技术领域

本发明属于抗肿瘤化合物技术领域，涉及一类 具有调节芳香烃受体 (AhR)活性的化合 物及其药学上可接受的盐。 背景技术

由于环境以及生活方式的变化， 癌症发病率日趋升高， 加上其较高的致死率， 严重 威胁人类健康。 虽然在某些癌症的医学治疗方面取得了显著的 进步， 靶向药物及免疫治 疗大大提高了患者的生存率， 但是在过去的 20年里， 所有癌症患者的总的 5年生存率仅 提高了月 10%。 而且由于恶性肿瘤的耐药性或以不受控制方式 的转移和快速生长， 使得 癌症的发现与治疗极其困难。

芳香烃受体 ( AhR， Aryl hydrocarbon receptor) 是一类能够感受外界环境中的异质 物 (xenobiotic)刺激， 并介导毒性反应的胞内转录调控因子。 激活后的 AhR能够调控许多 染色体上基因的表达， 并促进对异质物的分解。 之前的研究发现该信号还参与一些重要 的生物学过程， 如信号转导、 细胞分化、 细胞凋亡等。 AhR与免疫调节的关系也是一直 以来研究的热点， 此前的研究表明 AhR能够参与 T细胞、 巨噬细胞以及 DC的分化与功 能， 另外， 在器官移植后的免疫排斥反应中 AhR 也具有关键的作用。 研究发现， 利用 Dioxin激活小鼠体内的 AhR， 能够降低小鼠在病毒感染后的存活率， 病毒特异性 CD8 T 细胞的分化与增殖速率也受到了影响。 再比如下列化合物中， DIM及其衍生物具有抑制 肿瘤活性 iBreast Cancer Res. Treat. 2001, 66, 147 ) ， DIM目前处于 II期临床研究， 用于 治疗前列腺癌和子宫颈癌。 天然产物 ICZ和 FICZ都是 AhR激动剂， 可以抗哮喘 i Chem. Rev., 2002, 102, 4303; Chem. Rev. ,2012, 1 12, 3193; J. Biol.chem. 2009, 284, 2690 ) 。 Malassezin (Bioorg. Med. Chem.2001, 9, 955 ) 。 氨基黄酮 ( aminoflavonone) 由 NCI开发， 处于 I期临床。 3 -轻甲基 n引噪 ( Indole-3-carbinol ) 处于 II期临床， 用做化学保护剂及免 疫兴奋剂。 Phortress是 Pharminox Univ. of Nottingham 开发的 AhR激动剂， I期临床用于 实体瘤的治疗 (Br. J. Cancer, 2003, 88, 599; Mol. Cancer Ther. 2004, 3, 1565 ) 。 丹参酮 I ( Tanshinone I ) 是一个天然的 AhR 配体， 用于抗肿瘤化学保护剂 ( Toxicol Appl Pharmacol. 201 1 Apr l;252(l): 18-27 ) 。 2-(口引噪乙酰 -3 -基)呋喃 i Food Chem.201 1, 127, 1764-1772 ) 。 ITE—个天然的内源性 AhR激活剂， 具有抗肝癌、 前列腺癌、 乳腺癌 和卵巢癌 (Proc. NatL Acad. Sci. 2QQ2, 99, 14694-9； CN102573470； W02016040553 ) 。 \¥0 2019/123007 卩（：171 2018/001559

2

1门〇1〇1711 ^: 11「311

1\/|6巳1〇

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的具有人1111活� �的如式 (I)所示的芳香烃受体调节剂， 及其药学上可接受的盐，

\¥0 2019/123007 卩(：17132018/001559

3

八为未取代的或 1〜3个11取代的 (： ₆ 〜(： ₁₍₎ 芳环、或者为未取代的或 1〜3个11取代的杂

0和 8杂原子的含有

〇为11， 或者为未取代的或 1〜 3个 II取代的 芳环， 或者为未取代的或 1〜 3个

或 。

\¥0 2019/123007 卩(：17132018/001559

4

本发明在式 (II)的基础上进一步优选的， 八 ₂ 和八 ₃ 三者之一为0、 8或^^(11)， 其 而在此基础上更进一步优

或 11)， 八 ₁ 为1

本发明在式 (II)的基础上还可进一步优选的， 八 ₂ 为 ⁽ ：11， 此时式 (II)变为式 (¾)，

或 )。

本发明在式 (II)的基础上还可进一步优选的， 八 ₁ 为 八 ₃ 为 ⁽ ：(11)， 两 ¾共同形成 =^^¥ ₃ -1^或者独立地为 II， 此时式 (II)变为式 (1〇)或(1 ，

\¥0 2019/123007 卩(：17132018/001559

5

(^还可为嘧啶环， 此时 和 为^^， ：8 ₆ 、 ：6 ₈ 和 ¾分别独立地为 (：(11) _;

〇还可为吡嗪环， 此时 和^为^^， ：8 ₆ 、 ：6 ₇ 和 ¾分别独立地为 (：(11)。 \¥02019/123007 卩(：17132018/001559

6

本发明在式 (II)的基础上还可进一步优选的， 人 ₂ 为 8, 人 ₃ 为 ⁽ ：11， 〇为 5元 杂芳环， 此时式 (I)变为式 (¾)

人 ₃ 为 ⁽ ：11， 〇为 5元 杂环， 此时式 (I)变为式

8 ₄ 为 0、 8或 )。

本发明的一些较佳实施例中， 人为杂有 ^^和 8的非芳香杂环， 〇为11， 此时式⑴变 为式 (12)

八为苯环；

其他的分别独立地为 (：(〇)， 即

八还可为吡啶环， 此时 å ₁ 为 2 ₂ 〜2 ₅ 分别独立地为 (：((¾; 或å ₂ 为 2 ₃ ~å \¥0 2019/123007 卩（：171 2018/001559

7

分别独立地为（：（0）; 或 å ₃ 为 å ₂ 、 å ₄ 和 分别独立地为（：（〇）;

八还可为哒嗪环， 此时 å ₁ 和2 ₂ 为 2 ₃ 〜2 ₅ 分别独立地为（：（（¾; 或2 ₂ 和2 ₃ 为 å _! ， å ₄ 和 分别独立地为（：（〇）;

八还可为嘧啶环， 此时 å ₁ 和2 ₃ 为^^， å ₂ 、 别独立地为（：（（¾;

八还可为哌嗪环， 此时 2 ₁ 和2 ₄ 为^^， å ₂ 、 å ₃ 和 分别独立地为（：（（¾;

或者， 7^7^中相邻的两个为（：（¾一起共同形成 5〜6元碳环或杂 1〜3个选自 0 和 8杂原子的 5〜6元杂环， 其他三者分别独立地为（：（（¾， 或者其他三者之二分别独立地 为〇（（¾剩下一个为 1^， 或者其他三者之一为 剩下两个为 按成环的位置分类进行

在具体的实施例中， 各个独立的官能团或取代基可在描述的范围内 任意选择以及组

\¥0 2019/123007 卩（：17162018/001559

8

\¥02019/123007 卩（：171 2018/001559

9

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10

\¥0 2019/123007 卩（：171 2018/001559

11

满足式 (¾)的化合物可为

\¥0 2019/123007 卩（：171 2018/001559

12

满足式 (1 的化合物可为

满足式 (1〇的化合物可为 \¥0 2019/123007

1^17132018/001559

13

满足式 (II)的化合物还可为 \¥0 2019/123007 卩（：17132018/001559

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程如下所示:

目标化合物 目标化合物 ¾ （1^不为 II时） 步骤一， 或烯类化合物 经傅氏反应得到吲哚 3位取代的目标化合物 ；

步骤二， 目标化合物 应得到目标化合物

步骤三， 目标化合物 或目标化合物 ½ 与 H ₂ NW ₃ R ₁ 反应得到目标化合物 1〇：或目标 化合物 I _I ） ;

步骤四， 目标化合物 或目标化合物 ½ 经过还原反应得到目标化合物 ½或目标化 合物 ½。

本发明的积极进步效果： 本发明的式（I）的化合物可结合至八1111， 调控由八1111控制的那些 功能和信号通路， 从而影响着癌细胞的生长与增殖以及肿瘤细胞 的侵袭力。 式（I）所示的 化合物的药物组合物能够用作人1111抑制剂或� �组成型人1111激动剂 1x11^6 八1111 \¥0 2019/123007 卩（：171 2018/001559

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¾ _§01118 18) _? 可用于抑制癌细胞生长， 抑制肿瘤细胞的转移和侵袭。 具体实施方式

实施例 1 化合物 1 -1和化合物 1-2

化合物 1 -1 化合物 1 -2

中间体 的合成

向：6〇^ -缬氨酸 (；0.8 _§ , 3.6811111101)的二氯甲烷和水 (1211117121111^的悬浮液中， 在搅拌 状态下加入碳酸氢钠 (1.546 _§ , 18.41 1111111〇1)及四丁基溴化铵 (0.237 _§ , 0.736111111〇1)， 冷却至 0°(：以下， 将氯甲基氯磺酸酯 (0.9 ^, 5.521 ₁₁₁₁₁ 〇1)慢慢的滴加到反应液中， 然后搅拌过夜。 反应液用二氯甲烷萃取 2次， 有机相用水、 饱和食盐水各洗 1次， 再用无水硫酸钠干燥 并减压浓缩得粗品， 粗品经硅胶柱层析 (: ?£/£人=20/1)纯化， 得油状的中间体 1 (0.97 _§ ， 收 率 99%)〇

化合物 1 -1的合成

向原料 81(1 _§ , 3.763111111〇1)的二甲基甲酰胺 (:〇 ?)(101111^溶液中在搅拌状态下分批次 加入氢化钠 (〇.165 _§ , 4.139111111〇1)， 然后升温至 40°(：反应 1小时， 降至室温， 慢慢滴加中 溶液， 室温搅拌过夜。 将反应液倒入 6〇11^的冰水 中， 过滤得粗品， 粗品用硅胶柱层析 (: ?£/£八=20/1〜 10/1)纯化得到化合物 1 - 1 (0.5 _§ , 收率

28%)〇 8(£81) ¥/2: 516 [ +1] ⁺ 。

化合物 1 -2的合成

将化合物 1 -1 (〇.5§, 0.971111]1〇1)溶于二氧六环 (21111^中， 滴加氯化氢二氧六环溶液 (5111¾,室温反应过夜，过滤得到化合物 1 -2 (0.24g, 收率 55%)〇 ¾ NMR(400MHz, 0〇01 ₃ )： 5 9.240, 1¾ 8.940, 1¾ 8.41(1)% 311), 8.35( 7=7.61¾, 1¾ 7.81(4 7=7.61¾, 111), 7.39-7.47(111, 211), 6.63( 7=10. 1¾ 6.58( 7=10.81¾, 111), 4.02 7=7.61¾, 111), 3.94

111)。 8(£81) :416 实施例 2 化合物 2-1和化合物 2-2 \¥0 2019/123007 卩(：171 2018/001559

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方法同中间体 的合成， 由：6〇^ -叔亮氨酸 (2 _§ , 8.647111111〇1)制得油状的中间体 (2.3g, 收率 95%)。

化合物 2-1的合成

方法同化合 ；)制得化合物

¾ NMR(400MHz, 0〇01 ₃ )： 5 9.240, 111), 8.50~8.52〇, 111), 8.460, 111

7.39-7.43(111, 111), 6.42 7= 1 1.21¾ 1¾ 6. 17( 7=1 1 .21¾ 1¾ 5.05(

4. 10 J=%.mz, 111), 4.040, 311), 1 .420, 911), 0.830, 911)。 8(£81)

化合物 2-2的合成

方法同化合物 1 -2的合成， 由化合物 2-l(1.4g, 2.61111]1〇1)制得化合物 2-2 (0.85 _§ , 收率 70%)〇 ¾顺11(400 ¾ 0〇01 ₃ )： 5 9.240, 111), 8.940, 111), 8.36(^ 7=7.2¾ 111), 8.27 % 311), 7.82 7=7.6¾ 111), 7.39-7.47(111, 211), 6.610, 111), 3.930, 311), 3.860, 311), 0.890, 911)。 8(£81)¥/2: 430[ + 1 ] ⁺ 。 实施例 3 化合物 3

中间体 的合成

称取羟基乙酸甲酯（3§, 33.3111111〇1）， 加入二氯甲烷（5〇11^）和多聚甲醛（1 , 43.3111111〇1）， 降温到 -20°（：以下， 持续通入现制的氯化氢气体， 保持 -20°（：反应 30分钟， 撤 去氯化氢气体， 加入无水硫酸镁和无水硫酸钠， 继续保温反应 1 小时， 室温过夜。 过滤 除去固体， 母液室温下浓缩至干后经硅胶柱层析纯化得到 中间体 3&（1.2 _§ , 收率 26%）。

化合物 3的合成

方法同化合物 1 - 1的合成， 由原料 81（286111§, 11111]1〇1）及中间体 3 （50〇111§, 3.61111]1〇1） 制得淡黄色固体化合物 3(28011^, 收率 74%)。 ¾ NMR(400MHz, 0〇01 ₃ )： 5 9.190, 111), 8.55-8.56(111, 111), 8.450, 111), 7.63-7.65 7.41~7.45〇, 211), 5.820, 211), 4.120, 211),

4.030, 311), 3.77 311)。 (£81) 711/ å\ 389 [ +1] ⁺ 。 实施例 4 化合物 4-1和化合物 4-2

化合物 4-1的合成

向：6〇^ -缬氨酸 (2.17§, 1〇111111〇1)的 0 (2〇11^)溶液中加入原料 81 (2.86 ， 1〇111111〇1)， 搅拌下加入 11人1!；(4.56§, 12111111〇1)及 0正人 (2.6§, 2〇111111〇1)，搅拌过夜。反应液倒入水中， 用乙酸乙酯萃取 2次， 有机相用水、 饱和盐水各洗涤 1次， 再用无水硫酸钠干燥并减压 浓缩得粗品， 粗品经硅胶柱层析 (: ?£/£八=4/1)纯化得到化合物 4-1(3.04, 收率 62%)〇 ¾ NMR(400MHz, 0〇01 ₃ )： 5 9.750, 1¾ 8.48~8.55〇, 311), 7.47~7.52〇, 211), 5.44(^ 3= 8.81¾, 111), 5.27((147=4.0, 8.81¾, 111), 4.050, 311), 2.37~2.42〇, 111), 1.480, 911), 1.25(^ 7=6. 311), 1.01(^ 7=6.41¾, 311)。 (£81) 711/ _å\ 508 [ +23] ⁺ 。

化合物 4-2的合成

方法同化合物 1-2的合成， 由化合物 4-1(48611^, 111111101；)制得化合物 4-2 (34811^， 收 率 77%)〇 ¾ NMR(400MHz, 0〇01 ₃ )： 59.560, 111), 9.040, 111), 8.81 % 311), 8.46~8.48〇, 111), 8.35-8.37( , 3.990, 311), 2.42~2.47〇, 111), 1.17 7=6 386 [ +1] ⁺ 。 实施例 5 化合物 5

中间体 5a的合成

三乙二醇单甲醚 ( ₂ .0g, 12.2 mmol) 溶解在四氢呋喃 (20mL)中， 搅拌下加入三光气 (1.8g, 6.1 mmol) ， 冰浴降温至零度， 缓慢滴入卩比聢 ( 1.5g, 19.0 mmol) ， 室温反应 1 小时。 过滤， 母液减压浓缩得到无色液体中间体 5a (2.1g, 收率 75.9%) 。

化合物 5的合成 \¥02019/123007 卩(：171 2018/001559

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原料 8-1 (2.0g, 7.〇1111]1〇1)溶解在四氢呋喃 (8〇1111)中， 滴入三乙胺 (1.5 ， 14.91111]1〇1) ， 冰浴降温至零度， 滴入中间体 5-1 (2.；^, 9.3111111〇1) 的二氯甲烷溶液 (2〇111〇 ， 室温反 应 1 小时。 倒入冰水中， 二氯甲烷萃取， 有机相用饱和盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减 , 4 )

将三乙二醇单甲醚 (1(^, 60.9111111〇1)溶于四氢呋喃 (10011^)中， 0°(：下分批加入钠氢 (3.2 _§ , 60%含量， 79.17111111〇1)， 加完后室温搅拌 ， 滴入溴乙酸乙酯 (20.；^, 122111111〇1)， 室 温反应 311， 直接向反应液中加入水 (1001!^)， 用二氯甲烷萃取， 有机相用无水硫酸钠干 燥并减压浓缩至干。 然后加水 (1001111^和氢氧化钠固体 (3§, 731111]1〇1)， 室温搅拌 111， 用乙 酸乙酯萃取 2次， 水相用稀盐酸调节至 11=2〜 3, 再用二氯甲烷 /异丙醇 (: / =10:1)混合溶 剂萃取 5 次， 有机相用无水硫酸钠干燥并减压浓缩干得粗品 ， 粗品经硅胶柱层析 (00 :(：¾011=100:1〜 20:1)纯化得化合物 6 (10§, 收率 74%)〇

中间体 6 的合成

将化合物 6 (2 ， 8.991111]1〇1)溶于二氯甲焼 (201111^中， 加入碳酸氢钠 (3.1 ， 361111]1〇1)、 四丁基溴化铵 (289111§, 0.8991111]1〇1)和水 (201111^。 降温到 0°(^以下， 滴入氯甲基氯磺酸醋 (1.48 _§ , 的二氯甲烷溶液 室温搅拌过夜， 静置分层， 水相用二氯甲烷 萃取 2 次， 有机相用无水硫酸钠干燥并减压浓缩干得粗品 ， 粗品经硅胶柱层析

271

化合物 6的合成

将原料 81(^, 3.49111111〇1)溶于 0 ？(1511^)中， 0。(：下加入氢化钠 (15311^, 60%含量， 3.841111]1〇1)，加完后搅拌 10111111，升温至 50。〇搅拌 111，冷却到室温，加入化合物 61 ₎ (0.944111§， 3.49111111〇1)室温反应 411， 加入水和二氯甲烷， 并用二氯甲烷萃取 3次， 有机相用无水硫酸 \¥0 2019/123007 卩(：171 2018/001559

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钠干燥并减压浓缩干得粗品， 粗品经硅胶柱层析 (: DCM=0-2%)纯化得化合物 6(65011^, 收率 35.8%)。 ¾ NMR(400MHz, 0〇01 ₃ )： 5 9.250, 111), 8.52~8.54〇, 1¾ 8.460, 111), 7.59-7.61 (111, 111), 7.41 ~7.44〇, 211), 6.320, 211), 4.210, 211), 4.040, 311), 3.70~3.72〇, 211), 3.65-3.68(111, 211), 3.60〜3.64〇, 611), 3.52〜3.54〇, 211), 3.370, 311)。 1^： 8 (£81) / . 521 [ +1 ] ⁺ 。 实施例 7 化合物 7

1] ⁺ 。

中间体 7 的合成

将中间体 7 (3.4 _§ , 1〇111111〇1) 溶解在二氯甲烷 (511^)中， 加入三氟乙酸 (511^)， 室温搅 拌过夜， 减压浓缩至干， 粗品经硅胶柱层析 ((：¾011 _: 00 =0-2%)纯化得油状物 7 (2.6 _§ , 收率 76%)〇 1^： 8 (£81) 711/ å \ 281.2 [ +1] ⁺ 。

化合物 7

方法同化合物 6。收率 55%。 ¹ H NMR(400MHz, 0〇01 ₃ )： 5 9.200, 111), 8.50-8.52(111, 1¾ 8.440, 111), 7.53-7.56(111, 111), 7.40~7.42〇, 211), 6.3 10, 211), 4.700, 2), 4.250, 211), 4.020, 311), 3.63-3.71(111, 1011), 3.53~3.55〇, 211), 3.370, 311)。 ！^： 8 (£81) 579.2 [ +1] ⁺ 。 实施例 8 化合物 8

化合物 8

中间体 的合成

将原料 82 (18811^, 111111101)溶于二氯甲烷 (2011^)中， 滴加 1滴 0 ？， 冷却到 0-5°〇, 滴加草酰氯 (1511^, :^!!!!!^)， 移去冰浴， 室温搅拌 1小时。 减压浓缩至干， 加入二氯甲 烷 溶解， 减压浓缩至干得中间体 8 _& ， 直接用于下一步反应。 \¥0 2019/123007 卩（：171 2018/001559

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化合物 8的合成

将中间体 (111111101)的二氯甲烷 (301111^溶液滴入到含有无水三氯化铝 (16411^, 1.21111]1〇1)的二氯甲焼 (301111^悬池液中， 搅拌 2小时， 将卩引噪 (143111§, 1.21111]1〇1)的二氯甲焼 (301111^溶液慢慢滴入上述反应液中， 反应过夜。 加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 有机相用 饱和盐水洗涤， 在用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得粗品， 粗品经硅胶柱层析 ¾/£八=4/1) 纯化得浅黄色固体化合物 8(12011^, 收率 42%)〇 ¾ NMR(400MHz,〇 80- ): 5 12.4(1)% 111), 9.050, 1¾ 8.28-8.30(111, 1¾ 7.62~7.64〇, 111), 7.32〜 7.37〇, 211), 4.00(8, 311)。 (£81) 711/å\ 288.0 [ +1] ⁺ 。 实施例 9〜 18 化合物 9〜 18

\¥02019/123007 卩(：171 2018/001559

22

化合物 9〜18制备方法同实施例 8, 分别使用对应的酸代替原料 8-2, 其他原料同实 施例 8。

化合物 9: 81) 271.1 [ +1] ⁺ 。

7.98

= 6.8 \¥02019/123007 卩(：17132018/001559

23

化合物 11: ¾ NMR(400MHz, 〇 80-4): 5 12.49(1)% 111),9.09(3, 1¾ 8.70(5, 1¾ 8.29 - 8.34 (111, 1¾ 7.58~7.60〇, 1¾ 7.29-7.34 (111, 211), 3.980, 311)。

化合物 12: ¾ NMR(400MHz, 0〇01 ₃ )： 58.73 111), 8.50-8.35 (111, 111), 783 ( / =

3.1 6.96 6.69 (47=4.2

111), 4.25 311), 3.900,311)。

化合物 13： ¹ HNMR(400MHz,〇 80- )： 512.56(1)% 111), 9.060, 111), 7.94((147=2.8, 9.61¾, 111), 7.65( ₍ 14 ^=4.8, 8.81¾, 111), 7.20 ( ， 7=2.8, 9.61¾, 111), 4.000,

711/ å\ 306.0 [1^1+1] ⁺ 。

化合物 14: ¾ NMR(400MHz,〇 80- )： 512.43(1^, 111), 8.970, 111), 7.9(^ J=2.mz, 111), 7.52 7=8.81¾, 111), 6.97( ₍ 14 ^=2.4, 8.81¾, 111), 3.990, 311), 3.830,

711/ _å\ 318.0 [1^1+1] ⁺ 。

化合物 15: ¾ NMR(400MHz, 0〇01 ₃ )： 59.07(1^,111), 8.41-8.44(111, 1¾ 8.370, 111), 8.11(3,111), 7.95 7=2.01¾, 111), 7.48~7.50〇, 111), 7.34-7.37(111, 2¾ 3.940, 3¾。 8 (£81)

}71/å\ 286.0 [ +1] ⁺ 。

化合物 16: ¾ NMR(400MHz,〇 80- ): 512.22(1^,111),9.10(3,111), 8.39-8.42(111, 1¾ 8.20-8.30(111, 3¾753-7.57(111,1), 7.26-7.30(111, 211),3.97(3, 311)。 (£81) ¥/： 281.0 [^1+1] ⁺ 。

化合物 17: ¾ NMR(400MHz, 0〇01 ₃ )： 59.17(1^,111), 8.43-8.47(111, 1¾ 8.30(1)% 211), 7.70(8, 1¾ 7.54-7.56(111, 211), 7.38〜7.40〇, 211), 4.090, 311)。 (£81) 711/ _å\ 286.0 [ +1] ⁺ 。

化合物 18: ¾ NMR (400MHz,〇 80): 512.20〇% 1¾ 9.23-9.24(111, 111), 8.760, 1¾ 8.51( ₍ 14 ^=8.0, 7=2.0, 111), 8.35~8.52〇, 111), 8.14( ₍ 14 ^=8.4, 7=0.8, 111), 7.53~7.56〇, 111), 7.25-7.31(111, 2¾ 3.950, 311)。 8(£81) 281[ +1] ⁺ 。 实施例 19 化合物 19-1、 19-2

化合物 19-1 化合物 19-2

中间体 19 的合成

将 5 -甲氧基卩引噪 (1〇§, 681111]1〇1)加入 2501111 _^ 的三口瓶中， 加入甲基叔丁基醚 (751111 _^ ) 溶解， 降温到 -1〇°(：， 慢慢滴入草酰氯 (9.5 _§ , 741 ₁₁₁₁₁ 〇1)， 控制滴入温度低于 -5°(：， 滴完后继 \¥0 2019/123007 卩（：17132018/001559

24

续低温搅拌 111， 撤去冰浴室温搅拌 30分钟， 加入石油醚 10011^， 搅拌 30分钟， 过滤， 滤饼用石油醚和甲基叔丁基醚混合液洗涤， 干燥得中间体 19 _¾ (15.5 _§ , 收率 97%)〇 234 [ +1] ⁺ (将产物用甲醇稀释， 酰氯转化成甲酯)。

中间体 1%的合成

在 0°(：下， 将中间体 193(15.5 _§ )分批加入到 52 浓氨水 (25%)和 10〇11^乙醇的混合 物中， 加毕， 在 10°(：反应 211。 反应混合物倒入 1001111 _^ 冰水， 搅拌 30分钟， 过滤， 滤饼 烘干得到浅灰色固体， 即中间体 1%(10.5§)。 1^ 8(£81)¥/2 : 219 [ +1] ⁺ 。

中间体 19〇的合成

将中间体 1%(10§, 45.811111101)悬浮在 15〇11^ 乙酸乙酯中， 加入吡啶 (10.87 _& 137.5111111〇1)，降温至 10。(：以下，慢慢滴入三氟乙酸酐 (14.43 _§ , 68.7111111〇1)，约 30分钟滴完， 滴毕， 继续 10°(：反应 211。 反应液倒入 10011^冰水中， 用乙酸乙酯萃取 2次， 有机相合 并， 用饱和碳酸氢钠洗涤 2次， 0.5^^的稀盐酸洗涤 2次， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压 浓缩得到粗品固体 8.8 _§ , 用乙酸乙酯： 二氯甲烷 =5 : 1 的混合溶剂洗涤， 过滤得中间体 \ 9cil.2g, 收率 78%)〇 ¾ NMR (400 1¾ 00013): 5 12.76(1^, 111), 8.530, 111)，

, 实施例 20 化合物 20-1、 20-2 \¥02019/123007 卩(：17132018/001559

25

化合物 20-1 化合物 20-2 化合物 20-1和化合物 20-2的合成路线同实施例 19， 起始原料用 5 -氟吲哚代替 5 -甲 氧基 噪， 相关结构鉴定数据如下，

中间体

中间体 8.680, 111), 7.70((1 /= 2.4, 9.21¾, 1¾ 7.62 7=4.4, 8.8 7.24(^, 7=2.4, 9.2

189，1] ⁺ 。

化合物 20-1: ¾ NMR (400 1¾,〇 80- )： 5 12.42〇3, 1¾ 8.69(

4 , ,

化合物 21

化合物 21 的合成

将 1 -溴 -3 -甲基 -2 -丁酮 (0.8 , 4.891111]1〇1)溶于乙醇 (251111^中， 搅拌下加入原料 83(1.0 4.89111111〇1)， 加热至 80°(：， 反应 211， 冷却至室温， 过滤并乙醇洗涤得化合物 21(0.6 _§ ， 收 率 45%)。 ¹ HNMR(400MHz,〇 80- )： 512.22(1 ₎ % 1¾ 9.10(^ 7=3.21^,111), 8.31〜8.33〇, 111), 7.77(8, 1¾ 7.57-7.59(111, 1¾ 7.25-7.31(111, 211), 3.16-3.23(111, 1¾ 1.36(^ 7=6.8¾ \¥0 2019/123007 卩(：171 2018/001559

26

611)。

23 _¾ , 直接用于后续反应。

中间体 23 的合成

将中间体 23 _¾ (5.4 _§ , 19.61111]1〇1)溶于乙腈 (1511^)中， 加入 2, 3 -二氨基丙酸甲酯盐酸盐 (3.7§, 19.61111]1〇1)， 滴入三乙胺 (10§, 981111]1〇1)， 回流反应 511， 减压除去溶剂， 加入水和二 氯甲烷溶解、 分层， 水相用二氯甲烷萃取 2次， 有机相合并后用饱和食盐水洗涤， 再用 无水硫酸钠干燥并减压浓缩得粗品， 粗品经硅胶柱层析纯化得中间体 231)(2.4 _& 收率

45%)〇 ¾ NMR (400 1¾, 0〇01 ₃ )： 5 9. 190, 111), 8.91 (4 =2.81¾, 111), 8.44((14 =6.81¾,

7=1.61¾, 111), 7.41-7.43(111, 111), 7.30~7.36〇, 211), 4.67 % 111), 4.18( 7=7.61¾, 211), 3.820, 311), 1.87(^5, 111)。 272 [ +1] ⁺ 。

化合物 23的合成

将中间体 231 ₎ (1.2§, 4.42111111〇1)溶解在 0 (2〇11^)中，加氢氧化钠 (53〇11^, 13.3111111〇1)， 60°(：下通入空气搅拌反应 311， 冷却， 倒入冰水中， 用乙酸乙酯萃取三次， 有机相用饱和 盐水洗涤， 再用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得粗品， 粗品用？£ 八=2: 1混合溶剂洗涤得 到化合物 23(96011^, 收率81%)。 ¹ H NMR (400 MHz, DMSO): 5 13.69(1^, 1¾ 12.200, 111),

9.150, 111), 8.32-8.36(111, 111), 8.030, 111), 7.55-7.59(111, 111), 7.24-7.30 〇,211), 3.830, \¥0 2019/123007 卩(：171 2018/001559

27

311)。 8 81) / _å\ 270^+1] ⁺ 〇 实施例 24 化合物 24

原料 中间体 243 中间体 2北 中化合物 24

中间体 24 的合成

将原料 81 (2.86 _§ , 1〇111111〇1)溶于混合溶剂 11^/ 6〇11/¾0(16/15/1511^)中， 室温下搅 拌过夜。 反应液用 4^^的盐酸调节至 11=4-5， 然后过滤， 滤饼用水洗涤并真空干燥得中 间体 24 (2.6 ， 收率 96%)〇 8 81) 271 [ - 1 ] -。

中间体 24 的合成

将中间体 24 _¾ (1.36 _§ , 5111111〇1)溶于 11^(2011^)中， 加 2滴 0 ？， 滴加草酰氯 (75511^, 611111101)，室温反应 211，减压浓缩至干后溶于 11^(2011^)中，然后滴加到 80%的水合肼 (211^, 57111111〇1)中， 搅拌过夜， 反应液减压浓缩至 511^后过滤， 滤饼用 11^洗涤， 干燥得中间 体 241 ₎ (1.38§, 收率 97%)。

化合物 24的合成

将中间体 241 ₎ (1.0§, 3.51111]1〇1)、 对甲苯磺酸一水合物 (2〇111§)和原甲酸三甲醋 (51111 _^ )的 混合物加热至 80°(：， 搅拌过夜， 倒入冰水中， 过滤， 滤饼用乙酸乙酯洗涤， 干燥得化合 物 24(28011^, 收率 27%)〇 ¾ NMR (400 1¾,〇 80-£16): 5 12.45(1^, 111), 9.430, 111), 9.15(8, 111), 8.950, 111), 8.32〇, 111), 7.61〇, 111), 7.32〇, 211)。 8(£81) 297^+1] ⁺ 〇

原料 51 化合物 25-1 化合物 25-2

化合物 25-1和 25-2的合成

将原料 81 (1.0 , 3.51111]1〇1)溶于卩比聢 (151111 _^ )中， 加入甲氧基胺盐酸盐 (1.75 , 21 1111]1〇1)， 加热至 90°(：反应 2411， 冷却至室温， 加水稀释， 用乙酸乙酯萃取 2次， 有机相用 的盐 酸洗涤 2次， 饱和盐水洗涤， 再用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得粗品， 粗品用硅胶柱层 析 (石油醚： 乙酸乙酯 =20: 1〜 5 : 17)纯化得化合物 25-1(41011^)和化合物 25-2(30011^)， 收率

64.3%。

化合物 25-1 : ¾ NMR (400 1¾, 0〇01 ₃ )： 5 8.54 8.51

8.420, 111), 8.37-8.39(111, 111), 7.41~7.43〇, 111), 7.25~7.29〇, 211), 4.320, 311), 4.000, \¥02019/123007 卩(：17132018/001559

28

311)。 8(£81)¥/2: 316[ +1] ⁺ 。 ,

, )

711/ _å\ 302[1^1+1] ⁺ 。

化合物 26-2： ¹ HNMR (400 1¾, 0〇01 ₃ )： 58.580, 111), 8.450, 1¾ 8.27( 7=3.21¾， 111), 7.40 , 7=7.21¾， 7=1.61¾， 111), 7.33( 7=8.01¾， 111), 7.20~7.28〇， 211), 4.01(8, 311)。 8(£81)¥/2: 302[ +1] ⁺ 。 实施例 27 化合物 27

实施例 28 化合物 28 \¥02019/123007 卩＜：17132018/001559

29

, , , , ,

化合物 28的合成

将中间体 288(3 ， 10.41111]1〇1)溶于甲醇 (251111 _^ ) 中， 搅拌下加入锌粉 (2 , 31.21111]1〇1)， 氮气保护， 1〇〇°(：回流 1小时， 然后将反应液滴加到冰水中， 过滤得到粗品 1.8 _§ 。 取粗品 (20011^) 用 硅 胶 柱 层 析 (卩£/£人=4/1〜 2/1) 纯 化 得 化 合 物 28 (2〇111 _§ ) 。 ¾

NMR(400MHz,DMSO-d ₆ ): 5 11.06(8, 1¾ 8.32(5, 1¾ 7.39-7.44(111, 3¾ 7.10( ， 7=1.1, 8.01¾, 111), 6.98( ， 7=1.1, 8.01¾, 111), 4.05(3,211), 3.810, 311)。 (£81) 7^ ^' . 275.0 [^1+1] ⁺ 。 实施例 29 化合物 29

中间体 243 中间体 293 化合物 29

中间体 29 的合成

将中间体 24 _¾ (1.36 _§ , 5111111〇1)溶于 11^(2011^)中， 加 2滴 0 ？， 滴加草酰氯 (75511^, 611111101)， 室温反应 2小时， 减压浓缩至干， 溶解在 11^(201111^中后滴加到浓氨水 (101111^ 中， 搅拌过夜。 减压浓缩至 511^， 过滤， 滤饼经 11^洗涤后干燥得中间体 29 (1.3 _§ ， 收 率 95%)〇 ¾ NMR(400MHz,〇 80- )： 512.27(8, 1¾ 9.52(8, 1¾ 8.61(3,111), 8.31〜8.35〇, 111), 7.57-7.60 8.280, 111), 7.810, 111), 7.26〜 7.34 〇, 211). (£81) ¥/ :

272.0|^+1] ⁺ 。

化合物 29的合成

将中间体 29 (17§, 62.6611111101)溶于乙酸乙酯 (25011^)中， 加入吡啶 14.87§(187.9 1111]1〇1)， 室温下滴加三氟乙酸酐 (19.7§, 93.991111]1〇1)， 室温搅拌 4小时， 减压浓缩至干， 用 乙酸乙酯重结晶得化合物 29(14 ， 收率 88%)。 ¹ HNMR(400MHz,〇 80- )： 512.44(8, 1¾ 9.15(3,111), 9.03(47=3.61¾,111), 8.28~8.31〇, 111), 7.57~7.62〇, 111), 7.29~7.34〇, 211)。 \¥02019/123007 卩(：171 2018/001559

30

化合物 30-1的合成

将化合物 29(^, 3.911111101)溶于甲醇 (1001111^中， 氮气置换三次， 滴加甲醇钠溶液 (金 属钠 0.23g, 1〇111111〇1,甲醇 5〇11^)， 室温搅拌 4 小时， 滴加 -丝氨酸甲酯盐酸盐 (1.8 _§ ， 11.6111111〇1)的甲醇 (501111^溶液， 加热至 55°(： 时， 倒入冰水， 过滤得粗品， 粗品 经硅胶柱层析 (?£ 人=1 _: 1)纯化得化合物 收率 29%)〇 ¾ NMR (400 〇 80-4): 5 12.33 1¾ 9.10 7=2. 8.73 (8, 111), 8.44-8.21

7.69-7.49 (111, 1¾ 7.40~7.21 〇, 211), 5.06 , 8.0 111), 4.76~4.57 〇, 211),

3.74 356.0[ +1] ⁺ 。

化合物 30-2的合成

将化合物 30-1(20011^， 0.56111111〇1)溶于四氢呋喃 (5〇1^)中， 加入二氧化锰 (100011^， 11.561 ₁₁₁₁₁ 〇1)回流过夜， 冷却， 过滤， 滤液减压浓缩至干得粗品， 粗品经硅胶柱层析 (卩£:£人=2: 1)纯化得化合物 30-2 (2511^收率 12%)。 ¾ NMR (400 1¾,〇 80- )： 512.37 111), 9.17 9.09 (8, 111), 8.90 (8, 111), 8.37〜 8.29〇, 111), 7.66〜 7.59〇,

111), 7.38~7.26〇, 211), 3.89 (8, 311)。 (£81) ¥/： 354[ +1] ⁺ 。 实施例 31 化合物 31-1、 31-2

化合物 29 化合物 31-1 化合物 31-2

\¥02019/123007 卩(：17132018/001559

31

实施例 32 化合物 32-1、 32-2

， , ,

中间体 34〇的合成 \¥0 2019/123007 卩（：171 2018/001559

32

将化合物 341 ₎ (1 .18 _§ , 1〇111111〇1)和三乙胺 (3.03 _§ , 3〇111111〇1)溶解在二氯甲烷 (1511^)中， 在 〇°(：下滴加化合物 34 _¾ (2.07 _§ , 1〇111111〇1)的二氯甲烷 (101111^溶液。 反应混合物在室温下搅拌 过夜。 加 3011^水稀释， 二氯甲烷萃取 3次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减 压浓缩得中间体 34〇(2, 8§, 290.0 [ +1 ] ⁺ 。

化合物 34的合成

将中间体 34〇(5 _§ , 于 0 (20〇11^)中， 搅拌下加入三乙胺 (5.2§， 5 1.8611111101；)， 然后加入 气保护下， 慢慢滴加二氯甲烷

苯磺酰氯 (9.88 _§ , 51.86111 后室温反应过夜。减压浓缩除

后，滴加到冰水中，搅拌，过滤得粗品，粗 品经硅胶柱层析纯化 (二氯甲

得到化合物 34(0.5 ， 收率 10%)。 ¹ H NMR(400MHz,〇 80- )： 5 12.53〇% 111), 8.90(5, 1¾ 8.27-8.29(111, 1¾ 7.60-7.62(111, 1¾ 7.32-7.37(111, 2¾ 4.020, 311)。 1) 272.1 [^1+ 1 ] ⁺ 。 实施例 35 化合物 35

将化合物 29(2 _§ , 7.9111111〇1)加入到密封反应器中，加入 0 ？ (3〇1111^搅拌，氯化铵 (0.49 _& 9.2111111〇1)， 叠氮化钠 (0.6 _§ , 9.2111111〇1)， 将反应器密封， 油浴 120°(：反应过夜， 将反应液降 至室温滴加到 2001111 _^ 冰水中，用乙酸乙酯萃 ，水相用 2N的盐酸调 为酸性； 析出固体，然后过滤，水洗，干燥，得到化合 物 7%)〇¾ NMR(400 0 80〇: 5 12.50 111), 9.48 7=3.61¾, 1¾ 8.88 ( 6-8.34 7.62~7.60〇, 111),

7.34-7.3 1 (111, 211)。 1) 297.0 [ + 实施例 36 化合物 36

化合物 29 化合物 36

将化合物 29(0 ， 1.7111111〇1)悬浮在 1011^乙二醇甲醚中， 加入 211^醋酸及醋酸甲脒 \¥0 2019/123007 卩(：171 2018/001559

33

(；0.215 _§ , 2.07111111〇1)， 氮气保护， 油浴回流 24小时， 减压蒸馏， 粗品经硅胶柱层析 (:〇0 / 甲醇 =200/1〜 20/1)纯化得化合物 35(0.32 ， 收率 55%)〇 ¾ NMR (400 1¾, 〇 80-4): 5 12.41 111), 10.60, 111), 10.05(8, 111), 9.550, 111), 8.72 (8, 111), 8.32-8.34 7.58

-7.59 (111, 111), 7.28~7.33〇, 211)。 (£81) 711/ å\ 296.0 [ +1 ] ⁺ 。 实施例 37 化合物 37

将化合物 1 - 1 (50〇111§, 0.97111111〇1)溶于甲醇 (21111^中， 滴加 0. 甲醇钠溶液 (21111^， 室温反应过夜， 过滤， 固体用甲醇洗涤， 干燥得到化合物 37 (15311^, 收率 50%)〇 ¾ 顺11(400 ¾ 0〇01 ₃ )： 5 9.250, 111), 8.930, 1¾ 8.35(^ 7=7.6¾ 111), 7.81 (^ 7=7.6¾ 111), 7.39-7.47(111, 211), 6.92(1, 111), 5.6(^ 211), 3.94 (8, 311)。 8(£81) ¥/2:317 [ +1] ⁺ 。 实施例 38 化合物 38-1〜化合物 38-4

\¥02019/123007 卩(：171 2018/001559

34

化合物 38-3 化合物 38-4

化合物 38-1、 38-2的合成

原料 8-1(1.07 _§ , 3.78111111〇1)溶解在 11^(5011^)中， 加入 2, 3, 4, 6 -四乙酰基葡萄糖 (2.6§, 7.551111]1〇1) ， 氮气保护下， 加入三苯基膦 (2§, 7.551111]1〇1) ， 降温至 -15〇0， 滴 加偶氮二甲酸二异丙酯 (：1.53§, 7.55111111〇1), 反应液倒入冰水中， 乙酸乙酯萃取 ( 10〇11^ X 2) ， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩至干， 硅胶柱层析纯化 (石油醚/乙酸乙酯： 10/1-2/1) ， 得化合物 38 ) 和化合物 38-2 (60〇11^) (收率 54%) 化合物 38-1: ¾ NMR (400 1¾ 0 NMR (4 01 ₃ )： 59.18 (8, 111), 8.52〜 8.54〇, 1¾ 8.44 (8, 111), 7.60 ~7 ), 7.38~ , 5.72 7=9.2 ¾ 1¾ 5.64 (1, 7=9.2 ¾ 111), 5.50 (X J=9. 5.40 ( 11), 4.35 7=4.8， 12.4 211), 4.27

J=2A, 12.4 4.07 , 10(111, 1¾ 2.16 (8, 311), 2.130, 311), 2.05(8, 311), 1.74(5,3¾^ /å 617.14 [ +1] ⁺ 。 化合物 38-2： 59.20 (8, 111), 8.56〜 8.49〇, 111), 8.45 1¾ 〇, 111), 744~7.35〇, 211), 5.92 ( 111), 5.35 (X 7=2.3

111), 4.99 ( ， 7=9.4, 1.7 1¾ 4.38~4.25〇, 211), 4.21〜 4.12〇, 211), 4.04 (8, 311), 2.21 (8,

311), 2.18 311), 2.16(3,311), 2.07 (8, 311); (£81) 11^ : 617.14 [ +1] ⁺ 。

化合物 38-3、 38-4的合成

将化合物 38-1 (20〇111§, 0.3251111]1〇1) 溶解在甲醇 加入甲醇钠 ( 19〇111§， 3.571111]1〇1) ， 室温搅拌 511。 反应液倒入饱和氯化钠水溶液中， 加入乙酸乙酯 5〇1111 _^ ， 用 枸橼酸调节 11至中性， 分离有机相， 水相用乙酸乙酯再萃取一次， 合并有机相， 无水硫 酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩至干， 硅胶柱层析纯化 (甲醇 /二氯甲烷： 5%-10%) 得化合 物 38-3 (4〇11^) 和化合物 38-4 (511^) 化合物 38-3: 81) ¥/： 491.1 [ +1] ⁺ 。 化 \¥02019/123007 卩(：17132018/001559

35

合物 38-4： (£81) 449.1 [ +1] ⁺ 。 实施例 39 化合物 39

5 ,

原料 33 化合物 41

制备方法同实施例 21， 得到化合物 41 (收率 58%)。 ¾ NMR(400MHz,〇 80-4): 5 12.190, 111), 8.99(^ 取 ， 8.30〇, 111), 7.71(8, 1¾ 7.60(111, 1¾ 7.27〇, 211), 2.24(111, 1¾ 1.01(47=6.81¾, 411)。 8(£81) ¥/： 269[ +1] ⁺ 。 实施例 42 化合物 42-1〜化合物 42-2 \¥02019/123007 卩(：171 2018/001559

36

25.77111111〇1）， ¾保护下 140 ^° 〇 （外温） 反应 211， 冷却， 加入冰水中， 加入氢氧化钠水 溶液调节 11=9〜 10, 用 £ 萃取， 有机相合并干燥减蒸脱溶， 固体用 £ 和少量乙醇混合 液洗涤， 过滤， 粗产物用 溶解， 用硅胶过滤， 1冊洗涤， 浓缩后再用了冊/石油醚 混合液洗涤，过滤得到化合物 43-2380mg _o ¹ HNMR （400 1¾,〇 80） 5 =12.370, 1¾ 12.450, 111）, 9.380, 111）, 8.33~8.38〇, 1¾， 8.04（5, 1¾ 7.79（8, 211）, 7.58-7.63（111, 1¾

7.26-7.33（111, 2¾〇 8（£81） ^/： 295[ +1] ⁺ 实施例 44 化合物 44

化合物 43-1 化合物 44

化合物 43-1（1.5 ， 4.3111111〇1）溶于乙醇（2511^）中， 加入硫脲（32711¾， 4.3111111〇1）， 80 反应 311， 反应完全， 冷却， 过滤， 用碳酸氢钠水溶液洗涤， 干燥后用 1冊溶解， 通 过硅胶过滤， 滤液浓缩后， （收率 85.6%） ¹ HNMR （400 1¾, 0〇01 ₃ ） 5 =12.26（^.7=2.^, 1¾ 9.27（47=3.21¾, 111）, 8.32-8.36（111, 1¾ 7.990, 111), 7.58-7.61(111, 111), 7.26~7.32〇, 311), 7.210, 211) 8(£81) ¥/： 327[ +1] ⁺ 。

效果实施例 1

AhR激动试验 (参考激动剂 MeBio 的活性测定： Oncogene (2004) 23, 4400-4412) 试验材料 ( plasmids) : 表达天然 (Human Hepatoma Huh-7) 的 AhR受体报告基因细 胞，在报告载体包含连接于上游受体特异性遗 传应答元素 (GRE)功能性的萤火虫荧光素酶 基因。

AhR激动试验包括以下三个步骤：

1、 植入细胞： 在细胞恢复培养基 (CRM; 含有 10 %活性炭处理的 FBS)中制备 AhR 受体报告细胞的悬浮液。 然后将制备好的悬浮液 (lOOpL)分配到一个白色的 96 孔培养板 的孔中。

2、 在实验即将开始前， 将 Master Stocks用适当的化合物筛选实验培养基 (CSM: 含 有 10 %活性炭处理的 FBS)稀释成“2X浓度”的处理培养基。测试化合 物用含 0.2% DMSO 的 CSM培养基梯度稀释， 使得各处理组各实验孔中 DMSO的终浓度均为 0.1%。 将处理 培养基加入到己经预先铺好含报告基因细胞的 培养板中 (100uL/孔 )， 双复孔。将实验板放 入 37°C培养箱培养 24小时。

3、 荧光检测及分析： 孵化完成后， 弃去处理培养基并加入 lOOpL/孔的萤光素酶检测 试剂， 测定每一个孔的 (平均相对荧光强度) 和各组实验的变异系数， 由实验 组的不同浓度的测试化合物的 dve ^/ ^¾ ^_和空白对照组的八^ RLU ^Vehiele 的比值，定 量确定不同浓度的测试化合物作用下的八1111� �体的活性， 确定激活倍数以及 EC ₅ o _o

T ^estCmpd

变异系数( 数据处理

各化合物 其中人表示 0.001 |1 ＜£(： ₅₍₎ £1.0|1 ， ：6表示 1.0|1 ＜£0 ₅ 〇＜1〇.〇^ ＜£(： ₅ 〇£100|1 。

表 1 各化合物的丑 ⁽ ： ₅₍₎

化合物 £〇 ₅₀ ^) 化合物 £0 ₅ 〇^)

1-2 八 26-1 6

2-2 八 26-2 6

3 八 27 八

4-2 八 28 0

5 八 29 八

6 八 30-1 八

7 八 30-2 八

8 6 3 1-1 八

9 八 3 1-2 八

10 0 32-1 八

1 1 0 32-2 八 \¥0 2019/123007 卩(：17132018/001559

38

12 八 33-1 八

13 6 33-2 八

14 6 34 6

15 0 35 6

16 八 36 八

17 0 37 八

18 6 38-1 八

19-1 八 38-2 八

19-2 八 38-3 八

20-1 八 38-4 八

20-2 八 39 八

21 八 40 八

22 八 41 八

23 八 42-2 八

24 八 43-2 八

25-1 6 44 八

25-2 6 42-1 八

由表 1可知，上述各化合物可结合至八1111并调控由� ��1111控制的那些功能和信号通路， 进而可影响癌细胞的生长与增殖以及肿瘤细胞 的侵袭力， 因此本发明的式 (I)所示的化合 物的药物组合物能够用作 八1111 抑制剂或非组成型 人1111 激动剂

¾ _§01118 18) , 可用于抑制癌细胞生长， 抑制肿瘤细胞的转移和侵袭。 工业实用性

本发明公开了一种式 (I)所示的芳香烃受体调节剂， 及其药学上可接受的盐，

或 1~3个 取代的〇 ₆ ~〇 ₁ 〇芳环、 杂 1~5个选自 1^、 0和 8杂原子的〇 ₂ ~〇 ₁ 〇杂芳环或杂 \¥0 2019/123007 卩（：17132018/001559

39 ； 〇为11、 或者、 为未取 杂原子的

II为与 0连接的《＜：或与 连接的 本发明的式 (I)的化合物可调节人1111活性， 可用于 抑制癌细胞生长， 抑制肿瘤细胞的转移和侵袭。