 (40 mg, 0.138 mmol) 的甲醇 （l mL) 溶液中加入二 氟氢钾 （21.6 mg， 0.277 mmol) 的水 （0.3 mL) 溶液。 加毕， 反应液常温搅拌 2小时， 减压浓縮。 剩余物用乙醚洗两次， 再用二氯甲烷洗两次。 剩余物用丙酮提取两次， 合并 有机相并蒸干得到化合物 Ib"-1直接用于下一步反应。 高分辨质谱 （ESI) ： calcd for CioHnBF ₃ 0 ₂ , 231.0801 , found 231.0796 ο

实施例 15 化合物 Ia'-l的合成

反应瓶中加入化合物 Ib"-1 ( 0.138 mmol)， Ibb-6 (参考专利 WO2008/034859合成） ( 96.8 mg, 0.184 mmol) ， 碳酸铯 （179 mg， 0.552 mmol) ， [1，Γ-双 （二苯基膦基） 二 茂铁]二氯化钯 （6.8 mg， 0.0092 mmol) ， 四氢呋喃 /水 ( 10/1 ) 混合液 （3 mL) 。 加毕， 氮气置换， 反应液升温至外浴 70 搅拌过夜。 反应液用乙酸乙酯稀释， 水洗， 饱和氯化 钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，制备 TLC纯化（用石油醚 /乙酸乙酯 1/1为展开剂）， 得到化合物 Ia'-l (20 m g, 23.5%) 。 LC-MS (ESI): m/z = 641 [M+Na]+。

实施例 16 2-氧杂环丁垸甲基 4-甲基苯磺酸酯 将商购的 2-氧杂环丁烷甲醇 （212毫克， 2.41 mmol) 的 10 mL二氯甲烷溶液冷却 至 0 °C。添加 0.54克（4.82 mmol) 1 ,4-二氮二环 [2，2，2]辛烷 (DABCO), 然后慢慢滴加 528 毫克 (2.77 mmol)对甲苯磺酰氯， 在 0 °C下搅拌 10分钟。 然后将反应混合物过滤并用二氯 甲烷洗涤， 滤液用水洗涤两次后经无水硫酸钠干燥。 减压蒸馏除去溶剂， 得到的残留物 ( 410毫克） 未经纯化直接用于下一步反应。

实施例 17 3-甲基 -3-氧 4-甲基苯磺酸酯 将商购的 3-甲基 -3-氧杂环丁烷甲醇 （507毫克， 4.97 mmol) 的 15 mL二氯甲烷溶 液冷却至 0 °C。 添加 1.12克 （9.94 mmol) 1 ,4-二氮二环 [2，2，2]辛烷 (DABCO), 然后慢慢 滴加 1.09克 (5.72 mmol)对甲苯磺酰氯， 在 0 °C下搅拌 15分钟。然后将反应混合物过滤并 用二氯甲烷洗涤， 滤液用水洗涤两次后经无水硫酸钠干燥。 减压蒸馏除去溶剂， 得到的 残留物 （1.05克） 未经纯化直接用于下一步反应。

实施例 18 2-(3-氧杂 -甲基苯磺酸酯 将 2-(3-氧杂环丁烷）乙醇 (参照例如 Journal of American Chemical Society, 2009, 131， 2786-2787合成) ( 193毫克， 1.89 mmol) 的 15 mL二氯甲烷溶液冷却至 0 °C。 添加 847毫克（7.56 mmol) l，4-二氮二环 [2，2，2]辛烷 (DABCO),然后慢慢滴加 1.43克 (7.56 mmol) 对甲苯磺酰氯， 在 0 °C下搅拌 15分钟。 然后将反应混合物过滤并用二氯甲烷洗涤， 滤液 用水洗涤两次后经无水硫酸钠干燥。 减压蒸馏除去溶剂， 得到的残留物经硅胶柱层析纯 化 (5 : 1石油醚 /乙酸乙酯)。

产率： 269毫克 （理论值 56 % ) 。

LC-MS (ESI): m/z = 257 [M+H]+。

实施例 19~实施例 23的反应路线如下：

lbb-6 lb"-6

la'-6 实施例 19 化合物 Ie"-6的合成

在常温下，往化合物 If"-6 (参考文献 J. Med. Chem., 2005, 48(19), 5980-5988合成） (2g， 8.16 mmol, 1.0 equiv)的二氯甲烷（34 mL)溶液中加入吡啶（ 1.98 mL， 24.5 mmol, 3.0 equiv) ， 对甲苯磺酰氯 （1.71 g， 8.98 mmol, 1.1 equiv) 。 加毕， 反应物常温搅拌过 夜。 减压蒸干反应液， 硅胶柱纯化 （流动相： 石油醚： 乙酸乙酯 =4: 1到 2: 1) ， 得到 化合物 Ie，，-6 (2.3 g, 70%) 。 LC-MS (ESI): m/z = 421 [M+Na]+。

实施例 20 化合物 Id"-6的合成

在冰水浴冷却下， 往 NaH (0.55 g， 13.7 mmol, 3.0 equiv) 的 DMF (24 mL)混合 物中加入化合物 Ie"-6 (1.82 g， 4.57 mmol, 1.0 equiv) 的 DMF (3mL)溶液。 加毕， 反 应液常温搅拌 1.5小时。往反应液中加入冰水， 反应液减压浓縮， 用乙酸乙酯萃取。合并 的有机相用水洗， 饱和氯化钠洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸干， 硅胶柱纯化 （流动相： 石油醚： 乙酸乙酯 =4: 1到 2: 1)，得到化合物 Id"-6 (0.61 g, 59%)。 1H-NMR (500MHz, CDCls) δ: 7.40 (2Η, d， /= 8.0 Hz), 7.00 (2H, d， /= 8.5 Hz), 4.78 (2H, dd， J= 6.0， 7.5), 4.44 (2H, t， J= 6.0 Hz), 3.18-3.31 (1H， m)， 2.97 (2H, d， /= 8.0 Hz)。

实施例 21 化合物 Ic"-6的合成

反应瓶中加入化合物 Id"-6 (0.3 g, 1.32 mmol, 1.0 equiv)， 醋酸钾（0.26 g， 2.64 mmol, 2.0 equiv) ， 联硼酸频那醇酯 （0.37 g， 1.45 mmol, 1.1 equiv) ， 双三苯基磷二 氯化钯 （115mg， 0.16 mmol, 0.12 equiv) ， 甲苯 （14mL) 。 加毕， 氮气置换， 反应液 升温至外浴 110 搅拌过夜。 反应液用乙酸乙酯稀释， 水洗， 饱和氯化钠洗， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 蒸干， 得到化合物 Ic"-6 ( 631 m g) 直接用于下一步反应。 LC-MS (ESI): m/z = 275 [M+H]+。

实施例 22 化合物 Ib"-6的合成

在室温下， 往化合物 Ic"-6 ( 631 mg, 2.3 mmol, 1.0 equiv) 的甲醇 G mL) 溶液 中加入二氟氢钾 （0.36 g， 4.6 mmol, 2.0 equiv) 的水 （0.85 mL) 溶液。 加毕， 反应液常 温搅拌 2小时， 减压浓縮。 剩余物用乙醚洗两次， 再用二氯甲烷洗两次。 剩余物用丙酮 提取两次， 合并有机相并蒸干得到化合物 Ib"-6 ( 146 mg， 两步收率 43%) 直接用于下 一步反应。 高分辨质谱 (ESI) ： calcd for CioHnBFsO, 215.0852, found 215.0856。

实施例 23化合物 Ia'-6的合成

反应瓶中加入化合物 Ib"-6 ( 146 mg, 0.57 mmol, 1.0 equiv) ， Ibb-6 (参考专利 WO2008/034859合成） （0.4 g， 0.76 mmol, 1.3 equiv) ， 碳酸铯 （0.74 g， 2.28 mmol, 4.0 equiv) ， [1，Γ-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（28m g， 0.038 mmol, 0.07 equiv) ， 四氢呋喃 /水 ( 10/1 )混合液（8 mL) 。 加毕， 氮气置换， 反应液升温至外浴 80 ^:: C搅拌过 夜。 反应液用乙酸乙酯稀释， 水洗， 饱和氯化钠洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸干， 制 备 TLC纯化两次（第一次用石油醚 /乙酸乙酯 2/1为展开剂， 第二次用石油醚 /丙酮 2/1为 展开剂） ， 得到化合物 Ia，-6 ( lOO m g, 29%) 。 LC-MS (ESI): m/z = 603/605(Cl) [M+H]+。

实施例 24~实施例 27的反应路线如下：

在室温下，往化合物 If "-7 (参考文献 J. Org. Chem. 1994, 59, 7038-7045合成）（2.50 g， 9.69 mmol) 的二氯甲烷 GO mL ) 溶液中加入对甲苯磺酰氯 （2.02 g， 10.66 mmol) ， 吡啶（2.3 g， 29.07 mmol )， 室温搅拌 8小时。然后， 减压蒸干溶剂， 加入 DMF ( 5 mL)， 在冰水浴下加入氢化钠 （0.32 g， 8.00 mmol) 。 加毕， 反应液常温搅拌 1.5小时。 往反应 液中加入冰水， 反应液减压浓縮， 用乙酸乙酯萃取。 合并的有机相用水洗， 饱和氯化钠 洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸干， 硅胶柱纯化 （洗脱剂： 石油醚： 乙酸乙酯 =4: 1 ) 得 产物 （0.26 g， 1 1% ) 。 LC-MS (ESI): m/z = 242 [M+H]+。

实施例 25 化合物 Ic"-7的制备

将化合物 Id"-7 ( 0.26 g, 1.08 mmol) ， 双联噸哪醇硼酸酯 （0.33 g， 1.30 mmol) ， 双三苯基膦氯化钯 （38 mg， 0.05 mmol) ， 乙酸钾 （0.45 g， 3.25 mmol) 置于反应瓶中。 然后加入甲苯， 在氮气保护以及外浴 1 10°C下搅拌过夜。 反应液用乙酸乙酯稀释， 水洗， 饱和氯化钠洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸干， 得到化合物 Ic"-7直接用于下一步反应。 LC-MS (ESI): m/z = 289 [M+H] ⁺ 。

实施例 26 化合物 Ib"-7的制备

在常温下，往化合物 Ic"-7的甲醇（3 mL )溶液中加入二氟氢钾（85 mg， 1.08 mmol) 的水溶液 0.5 mL。 加毕， 反应液常温搅拌 2小时， 减压浓縮。 剩余物用乙醚洗两次， 再 用二氯甲烷洗两次。 残留物用丙酮提取两次， 蒸干得到化合物 Ib"-7 (粗品 0.18 g) 直接 用于下一步反应。 高分辨质谱 ( ESI )： calcd for C _u H ₁₃ BF ₃ 0， 229.1008 , found 229.101 1。

实施例 27 化合物 Ia'-7的制备

将化合物 Ib"-7的粗品， 化合物 Ibb-6 ( 0.36 g， 0.67 mmol)， 碳酸铯（0.65 g， 2.01 mmol) ， [1，Γ-双 （二苯基膦基） 二茂铁]二氯化钯 （24 mg， 0.03 mmol) 置于反应瓶中， 然后加入四氢呋喃 /水 ( 10/1 ) 的混合液（8 mL ) 。 加毕， 置换氮气后在 77°C回流搅拌过 夜。 硅藻土过滤， 滤液蒸干之后经制备 TLC纯化 （石油醚： 乙酸乙酯 =2: 1 ) 得化合物 Ia'-7 (粗品 0.17g) 。 LC-MS (ESI): m/z = 617/619(C1) [M+H]+。

实施例 28 4-甲基 基酯

将商购的 3 -羟甲基氮杂环丁烷 -1-羧酸叔丁酯 （250毫克， 1.34 mmol) 的 10 mL 二氯甲烷溶液冷却至 0 °C。添加 300.7毫克（ 2.68 mmol ) 1，4-二氮二环 [2，2，2]辛烷 (DABCO)， 然后慢慢滴加 293.6毫克 (1.54 mmol)对甲苯磺酰氯， 在 0 °C下搅拌 15分钟。 然后将反应 混合物过滤并用二氯甲烷洗涤， 滤液用水洗涤两次后经无水硫酸钠干燥。 减压蒸馏除去 溶剂， 得到的残留物未经纯化直接用于下一步反应。

产率： 363毫克 （理论值 79.6 % ) 。

LC-MS (ESI): m/z = 364 [M+Na]+。

'-9的合成

往圆底烧瓶中加入化合物 Ie"-9 (参考文献 J. Am. Chem. Soc. 2009， 131, 2786-2787 合成）（60 mg， 0.109 mmol), 1-氯 -4-(2，3，4，6-四 -氧-乙酰基 -β-D-吡喃葡萄糖 -1-基) -2-(4-羟苄 基) -苯 (52 mg， 0.436 mmol), ADDP (165 mg， 0.654 mmol) 禾 B THF (6 mL)。 在冰水浴下， 加 入三正丁基膦 （0.16 mL， 0.654 mmol), 然后常温搅拌过夜， TLC显示原料消失。 减压除 去溶剂， 浓縮物经硅胶柱层析纯化（淋洗剂： 石油醚： 乙酸乙酯 =4: 1 )得到化合物 Ia，-9 ( 42 mg, 59% ) 。 LC-MS (ESI): m/z = 673 [M+Na]+。

~实施例 33的反应路线如下：

实施例 30 化合物 Ig"-10的合成

往干燥的圆底烧瓶中加入 PPh ₃ (8.23 g, 31.4 mmol), CBr ₄ (10.3 g, 31.4 mmol) 禾 B THF (100 mL) o 搅拌 5分钟后加入化合物 Ih"-10 (参考文献 J. Am. Chem. Soc. 2009， 131, 2786-2787合成）（2.20 g， 10.46 mmol), 继续搅拌 2小时后 TLC显示原料消失， 反应混合 物用硅藻土过滤。滤液旋干后， 浓縮物经硅胶柱层析纯化（淋洗剂： 石油醚： 乙醚 = 100: 1 ) 得到化合物 Ig"-10 ( 1.7 g, 70% ) 。 Ή-NMR (500MHz, CDC1 ₃ ) δ: 7.28-7.22 (m， 5H)， 4.43 (s, 2H), 3.56 (dd， / = 3.6， 10.0 Hz, 2H), 3.46 (t， J = 5.9 Hz, 2H), 3.41 (dd， J = 6.7, 10.4 Hz, 2H), 2.00-2.15 (m， 1H), 1.70 (q， J = 6.5 Hz, 2H

实施例 31 化合物 If"-10的合成

往反应瓶中加入化合物 Ig"-10 (500 mg， 1.50 mmol), Na ₂ S (234 mg， 3.0 mmol), 乙腈 (15 mL), 水 (2 mL), 50°C反应 2个小时后 TLC显示原料消失。减压除去溶剂后，浓縮物经 硅胶柱层析纯化（淋洗剂： 石油醚： 乙醚 = 100: 1 )得到化合物 If"-10 (283 mg， 91%)。 MS(ESI) m/z = 209 [M+H]+。 1H-NMR (500MHz， CDC1 ₃ ) δ: 7.36-7.28 (m， 5H)， 4.46 (s， 2H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.41 (t， / = 6.0 Hz, 2H), 3.15 (t， / = 9.0 Hz, 2H), 3.06 (t， / = 8.0 Hz, 2H), 1.86 (q, /= 6.0 Hz, 2H)。

实施例 32 化合物 Ie"-10的合成

往反应瓶中加入化合物 If '-10 (374 mg， 1.80 mmol), 和二氯甲烷 （15 mL)， -78°C反 应条件下加入 BBr ₃ (4 N) (0.54 mL, 2.16 mmol), 并在此温度下反应 15分钟， TLC显示原 料消失。 加入饱和 NaHCO ₃ (10 mL)淬灭， 然后用二氯甲烷 （20 mLx3) 萃取， 有机相用无 水硫酸钠干燥后， 减压蒸馏除去溶剂， 得到的粗品化合物 Ie"-10直接用于下一步反应。

实施例 33 化合物 Ia'-ΙΟ的合成

往反应瓶中加入上一步的粗品化合物 Ie"-10， 1-氯 -4-(2，3，4，6-四 -氧-乙酰基 -β-D-口比 喃葡萄糖 -1-基) -2-(4-羟苄基) -苯 (200 mg， 0.36 mmol), ADDP (544 mg， 2.16 mmol) 和 THF (30 mL 在冰水浴下， 加入三正丁基膦 （0.48 mL， 2.16 mmol) 后常温搅拌过夜， TLC显 示原料消失。减压除去溶剂， 浓縮物经硅胶柱层析纯化（淋洗剂： 石油醚： 乙酸乙酯 =4: 1 ) 得到化合物 Ia'-10 ( 112 mg， 48%) 。 LC-MS (ESI): m/z = 671 [M+Na]+。

实施例 34 化合物 Id"-12

将化合物 Ie"-12 (参考专利 US 2005/0215599合成） （159毫克， 1.5 mmol) 的 15 mL 二氯甲烷溶液冷却至 0 °C。 添加 672毫克 （6.0 mmol) 1,4-二氮二环 [2，2，2]辛烷 (DABCO), 然后慢慢滴加 1.135克 (6.0 mmol)对甲苯磺酰氯， 在 0 °C下搅拌 15分钟。 然后将反应混合物 过滤并用二氯甲烷洗涤， 滤液用水洗涤两次后经无水硫酸钠干燥。 减压蒸馏除去溶剂， 得到的残留物经硅胶柱层析纯化 (6:1石油醚 /乙酸乙酯） 得到化合物 Id"-12 (203 mg， 52%) 。 LC-MS (ESI):m/z = 261 [M+H] ⁺ 。

35~实施例 41的反应路线如下：

lbb-6 Ib"-16 la'-16 实施例 35 化合物 Ig"-16的合成

在常温下， 往钠氢 （146mg， 3.65 mmol) 的四氢呋喃 （5mL) 混合物中加入化合 物 2 (参考文献 J. Org. Chem" 1984， 49(22), 4226-4237； T. A .， 2001， 12(4), 585-596合成） (1.0 g， 3.04mmol)。 加毕， 反应液在 70°C下反应 1.5小时。 反应液冷却至室温， 用四 氢呋喃（ 16 mL)和 N，N-二甲基甲酰胺（ 16 mL)稀释，再用冰水浴冷却，加入 selectfluor® 试剂 （1.18 g， 3.34mmol)。 加毕， 反应液常温搅拌过夜。 反应液加入水淬灭， 用乙醚萃 取。 乙醚相经水洗， 饱和氯化钠洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤。 滤液旋干后， 得到化合 物 Ig，，-16 (1.07 g， 100%)。 LC-MS (ESI): m/z = 347 [M+H]+; 1H-NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 7.41 (2H, d， J= 8.0 Hz), 7.12 (2H, d， J= 8.0 Hz), 4.24 (4H， q， J= 7.0 Hz), 3.42 (2H, d， J = 25.0 Hz), 1.25 (6H, t， /= 7.0 Hz)。

实施例 36 化合物 If"-16的合成

在冰水浴冷却下， 往四氢铝锂 （0.13 g， 3.42 mmol) 的四氢呋喃 （6mL) 混合物中 慢慢加入化合物 Ig"-16 (0.59 g， 1.71 mmol) 的四氢呋喃 （5mL) 溶液。 加毕， 反应液 在 30°C下反应 2小时。 反应液用冰水冷却， 慢慢加入十水硫酸钠， 然后加入乙醚。 混合 物静置， 通过硅藻土过滤， 滤饼用乙酸乙酯洗。 合并有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤。 滤液旋干后， 得到化合物 If"-16 (0.386 g, 86%)直接用于下一步反应。 LC-MS (ESI): m/z = 285 [M+Na]+。 实施例 37 化合物 Ie"-16的合成

在常温下， 往化合物 If"-16 (0.385 g， 1.47 mmol) 的二氯甲烷 （8mL) 溶液中加 入吡啶 （0.36 mL， 4.41 mmol), 对甲苯磺酰氯 （0.31 g， 1.61 mmol)。 加毕， 反应液常温 搅拌过夜。 反应液用乙酸乙酯稀释， 水洗， 1N盐酸水溶液洗， 水洗， 饱和氯化钠洗， 无 水硫酸钠干燥， 过滤。 减压除去溶剂后， 浓縮物经硅胶柱层析纯化 （流动相： 石油醚： 乙酸乙酯 =4: 1)， 得到化合物 Ie"-16 (0.26 g， 43%)。 LC-MS (ESI): m/z = 439 [M+Na]+。

实施例 38 化合物 Id"-16的合成

在冰水浴冷却下， 往 NaH (72 mg, 1.8 mmol) 的 DMF (1.5mL) 混合物中加入化 合物 Ie"-16 (0.25 g， 0.6 mmol) 的 DMF (1.5mL)溶液。 加毕， 反应液常温搅拌 1.5小 时。 反应液用乙酸乙酯稀释， 水洗， 饱和氯化钠洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤。 减压除去 溶剂后，浓縮物经硅胶柱层析纯化（流动相： 石油醚：乙酸乙酯 =2: 1)，得到化合物 Id"-16 (54 mg, 37%)。 1H-NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 7.45 (2H, d， /= 8.5 Hz), 7.13 (2H, d， /= 8.5 Hz), 4.74 (2H, dd， /= 8.5， 19.5 Hz), 4.55 (2H, t， /= 8.5， 19.0 Hz), 3.21 (2H, d， /= 25.0 Hz)。 LC-MS (ESI): m/z = 246 [M+H] ⁺ 。

实施例 39 化合物 Ic"-16的合成

反应瓶中加入化合物 Id"-16 (52 mg, 0.21 mmol), 醋酸钾 （42mg， 0.42 mmol), 联硼酸频那醇酯（60mg， 0.23 mmol), 双三苯基磷二氯化钯（5mg， 0.007 mmol), 甲苯 (3mL)。 加毕， 在氮气保护下， 反应液升温至外浴 110 ^S C搅拌过夜。 反应液用乙酸乙酯 稀释， 水洗， 饱和氯化钠洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤。减压除去溶剂， 得到化合物 Ic"-16 (99 mg) 直接用于下一步反应。 LC-MS (ESI):m/z = 293 [M+H] ⁺ 。

实施例 40 化合物 Ib"-16的合成

在常温下， 往化合物 Ic"-16 (98 mg, 0.33 mmol) 的甲醇 （2.5 mL) 溶液中加入二 氟氢钾 （52mg， 0.67 mmol) 的水 （0.15 mL) 溶液。 加毕， 反应液常温搅拌 2小时， 减 压浓縮。 剩余物用二氯甲烷洗两次。 剩余物用丙酮提取两次。 减压除去溶剂， 得到化合 物 Ib"-16 (62 mg) 直接用于下一步反应。 高分辨质谱 (ESI) ： calcd for C ₁₀ H ₁₀ BF ₄ O， 233.0758, found 233.0755。

实施例 41 化合物 Ia'-16的合成

反应瓶中加入化合物 Ib"-16 (62 mg, 0.228 mmol), 化合物 Ibb-6 (100 mg, 0.187 mmol), 碳酸铯（0.295 g， 2.28 mmol), [1，1'-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（20m g， 0.027 mmol), 四氢呋喃 /水 (10/1) 混合液 （3 mL)。 加毕， 氮气保护下， 反应液升温至 外浴 80 ^:: C搅拌过夜。 反应液用乙酸乙酯稀释， 水洗， 饱和氯化钠洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤。 减压除去溶剂后， 浓縮物经制备 TLC纯化 （石油醚 /乙酸乙酯 2/1为展开剂）， 得 到化合物 Ia，-16 ( 12 m g， 三步 9%)。 LC-MS (ESI): m/z = 643 [M+Na]+。

实施例 42

将化合物 Ia'-l (20 mg， 0.032 mmol)溶于甲醇 (2.0 mL)和水（0.4 mL) 中， 向溶液中 加入一水合氢氧化锂(；5.4 mg，0.13mmol)， 反应液室温搅拌过夜。 反应液过滤之后， 滤液 用高效液相色谱纯化得到化合物 1 (5 mg， 34.3%)

iHNMR (500MHz, MeOD) 5:7.22-7.25(m, 2H), 7.17-7.19(m, 1H)， 7.02(d, J=8.5HZ, 2H), 6.74-6.76(m, 2H), 4.74-4.78(m, 2H), 4.48(t， J=6.5HZ, 2H), 4.06(d， J=6.5HZ, 2H), 3.90-4.00(m, 3H), 3.76-3.78(m, 1H), 3.57-3.60(m, 1H), 3.25-3.35(m, 4H)， 3.17-3.18(m, 1H)。

LC-MS (ESI): m/z = 451 [M+H]+， 473 [M+Na]+。

实施例 43 化合物 2， 3和 4的合成

将 1-氯 -4-OD-吡喃葡萄糖 -1-基) -2-(4-羟苄基) -苯 (80 毫克， 0.21 mmol) 4-甲基苯 磺酸 2-氧杂环丁烷甲基酯（65.3毫克， 0.27 mmol)与碳酸铯（171毫克， 0.52 mmol) 的

3毫升二甲基甲酰胺的混合物加热至 80 °C反应 2小时。冷至室温后，将反应混合物过滤， 减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物经硅胶柱层 析纯化 (10: 1乙酸乙酯 /甲醇)得化合物 2。用 手性柱（CHIRALCEL®OJ-H柱，流动相为正己烷:乙� � (0.1%二乙醇胺) =7:3，流速为 1 mL/ 分钟， 温度为 40°C， 注射体积为 10微升）将化合物 2进行拆分得化合物 3 (保留时间较 短 （12.84分钟） 的异构体） 和化合物 4 (保留时间较长 （20.35分钟） 的异构体） 。

化合物 2:

产率： 60毫克 （理论值 63.2 % ) 。

iHNMR (500 MHz, CD ₃ OD) δ: 7.28-7.37(m, 3Η), 7.14(d, J=9HZ, 2H), 6.89-6.91(m, 2H), 5.12-5.17(m, 1H), 4.63-4.75(m, 2H), 4.01- 4.16(m, 5H)， 3.88-3.90(m, 1H), 3.69-3.72(m, 1H), 3.37-3.48(m, 4H)， 2.67-2.82(m, 2H)。

LC-MS (ESI): m/z = 473/475(Cl) [M+Na]+。

化合物 3: 'HNMR (500 MHz, CD ₃ OD) δ: 7.34-7.37(m, 2H), 7.28-7.30(m, 1H), 7.14(d J=8.5HZ， 2H), 6.89(d， J=8.5HZ， 2H), 5.14(brs， 1H)， 4.83-4.74(m, 2H), 4.01-4.15(m, 5H) _: 3.88-3.90(m, 1H), 3.69-3.72(m, 1H), 3.37-3.48(m, 3H), 3.29-3.32(m, 1H), 2.68-2.80(m, 2H)。

LC-MS (ESI): m/z = 473/475(Cl) [M+Na]+。

化合物 4:

'HNMR (500 MHz, CD ₃ OD) δ: 7.23-7.25(m, 2H), 7.17-7.19(m, 1H), 7.02(d J=8.5HZ， 2H), 6.78(d, J=8.5HZ， 2H), 5.02(brs, 1H), 4.51-4.61(m, 2H), 3.89-4.04(m, 5H) _: 3.76-3.78(m, 1H), 3.57-3.60(m, 1H), 3.28-3.36(m, 3H), 3.17-3.21(m, 1H), 2.58-2.66(m, 2H)。

LC-MS (ESI): m/z = 473/475(Cl) [M+Na]+。

实施例 44

将 1-氯 -4-OD-吡喃葡萄糖 -1-基) -2-(4-羟苄基) -苯 (80 毫克， 0.21 mmol)、 3-甲基 -3- 氧杂环丁烷甲基 4-甲基苯磺酸酯（69.1毫克， 0.27 mmol)与碳酸铯（171毫克， 0.52 mmol) 的 3毫升二甲基甲酰胺的混合物加热至 80 °C反应 2小时。 冷至室温后， 过滤， 减压蒸馏 除去溶剂， 得到的残留物经硅胶柱层析纯化 (10:1乙酸乙酯 /甲醇） 得到化合物 5 (58 mg， 59.4%) 0

iHNMR (500 MHz, CD ₃ OD) δ: 7.29-7.37(m, 3Η), 7.14(d, J=8.5HZ, 2H), 6.89(d， J=6.5HZ, 2H), 4.66(d， J=6HZ, 2H), 4.45(d， J=6HZ, 2H), 4.01- 4.11(m， 5H)， 3.88-3.90(q, 1H)， 3.69-3.72(q, 1H), 3.39-3.47(m, 3H), 3.29-3.3 l(m, 1H), 1.43(s, 3H)。

LC-MS (ESI): m/z = 487/489(Cl) [M+Na] ⁺ 。

实施例 45化合 6的合成

反应瓶中加入化合物 Ia'-6 ( 100 mg， 0.17 mmol) ,四氢呋喃（5 mL)，水（2.5 mL)。 常温搅拌下加入一水合氢氧化锂 （40 mg， 0.95 mmol, 5.6 equiv) 。 加毕， 反应液常温搅 拌 2小时。 反应液用乙酸乙酯稀释， 水洗， 饱和氯化钠洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸 干，残留物经制备 TLC纯化（二氯甲浣 /甲醇 10/1为展开剂）得到化合物 6 (60 mg， 83%)。

iHNMR (500 MHz, CD ₃ OD) δ: 7.31-7.38 (2H, m)， 7.28 (1H， dd， /= 2.0， 8.5 Hz), 7.12 (2H, d， /= 8.0 Hz), 7.06 (2H, d， / = 8.0 Hz), 4.75 (2H, dd， / = 6.0， 8.0 Hz), 4.45 (2H, t， / = 6.0 Hz), 3.99-4.11 (3H, m)， 3.82-3.91 (1H， m)， 3.69 (1H， dd， /= 5.0， 12.0 Hz), 3.45 (1H， t， / = 8.0 Hz), 3.35-3.43 (2H, m)， 3.23-3.29 (2H, m)， 2.95 (2H, d， / = 7.5 Hz)。

LC-MS (ESI): m/z = 435 [M+H]+， 457 [M+Na]+ 。

实施例 46 化合物 7的合成

反应瓶中加入化合物 Ia'-7 ( 170 mg， 0.276 mmol)，四氢呋喃 (5 mL)，水（ 1 mL)。 常温搅拌下加入一水合氢氧化锂 （65 mg， 1.54 mmol) 。 加毕， 反应液常温搅拌 1小时。 反应液用乙酸乙酯稀释， 水洗， 饱和氯化钠洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸干， 残留物 经制备 TLC纯化 （二氯甲浣 /甲醇 10/1为展开剂） 得到化合物 7 (12毫克)。

iHNMR (500 MHz, CD ₃ OD) δ: 7.20-7.26(m, 3Η), 7.01(d, / = 8.0 Hz, 2H), 6.97(d, / = 8.0 Hz, 2H), 4.60(t， / = 7.0 Hz, 2H), 4.19(t, /= 6.0 Hz, 2H), 3.92-4.0 l(m, 3H), 3.77(d, / = 12.0 Hz, 1H)， 3.58(dd, / = 5.0 Hz, 12.0 Hz, 1H)， 3.34(dd, / = 8.5 Hz, 17.5 Hz, 1H)， 3.16-3.29(m, 3H), 2.87-2.92(m, 1H), 2.43(t, / = 7.5 Hz, 2H), 1.87(q, / = 7.5 Hz, 2H)。

LC-MS (ESI): m/z = 471 [M+Na]+。

实施例 47化

将 1-氯 -4-OD-吡喃葡萄糖 -1-基 2-(4-羟苄基) -苯 (80 毫克， 0.21 mmol) 2-(3-氧杂 环丁烷)乙基 4-甲基苯磺酸酯 （75毫克， 0.29 mmol) 与碳酸铯 （137毫克， 0.42 mmol) 的 3毫升二甲基甲酰胺的混合物加热至 80 °C反应 2小时。 冷至室温后， 过滤， 减压蒸馏 除去溶剂， 得到的残留物经硅胶柱层析纯化 (20:1乙酸乙酯 /甲醇） 得到化合物 8 (51 mg， 52%)。

iHNMR (500 MHz, CD ₃ OD) δ: 7.37-7.28 (m， 3H), 7.11 (d, /= 9.0 Hz, 2H), 6.79 (d， J = 8.5 Hz, 2H), 4.84 (dd， / = 8 Hz, 6 Hz, 2H), 4.53 (t， / = 6.0 Hz, 2H), 4.11-3.88 (m， 6H)， 3.72-3.69 (m， 1H)， 3.48-3.22 (m， 5H)， 2.17-2.13 (m， 2H)。

LC-MS (ESI): m/z = 465/467(Cl) [M+H] ⁺ 。

实施例 48

反应瓶中加入化合物 Ia，-9 (21 mg， 0.032 mmol), LiOH.H ₂ 0 (10 mg， 0.256 mmol), THF (3 mL), MeOH (1 mL)和 H ₂ 0 (1 mL), 常温反应 2个小时后 TLC显示原料消失。 减压除 去溶剂后， 浓縮物经硅胶柱层析纯化（淋洗剂： 乙酸乙酯： 甲醇 = 20: 1 )得到化合物 9 (9 mg，58%)。

1H-NMR (500 MHz, CD ₃ OD) δ: 7.35-7.26 (m， 3Η), 7.10 (d， / = 8.5 Hz, 2H), 6.80 (d, / = 9.0 Hz, 2H), 4.81-4.71 (m， 4H)， 4.12-3.98 (m， 5H)， 3.85-3.88 (m， 1H)， 3.68 (dd， J = 5.5 Hz, 12.5 Hz, 2H), 3.46-3.38 (m， 3H), 2.38 (dt， / = 6.1 Hz, 21.4 Hz, 2H)。

LC-MS (ESI): m/z = 505/507(Cl) [M+Na] ⁺ 。

实施例 49

将化合物 Ia，-10(31 mg， 0.048 mmol) 溶于 THF (3 mL) 禾卩 MeOH (1 mL)的混合溶剂， 向反应体系中加入 LiOH的水溶液 （0.48 mmol LiOH.H ₂ 0 in 1 mL H ₂ 0), 常温反应 2个小 时后 TLC显示原料消失， 减压除去溶剂后， 浓縮物经硅胶柱层析纯化 （淋洗剂： 乙酸乙 酯： 甲醇 = 20： 1 ) 得到化合物 10 (21 mg， 91 %)。

1H-NMR (500 MHz, CD ₃ OD) δ: 7.34-7.26 (m， 3Η), 7.08 (d， / = 8.6 Hz, 2H), 6.77 (d, / = 8.8 Hz, 2H), 4.10-3.97 (m， 3H), 3.88-3.86 (m， 3H), 3.68 (dd， / = 5.4， 11.9 Hz, 1H)， 3.53-3.26 (m， 5H)， 3.15 (t， / = 8.7 Hz, 2H), 3.10 (t， / = 7.9 Hz, 2H), 1.97 (q, / = 7.2 Hz, 2H)。

LC-MS (ESI): m/z = 503 [M+Na]+。

实施例 50

将化合物 10化合物 C22 mg， 0.046 mmol) 溶于 HO Ac (1 mL), 向反应体系中加入 30%H ₂ O ₂ 水溶液 （6 微升， 0.055 mmol), 常温反应 30分钟后 TLC显示原料消失， 减压除 去溶剂后， 浓縮物经硅胶柱层析纯化（淋洗剂： 乙酸乙酯： 甲醇 = 15: 1 )得到化合物 11 (16 mg, 70%)。

1H-NMR (500 MHz, CD ₃ OD) δ: 7.34-7.26 (m， 3Η), 7.10 (d， / = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (d, / = 8.5 Hz, 2H), 4.26-4.21 (m， 2H), 4.26-4.21 (m， 2H), 4.10-3.98 (m， 6H)， 3.94-3.83 (m， 3H), 3.68 (dd， /= 5.2， 11.9 Hz, 1H)， 3.46-3.26 (m， 4H)， 2.15-2.12 (m， 2H)。

LC-MS (ESI): m/z = 535 [M+K]+。

实施例 51 化合物 12的合成

将 1-氯 -4-OD-吡喃葡萄糖 -1-基 2-(4-羟苄基) -苯 (122 毫克， 0.32 mmol)、 化合物 Id"-12 ( 83毫克， 0.32 mmol) 与碳酸铯 （209毫克， 0.64 mmol) 的 5毫升二甲基甲酰胺 的混合物加热至 50 °C反应 4小时。 冷至室温后， 过滤， 减压蒸馏除去溶剂， 得到的残留 物经硅胶柱层析纯化 (20:1乙酸乙酯 /甲醇） 得到化合物 12 (69 mg， 46%)。

1H-NMR (500 MHz, CD ₃ OD) δ: 7.30-7.37 (2Η, m)， 7.28 (1Η， dd， J = 2.0, 8.0 Hz), 7.14 (2H, d， / = 8.5 Hz), 6.89 (2H, d， / = 8.5 Hz), 4.78 (2H, dd， / = 8.5， 28.0 Hz), 4.74 (2H, dd， / = 8.5， 27.5 Hz), 4.32 (2H, d， / = 20.0 Hz), 4.09 (1H， d， / = 9.5 Hz), 4.07 (1H， d， / = 15.0 Hz), 4.02 (1H， d, / = 15.0 Hz), 3.87 (1H， dd， J = 2.0, 12.0 Hz), 3.69 (1H， dd， / = 5.5， 12.0 Hz), 3.45 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.34-3.42 (2H, m)， 3.24-3.29 (1H, m)。

LC-MS (ESI): m/z = 491[M+Na]+。

实施例 52 化合 13的合成

将 1-氯 -4- (； β-D-吡喃葡萄糖 -1-基) -2-(4-羟苄基) -苯 (256.6 毫克， 0.75 mmol)、 4-甲基 苯磺酸 1-羧酸叔丁酯氮杂环丁烷 -3-甲基酯（220毫克， 0.58 mmol)与碳酸铯（470毫克， 1.45 mmol) 的 3毫升二甲基甲酰胺的混合物加热至 80 °C反应 2小时。 冷至室温后， 将 反应混合物过滤， 减压蒸馏除去溶剂， 得到的残留物经硅胶柱层析纯化 (10:1二氯甲浣 / 甲醇)。

产率： 170毫克 （理论值 53.5 % ) 。

iHNMR (500 MHz, CD ₃ OD) δ: 7.28-7.37(m, 3Η), 7.13(d, J=7.5HZ, 2H), 6.86(d， J=7.5HZ, 2H), 4.04-4.11 (m, 7H), 3.89(d, J=12HZ, 2H),3.80(s, 2H), 3.71-3.72(m, 1H)， 3.40-3.47(m, 3H), 3.28-3.32(m, 2H), 1.46(s, 9H)。

LC-MS (ESI): m/z = 572/574(Cl) [M+Na] ⁺ 。

实施例 53

将化合物 13(150 毫克， 0.27 mmol) 溶于 4 mL甲醇， 然后慢慢滴加 0.6 mL浓盐 酸， 并在室温下搅拌 1.5小时。减压蒸馏除去溶剂， 得到的残留物经高压液相色谱纯化得 目标化合物。

产率： 80毫克 （理论值 65.3 % ) 。

iHNMR (500 MHz, CD ₃ OD) δ: 7.29-7.37(m, 3Η), 7.16(d, J=8.5HZ， 2H), 6.94(d， J=10.0HZ, 2H), 4.23(t,J=10.0, 2H), 4.02-4.13(m, 7H),3.88-3.90(m, 1H)， 3.39-3.72(m, 1H)， 3.40-3.47(m, 3H), 3.46(s, 2H)。

LC-MS (ESI): m/z = 450/452(Cl) [M+H] ⁺ 。

实施例 54

将化合物 14 (10 毫克， 0.022 mmol)、 多聚甲醛 （1.32 毫克， 0.44 mmol) 、 醋酸 (0.02 mL) 的乙醇 （3 mL) 溶液在室温下搅拌， 慢慢加入腈基硼氢化钠 （2.8 mg， 0.044 mmol), 并搅拌过夜。 将反应混合物过滤， 减压蒸馏除去溶剂， 得到的残留物经高压液相 色谱纯化得目标化合物。

产率： 5毫克 （理论值 48.5 % ) 。

iHNMR (500 MHz, CD ₃ OD) δ: 7.28-7.37(m, 3Η), 7.12(d, J=8.5HZ， 2H), 6.83-6.86(m, 2H), 4.00-4.11(m, 5H)， 3.87-3.90(m, 1H)， 3.69-3.72(m, 1H)， 3.38-3.50(m, 5H)， 3.32-3.33(m, lH),3.18(t ,J=7.5, 2H), 2.84-2.92(m, 1H), 2.36(s, 3H)。

LC-MS (ESI): m/z = 464 [M+H] ⁺ 。

实施例 55 化 16的合成

将化反应瓶中加入化合物 Ia'-16 ( 11 mg, 0.018 mmol),四氢呋喃（2 mL)，水（ 1 mL) ₍ 常温搅拌下加入一水合氢氧化锂 （6 mg， 0.143 mmol)。 加毕， 反应液在 25°C下搅拌 1 小时。 反应液用乙酸乙酯稀释， 水洗， 饱和氯化钠洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤。 减压除 去溶剂后， 浓縮物经高压液相柱纯化， 得到化合物 16 (4 mg， 50%)

1H-NMR (500 MHz, CD ₃ OD) δ: 7.33-7.38 (2Η, m)， 7.29 (1Η， dd， J = 2.0, 8.5 Hz), 7.18 (2H, d， / = 8.5 Hz), 7.15 (2H, d， / = 8.0 Hz), 4.64 (4H, d， / = 20.0 Hz), 4.04-4.12 (3H, m)， 3.84-3.90 (1H， m)， 3.69 (1H， dd， / = 5.0， 12.0 Hz), 3.45 (1H， t， / = 8.5 Hz), 3.36-3.43 (2H, m)， 3.25-3.30 (1H， m)， 3.20 (2H, d， / = 24.5 Hz)。

LC-MS (ESI): m/z = 475 [M+Na]+。

实施例 56 17的合成

将化合物 14 (20 毫克， 0.0445 mmol)、 乙酰酐 （45.4 毫克， 0.445 mmol) 、 4-二 甲基胺基吡啶 （0.54毫克， 0.00445 mmol) 、 三乙胺 （9.07 mg， 0.089 mmol) 的二氯甲烷 ( 3 mL) 溶液在室温下搅拌过夜。 然后加入二氯甲烷 （8 mL) ， 有机层用饱和的碳酸氢 钠溶液洗涤两次后经无水硫酸钠干燥。减压蒸 馏除去溶剂，得到的残留物溶于 3 mL四氢 呋喃中， 并慢慢滴加氢氧化锂 (19.15 mg，0.455mmol)的水 (1 mL)溶液。 反应混合物在室温 下搅拌 0.5小时。过滤， 减压蒸馏除去溶剂， 得到的残留物经高压液相色谱纯化得目标化 合物。

产率： 10毫克 （理论值 44.7 % ) 。

lHNMR (500 MHz, CD ₃ OD) δ: 7.34-7.37(m, 2Η), 7.28-7.30(m, 1H), 7.13(d, J=8.5HZ， 2H), 6.86(d， J=8.5HZ， 2H), 4.34(t, J=9.0HZ， 1H), 4.01-4.12(m, 7H), 3.84-3.90(m, 2H), 3.69- 3.72(m, 1H), 3.40-3.49(m, 3H), 3.29-3.33(m, 2H), 3.06-3.07(m, 1H), 1.88(s, 3H)。

LC-MS (ESI): m/z = 492/494(Cl) [M+H] ⁺ 。

实施例 57 化合物 18的合成

将化合物 14 (10 毫克， 0.022 mmol)、 3-氧杂环丁酮 （6.23 毫克， 0.44 mmol) 、 醋酸（0.02 mL)的乙醇（3 mL)溶液在室温下搅拌，慢慢加入腈基硼氢化钠 （2.8 mg， 0.044 mmol), 并搅拌过夜。 将反应混合物过滤， 减压蒸馏除去溶剂， 得到的残留物经高压液相 色谱纯化得目标化合物。

产率： 5毫克 （理论值 44.4 % ) 。

iHNMR (500 MHz, CD ₃ OD) δ: 7.16-7.25(m, 3Η), 7.00(d, J=9.0HZ, 2H), 6.73(d, J=9.0HZ, 2H), 4.62(t，J=6.5， 2H), 4.40-4.42(m, 2H), 3.88-3.99(m, 5H)， 3.70-3.78(m, 2H), 3.57-3.60(m, 1H), 3.26-3.41(m, 5H)， 3.13-3.21(m, 3H), 2.83-2.87(m, 1H)。

LC-MS (ESI): m/z = 506 [M+H]+。

实施例 5

在室温下向化合物 14 (20毫克， 0.0445 mmol) 的 1 mL二甲基亚砜溶液依次加入 4-氟溴苯 ( 11.6毫克， 0.067 mmol) ， Cul ( 0.84毫克， 0.00445 mmol) ， L-脯氨酸 ( 1 毫 克， 0.0088 mmol) 和碳酸钾 （60.72毫克， 0.44 mmol) ， 然后将混合物在氮气保护下加 热到 80度并搅拌过夜。 然后将混合物冷至室温， 将反应混合物过滤， 滤液经高压液相色 谱纯化得目标化合物。

产率： 2毫克 （理论值 16.5 % ) 。

iHNMR (500 MHz, CD ₃ OD) δ: 7.34-7.37(m, 2Η), 7.28-7.30(m, 1H), 7.12(d, J=8.5HZ, 2H), 6.94(t， J=9.0HZ, 2H), 6.86(d， J=9.0HZ, 2H), 6.47-6.50(m, 2H), 4.17(d, J=7.0HZ, 2H), 3.96-4.11 (m, 5H)， 3.87-3.90(m, 1H), 3.69- 3.72(m, 3H), 3.40-3.46(m, 3H), 3.28-3.30(m, 1H) _: 3.11-3.15(m, 1H)。

LC-MS (ESI): m/z = 544[M+H] ⁺ 。

化合物 If 的合成

往 100毫升圆底烧瓶中加入季戊四醇 C25 g， 183.6 mmol)， 碳酸二乙酯 (27.7 mL)， 催 化量的氢氧化钾 (50 mg,0.89 mmol)和乙醇 (3 mL), 反应液加热到 135°C，搅拌 4小时后补加 催化量的氢氧化钾 (50 mg,0.89 mmol), 常压蒸馏除去乙醇， 混合物再慢慢升温至 170°C维 持 小时， 然后继续加热到 190°C维持 小时至反应液变澄清， 减压蒸馏 （0.5毫米汞柱， 150°C )得到化合物 If，， 13 g, 60.5 -NMR (500 MHz, d ₆ -DMSO) δ:4.76 (t, J=5.5Hz _: 2H), 4.27 (s， 4H)， 3.54 (d， J=5.0Hz, 4H)。

化合物 Ie 的合成

将化合物 If"-2( 8 g， 67.7 mmol)溶于四氢呋喃 (250 mL)中， 冰水浴冷却， 氮气氛围 下加入 NaH(60%， 2.85 g， 71 mmol), 混合物搅拌 小时， 加入四丁基碘化铵 .25 g， 3.39 mmol), 再在 0°C下慢慢加入苄溴， 加完后反应液室温搅拌过夜。 反应液再用冰水浴冷却， 慢慢加入水， 减压蒸馏除去四氢呋喃， 残余物用乙酸乙酯萃取， 有机相依次用水和食盐 水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓縮后经柱层析纯化 （石油醚 /乙酸乙酯 =2: 到 2) 得化合 物 Ie，， (3.2 g， 23%) 1H-NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ) 5:7.28-7.41 (m， 5H)， 4.56 (s, 2H), 4.49 (d， J=6.5Hz, 2H), 4.43 (d， J=6.0Hz, 2H), 3.92 (s， 2H), 3.79 (s， 2H), 2.44 (brs, 1H)。

化合物 Id 的合成

化合物 Ie g，4.8 mmol)溶于二氯甲烷 (lO mL)中， 氮气保护， 乙醇一干冰冷却 至一 70°C， 慢慢滴加 DAST试剂 (0.8 mL, 6 mmol), 加完后反应液慢慢升至室温搅拌 4天。 反应液用二氯甲烷稀释， 加入饱和碳酸氢钠溶液， 分出有机相， 水相用二氯甲烷萃取， 合并的有机相依次用水和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 柱层析纯化 （石油醚 /乙酸乙酯= 5 得化合物 Id (0.8 g， 79%) 1H-NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ) 5:7.27-7.40 (m， 5H)， 4.67 (d， J=7.0Hz, 2H), 4.57 (s， 2H), 4.53 (d， /=6.5Hz， 2H), 4.50 (dd， J=2.0Hz, 6.0Hz, 2H), 3.72 (s， 2H)。

化合物 Ic"-20的合成

将化合物 Id"-2(K40 mg， 0.19 mmol)溶于甲醇 (3 mL)中， 加入 10%钯 /碳， 混合物在 氢气氛围下于室温搅拌过夜，过滤除去固体， 滤液经浓縮后得到化合物 Ic"-20的粗品直接 用于下一步反应。

化合物 Ib"-20的合成

化合物 Ic"-20(64 mg， 0.53 mmol)溶于二氯甲烷 (3 mL)中， 加入吡啶 (51 mg， 0.64 mmol)和对甲苯磺酰氯(113 mg，0.59 mmol)， 混合物于室温搅拌过夜， 二氯甲烷稀释， 依 次用水， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓縮后经 Prep-HPLC纯化 （石油醚 /乙酸乙酯 =2： 1 )得化合物 Ib，，-20(25 mg， 17%)。 1H-NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ) δ:7.73 (d， J=8.0Hz, 2H), 7.31 (d， J=8.0Hz, 2H), 4.54 (d， J=46.5Hz, 2H), 4.39 (d， J=6.5Hz, 2H), 4.33 (dd， J=2.5Hz, 6.5Hz， 2H), 4.20 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)。

化合物 20的合成

将 1-氯 -4-OD-B比喃葡萄糖 -1-基) -2-(4-羟苄基) -苯 (35 mg， 0.091 mmol) 化合物 Ib"-20 (25 mg, 0.091 mmol) 和碳酸铯 （36 mg， 0.11 mmol) 的二甲基甲酰胺 (2.5 mL) 混合物加热至 60°C反应过夜。 冷至室温后， 过滤， 减压蒸馏除去溶剂， 得到的残留物经 高效液相质谱纯化得到 25 mg化合物 20， 产率： 57%。 1H-NMR (500 MHz, CD ₃ OD) 5:7.31-7.34 (m， 2H), 7.27 (dd， J=2.0Hz, 8.5Hz， 1H), 7.12 (d， J=8.5Hz, 2H), 6.87 (d， J=8.5Hz, 2H), 4.75 (s， 1H), 4.66 (s， 1H), 4.57-4.61 (m， 4H)， 4.16 (s， 2H), 3.98-4.08 (m， 3H), 3.87 (dd， J=1.5Hz, 12.0Hz, 1H), 3.69 (dd， J=5.0Hz, 12.0Hz, 1H), 3.37-3.46 (m， 2H), 3.26-3.30 (m， 2H). LC-MS (ESI): m/z = 505[M+Na]+。

60 化合物 21的合成路线

化合物 Ie"-21的合成 将草酰氯 (0.69 mL, 7.2 mmol)和二氯甲烷 (13 mL)的混合物冷却至一 78°C，滴加入二 甲基亚砜 (1.1 mL, 15.8 mmol),加完后于一 78°C搅拌 15分钟，再慢慢加入化合物 Ie"-2( 1 g， 4.8 mmol)的二氯甲烷 (10 mL)溶液， 加完后继续低温搅拌 2小时， 慢慢加入三乙胺 (3.4 mL， 24 mmol), 搅拌 30分钟后升至室温， 加入水， 分出有机相， 水相用二氯甲烷萃取， 合并 有机相， 依次用水， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓縮得到化合物 Ie"-21的粗品， 直 接用于下一步反应。 1H-NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 9.89 (s, 1H), 7.26-7.40 (m， 5H)， 4.82 (d, J=6.5Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.55 (d, J=6.5Hz, 2H), 3.94 (s, 2H)。

化合物 Id"-21的合成

将化合物 Ie"-21C0.5 g， 2.42 mmol)溶于二氯甲烷 (15 mL)中，氮气保护，冰水浴冷却， 慢慢加入DAST试剂(1.3 mL，9.84 mmol)， 加完后反应液室温搅拌过夜。 加入饱和碳酸氢 钠溶液， 分出有机相， 水相用二氯甲烷萃取， 合并有机相， 依次用水和饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，浓縮，经 Prep-HPLC纯化（石油醚 /乙酸乙酯 =5 : 1 )得化合物 Id"-21(271 mg, 49%) 1H-NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 7.28-7.41 (m， 5H)， 6.04 (t， /=56.5Hz， 1H), 4.74 (d, J=6.5Hz, 2H), 4.57 (s， 2H), 4.44 (d， J=6.5Hz, 2H), 3.81 (s， 2H)。

化合物 Ic"-21的合成

将化合物 Id"-21(；215 mg，0.94 mmol)溶于甲醇(；5 mL)中， 加入 10 %钯 /碳， 混合物在 氢气氛围下于室温搅拌过夜，过滤除去固体， 得化合物 Ic"-21的粗品直接用于下一步反应 (117 mg, 90%)

化合物 Ib"-21的合成

化合物 Ic"-21(117 mg, 0.85 mmol)溶于二氯甲烷 (5 mL)中， 加入吡啶 (0.21 mL, 2.55 mmol)和对甲苯磺酰氯 (323 mg， 1.69 mmol), 混合物于室温搅拌过夜， 二氯甲烷稀释， 依 次用水， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 浓縮后经 Pre-HPLC纯化（石油醚 /乙酸乙酯= 3： 1 ) 得化合物 Ib，，-21(76 mg，31%)。 1H-NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ) δ:7.80 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.39 (d， J=8.0Hz, 2H), 6.96 (t， J=55.5Hz, 1H), 4.68 (d， J=7.0Hz, 2H), 4.37 (d， J=7.0Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.47 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z = 315 [M+Na]+。

化合物 21的合成

将 1-氯 -4-OD-B比喃葡萄糖 -1-基) -2-(4-羟苄基) -苯 (56 mg， 0.147 mmol) 化合物 Ib"-21 (43 mg, 0.147 mmol) 和碳酸铯 （58 mg， 0.177 mmol) 的二甲基甲酰胺 (3 mL)混 合物加热至 65 °C反应过夜。 冷至室温后， 过滤， 减压蒸馏除去溶剂， 得到的残留物经 Prep-HPLC纯化得到 57 mg化合物 21，产率： 77 %。 1H-NMR (500 MHz, CD ₃ OD) 5:7.30-7.38 (m， 2H), 7.28 (dd， J=1.5Hz, 8.5Hz， 1H), 7.14 (d， J=8.5Hz, 2H), 6.90 (d， J=8.5Hz, 2H), 6.21 (t， J=56.0Hz, 1H), 4.76 (d， J=6.5Hz, 2H), 4.61 (d， J=6.5Hz, 2H), 4.28 (s， 2H), 3.96-4.13 (m， 3H) _: 3.81-3.92 (m， 1H)， 3.69 (dd， /=5.0Hz， 12.0Hz, 1H)， 3.42-3.49 (m， 1H)， 3.35-3.42 (m， 2H), 3.24-3.29 (m， 1H). LC-MS (ESI): m/z = 523[M+Na] ⁺ 。

化合物 Ib"-22的合成

化合物 Ic"-22(参照文献/. Am. Chem. Soc, (2009), 131(8), 2786-2787合成） （ 126 mg， 1.09 mmol)溶于二氯甲烷 C5 mL)中， 冰水浴冷却， 加入吡啶 (0.435 mL， 5.45 mmol)和对甲 苯磺酰氯 (323 mg， 1.7 mmol)， 加完后反应液于室温搅拌过夜。 加入乙酸乙酯稀释， 依次 用 1 N盐酸， 饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓縮得化 合物11)"-22 (159 1¾，54%)， 直接用于下一步反应。 LC-MS (ESI): m/z = 271 [M+H] ⁺ 。

化合物 22的合成

将 1-氯 -4-OD-B比喃葡萄糖 -1-基) -2-(4-羟苄基) -苯 (224 mg， 0.59 mmol) 化合物

Ib"-22 ( 159 mg， 0.599 mmol) 和碳酸铯 （577 mg， 1.77 mmol) 的二甲基甲酰胺 (5 mL) 混合物加热至 80°C反应过夜。 冷至室温后， 减压蒸馏除去溶剂， 残余物用水洗， 乙酸乙 酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓縮后， 残留物经 Prep-HPLC纯化得到化合物 22(70 mg， 25%) 1H-NMR (500 MHz, CD ₃ OD) δ: 7.31-7.35 (m， 2Η), 7.27 (dd， J=2.0Hz, 8.0Hz, 1H), 7.10 (d， J=8.5Hz, 2H), 6.80 (d, J=8.0Hz, 2H), 4.82 (dd， J=6.0Hz, 8.0Hz, 2H), 4.38 (t， J=5.5Hz, 2H), 4.09 (d， J=9.5Hz, 1H), 4.03 (q， J=15.0Hz, 2H), 3.92 (t， J=6.5Hz, 2H), 3.87 (d， J=12.5Hz, 1H)， 3.69 (dd， J=5.5Hz, 12.0Hz, 1H), 3.43-3.46 (m， 1H), 3.35-3.41 (m， 2H), 3.26-3.30 (m， 1H)， 3.03-3.08 (m, 1H), 1.83-1.88 (m, 2H), 1.66-1.72 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z = 479[M+H]+。

实施例 62 化合物 23的合成路线

化合物 Ig"-23的合成

在冰水浴下， 往钠氢 （60%，9.8 g， 246 mmol) 的四氢呋喃 （200 mL )悬浮液中加 入化合物 Ih，，-23(参照文献/. Am. Chem. Soc, (2009), 131(8), 2786-2787合成） （63 g， 205 mmol) , 加完后等气泡消失， 混合物加热至 80°C过夜。 反应液冷却至室温， 用四氢呋喃 ( 200 mL ) 和 N，N-二甲基甲酰胺 （200 mL ) 稀释， 再用冰水浴冷却， 加入 selectfluor®试 剂 （87 g， 246 mmol)。 加毕， 反应液常温搅拌过夜。 反应液加入水淬灭， 减压蒸馏除去 溶剂， 残余物用乙酸乙酯萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤。 滤液浓縮得到化合物 Ig"-23直接用于下一步反应 （64 g，96%)。 LC-MS (ESI): m/z = 349 [M+Na] ⁺ o

化合物 If "-23的合成

往四氢呋喃 (400 mL)和甲苯 (100 mL)的混合溶剂中加入四氢铝锂 (14.82 g， 390 mmol), 干冰一丙酮浴冷却至 -78 °C， 慢慢滴加化合物 Ig"-23 (64 g， 195 mmol)的四氢呋喃 (lOO mL)溶液， 加完后反应液慢慢升至室温搅拌过夜。 冷至 0°C， 慢慢加入十水硫酸钠至 气泡消失后， 加入乙醚， 混合物搅拌 1小时， 用硅藻土过滤， 滤饼用乙酸乙酯洗， 滤液浓 縮得化合物 If"-23的粗品 (40 g， 85%)直接用于下一步反应。 LC-MS (ESI): m/z = 265

[M+Na]+。

化合物 Ie"-23的合成

化合物 If"-23C16 g， 66 mmol)溶于二氯甲烷 C500 mL)中， 冰水浴冷却， 加入吡啶 (；21 mL， 264 mmol)和对甲苯磺酰氯 (15 g， 79.2 mmol), 加完后混合物于室温搅拌过夜， 减压蒸 馏除去溶剂， 加入乙酸乙酯稀释后， 依次用 1 N盐酸， 饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗， 分 出的有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓縮后残余物经柱层析纯化 （石油醚 /乙酸乙酯= 6： 1到 3: 1 ) 得化合物 Ie"-23(8.41 g，32%)。 LC-MS (ESI): m/z = 419 [M+Na]+。

化合物 Id"-23的合成

将化合物 Ie"-23(8.41 g， 21.24 mmol)溶于二甲基甲酰胺 (150 mL)中， 冰水浴冷却， 慢慢加入钠氢 (60%， 2.97 g， 74.33 mmol),加完后混合物于 0°C搅拌 1.5小时至 TLC显示原料 消失。 往反应液中慢慢加入冰水， 乙酸乙酯萃取， 合并的有机相用无水硫酸钠干燥， 过 滤，浓縮后残余物经柱层析纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 30: 1到 20: 1 )得化合物 Id"-23(3.96 g， 83%) LC-MS (ESI): m/z = 247 [M+Na]+。 ^Χ ΗΝΜΚ (500 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 7.28-7.38 (m， 5H) 4.79 (d， J=8.0Hz, 1H), 4.75 (d， J=7.5Hz, 1H), 4.55 (d， J=8.5Hz, 1H), 4.51 (d， J=6.5Hz, 1H)， 4.52 (s, 2H), 3.52 (t, /=6.5Hz， 2H), 2.01-2.09 (m, 2H), 1.70-1.76 (m，2H)。

化合物 Ic"-23的合成

将化合物 Id"-23 (3.0 g， 13.39 mmol)溶于甲醇 (60 mL)中， 加入钯 /碳催化剂 (1.5 g ), 加完后混合物于 30°C， 3 atm H ₂ 条件下氢化 16小时至 TLC显示原料消失。 过滤， 滤液浓縮 的粗产物得化合物 Ic"-23(1.58 g， 88%)。

化合物 Ib"-23的合成

化合物 Ic"-23(1.58 g, 11.8 mmol)溶于二氯甲烷 (50 mL)中，加入 DABCO(2.64 g， 23.6 mmol)然后冰水浴冷却下分批加入对甲苯磺酰氯 (3.14 g,16.5 mmol), 加完后混合物于冰水 浴搅拌 1小时， TLC显示原料消失， 加入乙酸乙酯稀释后， 依次用水洗， 饱和食盐水洗， 分出的有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓縮后得化合物 Ib"-23(3.29 g，97%)。 LC-MS (ESI): m/z = 311 [M+Na]+。

化合物 23的合成

将化合物 Ib"-23(2.20 g， 7.64 mmol), 1-氯 -4-(β-0-吡喃葡萄糖 -1-基) -2-(4-羟苄基) -苯 (2.90 g， 7.64 mmol)和碳酸铯 (7.47 g， 22.92 mmol)溶于二甲基甲酰胺 (50 mL)中， 混合物于 80°C搅拌过夜， LC/MS显示原料消失。 减压除去溶剂， 残留物用乙酸乙酯溶解， 有机相 用水洗， 再用无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓縮的粗产物用制备 HPLC纯化得到产物 23(1.50 g， 40%)。 1H-NMR (500 MHz, CD ₃ OD) δ: 7.30-7.38 (m, 2Η), 7.28 (dd, J=2.0Hz, 8.0Hz, 1H), 7.10 (d， /=8.5Hz， 2H), 6.82 (d， /=8.5Hz， 2H), 4.73 (dd, /=8.0Hz， 20.0Hz, 2H), 4.59 (dd,

J=8.0Hz, 20.0Hz, 2H), 4.00-4.17 (m， 3H), 3.97 (t， J=6.5Hz, 2H), 3.83-3.91 (m， 1H), 3.69 (dd, /=5.0Hz， 10.5Hz, 1H)， 3.42-3.49 (m， 1H)， 3.36-3.42 (m， 2H), 3.25-3.30 (m， 1H)， 2.05-2.19 (m， 2H), 1.78-1.91 (m， 2H)。 LC-MS (ESI): m/z = 519[M+Na]+。

实施例 63 化合物 24的合成路线

化合物 Id"-24的合成

在 0 ^Q C下， 向化合物 If"-24 (参考文献方法制备： Bioorg. Med. Chem., 2 ni, 19, 5468-5479 ) (2.55 g， 7.47 mmol, 1.0 equiv.)的 THF(16 mL)溶液加入 NaH(60% in Oil, 0.45 g，11.21 mmol， 1.5 equiv.)并在此温度下反应 30分钟， 然后冷却至 -78 ^Q C ， 滴加入正丁基锂 的正己烷溶液 (3.92 mL，8.22 mol，l . l equiv.)之后继续在此温度下反应 30分钟。 然后滴加入 化合物 Ie"-24 (参考文献方法制备: J. Org. Chem. , 1967, 32(8), 2531-2534 ) (4.02 g, 7.47 mmol, 1.0 6 ^ )的1 ¹ 1^(12 1^溶液。 加完后， 在 -78 ^Q C继续反应 2小时。 用饱和 NH ₄ C1水 溶液淬灭反应， 体系恢复至室温后用乙酸乙酯稀释， 有机相依次用饱和 NaHC0 ₃ ， 饱和食 盐水洗涤， 并经无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮。 浓縮物经柱层析 (PE/EA =15/1)得到白色 固体 Id"-24 (2.4 g， 40%)

化合物 Ic"-24的合成

往 lOO mL圆底烧瓶中加入化合物 Id"-24(883 mg， 1.1 mmol, 1.0 equiv.)和二氯甲烷 (40 mL), 然后冷却至 -78 ^Q C， 滴加入三异丙基硅氢 (0.178 mL, 1.65 mmol, 1.5 equiv.)的二氯 甲烷 (1 mL)溶液禾口 TMSOTf(0.198 mL, 1.10 mmol, 1.0 equiv.)的二氯甲烷 (1 mL)溶液， 加完 后再在此温度下反应 1小时， 然后用饱和 NaHC0 ₃ 淬灭反应， 恢复至室温， 用乙酸乙酯稀 释， 有机相依次用饱和 NaHC0 ₃ ， 饱和食盐水洗涤， 并经无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮。 浓縮物经柱层析 (PE/EA =30/1)得到 Ic"-24 (595 mg， 58%)。 1H-NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ) 7.22-7.07 (19H, m), 6.93 (2H, d， / = 8.0 Hz), 6.87 (2H, brs), 6.76 (1H, s), 6.61 (2H, d， / = 8.0 Hz), 4.81-4.74 (4H， m)， 4.55-4.50 (2H, m)， 4.40 (1H， d， / = 12.5 Hz), 4.29 (1H， d， / = 11.0 Hz) 3.94-3.90 (2H, m)， 3.84-3.77 (3H, m)， 3.67-3.61 (4H, m)， 3.46 (2H, brs), 1.27 (3H, t， / = 7.0 Hz), 1.22-1.16 (3H, m)， 1.04-0.97 (18H, m)。

化合物 Ib"-24的合成

向化合物 Ic"-24 (595 mg， 0.63 mmol, 1.0 equiv.)的 THF(5 mL)溶液加入四丁基氟化 铵的四氢呋喃溶液 (0.95mL， 0.95mmol, 1.5 equiv., 1.0 M in THF), 常温下反应 30分钟。 反 应混合物用乙酸乙酯稀释， 有机相依次用水， 饱和食盐水洗涤， 并经无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮。 浓縮物经制备板层析(？5/£ =5/1)得到11)"-24 (；434 1¾，88%)。 1H-NMR (500 MHz, CDCls) 7.68 (1H, s)， 7.27-7.15 (15H, m)， 7.09-7.08 (2H, m)， 6.93-6.87 (5H， m)， 6.82 (1H, s)， 6.65 (2H, d， / = 8.5 Hz), 4.85-4.75 (3H, m)，4.51-4.45 (2H, _m ),4.40-4.37 (2H, m)， 4.24 (1H, d， /= 9.5 Hz), 3.94-3.77 (5H， m)， 3.71-3.58 (5H， m)， 3.47-3.46 (1H， m)， 1.31(3H, t， / = 7.0 Hz)。

化合物 Ia"-24的合成

化合物 Ib，，-24 (100 mg， 0.127 mmol, 1.0 equiv.), Id"-12 (99 mg， 0.381 mmol, 3.0 equiv.), 碳酸铯 (83 mg， 0.254 mmol, 2.0 equiv.)和 DMF(5 mL)混合后在 80 ^Q C下加热过夜， 减 压除去溶液， 用乙酸乙酯稀释后依次再用水， 饱和食盐水洗涤， 并经无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤，浓縮。浓縮物经制备 TLC(PE/EA =5/1)纯化得到无色油状产物 Ia"-24 (109 mg， 98%) 1H-NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ) 7.24-7.19(14H, m)， 7.11-7.06 (5H， m)， 6.98 (2H, d， / = 8.5 Hz), 6.77 (1H, s), 6.74 (2H, d， / = 7.0 Hz), 6.67 (2H, d， / = 8.0 Hz), 4.85-4.77(3H, m),

4.70-4.40(9H, m), 4.01-3.85(7H, m), 3.68-3.63(5H, m), 3.49-3.48(lH, brs), 1.30(3H, t， / = 7.0 Hz)。

化合物 24的合成

往反应瓶中分别加入化合物 Ia"-24( 103 mg， 0.118 mmol, 1.0 equiv), EtOAc (5 mL), ZnBr ₂ (0.01 M in EtOAc, 0.118 mL, 0.00118 mmol, 0.01 equiv)禾口 Pd(OH) ₂ /C (20%含量 (干)， 21 mg, 0.029 mmol, 0.24 equiv. 反应液用 H ₂ (气球)置换三次， 40 ^Q C搅拌过夜。 反应液通 过硅藻土过滤， 滤饼用 EtOAc洗， 滤液蒸干后经制备 HPLC纯化得到白色固体 24(32 mg， 53%)。 LC-MS (ESI): m/z = 535(M + Na)+。 1H-NMR (500 MHz, MeOD) 7.23 (1H, s)， 7.00 (1H _: s), 6.98 (2H, d， /= 9.0 Hz), 6.69 (2H, d， /= 8.5 Hz), 4.78-4.66(4H, m), 4.42 (1H, d， /= 10.0 Hz), 4.24(2H, d， / = 18.0 Hz), 3.90-3.84(4H, m)， 3.74 (1H, d， / = 12.0 Hz), 3.55-3.46(2H, m)， 3.35-3.31(lH, m)， 3.28-3.23(2H, m)， 1.25(3H, t， / = 7.0 Hz)。

实施例 64 化合物 25的合成路线

化合物 Ia"-25的合成

化合物 Ib，，-24 (100 mg， 0.127 mmol, 1.0 equiv.), Ib"-23 (110 mg， 0.381 mmol, 3.0 equiv.), 碳酸铯 (83 mg， 0.254 mmol, 2.0 equiv.)和 DMF(5 mL)混合后在 80 ^Q C下加热过夜， 减 压除去溶液， 用乙酸乙酯稀释后依次再用水， 饱和食盐水洗涤， 并经无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤，浓縮。浓縮物经制备 TLCCPE/EA =5/1)纯化得到无色油状产物 Ia"-25 (100 mg， 87%)。 1H-NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ) 7.25-7.19(14H, m)， 7.13-7.07 (5H， m)， 6.97 (2H, d， /= 9.0 Hz), 6.77-6.76 (3H, m)， 6.65 (2H, d， / = 8.5 Hz), 4.86-4.78(3H, m)， 4.75-4.61(3H, m)， 4.56-4.31(7H _: m)， 4.16-4.12(1H, m)， 3.95-3.82(6H, m)， 3.70-3.64(5H, m)， 3.50-3.49(lH, m)， 1.75-1.68(2H, m)， 1.29(3H, t，/ = 7.0 Hz)。

化合物 25的合成

往反应瓶中分别加入化合物 Ia"-25 (92 mg， 0.102 mmol, 1.0 equiv), EtOAc (5 mL), ZnBr ₂ (0.01 M in EtOAc, 0.102 mL, 0.00102 mmol, 0.01 equiv)禾口 Pd(OH) ₂ /C (20%含量 (干)， 2 l mg， 0.029 mmol, 0.28 equiv. )。 反应液用 H ₂ (气球)置换三次， 55 ^Q C搅拌过夜。 反应液通 过硅藻土过滤， 滤饼用 EtOAc洗， 滤液蒸干后经制备 HPLC纯化得到白色固体 25(18 mg， 33%)o LC-MS (ESI): m/z = 563(M + Na)+。 1H-NMR (500 MHz, MeOD) 7.20 (1H， s)， 6.97 (2H _: d， / = 8.5 Hz), 6.89 (1H， s)， 6.68 (2H, d， / = 8.5 Hz), 4.63 (2H, dd， / = 8.0， 20 Hz),

4.54_4.46(3H, m),3.92-3.82(6H, m)， 3.74 (1H， d， / = 11.5 Hz),3.56-3.48(2H, m)， 3.38-3.34(lH, m)， 3.28-3.27(2H, m)， 2.11-2.02(2H, m)， 1.82-1.76(2H, m)， 1.25(3H, t， / = 7.0 Hz)。

实施例 65 化合物 26的合成路线

化合物 Ib"-26的合成

化合物 Ib"-24 (100 mg， 0.127 mmol, 1.0 equiv.), 4-甲基苯磺酸 1-羧酸叔丁酯氮杂 环丁烷 -3-甲基酯 (130 mg， 0.381 mmol, 3.0 equiv.), 碳酸铯 (83 mg， 0.254 mmol, 2.0 equiv.) 和 DMF(5 mL)混合后在 80 ^Q C下加热过夜， 减压除去溶液， 用乙酸乙酯稀释后依次再用水， 饱和食盐水洗涤， 并经无水 Na ₂ S0 ₄ 干燥， 过滤， 浓縮。 浓縮物经制备 TLC(PE/EA =3/1) 纯化得到无色油状产物 Ib"-26 (115 mg， 95%)。 1H-NMR (500 MHz, CDC1 ₃ )7.31-7.25(14H, m)， 7.20-7.14 (5H， m)， 7.04 (2H, d， /= 9.0 Hz), 6.84-6.82 (3H, m)， 6.73 (2H, d， / = 8.5 Hz), 4.94_4.85(3H, m), 4.63-4.47(5H, m), 4.02-3.91(8H, m), 3.76-3.69(7H, m), 3.56-3.54(lH, m), 2.84-2.78(lH, m)， 1.43(9H, s)， 1.36(3H, t， / = 7.0 Hz)。

化合物 Ia"-26的合成

往反应瓶中分别加入化合物 Ib"-26( 107 mg， 0.112 mmol, 1.0 equiv), EtOAc (5 mL)， ZnBr ₂ (0.01 M in EtOAc, 0.112 mL， 0.00112 mmol, 0.01 equiv)禾口 Pd(OH) ₂ /C (20%含量 (干)， 2 l mg， 0.059 mmol, 0.53 equiv. )。 反应液用 H ₂ (气球)置换三次， 55 ^Q C搅拌过夜。 反应液通 过硅藻土过滤，滤饼用 EtOAc洗，滤液蒸干后经制备 TLC(EtOAc/MeOH =20/l)纯化得到白 色固体 Ia"-26 (39 mg， 59%)。 LC-MS m/z = 616(M + Na)+。

化合物 26的合成

往反应瓶中分别加入化合物 Ia"-26 (39 mg， 0.066 mmol, 1.0 equiv), 甲醇 （5 mL), 然后加入浓盐酸 （0.055 mL， 0.66 mmol, 10 equiv), 常温搅拌过夜， LC-MS显示原料基本 消失， 氨水中和， 减压蒸馏除去溶剂， 残余物经制备 HPLC纯化得到化合物 26 (17 mg， 52%) LC-MS (ESI): m/z = 494 (M + H)+。 1H-NMR (500 MHz, MeOD) 7.23 (1H， s)， 6.97 (2H, d， / = 8.5 Hz)，6.94 (1H， s)， 6.68 (2H, d， / = 8.5 Hz), 4.47 (1H， d， / = 9.5Hz)， 4.02-3.99(2H, m),3.90-3.82(4H, m), 3.75-3.68(3H, m), 3.62-3.53(3H, m), 3.47-3.43(lH, m), 3.38-3.35(lH _: m)， 3.29-3.24(2H, m)， 3.12-3.04(1H, m)， 1.24(3H, t， /= 7.5 Hz)。 效果实施例 1 [ ¹⁴ C】-AMG在稳定表达人钠离子依赖性葡萄糖� ��收离子通道 I和 II 的 Flp-ίη CHO细胞中的吸收试验 ( SGLT2和 SGLT1活性的测定）

从 GenerScript购买人 SGLT1/SGLT2 的 cDNA 克隆。获得序列信息后，用传统的 分子生物学方法构建到 pcDNA5载体上， 然后运用 Lipofetamin 200脂质体转染的方法 将表达质粒导入 Flp-in CHO 细胞。 转染后的细胞进行潮霉素抗性筛选， 通过梯度稀释 的方法筛选单细胞克隆。在获得单细胞克隆后 评价 ¹⁴ C-AMG在稳定表达 SGLT1/SGLT2 的 Flp-in CHO 细胞中的吸收。

细胞以 3xl0 ⁴ 每孔接板， 待孔板中细胞过夜培养贴壁后即可进行吸收试 验。 在细胞 接种至少 12小时后， 用 150 微升 /孔的吸收溶液 KRH-NMG (120 mM NMG, 4.7 mM KCl, 1.2 mM MgCl ₂ ， 2.2 mM CaCl ₂ ， 10 mM HEPES， pH 7.4 with HC1) 洗细胞一次。 吸干各孔， 含有 2.5 μα/ml的 [ ¹⁴ C]-AMG 溶液 Buffer KRH-Na+以 45 微升 /孔加到 Buffer KRH-Na ⁺ 和 KRH-NMG 清洗过的孔中。 之后立即加入相对应的化合物， 5微升 /孔， 保证 DMSO 的浓度为 1 %。 将加完化合物的板子在 37°C 培养箱中培养一个小时。 时间结束后， 立 即在每个孔中加入 150 微升冰冷的 Wash Buffer (120 mM NaCl， 4.7 mM KCl, 1.2 mM MgCl ₂ ， 2.2 mM CaCl ₂ , 10 mM HEPES， 0.5 mM phlorizin, pH 7.4 with Tris),以终止吸收试 验。 用 Wash Buffer清洗每孔三次， 最后尽量吸干孔板内液体。 清洗过程中， 尽量避免细 胞脱落。 20微升 /孔的 Lysis Buffer (O.l mM NaOH) 加入到所有孔中， 反应板置于振荡 器上以 900 rpm的速度振荡 5分钟。 80微升 /孔的闪烁液 Microsint40加入到所有孔中， 以 900 rpm的速度振荡 5分钟。 最后， 微孔板送至 MicroBeta Trilux (PerkinElmer公司 生产） 仪器上测定放射活性。 分析数据， 用 XL-fit软件计算各化合物 IC ₅₍₎ 。

表 1显示了对于选择的化合物， 对人 SGLT2和人 SGLT 1的 IC ₅ 。数值：

表 1

1 5.6 2638 471

2 8.7 1638 188

3 11.4 2286 201

4 4.9 1447 295

5 8.3 792 95

6 9.6 2996 312

7 8.5 1055 124

8 1.7 930 547

9 7.5 1193 159

10 7.4 1302 176

11 6.8 1020 150

12 6.5 2080 320

13 28.7 2755 96

14 8.4 785 93

15 23.6 1464 62

16 8.1 2478 306

17 6.4 469 73

18 22 2451 111

19 97.2 1994 21

20 3.7 2553 690

21 3.5 3622 1035

22 1.7 4948 2911

23 1.1 1198 1089

24 12.0 17074 1424

25 12.3 18782 1559

26 69.4 1946 28 其中， 化合物 DAPAGLIFLOZIN (BMS-512148, CAS号： 461432-26-8)和化合物 EMPAGLIFLOZIN (BI-10773 ) 是两种已知的芳基糖苷 SGLT2抑制剂。 其结构如下： 效果实施例 2 尿糖排出试验 (Urinary Glucose Excretion Test)

成年 C57小鼠给受试化合物 （10 毫克 /公斤）后放入代谢笼内， 收集 24小时内总的 排出尿量， 测量总尿体积。 收集尿样后， 立即冻存于一 20 oC冰箱， 随后检测尿样中葡萄 糖含量， 最后根据总尿体积计算动物的总尿糖排出量， 然后根据小鼠重量转换成 200克体 重 24小时内的尿糖排出量 （毫克）。 结果 （6只小鼠的平均值） 见表 2:

表 2

从表 1和表 2可以看出本发明的芳基糖苷类化合物无论在� �外还是体内都是很好的 SGLT2抑制剂， 是一类极具潜力的治疗或预防糖尿病的药物。